Діючі речовини: паклітаксел
Абраксан 5 мг / мл порошок для інфузійної суспензії
Чому використовується Abraxane? Для чого це?
Що таке Абраксан
Абраксан містить паклітаксел, зв’язаний з альбуміном, білком людини, як активний інгредієнт у крихітних частинках, відомих як наночастинки.
- Паклітаксел - це частина ліків, що впливає на пухлину, він діє, зупиняючи поділ пухлинних клітин, які потім гинуть.
- Альбумін - це частина ліків, яка допомагає паклітакселу розчинятися в крові та проходити крізь стінки кровоносних судин до пухлини. Це означає, що не потрібні інші хімічні речовини, які можуть викликати побічні ефекти, які можуть бути небезпечними для життя. поширене з Abraxane.
Для чого призначений Abraxane
Абраксан використовується для лікування таких видів раку:
Рак молочної залози
- Рак молочної залози, який поширився на інші частини тіла (це називається «метастатичним» раком молочної залози).
- Абраксан використовується при метастатичному раку молочної залози, коли хоча б одна «інша терапія була випробувана, але не дала результату, і якщо пацієнтка не підходить для лікування, що містить групу ліків, які називаються« антрациклінами ».
- Люди з метастатичним раком молочної залози, які отримували Абраксан, у випадках, коли інша терапія була невдалою, частіше спостерігали зменшення розміру пухлини і жили довше, ніж люди, які приймали альтернативну терапію.
Рак підшлункової залози
- Абраксан використовується разом з ліками під назвою гемцитабін для метастатичного раку підшлункової залози. Люди з метастатичним раком підшлункової залози (рак підшлункової залози, який поширився на інші частини тіла), які отримували Абраксан та гемцитабін у клінічному дослідженні, жили довше, ніж люди, які отримували лише гемцитабін.
Рак легенів
- Абраксан використовується разом з ліками під назвою карбоплатин для лікування найпоширенішого раку легенів під назвою «недрібноклітинний рак легенів».
- Абраксан використовується при недрібноклітинному раку легенів, коли операція або променева терапія не підходять для лікування захворювання.
Протипоказання Коли Абраксан не слід застосовувати
Не використовуйте Abraxane
- якщо у вас алергія на паклітаксел або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6);
- якщо ви годуєте грудьми;
- якщо у вас низький рівень лейкоцитів (лейкоцити, початкова кількість нейтрофілів <1500 клітин / мм3 - інформацію про це надасть ваш лікар).
Що потрібно знати, перш ніж приймати Abraxane
Перед застосуванням препарату Абраксан поговоріть зі своїм лікарем або медсестрою
- якщо функція нирок знижена;
- якщо у вас серйозні проблеми з печінкою;
- якщо у вас проблеми з серцем.
Зверніться до лікаря або медсестри, якщо у вас є які -небудь з цих станів під час прийому препарату Абраксан; Ваш лікар може прийняти рішення про припинення лікування або зменшення дози:
- якщо у вас є аномальні синці, кровотеча або ознаки інфекції, такі як біль у горлі або лихоманка;
- якщо ви відчуваєте оніміння, поколювання, поколювання, чутливість до дотиків або м’язову слабкість;
- якщо у вас проблеми з диханням, наприклад задишка або сухий кашель.
Діти та підлітки
Цей препарат не вивчався у дітей та підлітків, оскільки рак молочної залози, рак підшлункової залози та рак легенів не зустрічаються у цих вікових групах.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію препарату Абраксан
Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте або нещодавно приймали будь -які інші ліки, включаючи ті, що відпускаються без рецепта, та рослинні ліки. Це пояснюється тим, що Abraxane може впливати на роботу деяких інших ліків, а деякі інші ліки можуть впливати на роботу Abraxan
Будьте обережні та проконсультуйтеся з лікарем, приймаючи Абраксан разом з будь -яким із наведених нижче:
- ліки для лікування інфекцій (наприклад, антибіотики, такі як еритроміцин, рифампіцин тощо; запитайте свого лікаря, медсестру або фармацевта, якщо ви не впевнені, чи є антибіотик, який ви приймаєте, антибіотиками), включаючи ліки для лікування грибкових інфекцій (наприклад, кетоконазол) ))
- ліки для стабілізації настрою, які іноді також називають антидепресантами (наприклад, флуоксетин)
- ліки, що використовуються для лікування судом (епілепсії) (наприклад, карбамазепін, фенітоїн)
- ліки, що використовуються для зниження рівня ліпідів у крові (наприклад, гемфіброзил)
- ліки, що використовуються при печії або виразці шлунка (наприклад, циметидин)
- ліки, що використовуються для лікування ВІЛ та СНІДу (наприклад, ритонавір, саквінавір, індинавір, нелфінавір, ефавіренц, невірапін)
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність, грудне вигодовування та фертильність
Паклітаксел може спричинити серйозні вроджені аномалії (народження), тому його не слід застосовувати під час вагітності.
Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії препаратом Абраксан та протягом 1 місяця після припинення терапії.
Не годуйте грудьми під час лікування препаратом Абраксан, оскільки невідомо, чи активна речовина паклітаксел проникає у грудне молоко.
Пацієнтам чоловічої статі рекомендується не залишати дітей батьками під час терапії та протягом шести місяців після припинення терапії, а також поцікавитися накопиченням сперми до початку лікування через можливість того, що терапія препаратом Абраксан може спричинити постійне безпліддя.
Попросіть свого лікаря поради, перш ніж приймати цей препарат.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Деякі люди можуть відчувати втому або запаморочення після прийому препарату Абраксан. Якщо це сталося, не керуйте транспортними засобами та не користуйтесь інструментами та машинами.
Якщо інші ліки призначаються як частина вашої терапії, проконсультуйтеся з лікарем щодо можливості водіння автомобіля та роботи з механізмами.
Абраксан містить натрій
Кожен мл Abraxane містить приблизно 4,2 мг натрію. Якщо ви на дієті з низьким вмістом натрію, це слід врахувати.
Дозування та спосіб застосування Як застосовувати Abraxane: Дозування
Абраксан вводиться у вену шляхом внутрішньовенної перфузії лікарем або медсестрою. Введена кількість залежить від поверхні тіла та результатів аналізів крові. Звичайна доза для раку молочної залози становить 260 мг / м2 площі поверхні тіла, що вводиться протягом 30 хвилин. Звичайна доза для поширеного раку підшлункової залози становить 125 мг / м2 площі поверхні тіла, що вводиться протягом 30 хвилин. 30 хвилин. Звичайна доза для недрібноклітинного раку легенів становить 100 мг / м2 площі поверхні тіла протягом 30 хвилин.
Як часто вводять Abraxane?
Для лікування метастатичного раку молочної залози Абраксан зазвичай вводять раз на три тижні (у 1-й день 21-денного циклу).
Для лікування запущеного раку підшлункової залози Абраксан вводять у 1, 8 та 15 день кожного 28-денного циклу лікування, а гемцитабін вводять незабаром після Абраксану.
Для лікування недрібноклітинного раку легенів Абраксан вводять один раз на тиждень (тобто на 1, 8 та 15 день 21-денного циклу), а карбоплатин-раз на три тижні (тобто лише на 1 день кожного 21- денний цикл) одразу після введення дози Абраксану.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або медсестри.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Abraxane
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Дуже поширені побічні ефекти можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 осіб:
- Випадання волосся (більшість випадків випадання волосся сталося менш ніж через місяць після початку лікування препаратом Абраксан. Коли це відбувається, випадання волосся є вираженим (понад 50%) у більшості пацієнтів)
- Висип
- Аномальне зменшення кількості певних типів лейкоцитів (нейтрофілів, лімфоцитів або лейкоцитів) у крові
- Дефіцит еритроцитів (еритроцитів)
- Зменшення кількості тромбоцитів у крові
- Вплив на периферичні нерви (біль, оніміння, поколювання або втрата чутливості)
- Біль в одному або декількох суглобах
- М’язовий біль
- Нудота, діарея, запор, подразнення рота, втрата апетиту
- Він смикався
- Слабкість і втома, лихоманка
- Зневоднення, зміна смаку, втрата ваги
- Низький рівень калію в крові
- Депресія, порушення сну
- Головний біль
- Озноб
- Утруднене дихання
- Запаморочення
- Набряк слизових оболонок і м’яких тканин
- Збільшення показників функції печінки
- Болі в кінцівках
- Кашель
- Біль у животі
- носова кровотеча
Поширені побічні ефекти можуть виникнути у 1 з 10 осіб:
- Сверблячка, сухість шкіри, зміни нігтів
- Інфекція, лихоманка зі зменшенням кількості типів лейкоцитів (нейтрофілів) у крові, почервоніння, молочниця ротової порожнини, важка інфекція крові, яка може бути викликана зменшенням лейкоцитів
- Зменшення кількості всіх типів клітин крові
- Біль у грудях або біль у горлі
- Порушення травлення, проблеми з животом
- Закладений ніс
- Біль у спині, біль у кістках
- Зниження координації м’язів або утруднення читання, збільшення або зменшення сльозотечі, втрата вій
- Зміни пульсу або ритму, серцева недостатність
- Зниження або підвищення артеріального тиску
- Почервоніння або набряк у місці введення голки
- Тривога
- Інфекція в легенях
- Інфекції сечовивідних шляхів
- Непрохідність кишечника, запалення товстого кишечника, запалення жовчних проток
- Гостра ниркова недостатність
- Збільшення білірубіну в крові
- Кашель з кров'ю
- Сухість у роті, утруднене ковтання
- М'язова слабкість
- Затуманений зір
Нечасті побічні ефекти можуть виникнути у 1 із 100 осіб:
- Збільшення ваги, збільшення рівня лактатдегідрогенази крові (ферменту), зниження функції нирок, підвищення рівня цукру в крові, підвищення фосфору в крові
- Зниження або відсутність рефлексів, мимовільні рухи, невралгія, непритомність, запаморочення при вставанні, тремор, параліч лицьового нерва
- Роздратування очей, біль в очах, почервоніння очей, свербіж очей, подвійне бачення, зниження гостроти зору або бачення миготливих вогнів, помутніння зору через набряк сітківки (кістоїдний макулярний набряк)
- Вушні болі, дзвін у вухах
- Кашель зі слизом, задишка при ходьбі або підйомі по сходах, нежить або сухість у носі, зменшення дихальних звуків, вода в легенях, осиплість, згусток крові в легенях, сухість у горлі
- Метеоризм (кишковий газ), спазми шлунка, біль у яснах, ректальна кровотеча
- Хворобливе сечовипускання, часте сечовипускання, кров у сечі, нетримання сечі
- Біль у нігтях, болюча чутливість нігтів, втрата нігтів, кропив’янка, біль у шкірі, фоточутлива реакція, порушення пігментації, підвищена пітливість, нічна пітливість, білі плями на шкірі, ураження шкіри, набряк обличчя
- Зниження вмісту фосфору в крові, затримка рідини, низький рівень альбуміну в крові, підвищена спрага, зниження кальцію в крові, зниження цукру в крові, зниження натрію в крові
- Біль і закладеність носа, шкірні інфекції, катетерні інфекції
- Синяк
- Біль, де розташована пухлина, некроз пухлини
- Зниження артеріального тиску при стоянні, холодні кінцівки (руки і ноги)
- Труднощі при ходьбі, набряк
- Алергічна реакція
- Зниження функції печінки, збільшення печінки
- Біль у грудях ? Неспокій
- Невелика кровотеча на шкірі через згустки крові?
- Хвороба, що включає руйнування еритроцитів та гостру ниркову недостатність
Рідкісні побічні ефекти можуть виникнути у 1 з 1000 осіб:
- Реакція шкіри на інший агент або запалення легенів після опромінення
- Утворення тромбів
- Пульс дуже повільний, інфаркт
- Витік ліків з вени
- Порушення електропровідної системи серця (атріовентрикулярна блокада)
Дуже рідкісні побічні ефекти можуть виникнути приблизно у 1 з 10000 людей:
Важкі запалення / висипання на шкірі та слизових оболонках (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз) Повідомлення про побічні ефекти Якщо у вас виникли будь-які побічні ефекти, зверніться до лікаря або медсестри. Також повідомляйте про побічні ефекти безпосередньо через національну систему повідомлень, зазначену у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та флаконі після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Закриті флакони: Зберігайте флакон у зовнішній коробці для захисту від світла.
Після першого розчинення суспензію слід негайно використати. Якщо суспензію не використати негайно, її можна зберігати у холодильнику (2 ° C - 8 ° C) до 8 годин у флаконі, що зберігається у зовнішній коробці, що захищає ліки від світла.
Готову суспензію для внутрішньовенної перфузії можна зберігати до 8 годин при температурі не вище 25 ° С.
Ваш лікар або фармацевт несе відповідальність за належну утилізацію невикористаного Abraxane.
Що містить Abraxane
Діюча речовина - паклітаксел.
Кожен флакон містить 100 мг або 250 мг паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, нанесеним у наночастинках
Після розчинення кожен мл суспензії містить 5 мг паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, сформованим у наночастинках.
Іншим компонентом є людський альбумін (містить натрій, натрію каприлат і N-ацетил DL триптофанат).
Як виглядає Абраксан та вміст упаковки
Абраксан - це білий або жовтий порошок для інфузійної суспензії. Абраксан випускається у скляних флаконах, що містять 100 мг або 250 мг зв’язаного з альбуміном паклітакселу у формі наночастинок.
Кожна упаковка містить 1 флакон.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
АБРАКСАН 5 мг / мл порошку для суспензії для інфузій
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожен флакон містить 100 мг паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, нанесеним у наночастинках.
Кожен флакон містить 250 мг паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, нанесеним у наночастинках.
Після розчинення кожен мл суспензії містить 5 мг паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, сформованим у наночастинках.
Допоміжні речовини з відомими ефектами
Кожен мл концентрату містить 0,183 ммоль натрію, що еквівалентно 4,2 мг натрію.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок для приготування суспензії для інфузій.
Відновлена суспензія має рН 6-7,5 і значення осмолярності 300-360 мОсм / кг.
Порошок має білий або жовтий колір.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Монотерапія препаратом Абраксан показана для лікування метастатичного раку молочної залози у дорослих пацієнтів, які не пройшли першого курсу лікування метастатичного захворювання та для яких стандартна терапія, що містить антрацикліни, не показана (див. Розділ 4.4).
Абраксан у поєднанні з гемцитабіном показаний для лікування першої лінії дорослих пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози.
Абраксан у поєднанні з карбоплатином показаний для лікування недрібноклітинного раку легенів першої лінії у дорослих пацієнтів, які не є кандидатами на потенційно лікувальну хірургію та / або променеву терапію.
04.2 Дозування та спосіб введення
Абраксан слід вводити лише під наглядом кваліфікованого онколога у відділеннях, що спеціалізуються на введенні цитотоксичних засобів. Його не слід замінювати іншими препаратами паклітакселу.
Дозування
Рак молочної залози
Рекомендована доза препарату Абраксан становить 260 мг / м2 для внутрішньовенного введення протягом 30 хвилин кожні 3 тижні.
Коригування дози під час лікування раку молочної залози
У пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів 3 протягом одного тижня або більше) або тяжкою сенсорною нейропатією під час лікування препаратом Абраксан дозу слід зменшити до 220 мг / м2 на наступних курсах. Якщо важка нейтропенія або сенсорна нейропатія рецидивують, дозу слід додатково зменшити до 180 мг / м2. Абраксан не слід вводити, доки кількість нейтрофілів не повернеться до 1500 клітин / мм3. Для сенсорної нейропатії 3 ступеня припиніть лікування до повернення до 1 або 2 ступеня, а потім зменшіть дозу для всіх наступних курсів.
Аденокарцинома підшлункової залози
Рекомендована доза Абраксану в поєднанні з гемцитабіном становить 125 мг / м2, яку слід вводити внутрішньовенно протягом 30 хвилин у 1, 8 та 15 день кожного 28-денного циклу. Рекомендована супутня доза гемцитабіну становить 1000 мг / м2. вводиться внутрішньовенно протягом 30 хвилин одразу після завершення введення препарату Абраксан на 1, 8 та 15 день кожного 28-денного циклу.
Корекція дози під час лікування аденокарциноми підшлункової залози
Таблиця 1: Зниження рівня дози для пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози
Таблиця 2: Зміна дози нейтропенії та / або тромбоцитопенії на початку циклу або під час циклу для пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози
Скорочення: ANC = абсолютна кількість нейтрофілів (ANC = абсолютна кількість нейтрофілів); WBC = лейкоцити (WBC = Білі клітини крові)
Таблиця 3: Зміна дози для інших побічних реакцій на ліки у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози
a Див. Таблицю 1 щодо зниження рівня дози
Недрібноклітинний рак легенів:
Рекомендована доза Abraxane становить 100 мг / м2, яку слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин у 1, 8 та 15 день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза карбоплатину становить AUC = 6 мг · хв / мл, вводиться тільки в 1 день кожного 21 -денного циклу, починаючи одразу після закінчення прийому препарату Абраксан.
Коригування дози під час лікування недрібноклітинним раком легенів:
Абраксан не слід вводити в 1 -й день циклу, доки абсолютна кількість нейтрофілів (АНК) не буде ≥ 1500 клітин / мм3, а кількість тромбоцитів ≥ 100 000 клітин / мм3. Для кожної наступної тижневої дози Abraxane пацієнти повинні мати ANC ≥ 500 клітин / мм3 та кількість тромбоцитів> 50000 клітин / мм3; в іншому випадку дозу слід припинити, поки ці значення не відновляться. Коли значення повернуться до цих рівнів, відновіть дозування наступного тижня відповідно до критеріїв, наведених у таблиці 4. Зменшіть наступну дозу лише за умови дотримання критеріїв у таблиці 4.
Таблиця 4: Зниження дози для гематологічної токсичності у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів
1 У перший день 21-денного циклу одночасно зменшіть дозу Абраксану та карбоплатину. На 8 або 15 день 21-денного циклу зменшіть дозу Абраксану; зменшити дозу карбоплатину на наступному циклі.
2 Протягом 7 днів після запланованої дози 1 -го дня наступного циклу
При шкірній токсичності 2 або 3 ступеня, діареї 3 ступеня або мукозиті 3 ступеня припиніть лікування, поки токсичність не покращиться до ≤ 1 ступеня, а потім поновіть лікування відповідно до вказівок у Таблиці 5. Для периферичної нейропатії ступеня ≥ 3 припиніть лікування до повернення стану до ≤ ступеня 1. Лікування можна відновити при наступному нижчому рівні дози у наступних циклах відповідно до вказівок у Таблиці 5. Для будь-якої іншої негематологічної токсичності 3 ступеня або 4 припиніть лікування, поки токсичність не покращиться до ≤ 2 ступеня, потім відновити лікування, як зазначено у таблиці 5.
Таблиця 5: Зниження дози для негематологічної токсичності у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів
1 У перший день 21-денного циклу одночасно зменшіть дозу Абраксану та карбоплатину. На 8 або 15 день 21-денного циклу зменшіть дозу Абраксану; зменшити дозу карбоплатину на наступному циклі.
Особливі популяції
Пацієнти з печінковою недостатністю
Для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (загальний білірубін> 1 до ≤ 1,5 х ВМН та аспартатамінотрансфераза [AST] ≤ 10 х ВМН) не потрібна корекція дози, незалежно від показань.
Пацієнтам з метастатичним раком молочної залози та пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів із помірною та тяжкою печінковою недостатністю (загальний білірубін> 1,5–5 ≤ 5 х ГМН та АСТ ≤ 10 х ГМН) рекомендується зменшення дози на 20%. Зменшена доза може бути збільшена до дози, призначеної для пацієнтів з нормальною функцією печінки, якщо пацієнт переносить лікування щонайменше протягом двох циклів (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Для пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози з печінковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня немає достатніх даних, які б могли враховувати рекомендації щодо дозування (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Для пацієнтів із загальним білірубіном> 5 х ВГН або АСТ> 10 х ГМН даних недостатньо, щоб дозволити рекомендації щодо дозування, незалежно від показань (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Пацієнти з нирковою недостатністю
Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (приблизний кліренс креатиніну ≥ 30 до кліренсу креатиніну)
Пацієнти літнього віку
Пацієнтам віком від 65 років і старше не рекомендується подальше зниження дози, крім тих, що застосовуються для всіх пацієнтів.
З 229 пацієнтів, які отримували монотерапію раком молочної залози Абраксаном у рандомізованому дослідженні, 13% мали вік щонайменше 65 років та периферичний набряк у пацієнтів віком ≥ 65 років.
З 421 пацієнта з аденокарциномою підшлункової залози, які отримували Абраксан у поєднанні з гемцитабіном у рандомізованому дослідженні, 41% мали вік 65 років і старше, а 10% - 75 років і старше. У пацієнтів віком 75 років і старше, які отримували лікування препаратом Абраксан та гемцитабін, спостерігалася підвищена частота серйозних побічних реакцій та побічних реакцій, що призводили до припинення лікування (див. Розділ 4.4). перед розглядом лікування (див. розділ 4.4).
З 514 пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, які отримували Абраксан у поєднанні з карбоплатином у рандомізованому дослідженні, 31% були віком 65 років і старше, а 3,5%-75 років і старше. Події мієлосупресії, периферичної нейропатії та артралгії були частішими у пацієнтів віком 65 років і старше, ніж у пацієнтів віком до 65 років. Досвід застосування препарату Абраксан / карбоплатин у пацієнтів віком від 75 років обмежений.
Фармакокінетичне / фармакодинамічне моделювання, використовуючи дані 125 пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами, вказує на те, що пацієнти віком ≥ 65 років можуть бути більш схильні до розвитку нейтропенії під час першого курсу лікування.
Педіатричне населення
Безпека та ефективність застосування препарату Абраксан дітям та підліткам у віці від 0 до 17 років не встановлені. рак.
Спосіб введення
Введіть відновлену суспензію Abraxane внутрішньовенно за допомогою інфузійного набору, оснащеного 15 -мікронним фільтром. Після введення рекомендується промити інфузійну лінію розчином для ін’єкцій хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%), щоб забезпечити введення повної дози.
Інструкції щодо відновлення лікарського засобу перед введенням див. У розділі 6.6.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Грудне вигодовування (див. Розділ 4.6).
Пацієнти з початковим значенням кількості нейтрофілів 3.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Абраксан-це паклітаксел, зв’язаний з наночастинками альбуміну, який може мати істотно інші фармакологічні властивості, ніж інші склади паклітакселу (див. Розділи 5.1 та 5.2). Його не слід замінювати іншими складами паклітакселу.
Гіперчутливість
Повідомлялося про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості, включаючи дуже рідкісні випадки смертельних анафілактичних реакцій. Якщо виникає реакція гіперчутливості, препарат слід негайно припинити, розпочати симптоматичну терапію та пацієнт більше не проходити лікування паклітакселом.
Гематологія
Пригнічення кісткового мозку (переважно нейтропенія) є поширеним явищем після терапії препаратом Абраксан. Нейтропенія залежить від дози і є формою токсичності, що обмежує дозу. Під час терапії препаратом Абраксан слід проводити частий контроль показників крові. Пацієнта не слід повторно подавати на наступні курси лікування препаратом Абраксан, поки нейтрофіли не повернуться до рівня> 1500 клітин / мм3, а тромбоцитів-до рівня> 100 000 клітин / мм3 (див. Розділ 4.2).
Нейропатія
Сенсорна нейропатія часто зустрічається після терапії препаратом Абраксан, хоча розвиток важких симптомів зустрічається рідше. Сенсорна нейропатія 1 або 2 ступеня зазвичай не вимагає зниження дози. Якщо самостійно застосовувати Абраксан, якщо розвивається сенсорна нейропатія 3 ступеня, терапію слід припинити, поки стан не повернеться до 1 або 2 ступеня, а після цього рекомендується зменшити дозу для всіх наступних курсів лікування Абраксаном (див. Параграф 4.2). Для одночасного застосування Абраксану та гемцитабіну, якщо розвивається периферична нейропатія 3 -го або більшого ступеня, припиніть застосування Абраксану; продовжте лікування гемцитабіном у тій же дозі. При сумісному застосуванні Абраксану та карбоплатину за наявності периферичної нейропатії 3 ступеня або вище лікування слід припинити до покращення до 0 або 1 ступеня, а потім слід зменшити дозу Абраксану та карбоплатину для всіх наступних циклів (див. 4.2).
Сепсис
Сепсис спостерігався з частотою "5% у пацієнтів з нейтропенією або без неї, які отримували Абраксан у поєднанні з гемцитабіном. Важливими факторами були визначені ускладнення, зумовлені наявним раком підшлункової залози, зокрема обструкція жовчовивідних шляхів або наявність жовчовивідних стентів. у пацієнта лихоманка (незалежно від кількості нейтрофілів), розпочати лікування антибіотиками широкого спектра дії. У разі фебрильної нейтропенії припинити застосування препарату Абраксан та гемцитабін до тих пір, поки лихоманка не знизиться і рівень АНК ≥ 1500 клітин / мм3, потім відновити лікування зі зниженими дозами (див. розділ 4.2).
Пневмонія
Пневмонія трапилася у 1% пацієнтів, коли Абраксан застосовувався окремо, і у 4% пацієнтів, коли Абраксан застосовувався у комбінації з гемцитабіном. Уважно стежте за всіма пацієнтами щодо ознак та симптомів пневмонії. Після виключення. "Інфекційна етіологія та діагностика пневмонії" встановити, назавжди припинити лікування Абраксаном та гемцитабіном та негайно розпочати «відповідну терапію та підтримуючі заходи (див. розділ 4.2).
Печінкова недостатність
Оскільки токсичність паклітакселу може бути підвищена при печінковій недостатності, слід бути обережним при призначенні Абраксану пацієнтам з печінковою недостатністю. Пацієнти з печінковою недостатністю можуть становити підвищений ризик токсичності, особливо після мієлосупресії; за цими пацієнтами необхідно ретельно спостерігати, оскільки у них можуть розвинутися форми глибокої мієлосупресії.
Абраксан не рекомендується застосовувати пацієнтам із загальним білірубіном> 5 х ГМН або АСТ> 10 х ГМН). Крім того, застосування препарату Абраксан не рекомендується пацієнтам з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози з печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (загальний білірубін> 1,5 х ГМН та АСТ ≤ 10 х ГМН) (див. Розділ 5.2).
Кардіотоксичність
Серед пацієнтів, які отримували Абраксан, спостерігалися рідкісні повідомлення про застійну серцеву недостатність та дисфункцію лівого шлуночка. Більшість суб’єктів раніше зазнавали впливу кардіотоксичних препаратів, таких як антрацикліни, або мали попередні захворювання серця. Тому пацієнти, які лікуються препаратом Абраксан, потребують ретельного спостереження на предмет початку серцевих подій.
Метастази в ЦНС
Ефективність та безпека застосування препарату Абраксан у пацієнтів з метастазами у центральну нервову систему (ЦНС) не встановлені.
Шлунково -кишкові симптоми
У разі нудоти, блювоти та діареї після введення препарату Абраксан пацієнти можуть лікуватися загальновживаними протиблювотними засобами та запорами.
Пацієнти віком від 75 років
Для пацієнтів віком 75 років і старше ніякої користі від застосування препарату Абраксан у комбінації з гемцитабіном не виявлено, порівняно з застосуванням тільки гемцитабіну. У пацієнтів похилого віку (≥75 років), які отримували лікування препаратом Абраксан та гемцитабін, спостерігалася підвищена частота серйозних побічних реакцій та побічних реакцій, що призводили до припинення лікування, включаючи гематологічну токсичність, периферичну нейропатію, зниження апетиту та зневоднення. У пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози 75 років у віці і старше, уважно оцінити здатність переносити Абраксан у поєднанні з гемцитабіном, особливо враховуючи працездатність, супутні захворювання та підвищений ризик інфекцій (див. розділи 4.2 та 4.8).
Інший
Незважаючи на те, що наявні дані обмежені, явних переваг щодо тривалої загальної виживаності не було продемонстровано у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози, які мали нормальний рівень СА 19-9 до початку лікування Абраксаном та гемцитабіном (див. Розділ 5.1).
Ерлотиніб не слід призначати одночасно з Абраксаном плюс гемцитабіном (див. Розділ 4.5).
Допоміжні речовини
У відновленому вигляді кожен мл концентрату Абраксану містить 0,183 ммоль натрію, що еквівалентно 4,2 мг натрію. Пацієнти на дієті з низьким вмістом натрію повинні це враховувати.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами цитохрому Р450 CYP2C8 та CYP3A4 (див. Розділ 5.2). Тому, за відсутності фармакокінетичних досліджень взаємодії лікарського засобу, слід бути обережним при одночасному застосуванні паклітакселу з лікарськими засобами, відомими інгібуючими властивостями (наприклад, кетоконазолом та іншими протигрибковими засобами, що походять від імідазолу, еритроміцином, флуоксетином, гемфіброзилом, циметидином, ритонавіром). , саквінавір, індинавір та нелфінавір) або індукції (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, ефавіренц, невірапін) ізоферменту CYP2C8 або CYP3A4.
Паклітаксел і гемцитабін не мають спільного метаболічного шляху. Кліренс паклітакселу в основному визначається метаболізмом, опосередкованим CYP2C8 та CYP3A4, з подальшою екскрецією з жовчю, тоді як гемцитабін інактивується цитидиндезаміназою, а потім виводиться із сечею. Фармакокінетичні взаємодії між Абраксаном та гемцитабіном не оцінювалися у людей.
Було проведено фармакокінетичне дослідження з препаратом Абраксан та карбоплатин у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів. Клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між Абраксаном та карбоплатином не було.
Абраксан показаний як монотерапія раку молочної залози, у поєднанні з гемцитабіном при аденокарциномі підшлункової залози або у поєднанні з карбоплатином при недрібноклітинному раку легенів (див. Розділ 4.1) .Абраксан не слід застосовувати одночасно з іншими агентами.
04.6 Вагітність та лактація
Контрацепція у чоловіків і жінок
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії препаратом Абраксан та протягом одного місяця після припинення терапії. Пацієнтам чоловічої статі, які отримують терапію препаратом Абраксан, не рекомендується залишати дітей батьками під час терапії та протягом шести місяців після її припинення.
Вагітність
Дані про застосування паклітакселу вагітним жінкам є дуже обмеженими. Вважається, що паклітаксел викликає серйозні вроджені дефекти при введенні під час вагітності. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). Абраксан не можна застосовувати під час вагітності та жінкам дітородного потенціалу, які не використовують ефективні методи контрацепції, якщо тільки клінічний стан матері не потребує лікування паклітакселом.
Час годування
Невідомо, чи виділяється паклітаксел у жіноче молоко. Враховуючи можливість серйозних побічних ефектів, які можуть виникнути у немовлят, Абраксан протипоказаний під час годування груддю. Тому годування грудним молоком слід припинити на час терапії.
Родючість
Виявлено, що абраксан викликає безпліддя у самців щурів (див. Розділ 5.3). Пацієнтам чоловічої статі рекомендується поцікавитися накопиченням сперми до початку лікування, оскільки терапія препаратом Абраксан може спричинити постійне безпліддя.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Абраксан має легкий або помірний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Абраксан може викликати такі побічні реакції, як втома (дуже часто) та запаморочення (часті), які можуть вплинути на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити, що у разі втоми або запаморочення вони повинні утримуватися від керування автомобілем та роботи з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Найбільш поширеними клінічно значущими побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням Абраксану, були нейтропенія, периферична нейропатія, артралгія / міалгія та розлади шлунково -кишкового тракту.
Частота побічних реакцій, пов’язаних із введенням Абраксану, наведена у Таблиці 6 (Абраксан як монотерапія), Таблиці 7 (Абраксан у комбінації з гемцитабіном) та Таблиці 9 (Абраксан у поєднанні з карбоплатином).
Частоти визначаються таким чином: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,
Рак молочної залози (Абраксан призначається окремо)
Таблиця побічних реакцій У таблиці 6 перераховані побічні реакції, пов'язані з введенням препарату Абраксан, які спостерігалися у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях, де Абраксан вводився як монотерапія для кожної дози та показань (N = 789).
Таблиця 6: Побічні реакції, про які повідомлялося при монотерапії препаратом Абраксан у клінічних випробуваннях для кожної дози
MedDRA = Медичний словник регуляторної діяльності
SMQ = Стандартизований запит MedDra (стандартизовані запити MedDRA, група з кількох бажаних термінів MedDRA для надання медичної концепції).
1 Частота реакцій гіперчутливості розраховується на основі сильно пов'язаного випадку у популяції 789 пацієнтів.
2 Як повідомляється у постмаркетинговому моніторингу Abraxane.
3 Частота пневмонії обчислюється шляхом об’єднання даних 1310 пацієнтів у клінічних дослідженнях, які отримували монотерапію препаратом Абраксан для лікування раку молочної залози та інших показань за допомогою інтерстиціальної хвороби легенів MedDRA SMQ. Див. Розділ 4.4.
Опис окремих побічних реакцій
Найбільш поширені та клінічно значущі побічні реакції у 229 пацієнток з метастатичним раком молочної залози, які отримували 260 мг / м2 препарату Абраксан раз на три тижні у ключовому клінічному дослідженні фази III, наведені нижче.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Найчастішою формою гематологічної токсичності була нейтропенія (зареєстрована у 79% пацієнтів), яка була швидко оборотною і була пов'язана з дозою; лейкопенія виявлена у 71% пацієнтів. Нейтропенія 4 ступеня сталася у 9% пацієнтів, які отримували Абраксан. Фебрильна нейтропенія сталася у чотирьох пацієнтів. Форми анемії (Hb
Розлади нервової системи
Загалом, частота та тяжкість нейротоксичності у пацієнтів, які отримували Абраксан, залежали від дози. Периферична нейропатія (переважно сенсорна нейропатія 1 або 2 ступеня) спостерігалася у 68% пацієнтів, які отримували Абраксан, з них 10% - 3 ступеня; не було випадків сенсорної нейропатії 4 ступеня.
Шлунково -кишкові розлади
29% пацієнтів повідомили про нудоту, а 25% - про діарею.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Алопеція спостерігалася у> 80% пацієнтів, які отримували Абраксан. Більшість випадків алопеції сталося протягом місяця після початку лікування препаратом Абраксан. У більшості пацієнтів з алопецією очікується виражена втрата волосся ≥ 50%.
Порушення опорно -рухового апарату та сполучної тканини
Артралгія виникала у 32% пацієнтів, які отримували Абраксан, тяжка у 6% випадків. 24% пацієнтів, які отримували Абраксан, мали міалгію, яка була важкою у 7% випадків. Симптоми, зазвичай минущі, зазвичай з’являються через три дні після введення препарату Абраксан і зникають протягом одного тижня.
Загальні розлади та стан на місці введення
Астенія / втома повідомлялися у 40% пацієнтів.
Аденокарцинома підшлункової залози (Абраксан у комбінації з гемцитабіном)
Таблиця побічних реакцій
Побічні реакції були оцінені у 421 пацієнта, які отримували Абраксан у комбінації з гемцитабіном, та у 402 пацієнтів, які отримували монотерапію гемцитабіном, які отримували системне лікування першої лінії для метастатичної аденокарциноми підшлункової залози у рандомізованому, контрольованому дослідженні III фази. У таблиці 7 наведені побічні реакції, оцінені у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози, які отримували Абраксан у комбінації з гемцитабіном.
Таблиця 7: Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Абраксан у поєднанні з гемцитабіном (N = 421)
MedDRA = Медичний словник регуляторної діяльності; SMQ = Стандартизований запит MedDra (стандартизовані запити MedDRA, група з кількох бажаних термінів MedDRA для надання медичної концепції).
1 оцінюється SMQ (широкий спектр).
2 оцінюється за допомогою SMQ інтерстиціальної хвороби легенів (широка область).
У цьому рандомізованому, контрольованому відкритому дослідженні III фази побічні реакції, що призвели до смерті протягом 30 днів від останньої дози досліджуваного препарату, були зареєстровані у 4% пацієнтів, які отримували Абраксан у комбінації з гемцитабіном, та у 4% пацієнтів, які отримували Абраксан у комбінації з гемцитабіном. % Пацієнтів, які отримували тільки гемцитабін.
Опис окремих побічних реакцій
Найпоширеніші та найважливіші випадки розвитку побічних реакцій у 421 пацієнта з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, які отримували 125 мг / м2 препарату Абраксан у поєднанні з гемцитабіном у дозі 1000 мг / м2 на 1, 8 та 15 день кожного 28-денний цикл у клінічному випробуванні фази III.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
У таблиці 8 наведено частоту та тяжкість виявлених лабораторно гематологічних відхилень у пацієнтів, які отримували Абраксан у комбінації з гемцитабіном або лише з гемцитабіном.
Таблиця 8: Гематологічні аномалії, виявлені в лабораторії при дослідженні аденокарциноми підшлункової залози
а405 пацієнтів, обстежених у групі препарату Абраксан / гемцитабін
b388 пацієнтів, обстежених у групі гемцитабіну
c404 пацієнтів, обстежених у групі препарату Абраксан / гемцитабін
Периферична нейропатія
Для пацієнтів, які отримували Абраксан у комбінації з гемцитабіном, середній час до першої появи периферичної нейропатії 3 ступеня становив 140 днів. Середній час до поліпшення принаймні 1 ступеня становив 21 день, а середній час до поліпшення периферичної нейропатії від 3 до 0 або 1 ступеня становив 29 днів. З пацієнтів, які припинили лікування через периферичну нейропатію, 44% (31/70 пацієнтів) змогли відновити застосування препарату Абраксан у зменшеній дозі. Жоден із пацієнтів, які отримували Абраксан у комбінації з гемцитабіном, не мав периферичної нейропатії 4 ступеня.
Сепсис
Під час проведення клінічного дослідження аденокарциноми підшлункової залози сепсис спостерігався при "5% захворюваності у пацієнтів з нейтропенією або без неї, які отримували Абраксан у поєднанні з гемцитабіном. Ускладнення, зумовлені наявним раком підшлункової залози. були визначені як важливі чинники. Якщо у пацієнта є лихоманка (незалежно від кількості нейтрофілів), розпочніть лікування антибіотиками широкого спектру дії. У разі фебрильної нейтропенії припиніть застосування препарату Абраксан та гемцитабін до підвищення температури та при АНК ≥ 1500 клітин / мм3, тоді відновити лікування зі зниженими дозами (див. розділ 4.2).
Пневмонія
При застосуванні Абраксану в комбінації з гемцитабіном спостерігалася пневмонія з частотою 4%. Із 17 випадків пневмонії, зареєстрованих у пацієнтів, які отримували Абраксан у поєднанні з гемцитабіном, 2 були смертельними. Уважно стежте за пацієнтами щодо ознак та симптомів пневмонії. Після виключення інфекційної етіології та встановлення діагнозу пневмонії лікування Абраксаном та гемцитабіном слід остаточно припинити та негайно розпочати відповідну терапію та підтримуючі заходи (див. Розділ 4.2).
Недрібноклітинний рак легенів (Абраксан у комбінації з карбоплатином)
Таблиця побічних реакцій
Побічні реакції, пов'язані з введенням Абраксану у поєднанні з карбоплатином, наведені в Таблиці 9.
Таблиця 9: Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Абраксан у поєднанні з карбоплатином (N = 514)
MedDRA = Медичний словник для регуляторної діяльності: SMQ = Стандартизований запит MedDra
1 На основі лабораторних оцінок: найвищий ступінь мієлосупресії (пролікована популяція)
2 оцінюється нейропатією SMQ (широкий спектр)
3 оцінюється за допомогою інтерстиціальної хвороби легенів SMQ (широкий діапазон)
Для пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, які отримували лікування препаратом Абраксан та карбоплатин, середній час до появи першої периферичної нейропатії 3 ступеня, пов'язаної з лікуванням, становив 121 день, тоді як середній час до поліпшення периферичної нейропатії 3 ступеня, пов'язаної з лікуванням, до 1 ступеня було 38 днів. Жоден із пацієнтів, які отримували лікування препаратом Абраксан та карбоплатин, не зазнав периферичної нейропатії 4 ступеня.
Про анемію та тромбоцитопенію частіше повідомлялося у групі лікування препаратом Абраксан, ніж у групі таксолу (54% проти 28% та 45% проти 27% відповідно).
Токсичність, асоційовану з пацієнтами, пов'язану з таксаном, оцінювали за допомогою 4 підгруп опитувальника функціональної оцінки терапії раку (FACT) -Таксан. За допомогою аналізу повторних вимірів 3 із 4 підгруп (периферична нейропатія, біль у руках / ногах та слух) надавали перевагу Абраксану та карбоплатину (р ≤ 0,002). Для іншої підгрупи (набряк) не було відмінностей між групами лікування.
Досвід постмаркетингу
Під час постмаркетингового моніторингу препарату Абраксан повідомлялося про випадки паралічу черепно -мозкових нервів, парезу голосових зв’язок та - рідко - серйозних реакцій гіперчутливості.
Під час лікування препаратом Абраксан повідомлялося про рідкісні повідомлення про зниження гостроти зору внаслідок кістозного макулярного набряку.
Повідомлялося про випадки долонно-підошовної еритродизестезії у пацієнтів, які раніше отримували капецитабін у рамках постійного моніторингу застосування препарату Абраксан. тому було встановлено застосування препарату.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користі / ризику лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.
04.9 Передозування
Відомого антидоту для передозування паклітакселу немає. У разі передозування пацієнта слід ретельно контролювати. Терапія повинна бути спрямована на основну очікувану токсичність, зокрема: пригнічення кісткового мозку, мукозит та периферичну нейропатію.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: протипухлинні пластики, алкалоїди з рослин та інші натуральні продукти, таксани, код ATC: L01CD01
Механізм дії
Паклітаксел - це антимікротрубочковий засіб, який сприяє агрегації мікротрубочок з димерів тубуліну та стабілізує їх, запобігаючи їх деполімеризації. Ця стабілізація гальмує нормальну динамічну перебудову структури мікротрубочок, необхідну для життєво важливої міжфази та для клітинних мітотичних функцій. Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних згустків або «пучків». мікротрубочок під час клітинного циклу та кількох астросфер мікротрубочок під час мітозу.
Абраксан містить наночастинки паклітакселу, зв’язані з альбумінами людини, розміром приблизно 130 нм, в яких паклітаксел присутній в аморфному, некристалічному стані. При внутрішньовенному введенні наночастинки швидко дисоціюють на зв’язані з альбумінами комплекси паклітакселу., Розчинні, приблизно 10 нм за розміром. Властивість альбуміну опосередковувати кавеолярний ендотеліальний трансцитоз компонентів плазми відома, і дослідження в пробірці продемонстрували, що наявність альбуміну в Абраксані сприяє транспортуванню паклітакселу через ендотеліальні клітини. Висловлюється гіпотеза, що посилений кавеолярний трансендотеліальний транспорт опосередковується рецептором альбуміну gp-60, і що підвищене накопичення паклітакселу відбувається в зоні пухлини завдяки секретованому кислому білку, багатому цистеїном (Кислота, що виділяється кислотою, багата цистеїном, SPARC), білок, що зв'язує альбумін.
Клінічна ефективність та безпека
Рак молочної залози
Для підтвердження застосування препарату Абраксан для метастатичного раку молочної залози доступні дані 106 пацієнток із двох відкритих досліджень на одній групі та від 454 пацієнтів, які проходили лікування у рандомізованому порівняльному дослідженні фази III. Ці дані представлені нижче.
Відкриті дослідження на одній руці
В одному дослідженні Abraxane вводили у вигляді 30-хвилинної інфузії у дозі 175 мг / м2 43 пацієнтам з метастатичним раком молочної залози. В іншому, застосовувана доза становила 300 мг / м2 у вигляді 30-хвилинної інфузії у 63 пацієнтів з метастатичним раком молочної залози. Ліки вводили без попередньої обробки стероїдами або планової підтримки за допомогою G-CSF. Цикли давали з інтервалами. пацієнтів було 39,5% (95% ДІ: 24,9% - 54,2%) та 47,6% (95% ДІ: 35,3%) відповідно.% - 60,0%). Середній час до прогресування захворювання становив 5,3 місяця (175 мг / м2; 95 % ДІ: 4,6 - 6,2 місяця) та 6,1 місяця (300 мг / м2; 95% ДІ: 4,2 - 9,8 місяців).
Рандомізоване порівняльне дослідження
Багатоцентрове дослідження проводилося у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які отримували лікування кожні 3 тижні паклітакселом як єдиним агентом або у формі паклітакселу у формі розчинника у дозі 175 мг / м2 у вигляді 3 -годинної інфузії з попередньою обробкою для профілактики гіперчутливість (N = 225) або у формі Abraxane у дозі 260 мг / м2 шляхом інфузії тривалістю 30 хвилин без попередньої обробки (N = 229).
Шістдесят чотири відсотки пацієнтів мали погіршення загального стану (ECOG 1 або 2) після вступу до дослідження; 79% мали вісцеральні метастази і 76% мали метастази на більш ніж 3 місцях. 14% пацієнтів не отримували попередньої хіміотерапії; 27% отримували лише ад’ювантну хіміотерапію, 40% мали хіміотерапію тільки з метастатичним захворюванням, а 19% проходили хіміотерапію в обох ситуаціях захворювання. П’ятдесят дев’ять відсотків проходили експериментальний препарат як терапію другої лінії або вище. Сімдесят сім відсотків пацієнтів раніше зазнали впливу антрациклінів.
Нижче наведені результати щодо загальної швидкості відповіді, часу до прогресування захворювання, виживання без захворювання та загальної виживаності для пацієнтів, які отримують терапію понад 1а.
* Дані на основі звіту про клінічні дослідження: остаточний додаток CA012-0, 23 березня 2005 р
тест хі-квадрат
bTest log-rank
У рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні 229 пацієнтів, які отримували Абраксан, оцінювали на безпеку. Нейротоксичність паклітакселу оцінювали шляхом поліпшення на одну ступінь у пацієнтів, які відчували периферійну нейропатію 3 ступеня в будь -який час протягом курсу терапії. Природний перебіг периферичної нейропатії на вихідному етапі через кумулятивну токсичність Абраксану після> 6 циклів лікування не оцінювався і залишається невідомим.
Аденокарцинома підшлункової залози
Було проведено багатоцентрове, багатонаціональне, рандомізоване відкрите дослідження з участю 861 пацієнта для порівняння препарату Абраксан / гемцитабін тільки з гемцитабіном як лікування першої лінії у пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози. Абраксан вводили пацієнтам (N = 431) у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30-40 хвилин у дозі 125 мг / м2, потім гемцитабін у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30-40 хвилин у дозі 1000 мг / м2, що вводиться в 1, 8 і 15 день кожного 28-денного циклу. На групі порівняльного лікування пацієнтам (N = 430) призначали монотерапію гемцитабіном у рекомендованій дозі та режимі. Лікування проводилося до прогресування захворювання або розвитку неприпустимої токсичності. З 431 пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози, рандомізованих для лікування Абраксаном у поєднанні з гемцитабіном, більшість (93%) були білими, 4% - чорними, а 2% - азіатськими. 16% мали 100 балів за шкалою Карнофського (KPS); 42% мали KPS 90; 35% мали KPS 80; 7% мали КПС 70 та високий серцево -судинний ризик, в анамнезі були виявлені захворювання периферичних артерій та / або захворювання сполучної тканини та / або інтерстиціальне захворювання легенів.
Пацієнти отримували лікування середньою тривалістю 3,9 місяця у групі лікування препаратом Абраксан / гемцитабін та 2,8 місяця у групі гемцитабіну. 32% пацієнтів на групі лікування препаратом Абраксан / гемцитабін лікувалися протягом 6 місяців або довше порівняно з 15% пацієнтів на групі гемцитабіну. Для пацієнтів, які пройшли лікування, середня відносна інтенсивність дози гемцитабіну становила 75% у групі прийому Абраксану / гемцитабіну та 85% у групі гемцитабіну. Середня відносна інтенсивність дози Абраксану становила 81%. гемцитабіну (11400 мг / м2), ніж групі гемцитабіну (9000 мг / м2).
Первинною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність (ОС) .Ключовими вторинними кінцевими точками були виживання без прогресування (ПФС) та загальна частота відповіді (ОВР), обидві оцінені за допомогою незалежного, центрального, сліпого рентгенологічного огляду. З використанням рекомендацій RECIST (версія 1.0).
Таблиця 11: Результати ефективності рандомізованого дослідження у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози (популяція, призначена для лікування)
CI = довірчий інтервал, HRA + G / G = коефіцієнт небезпеки Abraxane + гемцитабін / гемцитабін, pA + G / pG = співвідношення Abraxane + гемцитабін / гемцитабін
модель стратифікованої пропорційної небезпеки Кокса
Стратифікований журнал рейтингу b, стратифікований за географічним регіоном (Північна Америка проти інших), KPS (70-80 проти 90-100) та наявність метастазів у печінці (так проти ні).
Статистично значуще поліпшення ОС у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Абраксан / гемцитабін порівняно з гемцитабіном окремо, із збільшенням середньої ОС на 1,8 місяця, загальним зниженням ризику смерті на 28%, поліпшенням на 1% за 1 рік Збільшення виживання за 2 роки на 125%.
Вплив лікування на ОС був на користь групи препарату Абраксан / гемцитабін у більшості заздалегідь визначених підгруп (включаючи стать, КПС, географічний регіон, первинне місце раку підшлункової залози, стадію при діагностиці, наявність метастазів у печінці, наявність перитонеального карциноматозу, попередню процедуру Уіппла, наявність біліарного стента на початку, наявність метастазів у легенях та кількість метастатичних ділянок). для виживання він становив 1,08 (95% ДІ 0,653, 1,797). Для пацієнтів із рівнями СА 19-9 у межах нормального вихідного рівня ЧСС для виживання становила 1,07 (95% ДІ 0,692; 1,661).
Статистично значуще поліпшення ПФС у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Абраксан / гемцитабін порівняно з гемцитабіном окремо, із збільшенням середнього значення ПФС на 1,8 місяця.
Недрібноклітинний рак легенів
Відкрите рандомізоване багатоцентрове дослідження було проведено у 1052 пацієнтів, які не отримували хіміотерапії з недрібноклітинним раком легенів IIIb / IV стадії. У дослідженні порівнювали Абраксан у комбінації з карбоплатином та паклітаксел у формі розчинника у поєднанні з карбоплатином як першу лінію лікування у пацієнтів із запущеним недрібноклітинним раком легенів. Понад 99% пацієнтів мали статус східної кооперативної онкологічної групи (ECOG) 0 або 1. Пацієнти з наявною раніше нейропатією ≥ 2 ступеня або серйозними факторами ризику, що впливають на будь-яку з основних систем органів, були виключені. Абраксан вводили пацієнтам (N = 521) у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин у дозі 100 мг / м2 в 1, 8 та 15 день кожного 21-денного циклу без премедикації стероїдами та без профілактики. З гранулоцитарною колонією стимулюючий фактор Відразу після закінчення введення Абраксану карбоплатин вводили внутрішньовенно у дозі AUC = 6 мг · хв / мл лише на 1 день кожного 21-денного циклу.Паклітаксел у формі розчинника вводили пацієнтам (N = 531) у дозі 200 мг / м2 шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 3 годин зі стандартною премедикацією, одразу після чого вводили карбоплатин внутрішньовенно у дозі AUC 6 мг хв / мл. Кожен препарат вводили в перший день кожного 21-денного циклу.В обох групах лікування проводилося до прогресування захворювання або розвитку неприпустимої токсичності.Пацієнти отримали середнє значення 6 курсів лікування в обох групах дослідження.
Первинною кінцевою точкою ефективності була загальна швидкість відповіді, визначена як відсоток пацієнтів, які досягли підтвердженої повної відповіді або об’єктивної часткової відповіді, на основі незалежного, центрального, сліпого рентгенологічного огляду відповідно до критеріїв RECIST. (Версія 1.0). У групі препарату Абраксан / карбоплатин повідомлялося про значно вищий загальний рівень відповіді, ніж у пацієнтів у контрольній групі: 33% проти 25%, p = 0,005 (таблиця 12). У групі застосування препарату Абраксан / карбоплатин була значна різниця у загальній частоті відповіді у порівнянні з контрольною групою у пацієнтів з плоскоклітинним недрібноклітинним раком легенів (N = 450, 41% проти 24%, стор
Таблиця 12: Загальна швидкість відповіді у рандомізованому дослідженні у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів (популяція, яка має намір лікуватись)
CI = довірчий інтервал; HRA / T = коефіцієнт небезпеки Абраксан + карбоплатин / паклітаксел, розроблений з розчинником + карбоплатином; pA / pT = співвідношення швидкості відповіді Абраксан + карбоплатин / паклітаксел, розроблений з розчинником + карбоплатином.
Значення АР базується на критерії хі-квадрат.
Не було статистично значущих відмінностей у виживанні без прогресування (за сліпою рентгенологічною оцінкою) та загальній виживаності між двома групами лікування. Для ПФС та ОС був проведений аналіз неповноцінності із заздалегідь визначеним рівнем непідпорядкованості 15%. Критерій неповноцінності був дотриманий як для ПФС, так і для ОС, з верхньою межею 95% довірчого інтервалу для відповідних коефіцієнтів ризику, менших за 1.176 (таблиця 13).
Таблиця 13: Аналіз неповноцінності виживання без прогресування та загальної виживаності в рандомізованому дослідженні у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів (популяція, що має намір лікувати)
CI = довірчий інтервал; HRA / T = коефіцієнт небезпеки Абраксан + карбоплатин / паклітаксел, розроблений з розчинником + карбоплатином; pA / pT = співвідношення швидкості відповіді Абраксан + карбоплатин / паклітаксел, розроблений з розчинником + карбоплатином.
a Згідно з методологічними міркуваннями EMA щодо кінцевої точки PFS, відсутні цензури спостереження або початок нової подальшої терапії не використовувались.
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень з препаратом Абраксан у всіх підгрупах педіатричної популяції з метастатичним раком молочної залози, аденокарциномою підшлункової залози та недрібноклітинним раком легенів (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Клінічні дослідження дозволили встановити фармакокінетику загального паклітакселу після інфузій Abraxane тривалістю 30-180 хвилин при дозах від 80 до 375 мг / м2. Експозиція паклітакселу (AUC) лінійно зростає з 2653 до 16736 нг.год / мл при дозах від 80 до 300 мг / м2.
У дослідженні у пацієнтів з прогресуючими солідними пухлинами фармакокінетичні характеристики паклітакселу після внутрішньовенного введення 260 мг / м2 Абраксану протягом 30 хвилин порівнювали з тими, що спостерігалися після введення 175 мг / м2 паклітакселу в розчиннику протягом 3 годин. Виходячи з фармакокінетичного аналізу, що не є компартментним, кліренс паклітакселу в плазмі крові при застосуванні Абраксану був вищим (43%), ніж при ін’єкціях паклітакселу у формі розчинника, а також об’єм розподілу також був вищим (53%).
Різниці в термінальному періоді напіввиведення не було.
У дослідженні з повторною дозою у 12 пацієнтів, яким вводили Абраксан внутрішньовенно у дозі 260 мг / м2, внутрішньоособова зміна AUC становила 19% (діапазон = 3,21% -27,70%). паклітаксел з декількома курсами лікування.
Розповсюдження
Після введення препарату Абраксан пацієнтам із солідними пухлинами паклітаксел розподіляється рівномірно в клітинах крові та плазмі, з високим зв’язуванням з білками плазми крові (94%).
Зв’язування паклітакселу з білками після введення Абраксану оцінювалося у пацієнтів у порівняльному дослідженні методом ультрафільтрації. Фракція вільного паклітакселу була значно вищою при застосуванні Абраксану (6,2%), ніж при застосуванні паклітакселу на основі розчинника (2,3%). Це призвело до значно більшого впливу незв’язаного паклітакселу з Абраксаном порівняно з паклітакселом, розчиненим у розчиннику, хоча загальна експозиція порівнянна. Це може бути пов'язано з тим, що паклітаксел не затримується в міцелах Cremophor EL, як це відбувається з паклітакселом, розчиненим у розчиннику. За опублікованими даними, результати досліджень в пробірці на білках, що зв’язують сироватку людини (із застосуванням паклітакселу у концентраціях між 0,1 та 50 мкг / мл), вказують на те, що присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону чи димедролу не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.
На основі популяційного фармакокінетичного аналізу загальний об’єм розподілу становить приблизно 1741 л. Відповідна величина об’єму розподілу вказує на значний позасудинний розподіл паклітакселу та / або його зв’язку з тканинами.
Біотрансформація та елімінація
За опублікованими даними, результати досліджень в пробірці на мікросомах та зрізах тканин з печінки людини вказує на те, що паклітаксел метаболізується переважно до 6α-гідроксипаклітакселу та двох незначних метаболітів, 3 "-стор-гідроксипаклітаксел та 6α-3 "-p-дигідроксиаклітаксел. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 та обох ізоферментів CYP2C8 та CYP3A4.
У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози після інфузії 260 мг / м2 препарату Абраксан тривалістю 30 хвилин середнє значення кумулятивної екскреції незміненої активної речовини з сечею складало 4% від загальної введеної дози, і менше 1% складало метаболітів 6α-гідроксипаклітакселу та 3 "-стор-гідроксипаклітаксел, що вказує на велику швидкість елімінації не нирками.
У діапазоні клінічних доз від 80 до 300 мг / м2 середній плазмовий кліренс паклітакселу коливається від 13 до 30 л / год / м2, тоді як середній кінцевий період напіввиведення становить від 13 до 27 годин.
Печінкова недостатність
Вплив печінкової недостатності на популяційну фармакокінетику препарату Абраксан вивчали у пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами. Аналіз включав пацієнтів із нормальною функцією печінки (n = 130) та наявною легкою (n = 8), помірною (n = 7) або тяжкою (n = 5) печінковою недостатністю (відповідно до критеріївРобоча група з питань порушення роботи органів Результати показують, що печінкова недостатність легкого ступеня (загальний білірубін> 1 до ≤ 1,5 х ГМН) не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику паклітакселу. У пацієнтів з помірною (загальний білірубін> 1,5 до ≤ 3 х ГМН) або тяжкою (загальний білірубін> 3 до ≤ 5 х ГМН) печінковою недостатністю максимальна швидкість елімінації паклітакселу зменшується на 22% -26% і збільшується приблизно на 20% середньої AUC паклітакселу порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на середню Cmax паклітакселу. Крім того, виведення паклітакселу показує зворотну кореляцію із загальним білірубіном та пряму кореляцію з сироватковим альбуміном.
Фармакокінетичні / фармакодинамічні моделі вказують на відсутність кореляції між функцією печінки (на яку вказує вихідний рівень альбуміну або загального рівня білірубіну) та нейтропенією після коригування експозиції препарату Абраксан.
Фармакокінетичні дані відсутні для пацієнтів із загальним білірубіном> 5 -кратною верхньою межею або для пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози (див. Розділ 4.2).
Ниркова недостатність
Популяційний фармакокінетичний аналіз включав пацієнтів із нормальною функцією нирок (n = 65) та наявною легкою (n = 61), помірною (n = 23) або тяжкою (n = 1) нирковою недостатністю (згідно з проектом настанови 2010 р. FDA). Ниркова недостатність легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну ≥ 30 до
Пацієнти літнього віку
Популяційний фармакокінетичний аналіз Abraxane включав пацієнтів віком від 24 до 85 років і показує, що вік істотно не впливає на максимальну швидкість елімінації та системну експозицію (AUC та Cmax) паклітакселу.
Фармакокінетичне / фармакодинамічне моделювання, використовуючи дані 125 пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами, вказує на те, що пацієнти у віці ≥ 65 років можуть бути більш схильні до розвитку нейтропенії під час першого курсу лікування. Хоча вік не впливає на експозицію паклітакселу у плазмі крові.
Інші внутрішні фактори
Популяційний фармакокінетичний аналіз Abraxane показує, що стать, раса (азіатські проти білих) та тип солідних пухлин не мають клінічно важливого впливу на системну експозицію (AUC та Cmax) паклітакселу. У пацієнтів з масою тіла 50 кг паклітакселу. Вага була приблизно на 25% нижчою, ніж у пацієнтів вагою 75 кг. Клінічна значимість цього висновку невідома.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Дослідження канцерогенного потенціалу паклітакселу не проводилися. На основі опублікованих даних, однак, паклітаксел у клінічних дозах виявляється потенційно канцерогенним та генотоксичним через його фармакодинамічний механізм дії. Паклітаксел виявився як кластогенним, так і в пробірці(хромосомні аберації в лімфоцитах людини), що в природних умовах (мікроядерний тест на мишах). Паклітаксел був генотоксичним в природних умовах (мікроядерний тест на мишах), але мутагенні властивості не були виявлені в тесті Еймса або в аналізі генної мутації яєчників китайського хом'яка (CHO / HGPRT).
Паклітаксел у дозах, менших від терапевтичних доз, що застосовуються у людей, був пов’язаний із порушенням фертильності та токсичності для плода у щурів.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Розчин альбуміну людини (містить натрій, натрію каприлат і N-ацетил DL триптофанат).
06.2 Несумісність
Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені у розділі 6.6.
06.3 Строк дії
Закритий флакон
3 роки
Стабільність відновленої суспензії в оригінальному флаконі
Після першого розчинення суспензію слід негайно перекласти в інфузійний мішок. Однак препарат був хімічно та фізично стабільним у використанні протягом 8 годин при температурі від 2 ° С до 8 ° С в оригінальній упаковці, захищеній від інтенсивного освітлення. В чистому приміщенні можна забезпечити альтернативний захист від світла.
Стабільність відновленої суспензії в інфузійному мішку
Після розчинення суспензію, поміщену в інфузійний пакет, слід негайно використати. Однак препарат був хімічно та фізично стабільним протягом 8 годин при температурі не вище 25 ° С.
06.4 Особливі умови зберігання
Закриті флакони
Зберігайте флакон у зовнішній коробці для захисту від світла. Заморожування та охолодження не мають негативного впливу на стабільність лікарського засобу. Цей лікарський засіб не вимагає спеціальних температур для зберігання.
Відновлена суспензія
Про умови зберігання після розчинення див. Розділ 6.3.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Флакон 50 мл (скло 1 типу) з пробкою (бутилкаучук) і з ущільнювачем (алюміній), що містить 100 мг паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, сформованим у наночастинках.
Флакон об'ємом 100 мл (скло 1 типу) з пробкою (бутилкаучук) та ущільнювачем (алюміній), що містить 250 мг паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, сформованим у наночастинках.
Розмір упаковки одного флакона.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Заходи безпеки при приготуванні та введенні
Паклітаксел - цитотоксичний протипухлинний препарат; як і з іншими потенційно токсичними сполуками, слід дотримуватись певних запобіжних заходів при роботі з Abraxane. Рекомендується використання рукавичок, окулярів та захисного одягу. Якщо суспензія потрапила на шкіру, негайно і ретельно промийте шкіру водою з милом. Якщо контакт зі слизовими оболонками, їх слід добре промити великою кількістю води Абраксан слід готувати та вводити лише персоналу, належним чином навченому поводженню з цитотоксичними засобами.
Враховуючи можливість екстравазації, рекомендується ретельно стежити за місцем інфузії на предмет інфільтрації під час введення препарату.
Відновлення та введення лікарського засобу
Абраксан поставляється у вигляді стерильного ліофілізованого порошку і перед використанням його слід відновити.Після розчинення кожен мл суспензії містить 5 мг паклітакселу, зв’язаного з альбумінами, у формі наночастинок.
Флакон по 100 мг: за допомогою стерильного шприца повільно ввести 20 мл розчину хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%) для інфузій у флакон з Abraxane протягом щонайменше 1 хвилини.
Флакон по 250 мг: за допомогою стерильного шприца повільно ввести 50 мл розчину хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%) для інфузій у флакон з Abraxane протягом щонайменше 1 хвилини.
Розчин повинен бути орієнтований на внутрішню стінку флакона. Розчин не слід вводити безпосередньо на порошок, оскільки це призведе до утворення піни.
Після того, як ви закінчите додавати розчин, дайте йому постояти щонайменше 5 хвилин, щоб порошок повністю просочився. Потім обережно і повільно закрутіть та / або переверніть флакон, принаймні 2 хвилини, поки весь порошок не буде повністю суспендований. Уникайте утворення піни Якщо утворюється піна або грудочки, дайте розчину постояти щонайменше 15 хвилин, поки піна не зникне.
Відновлена суспензія повинна мати молочний і однорідний вигляд без видимого осаду. У відновленій суспензії можуть виникнути депозити. Якщо видно осад або відкладення, обережно переверніть флакон ще раз, щоб забезпечити повну суспензію перед використанням.
Дослідіть суспензію у флаконі на наявність осаду. Не вводьте відновлену суспензію, якщо у флаконі спостерігаються осади.
Необхідно розрахувати точний загальний об'єм суспензії 5 мг / мл, необхідний пацієнту, та ввести відповідну кількість відновленого Абраксану у порожній, стерильний, ПВХ або інший матеріал для внутрішньовенної інфузії.
Використання медичних приладів, що містять силіконову мастило (шприци та мішки для внутрішньовенного введення), для відновлення та введення Абраксану може призвести до утворення білкових ниток. Щоб уникнути введення цих ниток, вводите Абраксан за допомогою інфузійного набору, оснащеного 15 -мікронним фільтром. 15 -мікронного фільтра видаляє нитки і не змінює фізичних або хімічних властивостей відновленого продукту.
Використання фільтрів з діаметром пор менше 15 мкм може спричинити засмічення фільтра.
Для приготування та введення настоїв Abraxane не потрібно використання спеціальних контейнерів або наборів для введення, що не містять (2-етилгексил) фталату (DEHP).
Після введення рекомендується промити інфузійну лінію розчином для ін’єкцій хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%), щоб забезпечити введення повної дози.
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Celgene Europe Limited
1 Лонгволк -роуд
Парк Стоклі
Аксбридж
UB11 1DB
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/07/428/001
ЄС/1/07/428/002
039399011
039399023
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 11 січня 2008 року
Дата останнього оновлення: 11 січня 2013 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
D.CCE, липень 2015 р
