Діючі речовини: Ексенатид
Бидуреон 2 мг порошок і розчинник для ін'єкційної суспензії з пролонгованим вивільненням
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ -
BYDUREON 2 мг порошку та розчинника для ін'єкційної суспензії з тривалим випуском
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД -
Кожен флакон містить 2 мг ексенатиду.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА -
Порошок з пролонгованим вивільненням та розчинник для ін'єкційної суспензії.
Порошок: Порошок білого до майже білого кольору.
Розчинник: прозорий, безбарвний розчин від світло -жовтого до світло -коричневого кольору.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
04.1 Терапевтичні показання -
Bydureon показаний для лікування цукрового діабету 2 типу в поєднанні з:
• Метформін
• Сульфонілсечовина
• Тіазолідиндіон
• Метформін та сульфонілсечовина
• Метформін та тіазолідиндіон
у дорослих пацієнтів, які не досягли належного глікемічного контролю з максимальною допустимою дозою цих пероральних засобів.
04.2 Дозування та спосіб введення -
Дозування
Рекомендована доза становить 2 мг ексенатиду раз на тиждень.
Пацієнти, які переходять від екзенатиду з негайним вивільненням (Byetta) до екзенатиду з пролонгованим вивільненням (Bydureon), можуть відчувати тимчасове підвищення концентрації глюкози в крові, яке зазвичай покращується протягом перших двох тижнів після початку терапії.
При додаванні екзенатиду з пролонгованим вивільненням до існуючої терапії метформіном та / або тіазолідиндіоном можна підтримувати поточну дозу метформіну та / або тіазолідиндіону. Коли до терапії сульфонілсечовиною додається ексенатид з пролонгованим вивільненням, слід зменшити дозу сульфонілсечовини, щоб зменшити ризик гіпоглікемії (див. Розділ 4.4).
Екзенатид з пролонгованим вивільненням слід вводити раз на тиждень, в один і той же день кожного тижня. При необхідності день щотижневого введення можна змінити, якщо наступна доза буде введена щонайменше через день (через 24 години). Екзенатид з пролонгованим вивільненням можна вводити в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі.
Якщо дозу пропущено, її слід ввести якомога швидше. Для наступної ін’єкції пацієнти можуть повернутися до обраного дня ін’єкції, проте протягом 24 годин слід зробити лише одну ін’єкцію.
Застосування ексенатиду з пролонгованим вивільненням не потребує додаткового самоконтролю рівня глюкози в крові. Однак для корекції дози сульфонілсечовини може знадобитися самоконтроль рівня глюкози в крові.
Якщо після припинення застосування екзенатиду з пролонгованим вивільненням починається інше лікування, що знижує рівень глюкози, слід звернути увагу на екзенатид з пролонгованим вивільненням (див. Розділ 5.2).
Особливі популяції
Літні громадяни
Коригування дози не вимагається залежно від віку. Однак, оскільки функція нирок зазвичай зменшується з віком, слід враховувати функцію нирок пацієнта (див. Пацієнти з нирковою недостатністю). Клінічний досвід у пацієнтів старше 75 років дуже обмежений (див. Розділ 5.2).
Пошкодження нирок
Для пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 50-80 мл / хв) коригування дози не потрібне. Клінічний досвід у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-50 мл / хв) дуже обмежений (див. Розділ 5.2). Екзенатид з пролонгованим вивільненням не рекомендується цим пацієнтам.
Екзенатид з пролонгованим вивільненням не рекомендується застосовувати пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Порушення функції печінки
Для пацієнтів з печінковою недостатністю коригування дози не потрібне (див. Розділ 5.2).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність ексенатиду з пролонгованим вивільненням у дітей та підлітків віком до 18 років ще не встановлені. Наразі наявні дані описані у розділі 5.2, однак жодних рекомендацій щодо дозування зробити не можна.
Спосіб введення
Екзенатид з пролонгованим вивільненням призначений для самостійного введення пацієнтом.Кожен набір призначений для однієї особи та призначений лише для одноразового застосування.
Перш ніж розпочинати лікування екзенатидом з пролонгованим вивільненням, настійно рекомендується, щоб пацієнти та спеціалісти, що не належать до сфери охорони здоров’я, проінструктовані медичним працівником.
Необхідно ретельно виконувати "Інструкції користувача", додані до упаковки.
Кожну дозу слід вводити шляхом підшкірної ін’єкції в черевну порожнину, стегно або верхню частину руки зразу після суспендування порошку в розчиннику.
Інструкції щодо призупинення лікарського засобу перед введенням див. У розділі 6.6 та "Інструкції для користувача".
04.3 Протипоказання -
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи при використанні -
Екзенатид з пролонгованим вивільненням не слід застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.
Екзенатид з пролонгованим вивільненням не слід вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово.
Пошкодження нирок
У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які проходять діаліз, разові дози ексенатиду з негайним вивільненням спричиняли збільшення частоти та тяжкості побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту; тому екзенатид з пролонгованим вивільненням не рекомендується пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Були рідкісні випадки порушення функції нирок при застосуванні ексенатиду, включаючи підвищення креатиніну, ниркову недостатність, погіршення хронічної ниркової недостатності та гостру ниркову недостатність, іноді вимагаючи гемодіалізу. Деякі з цих подій траплялися у пацієнтів, у яких були події, здатні змінити стан гідратації, включаючи нудоту, блювоту та / або діарею та / або які отримували лікарські засоби, які, як відомо, погіршують стан гідратації / функцію нирок. Супутні ліки включали інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи ангіотензину II, нестероїдні протизапальні препарати та діуретики.
Важкі захворювання шлунково -кишкового тракту
Екзенатид з пролонгованим вивільненням не вивчався у пацієнтів з важкими захворюваннями шлунково-кишкового тракту, включаючи гастропарез. Його застосування зазвичай асоціюється з побічними реакціями з боку шлунково -кишкового тракту, включаючи нудоту, блювоту та діарею. Тому застосування екзенатиду з пролонгованим вивільненням не рекомендується пацієнтам із важкими захворюваннями шлунково-кишкового тракту.
Гострий панкреатит
Застосування агоністів рецепторів GLP-1 асоціювалося з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Про випадки гострого панкреатиту повідомлялося спонтанно при застосуванні екзенатиду з пролонгованим вивільненням. Вирішення панкреатиту спостерігалося при підтримуючому лікуванні, але повідомлялося. Дуже рідко. повідомлялося про випадки некротичного або геморагічного панкреатиту та / або смерті. Пацієнтів слід поінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту: сильний та постійний біль у животі. Якщо є підозра на панкреатит, екзенатид з пролонгованим вивільненням слід припинити; якщо гострий панкреатит підтверджений Лікування екзенатидом з пролонгованим вивільненням не слід відновлювати. Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам з панкреатитом в анамнезі.
Ліки, що використовуються одночасно
Застосування ексенатиду з пролонгованим вивільненням у поєднанні з інсуліном, похідними D-фенілаланіну (меглітиніди), інгібіторами альфа-глюкозидази, інгібіторами дипептидилпептидази-4 або іншими агоністами рецепторів GLP-1 не вивчалося. Застосування ексенатиду з пролонгованим вивільненням у поєднанні з екзенатидом з негайним вивільненням не вивчалося і не рекомендується.
Взаємодія з варфарином
Під час одночасного застосування варфарину та ексенатиду спонтанно повідомлялося про випадки збільшення МНВ (міжнародного нормалізованого коефіцієнта), іноді пов'язаного з кровотечею (див. Розділ 4.5).
Гіпоглікемія
При застосуванні екзенатиду з пролонгованим вивільненням у поєднанні з сульфонілсечовиною у клінічних дослідженнях підвищується ризик гіпоглікемії. Крім того, у клінічних дослідженнях у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, які отримували лікування у поєднанні із сульфонілсечовиною, спостерігалася підвищена частота гіпоглікемії порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Для зменшення ризику гіпоглікемії, пов’язаної із застосуванням сульфонілсечовини, слід розглянути можливість зменшення дози сульфонілсечовини.
Швидка втрата ваги
У пацієнтів, які отримували ексенатид, спостерігалася швидка втрата ваги> 1,5 кг на тиждень. Втрата ваги такого масштабу може мати шкідливі наслідки. Пацієнти з швидкою втратою ваги повинні перебувати під наглядом щодо ознак та симптомів жовчнокам’яної хвороби.
Припинення лікування
Після припинення застосування ефекту ексенатиду з пролонгованим вивільненням може продовжуватися у міру зниження рівня екзенатиду в плазмі протягом 10 тижнів. Вибір інших лікарських засобів та вибір дози слід враховувати відповідно, оскільки побічні реакції можуть продовжуватися, а ефективність може зберігатися, при принаймні частково, поки рівень екзенатиду не знизиться.
Допоміжні речовини
Вміст натрію: Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто по суті «не містить натрію».
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії -
Сульфонілсечовини
Дозу сульфонілсечовини може вимагати коригування через підвищений ризик гіпоглікемії, пов’язаної з терапією сульфонілсечовиною (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Спорожнення шлунка
Результати дослідження з використанням парацетамолу як маркера спорожнення шлунка свідчать про те, що ефект ексенатиду з пролонгованим вивільненням на уповільнення спорожнення шлунка є незначним і не очікується, що він спричинить клінічно значуще зниження швидкості та ступеня всмоктування препарату. Тому не потрібна корекція дози для лікарських засобів, чутливих до затримки спорожнення шлунка.
Коли після 14 тижнів терапії ексенатидом із пролонгованим вивільненням вводили таблетки парацетамолу 1000 мг незалежно від прийому їжі, не спостерігалося значних змін AUC парацетамолу порівняно з контрольним періодом. 16% (натщесерце) та 5% (годування) та tmax збільшився приблизно з 1 години в контрольному періоді до 1,4 години (натщесерце) і 1,3 години (годування).
Наступні дослідження взаємодії були проведені з використанням екзенатиду негайного вивільнення 10 мкг, але не екзенатиду з пролонгованим вивільненням:
Варфарин
При введенні варфарину через 35 хвилин після екзенатиду з негайним вивільненням спостерігалася затримка tmax приблизно на 2 години. Клінічно значущого впливу на Cmax або AUC не спостерігалося. Під час одночасного застосування варфарину та ексенатиду з пролонгованим вивільненням спонтанно повідомлялося про збільшення значення МНВ. МНР слід перевіряти на початку терапії ексенатидом. Пролонговане вивільнення у пацієнтів, які отримують варфарин та / або похідні кумарину (див. розділи 4.4 та 4.8).
Інгібітори редуктази гідроксиметилглутаріл -коферменту А (ГМГ КоА)
AUC та Cmax ловастатину зменшилися приблизно на 40% та 28% відповідно, а tmax затримався приблизно на 4 години, коли ексенатид з негайним вивільненням вводився у комбінації з одноразовою дозою ловастатину (40 мг) порівняно з ловастатином, що застосовувався окремо. 30-тижневі плацебо-контрольовані клінічні дослідження з екзенатидом з негайним вивільненням, одночасне застосування ексенатиду з інгібіторами ГМГ КоА-редуктази не асоціювалося з відповідною зміною ліпідного профілю (див. Параграф 5.1). Заздалегідь не коригується доза; проте профілі ліпідів необхідно належним чином контролювати.
Дигоксин і лізиноприл
У дослідженнях взаємодії впливу ексенатиду з негайним вивільненням на дигоксин та лізиноприл не спостерігалося клінічно значущого впливу на Cmax або AUC; проте спостерігалася затримка tmax приблизно на 2 години.
Етинілестрадіол та левоноргестрел
Введення комбінованого орального контрацептиву (30 мкг етинілестрадіолу плюс 150 мкг левоноргестрелу) за годину до ексенатиду з негайним вивільненням не змінило AUC, Cmax або Cmin етинілестрадіолу або левоноргестрелу. Введення комбінованого орального контрацептиву через 35 хвилин після ексенатиду не змінило AUC, але призвело до зменшення Cmax етинілестрадіолу на 45% та зниження Cmax левоноргестрелу на 27-41% та tmax на 2-4 години через повільніше спорожнення шлунка Зниження Cmax має обмежене клінічне значення, і коригування дози для оральних контрацептивів не потрібне.
Педіатричне населення
Дослідження взаємодії з ексенатидом проводилися лише у дорослих.
04.6 Вагітність та годування груддю -
Жінки дітородного віку
Через тривалий період елімінації ексенатиду з пролонгованим вивільненням жінки дітородного віку під час лікування ексенатидом з пролонгованим вивільненням повинні використовувати контрацепцію. Екзенатид з пролонгованим вивільненням слід припинити принаймні за 3 місяці до запланованої вагітності.
Вагітність
Дані про застосування екзенатиду з пролонгованим вивільненням у вагітних недостатні. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий. Екзенатид із пролонгованим вивільненням не слід застосовувати під час вагітності та рекомендується застосування інсуліну.
Час годування
Невідомо, чи ексенатид виділяється у жіноче молоко. Екзенатид з пролонгованим вивільненням не слід застосовувати під час грудного вигодовування.
Родючість
Дослідження фертильності людини не проводилися.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами -
Екзенатид з пролонгованим вивільненням незначно впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. При одночасному застосуванні екзенатиду з пролонгованим вивільненням у поєднанні із сульфонілсечовиною пацієнтам слід порекомендувати вживати необхідних запобіжних заходів, щоб уникнути виникнення гіпоглікемічної реакції під час керування транспортним засобом або роботи з механізмами.
04.8 Побічні ефекти -
Короткий опис профілю безпеки
Найбільш частими побічними реакціями були переважно шлунково -кишкові трави (нудота, яка була найчастішою та асоційованою реакцією на початку лікування та зменшувалася при продовженні терапії та діарея), місце ін’єкції (свербіж, вузлики, еритема), гіпоглікемія (із сульфонілсечовиною) та головний біль . Більшість побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням екзенатиду з пролонгованим вивільненням, були легкими та помірними.
Оскільки на ринку продано екзенатид з негайним вивільненням, повідомлялося про гострий панкреатит з невідомою частотою, а про гостру ниркову недостатність повідомлялося нечасто (див. Розділ 4.4).
Зведена таблиця побічних реакцій
Частота побічних реакцій з пролонгованим вивільненням, виявлених у клінічних випробуваннях та спонтанних повідомленнях (у клінічних випробуваннях не спостерігається, частота невідома), наведена нижче у Таблиці 1.
Джерело даних клінічних випробувань ексенатиду включає 18 плацебо-контрольованих клінічних випробувань, 21 активне контрольоване та 2 відкритих клінічних випробування. Основні методи лікування включали дієту та фізичні вправи, метформін, сульфонілсечовину, тіазолідиндіон або комбінацію пероральних гіпоглікемічних препаратів.
Реакції перераховані нижче за умовами MedDRA на основі класу системних органів та абсолютної частоти. Частоти визначаються як: дуже поширені (≥1 / 10), загальні (≥1 / 100,
Таблиця 1: Побічні реакції екзенатиду з пролонгованим вивільненням, виявлені у клінічних дослідженнях та спонтанних повідомленнях
¹ Частота на основі довгострокових досліджень ефективності та безпеки, завершених екзенатидом із пролонгованим вивільненням загалом n = 2868 (пацієнти, які отримували сульфонілсечовину n = 1002).
² Частота на основі даних спонтанної звітності з екзенатидом з пролонгованим вивільненням (знаменник невідомий).
Опис окремих побічних реакцій
Гіпоглікемія
Частота гіпоглікемії збільшувалася при застосуванні екзенатиду з пролонгованим вивільненням у поєднанні з сульфонілсечовиною (24,0% проти 5,4%) (див. Розділ 4.4). Щоб зменшити ризик гіпоглікемії, пов'язаної із застосуванням сульфонілсечовини, можна розглянути можливість зменшення дози сульфонілсечовини (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Екзенатид з пролонгованим вивільненням асоціювався зі значно нижчою частотою епізодів гіпоглікемії порівняно з базальним інсуліном у пацієнтів, які також отримували терапію метформіном (3% проти 19%), а також у пацієнтів, які отримують сульфонілсечовинну терапію метформіном (20% проти 42%).
У 11 дослідженнях ексенатиду з пролонгованим вивільненням більшість епізодів (99,9% n = 649) гіпоглікемії були незначними і усувалися при пероральному введенні вуглеводів. Лише один пацієнт повідомив про серйозний гіпоглікемічний епізод, оскільки він мав низький рівень глюкози в крові (2,2 ммоль / л) і потребував допомоги при пероральному лікуванні вуглеводами, що вирішило подію.
Нудота
Найчастіше повідомлялося про побічну реакцію - нудоту. У пацієнтів, які отримували екзенатид з пролонгованим вивільненням, зазвичай 20% повідомляли про принаймні один епізод нудоти порівняно з 34% пацієнтів, які отримували ексенатид з негайним вивільненням. Більшість епізодів нудоти були легкими та помірними. При продовженні терапії частота зменшувалася у більшості пацієнтів, які спочатку мали нудоту.
Частота припинення прийому через побічні ефекти протягом 30-тижневого контрольованого клінічного випробування становила 6% у пацієнтів, які отримували ексенатид з пролонгованим вивільненням, 5% у пацієнтів, які отримували ексенатид з негайним вивільненням. нудота та блювота. Припинення через нудоту або блювоту
Реакції на місці ін’єкції
Протягом 6 місяців контрольованої фази досліджень у пацієнтів, які отримували екзенатид з пролонгованим вивільненням, повідомлялося про реакції в місці ін’єкції частіше, ніж у пацієнтів, які отримували компаратор (16% проти діапазон 2-7%). Ці реакції в місці ін’єкції, як правило, були м’якими і зазвичай не приводили до відміни від досліджень. Пацієнтів можна лікувати для полегшення симптомів під час продовження лікування. Щотижня для наступних ін’єкцій слід використовувати інше місце ін’єкції. У постмаркетинговому досвіді повідомлялося про випадки абсцесу та целюліту на місці ін’єкції.
У клінічних дослідженнях дуже часто спостерігалися невеликі підшкірні вузлики в місці ін’єкції, що відповідає відомим властивостям складів полімерних кульок полі (D, L-лактид-ко-гліколід). Більшість окремих вузликів протікали безсимптомно, не заважали участі у дослідженні і зникали протягом 4-8 тижнів.
Імуногенність
Відповідно до потенційної імуногенності білкових та пептидних препаратів, після лікування ексенатидом з пролонгованим вивільненням у пацієнтів можуть розвинутися антиексенатидні антитіла. У більшості пацієнтів, які виробляють антитіла, титр антитіл з часом зменшується.
Наявність антитіл (високий або низький титр) не передбачає контролю рівня глюкози в крові для окремого пацієнта.
У клінічних випробуваннях ексенатиду з пролонгованим вивільненням приблизно 45% пацієнтів мали низький титр антиексенетидних антитіл наприкінці дослідження. Загальний відсоток пацієнтів з позитивністю антитіл був постійним у всіх клінічних випробуваннях. Загалом, рівень глікемічного контролю (HbA1c) був порівнянний з рівнем, який спостерігався у пацієнтів без відповіді на антитіла. У дослідженнях 3 фази в середньому 12% пацієнтів мали вищий титр антитіл. У деяких з них глікемічна відповідь на екзенатид з пролонгованим вивільненням була відсутня в кінці контрольованого періоду досліджень; У 2,6% пацієнтів не спостерігалося поліпшення рівня глюкози в крові з вищими титрами антитіл, тоді як у 1,6% не спостерігалося поліпшення з негативними до антитіл.
Пацієнти, які виробили антиексенатидні антитіла, мають тенденцію до більшої кількості реакцій у місці ін’єкції (наприклад: почервоніння шкіри та свербіж), але, з іншого боку, відчувають несприятливі події подібної частоти та типу у пацієнтів, які цього не роблять вироблені анти-ексенатидні антитіла.
У пацієнтів, які отримували екзенатид з пролонгованим вивільненням, частота потенційно імуногенних реакцій у місці ін’єкції (найчастіше свербіж з еритемою або без неї) під час 30-тижневого дослідження та двох 26-тижневих досліджень становила приблизно 9%. рідше у антитілонегативних пацієнтів (4%), ніж у пацієнтів з позитивними антитілами (13%), з більш високою частотою у тих, у кого титр антитіл вищий.
Дослідження зразків, позитивних до антитіл, не показало значної перехресної реакції з подібними ендогенними пептидами (глюкагоном або GLP-1).
Швидка втрата ваги
У 30-тижневому клінічному дослідженні приблизно 3% пацієнтів (n = 4/148), які отримували ексенатид з пролонгованим вивільненням, зазнали принаймні одного періоду швидкої втрати ваги (втрата маси тіла виявлена між 2 послідовними контролями у дослідженні було більше 1,5 кг на тиждень).
Збільшення частоти серцевих скорочень
Середнє збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) на 2,6 ударів на хвилину (ударів на хвилину) від вихідного рівня (74 ударів на хвилину) спостерігалося в об'єднаних клінічних дослідженнях ексенатиду з пролонгованим вивільненням. У 15 % пацієнтів, які отримували екзенатид з пролонгованим вивільненням, середнє збільшення ЧСС становило ≥10 уд / хв; приблизно від 5% до 10% пацієнтів інших груп лікування мали середнє збільшення ЧСС ≥10 уд / хв.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливим, оскільки воно дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. За адресою www. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозування -
Наслідки передозування ексенатидом (на основі клінічних досліджень ексенатиду з негайним вивільненням) включають сильну нудоту, сильну блювоту та швидке падіння рівня глюкози в крові. У разі передозування слід розпочати відповідне підтримуюче лікування залежно від клінічних ознак та симптомів, які відчуває пацієнт.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ -
05.1 "Фармакодинамічні властивості -
Фармакотерапевтична група: Ліки, що застосовуються при цукровому діабеті, інших гіпоглікеміках, за винятком інсулінів.
Код ATC: A10BX04.
Механізм дії
Ексенатид-це агоніст рецептора, подібного до глюкагону, подібного до пептиду-1 (GLP-1), який виявляє численні антигіперглікемічні дії глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1). Амінокислотна послідовність ексенатиду частково перекриває послідовність людського GLP-1. Ексенатид показав в пробірці зв'язуватися з людським рецептором GLP-1 і активувати його за допомогою механізму дії, опосередкованого циклічним АМФ та / або іншими внутрішньоклітинними сигнальними шляхами.
Екзенатид збільшує секрецію інсуліну з бета-клітин підшлункової залози в залежності від глюкози. З падінням цукру в крові секреція інсуліну сповільнюється. При застосуванні ексенатиду в комбінації з метформіном та / або тіазолідиндіоном не спостерігалося збільшення частоти гіпоглікемії порівняно з плацебо у комбінації з метформіном та / або тіазолідиндіоном, це може бути пов’язано з цим глюкозозалежним інсулінотропним механізмом (див. Параграф 4.4) .
Ексенатид пригнічує секрецію глюкагону, який, як відомо, неналежним чином підвищується у пацієнтів з цукровим діабетом 2. Нижчі концентрації глюкагону призводять до зниження викиду глюкози в печінці. Однак ексенатид не змінює нормальну реакцію глюкагону та інші гормональні реакції на гіпоглікемію.
Ексенатид уповільнює спорожнення шлунка і, отже, зменшує швидкість, з якою глюкоза, що вводиться разом з їжею, потрапляє в кровообіг.
Було показано, що введення ексенатиду зменшує споживання їжі внаслідок зниження апетиту та підвищеного насичення.
Фармакодинамічні ефекти
Ексенатид покращує глікемічний контроль завдяки тривалому впливу натщесерце та постпрандіальне зниження рівня глюкози в крові у пацієнтів з діабетом типу 2. На відміну від ендогенного GLP-1, ексенатид з пролонгованим вивільненням має фармакокінетичний та фармакодинамічний профіль у чоловіків, відповідний до прийому один раз на тиждень.
Фармакодинамічне дослідження з ексенатидом показало у пацієнтів з діабетом 2 типу (n = 13) відновлення першої фази секреції інсуліну та покращення другої фази секреції інсуліну у відповідь на внутрішньовенне болюсне введення глюкози.
Клінічна ефективність та безпека
Результати довгострокових клінічних випробувань ексенатиду з пролонгованим вивільненням представлені нижче; у цих дослідженнях брали участь 1628 суб’єктів (804-з екзенатидом з пролонгованим вивільненням), 54% чоловіків та 46% жінок, 281 суб’єкт (141-з ексенатидом із пролонгованим вивільненням)-у віці ≥ 65 років.
Контроль глікемії
У двох дослідженнях ексенатид з пролонгованим вивільненням 2 мг один раз на тиждень порівнювали з екзенатидом негайного вивільнення 5 мкг двічі на день протягом 4 тижнів з наступним екзенатидом негайного вивільнення 10 мкг двічі на день. Одне дослідження тривало 24 тижні (n = 252), а інше тривало 30 тижнів (n = 295), після чого розпочалася відкрита фаза продовження, коли всі пацієнти отримували 2 мг екзенатиду з пролонгованим вивільненням один раз на тиждень протягом додаткові 22 тижні (n = 243). В обох дослідженнях зниження HbA1c було очевидним в обох групах лікування вже під час першого вимірювання HbA1c (через 4 або 6 тижнів) після початку лікування.
Екзенатид з пролонгованим вивільненням призвів до статистично значущого зниження HbA1c порівняно з пацієнтами, які отримували екзенатид з негайним вивільненням (табл. 2).
Клінічно значущий вплив на HbA1c спостерігався як у пацієнтів з пролонгованим вивільненням, так і у пацієнтів, які отримували ексенатид двічі на день, незалежно від фонової антидіабетичної терапії.
Більше пацієнтів, які отримували ексенатид з пролонгованим вивільненням, ніж пацієнти, які отримували ексенатид з негайним вивільненням, досягли зниження HbA1c ≤7% або
І пацієнти з пролонгованим вивільненням і з негайним вивільненням, які отримували ексенатид, досягли зниження маси тіла від вихідного рівня, хоча відмінності між двома групами лікування не були значними.
Подальше зниження HbA1c та стійке зниження ваги з часом спостерігалося протягом щонайменше 52 тижнів у пацієнтів, які пройшли як 30-тижневе контрольоване дослідження, так і неконтрольоване продовження дослідження. ) досягли такого ж поліпшення HbA1c на -2,0% наприкінці 22 тижнів подовження від вихідного рівня, як і пацієнти, які лікувалися ексенатидом з пролонгованим вивільненням протягом 52 тижнів.
Таблиця 2: Результати двох досліджень ексенатиду з пролонгованим вивільненням проти екзенатид з негайним вивільненням у поєднанні лише з дієтою та фізичними вправами, метформіном та / або сульфонілсечовиною та метформіном та / або тіазолідиндіоном (з метою обробки зразка пацієнта)
ES = стандартна помилка, CI = довірчий інтервал, * стор
Було проведено 26-тижневе дослідження, в якому 2 мг екзенатиду з пролонгованим вивільненням порівнювали з інсуліном гларгіном один раз на день. Екзенатид з пролонгованим вивільненням демонстрував більші варіації HbA1c, ніж інсулін гларгін. Порівняно з лікуванням інсуліном гларгіном, лікування ексенатидом з пролонгованим вивільненням значно зменшило середню масу тіла та було пов’язане з меншою кількістю гіпоглікемічних подій (табл. 3).
Таблиця 3: Результати 26-тижневого дослідження ексенатиду з пролонгованим вивільненням проти інсулін гларгін у комбінації з метформіном окремо або метформіном та сульфонілсечовиною (з метою обробки зразка пацієнта)
ES = стандартна помилка, CI = довірчий інтервал, * стор
¹ Інсулін гларгін вимірювали при цільовій концентрації глюкози 4,0-5,5 ммоль / л (72-100 мг / дл). Середня доза інсуліну гларгіну на початку лікування становила 10,1 МО / добу із збільшенням до 31,1 МО / добу протягом пацієнти, які отримували інсулін гларгін.
Результати на 156-му тижні відповідали результатам, про які раніше повідомлялося у проміжному звіті на 26-му тижні. Лікування ексенатидом з пролонгованим вивільненням стійко та значно покращило глікемічний контроль та контроль ваги порівняно з лікуванням інсуліном гларгіном. Результати безпеки після 156 тижнів відповідали тим, що були повідомлені на 26 тижні.
У 26-тижневому подвійному сліпому дослідженні ексенатид із пролонгованим вивільненням порівнювали з максимальними добовими дозами ситагліптину та піоглітазону у пацієнтів, які також приймали метформін. У всіх групах лікування було значне зниження HbA1 порівняно з вихідним показником. Екзенатид з пролонгованим вивільненням продемонстрував перевагу щодо зміни HbA1c порівняно з вихідним показником над ситагліптином та піоглітазоном.
Екзенатид з пролонгованим вивільненням продемонстрував значно більше зниження маси тіла, ніж ситагліптин. У пацієнтів, які отримували піоглітазон, спостерігалося збільшення маси тіла (табл. 4).
Таблиця 4: Результати 26-тижневого дослідження ексенатиду з пролонгованим вивільненням проти ситагліптин е проти піоглітазон у комбінації з метформіном (з метою обробки зразка пацієнта)
ES = стандартна помилка, CI = довірчий інтервал, * стор
Вага тіла
У всіх дослідженнях ексенатиду з пролонгованим вивільненням спостерігалося зниження маси тіла від вихідного рівня. Таке зниження маси тіла спостерігалося у пацієнтів, які отримували екзенатид з пролонгованим вивільненням, незалежно від того, чи виникала нудота, хоча зниження було більшим у групі нудоти (середнє зниження з -2,9 кг до -5,2 кг). Кг за наявності нудоти у порівнянні з середнє зниження від -2,2 кг до -2,9 кг без нудоти).
Частка пацієнтів, які мали як зниження маси тіла, так і HbA1c, коливалася від 70 до 79% (частка пацієнтів, у яких було зменшення HbA1c, коливалася від 88% до 96%).
Рівень глюкози в плазмі / сироватці крові
Лікування ексенатидом із пролонгованим вивільненням призвело до значного зменшення рівня глюкози в плазмі крові / натщесерце натщесерце, це зниження спостерігалося вже через 4 тижні. Подальше зниження спостерігалося у постпрандіальних концентраціях. Поліпшення рівня глюкози в плазмі крові / натще зберігається протягом 52 тижнів.
Функція бета-клітин
Клінічні дослідження з екзенатидом з пролонгованим вивільненням показали поліпшення функції бета-клітин, використовуючи такі методи вимірювання, як "оцінка моделі гомеостазу" (HOMA-B). Тривалість впливу на функцію бета-клітин зберігалася протягом 52 тижнів.
Кров'яний тиск
У дослідженнях ексенатиду з пролонгованим вивільненням спостерігалося зниження систолічного артеріального тиску (з 2,9 мм рт. Ст. До 4,7 мм рт. Ст.). У порівняльному дослідженні з ексенатидом з негайним вивільненням на 30 тижні як екзенатид з пролонгованим вивільненням, так і з негайним вивільненням значно знизив систолічний артеріальний тиск у порівнянні з вихідним показником (4,7 ± 1,1 мм рт.ст. та 3,4 ± 1,1 мм рт. Поліпшення артеріального тиску зберігалося протягом 52 тижнів.
Ліпіди натще
Екзенатид з пролонгованим вивільненням не виявив негативного впливу на показники ліпідів.
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов’язання подати результати досліджень з екзенатидом з пролонгованим вивільненням в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції з цукровим діабетом 2 типу (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії.).
05.2 "Фармакокінетичні властивості -
Характеристики абсорбції ексенатиду відображають характеристики пролонгованого вивільнення препарату ексенатиду з пролонгованим вивільненням. Після всмоктування в кровотік ексенатид розподіляється та виводиться відповідно до відомих системних фармакокінетичних властивостей (як описано в цьому розділі).
Поглинання
Після щотижневого введення 2 мг екзенатиду з пролонгованим вивільненням середні концентрації ексенатиду перевищували найнижчі ефективні концентрації (~ 50 пг / мл) за 2 тижні з поступовим збільшенням середньої концентрації екзенатиду в плазмі крові протягом 6-7 тижнів. мл підтримували, що свідчить про досягнення рівноважного стану. Рівноважні концентрації ексенатиду підтримуються протягом тижневого інтервалу між дозами з мінімальними коливаннями (піків і спадів) від цієї середньої терапевтичної концентрації.
Розповсюдження
Середній уявний об'єм розподілу ексенатиду після підшкірного введення одноразової дози ексенатиду становить 28 л.
Біотрансформація та елімінація
Неклінічні дослідження показали, що ексенатид виводиться переважно шляхом клубочкової фільтрації з подальшою протеолітичною деградацією. Середній видимий кліренс ексенатиду становить 9 л / год. Ці фармакокінетичні характеристики ексенатиду не залежать від дози. Приблизно через 10 тижнів після припинення терапії ексенатидом з пролонгованим вивільненням концентрації екзенатиду в плазмі впали нижче мінімальних концентрацій, що визначаються.
Особливі популяції
Пошкодження нирок
Популяційний фармакокінетичний аналіз пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримували 2 мг екзенатиду з пролонгованим вивільненням, вказує на те, що може бути збільшення системної експозиції приблизно на 74% та 23% (середній прогноз у кожній групі) відповідно. У пацієнтів з помірним ступенем (N = 10) та легка (N = 56) ниркова недостатність порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (N = 84).
Печінкова недостатність
Фармакокінетичні дослідження не проводилися у пацієнтів з печінковою недостатністю. Ексенатид виводиться переважно нирками; тому печінкова дисфункція не очікує зміни концентрації екзенатиду в плазмі крові.
Стать, раса і маса тіла
Стать, раса та маса тіла не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетичні властивості ексенатиду.
Літні громадяни
Дані щодо пацієнтів літнього віку обмежені, але не свідчать про будь -які помітні зміни експозиції екзенатиду зі збільшенням віку приблизно до 75 років.
У фармакокінетичному дослідженні фармакокінетики ексенатиду з негайним вивільненням у пацієнтів з діабетом 2 типу введення ексенатиду (10 мкг) призвело до середнього збільшення AUC ексенатиду на 36% у 15 осіб похилого віку у віці від 75 до 85 років порівняно з 15 пацієнтами у віці від 45 років і 65 років, ймовірно, пов'язані зі зниженням функції нирок у старшій віковій групі (див. розділ 4.2).
Педіатричне населення
У фармакокінетичному дослідженні з екзенатидом з негайним вивільненням у 13 пацієнтів з діабетом 2 типу у віці від 12 до 16 років введення ексенатиду (5 мкг) як одноразової дози призвело до дещо нижчих середніх значень AUC (на 16 % нижче) та Cmax ( На 25% нижче), ніж у дорослих пацієнтів. Фармакокінетичні дослідження екзенатиду з пролонгованим вивільненням у педіатричній популяції не проводилися.
05.3 Доклінічні дані про безпеку -
Неклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при повторних дозах або генотоксичності, проведених із екзенатидом з негайним вивільненням або пролонгованим вивільненням.
У 104-тижневому дослідженні канцерогенності з екзенатидом з пролонгованим вивільненням було виявлено статистично значуще збільшення частоти пухлин С-клітин щитовидної залози (аденома та / або карцинома) у щурів у всіх дозах (у 1,4-26 разів більше клінічної експозиції у людей) з екзенатидом з пролонгованим вивільненням). Наразі невідомі ці результати для людей.
Дослідження на тваринах з ексенатидом не вказували на прямий шкідливий вплив на фертильність; високі дози ексенатиду викликали скелетні ефекти та зменшували розвиток плода та новонародженого.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
06.1 допоміжні речовини -
Пил
полі (D, L-лактид-ко-гліколід);
сахароза.
Розчинник
кроскармелоза натрію;
хлористий натрій;
полісорбат 20;
натрію дигідрофосфату моногідрат;
гептагідрат динатрію фосфату;
вода для ін’єкцій.
06.2 Несумісність "-
За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
06.3 Строк дії "-
3 роки.
Після припинення
Суспензію слід вводити одразу після змішування порошку та розчинника.
06.4 Особливі умови зберігання -
Зберігати в холодильнику (2 ° C - 8 ° C).
Не заморожувати.
Перед використанням набір можна зберігати до 4 тижнів при температурі нижче 30 ° C.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту ліків від світла.
Щодо умов зберігання після змішування лікарського засобу, див. Розділ 6.3.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки -
Порошок упаковується у скляний флакон типу I об'ємом 3 мл, закритий диском з хлоробутилової гуми та алюмінієвою ущільнювачем із пластиковою відкидною кришкою.
Розчинник упакований у 1,5 мл скляний попередньо заповнений шприц типу I, закритий кришкою з бромбутилової гуми та гумовим плунжером.
Кожен набір одноразової дози містить один флакон з 2 мг ексенатиду, один попередньо заповнений шприц з 0,65 мл розчинника, один роз’єм для флакона та дві ін’єкційні голки (одна запасна).
Упаковка з 4 однодозових наборів та мультиупаковки, що містить 12 однодозових наборів (3 пачки x 4). Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження -
Пацієнту слід порекомендувати безпечно утилізувати голку, а голка все ще вставлятиметься після кожної ін’єкції. Пацієнту не потрібно зберігати будь -які компоненти одноразового набору.
Перед використанням розчинник слід візуально перевірити. Розчинник слід використовувати лише у тому випадку, якщо він чистий та без частинок. Після суспензії суміш слід використовувати лише в тому випадку, якщо вона виглядає білою до майже білою та каламутною.
Екзенатид з пролонгованим вивільненням слід вводити одразу після суспендування порошку в розчиннику.
Екзенатид з пролонгованим вивільненням не слід використовувати, якщо він був заморожений.
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК "РОЗРОБНИЦТВА"
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Швеція
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛА -
Дата першого дозволу: 17 червня 2011 року
Дата останнього оновлення: 17 червня 2016 р
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ -
Лютий 2016 року
