Діючі речовини: ралтегравір
ISENTRESS 400 мг таблетки, вкриті оболонкою
Вставки для упаковки Isentress доступні для розмірів упаковки:- ISENTRESS 400 мг таблетки, вкриті оболонкою
- Жувальні таблетки ISENTRESS 100 мг
- Жувальні таблетки ISENTRESS 25 мг
- ISENTRESS 100 мг гранули для пероральної суспензії
Показання Чому використовується Isentress? Для чого це?
Що таке Isentres
Isentress містить діючу речовину ралтегравір. Isentress - противірусний препарат, який діє проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) .Це вірус, що викликає синдром набутого імунодефіциту (СНІД).
Як працює Isentress
Вірус продукує фермент під назвою ВІЛ -інтеграза. Це допомагає вірусу розмножуватися в клітинах свого тіла. Isentress припиняє активність цього ферменту. При застосуванні з іншими лікарськими засобами Isentress може зменшити кількість ВІЛ у вашій крові (це називається "вірусне навантаження") та збільшити кількість ваших клітин CD4 (тип лейкоцитів, які відіграє важливу роль у підтримці здорової імунної системи для боротьби з інфекцією).
Зменшення кількості ВІЛ у крові може покращити роботу вашої імунної системи. Це означає, що ваше тіло може краще боротися з інфекцією.
Isentress може мати не всі ці ефекти у всіх пацієнтів.
Isentress не є ліками від ВІЛ -інфекції.
Коли слід використовувати Isentress
Isentress використовується для лікування ВІЛ-інфікованих дорослих, підлітків, дітей та немовлят віком від 4 тижнів. Ваш лікар призначив вам Isentress, щоб допомогти тримати ВІЛ -інфекцію під контролем.
Протипоказання Коли Isentress не слід використовувати
Не приймайте Isentress
Якщо у вас алергія на ралтегравір або будь -який інший інгредієнт цього препарату.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Isentress
Перед прийомом Isentress поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою.
Пам’ятайте, що Isentress не є ліками від ВІЛ-інфекції. Це означає, що ви можете продовжувати заражатися інфекціями чи іншими захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ. Продовжуйте регулярно відвідувати лікаря під час прийому цього препарату.
Проблеми психічного здоров'я
Скажіть своєму лікарю, якщо у вас в анамнезі були депресії або психічні захворювання.Депресія, включаючи суїцидальні думки та поведінку, була зареєстрована у деяких пацієнтів, які приймали цей препарат, особливо у пацієнтів, які страждали на депресію або психічні захворювання.
Проблеми з кістками
У деяких пацієнтів, які приймають комбіновану антиретровірусну терапію, може розвинутися захворювання кісток, яке називається остеонекрозом (загибель кістки через відсутність кровопостачання кістки). Тривалість комбінованої антиретровірусної терапії, вживання кортикостероїдів, вживання алкоголю, різке зниження активності імунної системи, більш високий індекс маси тіла можуть бути, серед іншого, деякими з багатьох чинників ризику розвитку цього захворювання. Ознаками остеонекрозу є скутість, болі в суглобах (особливо в тазостегновому, колінному та плечовому) та утруднення рухливості. Якщо ви помітили будь -який із цих симптомів, зверніться до лікаря.
Проблеми з печінкою
Повідомте свого лікаря, фармацевта або медсестру, якщо у вас раніше були проблеми з печінкою, включаючи гепатит В або С. Ваш лікар може оцінити тяжкість вашого захворювання печінки, перш ніж вирішити, чи можна приймати цей препарат.
Передача ВІЛ іншим
ВІЛ -інфекція поширюється через контакт крові або статевий контакт з людиною з ВІЛ. Ви все ще можете передавати ВІЛ під час прийому цього ліки, хоча ризик зменшується внаслідок дії антиретровірусної терапії. Обговоріть зі своїм лікарем необхідні запобіжні заходи, щоб уникнути передача інфекції іншим людям.
Інфекції
Негайно повідомте свого лікаря, фармацевта або медсестру, якщо ви помітили будь-які симптоми інфекції, такі як лихоманка та / або погане самопочуття. можуть виникнути попередні інфекції, і ці симптоми, як вважають, пояснюються поліпшенням імунної відповіді організму, що дозволяє йому боротися з інфекціями, які могли проявитися без явних симптомів.
Крім опортуністичних інфекцій, після початку прийому ліків для лікування ВІЛ -інфекції також можуть виникнути аутоімунні розлади (стан, що виникає, коли імунна система атакує здорову тканину організму). Аутоімунні порушення можуть виникнути через багато місяців після початку лікування. Якщо ви помітили будь -які симптоми інфекції або інші симптоми, такі як м’язова слабкість, початкова слабкість у руках і ногах, що рухаються до тулуба тіла, серцебиття, тремор або гіперактивність, повідомте негайно зверніться до лікаря, щоб він попросив про необхідне лікування.
Проблеми з м’язами
Негайно зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри, якщо під час прийому цього препарату ви відчуваєте незрозумілий м’язовий біль, болючість або слабкість.
Проблеми зі шкірою
Негайно зверніться до лікаря, якщо у вас з’явився висип. У деяких пацієнтів, які приймали цей препарат, повідомлялося про важкі шкірно-небезпечні реакції та алергічні реакції.
Діти та підлітки
Isentress не слід застосовувати немовлятам віком до 4 тижнів.
Взаємодії Які ліки або продукти харчування можуть змінити дію Isentress
Інші ліки та Isentress
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки з рецептом або без рецепта.
Isentress може взаємодіяти з іншими ліками. Повідомте свого лікаря, фармацевта або медсестру, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати:
- антациди. Не рекомендується приймати Isentress з деякими антацидами (такими, що містять алюміній та / або магній). Поговоріть зі своїм лікарем про інші антациди, які ви можете прийняти.
- рифампіцин (ліки, що використовується для лікування деяких інфекцій, таких як туберкульоз), оскільки він може знизити рівень Isentress. Ваш лікар може розглянути можливість збільшення дози Isentress, якщо ви приймаєте рифампіцин.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте народження дитини, зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат.
- Isentress не рекомендується під час вагітності, оскільки він не вивчався у вагітних жінок.
- Жінки з ВІЛ не повинні годувати дитину грудьми, тому що вони можуть заразитися ВІЛ через грудне молоко.
Запитайте свого лікаря, яким найкращим способом годувати дитину. Попросіть у свого лікаря, фармацевта або медсестри поради, перш ніж приймати будь -які ліки, якщо ви вагітні або годуєте грудьми.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Не користуйтесь машинами, не керуйте автомобілем та не їдьте на велосипеді, якщо у вас відчувається запаморочення після прийому цього препарату.
Таблетки, вкриті оболонкою Isentress, містять лактозу
Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Доза, спосіб та час введення Як користуватися Isentress: Дозування
Ви завжди повинні приймати цей препарат саме так, як сказав ваш лікар, фармацевт або медсестра. Isentress слід використовувати разом з іншими ліками від ВІЛ.
- Дуже важливо, щоб ви приймали цей препарат точно так, як він призначений.
Скільки брати
Дорослі
Рекомендована доза - одна таблетка (400 мг) всередину двічі на день.
- Не змінюйте свою дозу і не припиняйте прийом цього ліки без попереднього звернення до лікаря, фармацевта чи медсестри.
Застосування у дітей та підлітків
Рекомендована доза Isentress становить 400 мг внутрішньо, двічі на день для підлітків та дітей вагою не менше 25 кг.
Isentress також доступний у вигляді жувальних таблеток для дітей вагою щонайменше 11 кг та у гранулах для пероральної суспензії для немовлят та дітей віком від 4 тижнів і вагою щонайменше 3 кг і менше 20 кг.
- Не міняйте таблетку 400 мг на жувальну таблетку або гранули для пероральної суспензії без попереднього звернення до лікаря, фармацевта або медсестри.
Рекомендується не розжовувати, не розчавлювати і не розщеплювати таблетки, оскільки це може змінити рівень ліків в організмі. Цей лікарський засіб можна приймати з їжею або напоями або без них.
Якщо ви забули прийняти Isentress
- Якщо ви забули прийняти дозу, прийміть її, як тільки пригадаєте.
- Однак, якщо настав час для наступної дози, пропустіть пропущену дозу та поверніться до звичного розкладу.
- Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
Якщо Ви припините прийом Isentress
Важливо, щоб ви приймали Isentress точно так, як це призначив ваш лікар. Не припиняйте лікування, тому що:
- Дуже важливо, щоб ви приймали всі ліки від ВІЛ за призначенням і в правильний час доби. Це дозволить вашим лікам працювати краще. Це також зменшить шанс того, що ваші ліки більше не зможуть боротися з ВІЛ (також називається "стійкістю до ліків").
- Коли ваш запас Isentress починає скорочуватися, отримуйте більше від свого лікаря або фармацевта. Це тому, що дуже важливо, щоб ви не проходили без ліків, навіть на короткий час. Кількість вірусів у крові може зрости. Це може означати, що вірус ВІЛ розвиває резистентність до Isentress і його стає складніше лікувати.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Isentress
Не приймайте більше таблеток, ніж призначив лікар. Якщо ви приймаєте занадто багато таблеток, зверніться до лікаря
Побічні ефекти Які побічні ефекти від Isentress
Як і всі ліки, Isentress може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Серйозні побічні ефекти - вони нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 осіб)
Негайно зверніться до лікаря, якщо ви помітили щось із наведеного нижче:
- герпетичні інфекції, включаючи оперізуючий герпес
- анемія, включаючи форму через дефіцит заліза
- ознаки та симптоми інфекції або запалення
- психічний розлад
- наміри або спроби самогубства
- запалення шлунка
- запалення печінки
- печінкова недостатність
- шкірні алергічні висипання
- деякі види проблем з нирками
- прийом ліків у кількостях, вищих за рекомендовані
Негайно зверніться до лікаря, якщо ви помітили будь -які з перерахованих вище побічних ефектів.
Поширені: Нижчеперелічене може стосуватися до 1 з 10 осіб
- зниження апетиту
- порушення сну; зміна змісту мрії; кошмари; ненормальна поведінка; почуття глибокого смутку і негідності
- запаморочення; головний біль
- відчуття втрати рівноваги
- набряк; біль у животі; діарея; надмірна кількість газів у шлунку або кишечнику; нудота; блювота; порушення травлення; відрижка
- певні види висипу (частіше у поєднанні з дарунавіром)
- втома; незвична втома або слабкість; лихоманка
- підвищення рівня печінкових ферментів у крові; зміна лейкоцитів; підвищення рівня жиру в крові; збільшення рівня ферментів, що виділяються слинними залозами або підшлунковою залозою
Нечасто: наведене нижче може вплинути до 1 на 100 осіб
- інфікування коренів волосся; вплив; інфекція шкіри через віруси; блювота або діарея через інфекційного агента; інфекція верхніх дихальних шляхів; абсцес лімфатичних вузлів
- бородавка
- біль в лімфатичних вузлах; низька кількість лейкоцитів, що борються з інфекціями; набряклі залози в області шиї, пахв і паху
- алергічна реакція
- підвищений апетит; діабет; підвищений рівень холестерину та ліпідів у крові; високий рівень цукру в крові; надмірна спрага; сильна втрата ваги; високий рівень жиру (наприклад, холестерину та тригліцеридів) у крові; порушений жир
- почуття тривоги; почуття розгубленості; пригнічений настрій; зміна настрою; панічна атака
- втрата пам’яті; біль в руці внаслідок здавлення нерва; порушення уваги; запаморочення після швидких змін постави; зміна смаку; підвищена сонливість; брак енергії; забудькуватість, мігрень; втрата чутливості; оніміння або слабкість у руках та / або ногах; поколювання; сонливість; напруга, головний біль, тремтіння, погана якість сну
- порушення зору
- дзвін, шипіння, свист, дзвін або інший постійний шум у вухах
- серцебиття; уповільнене серцебиття; прискорене або нерегулярне серцебиття
- припливи; гіпертонія
- різкий, пронизливий або втомлений голос; носова кровотеча; закладеність носа
- біль у верхній частині живота; дискомфорт у прямій кишці; запор; сухість у роті; печія; хворобливе ковтання; запалення підшлункової залози; виразка або рана в шлунку або верхній частині кишечника; кровотеча з заднього проходу; дискомфорт у шлунку; запалення ясен; набряклий, червоний, болючий язик
- накопичення жиру в печінці
- прищі; аномальне випадання або витончення волосся; почервоніння шкіри; ненормальний розподіл жиру в організмі, що може включати втрату жиру з ніг, рук та обличчя, а також збільшення жиру в животі; надмірна пітливість; нічна пітливість; потовщення шкіри та свербіж через багаторазове подряпини; ураження шкіри; суха шкіра
- болі в суглобах, хворобливі захворювання суглобів; біль у спині; біль у кістках / м’язах; м’язова чутливість або слабкість; біль у шиї; біль в руках або ногах; запалення сухожиль; зменшення кількості мінералів у кістках
- камені в нирках; сечовипускання вночі; кіста нирки
- імпотенція; збільшення грудей у чоловіків; симптоми менопаузи
- дискомфорт у грудях; озноб; набряк обличчя; нервове відчуття; загальне відчуття поганого самопочуття; маса шиї; набряк кистей, щиколоток або ніг; боліти
- зниження лейкоцитів; зниження тромбоцитів крові (тип клітини, що сприяє згортанню); аналізи крові, що свідчать про зниження функції нирок; високий рівень цукру в крові; збільшення м’язових ферментів у крові; наявність цукру в сечі; наявність еритроцитів у сечі; збільшення ваги; збільшення розміру талії; зниження білків крові (альбумін); збільшення часу згортання крові.
Додаткові побічні ефекти у дітей та підлітків
- гіперактивність
Під час лікування препаратом Isentress повідомлялося про м’язовий біль, болючість або слабкість.
У клінічних дослідженнях рак спостерігався у пацієнтів, які отримували Isentress з частотою, подібною до такої у пацієнтів, які отримували інші засоби проти ВІЛ, що не містять Isentress.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до свого лікаря, фармацевта або медсестри. Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему повідомлень. Надайте більше інформації про безпеку застосування цього препарату .
Термін придатності та утримання
- Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
- Не приймайте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на флаконі після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
- Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Інша інформація
Що містить Isentress
Діюча речовина - ралтегравір. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг ралтегравіру (у вигляді калію).
Допоміжні інгредієнти: моногідрат лактози, целюлоза мікрокристалічна, безводний двоосновний фосфат кальцію, гіпромелоза 2208, полоксамер 407, стеарилфумарат натрію та стеарат магнію. Крім того, покриття містить такі допоміжні речовини: полівініловий спирт, діоксид титану, поліетиленгліколь 3350, тальк, червоний оксид заліза та чорний оксид заліза.
Як виглядає Isentress та вміст упаковки
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою, овальна, рожева, з тисненням «227» на одній стороні. Доступні два розміри упаковки: 1 флакон по 60 таблеток і 3 пляшки по 60 таблеток у кожній. Д.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Таблетки ISENTRESS 400 мг, покриті плівкою
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг ралтегравіру (у вигляді калію).
Допоміжна речовина з відомими ефектами:
Кожна таблетка містить 26,06 мг лактози (у вигляді моногідрату).
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет, вкритий плівковою оболонкою.
Рожева овальна таблетка з тисненням "227" на одній стороні.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
ISENTRESS показаний у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих, підлітків, дітей та немовлят віком від 4 тижнів (див. Розділи 4.2, 4.4, 5.1 та 5.2).
04.2 Дозування та спосіб введення
Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування ВІЛ -інфекції.
Дозування
ISENTRESS слід застосовувати у комбінації з іншою активною антиретровірусною терапією (АРТ) (див. Розділи 4.4 та 5.1).
Дорослі
Рекомендована доза становить 400 мг (одна таблетка) двічі на день.
Діти та підлітки
Для людей з масою тіла не менше 25 кг рекомендована доза становить 400 мг (одна таблетка) двічі на день. В осіб, які не можуть проковтнути таблетку, подумайте про використання жувальної таблетки.
ISENTRESS також доступний у формі жувальних таблеток для дітей вагою не менше 11 кг та у формі гранул для пероральної суспензії для немовлят та дітей віком від 4 тижнів вагою щонайменше 3 кг і менше 20 кг. Для отримання додаткової інформації про дозування зверніться до Європейського опису характеристик продукту для жувальних таблеток та гранульованих складів для пероральної суспензії.
Максимальна доза жувальної таблетки становить 300 мг двічі на день. Оскільки препарати не є біоеквівалентними, таблетку 400 мг не слід замінювати жувальною таблеткою або гранулами для пероральної суспензії (див. Розділ 5.2). Жувальні таблетки та гранули для пероральної суспензії не вивчалися у підлітків (від 12 до 18 років) або у ВІЛ-інфікованих дорослих.
Літні громадяни
Інформація про застосування ралтегравіру літнім людям обмежена (див. Розділ 5.2). Тому пацієнтам із такою обережністю слід застосовувати ISENTRESS.
Порушення функції нирок
Пацієнтам з нирковою недостатністю не потрібно коригувати дозу (див. Розділ 5.2).
Порушення функції печінки
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня коригування дози не потрібне. Безпека та ефективність ралтегравіру не встановлені у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки. Тому пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю слід з обережністю застосовувати ISENTRESS (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність ралтегравіру у немовлят віком до 4 тижнів ще не встановлені.
Спосіб введення
Пероральне застосування.
Таблетки ISENTRESS 400 мг можна вводити з їжею або без їжі.
Таблетки не слід розжовувати, подрібнювати або розділяти через очікувані зміни фармакокінетичного профілю.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Пацієнтів слід попередити, що нинішня антиретровірусна терапія не є лікувальною для ВІЛ і не доведено, що вона запобігає передачі ВІЛ іншим людям через кров. Хоча ефективне придушення вірусу за допомогою антиретровірусної терапії, як було показано, значно знижує ризик передачі статевим шляхом, залишковий ризик не можна виключити. Необхідно вжити заходів щодо запобігання передачі інфекції відповідно до національних рекомендацій.
Загалом, у фармакокінетиці ралтегравіру спостерігалося значне між- та внутрішньоодиничне варіювання (див. Розділи 4.5 та 5.2).
Ралтегравір має відносно низький генетичний бар’єр стійкості. Тому, коли це можливо, ралтегравір слід вводити разом з двома іншими активними антиретровірусними лікарськими засобами, щоб мінімізувати ймовірність вірусологічної недостатності та розвитку резистентності (див. Розділ 5.1).
В наïОкрім лікування, дані клінічних випробувань щодо застосування ралтегравіру обмежуються використанням у поєднанні з двома нуклеотидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) (емтрицитабін та тенофовір дизопроксил фумарат).
Депресія
Повідомлялося про депресію, включаючи суїцидальні думки та поведінку, особливо у пацієнтів з "історією депресії або психічних захворювань. Слід бути обережним у пацієнтів з" депресією або психічними захворюваннями в анамнезі.
Порушення функції печінки
Безпека та ефективність ралтегравіру не встановлені у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки. Тому пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю слід з обережністю застосовувати ISENTRESS (див. Розділи 4.2 та 5.2).
Пацієнти з наявними порушеннями функції печінки, у тому числі з хронічним гепатитом, мають більш високу частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і їх слід контролювати, як зазвичай. Якщо у таких пацієнтів спостерігається погіршення захворювання печінки, слід розглянути можливість припинення або припинення лікування.
Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають більший ризик розвитку серйозних та небезпечних для життя побічних реакцій печінки.
Остеонекроз
Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи вживання кортикостероїдів, вживання алкоголю, сильну імуносупресію, вищий індекс маси тіла), повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з прогресуючим захворюванням на ВІЛ та / або тривалого впливу комбінованої антиретровірусної терапії Пацієнтам слід порекомендувати звернутися за медичною допомогою, якщо у них з’являються болі в суглобах і біль, скутість суглобів або утруднення рухливості.
Синдром імунної реактивації
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, що спричинить серйозні клінічні стани або посилення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Відповідними прикладами цього є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та / або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія. Pneumocystis jiroveci (раніше відомий як Pneumocystis carinii). Необхідно оцінити будь -які запальні симптоми і при необхідності призначити лікування.
Повідомлялося також про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса) в контексті реактивації імунітету; однак зареєстрований час до початку захворювання є більш різним, і ці події можуть статися через багато місяців після початку лікування.
Антациди
Одночасне застосування ISENTRESS з антацидами, що містять алюміній і магній, призвело до зниження рівня ралтегравіру в плазмі. Одночасне застосування ISENTRESS з антацидами, що містять алюміній та / або магній, не рекомендується (див. Розділ 4.5).
Рифампіцин
Будьте обережні при одночасному введенні ISENTRESS з потужними індукторами уридиндифосфо-глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 (наприклад, рифампіцину). Рифампіцин знижує плазмові рівні ралтегравіру; вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Однак, якщо одночасного застосування з рифампіцином неможливо уникнути, можна розглянути можливість подвоєння дози ISENTRESS у дорослих. Немає даних, які б орієнтувались на одночасне застосування ISENTRESS з рифампіцином у пацієнтів віком до 18 років віку (див. розділ 4.5).
Міопатія та рабдоміоліз
Повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз. З обережністю застосовувати пацієнтам, які в минулому мали міопатію або рабдоміоліз або мали будь -які схильні стани, включаючи інші лікарські засоби, пов’язані з цими станами (див. Розділ 4.8).
Важкі шкірні реакції та реакції гіперчутливості
У пацієнтів, які отримували ISENTRESS, у більшості випадків одночасно з іншими лікарськими засобами, пов’язаними з цими реакціями, повідомлялося про серйозні шкідливі реакції, що загрожували життю та мали смертельний результат. До них відносяться випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. Також повідомлялося про реакції гіперчутливості, що характеризуються висипом, системними симптомами, а іноді і порушенням функцій органів, включаючи печінкову недостатність. Негайно припиніть терапію препаратом ISENTRESS та іншими підозрюваними агентами, якщо розвиваються ознаки або симптоми важких шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості (включаючи, але не обмежуючись цим, важку шкірну висип або висип, що супроводжуються лихоманкою, загальним нездужанням, втомою, болями в м’язах або суглобах, пухирями) , ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, гепатит, еозинофілія, ангіоневротичний набряк). Слід контролювати клінічний стан, включаючи печінкову амінотрансферазу, і розпочинати відповідну терапію. Затримка припинення лікування препаратом ISENTRESS або іншими підозрілими агентами після появи сильної висипки може призвести до небезпечної для життя реакції.
Висип
Висипання виникали частіше у пацієнтів з досвідом лікування, які отримували схеми, що містять ISENTRESS та дарунавір, ніж у пацієнтів, які отримували ISENTRESS без дарунавіру або дарунавіру без ISENTRESS (див. Розділ 4.8).
Лактоза
Таблетки, вкриті оболонкою ISENTRESS, містять лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Освіта в пробірці вказують, що ралтегравір не є субстратом ферментів цитохрому Р450 (CYP), не інгібує ферменти CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A, не індукує CYP3A4 і не інгібує транспорт на основі Р. , не очікується, що ралтегравір змінить фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами цих ферментів або Р-глікопротеїну.
На основі досліджень в пробірці І в природних умовах, ралтегравір виводиться насамперед шляхом опосередкованого UGT1A1 шляху глюкуронізації.
Хоча дослідження в пробірці вказують на те, що ралтегравір не є інгібітором UDP глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 та 2B7, клінічне дослідження показало, що часткове інгібування UGT1A1 може статися в природних умовах на основі спостережуваного впливу на глюкуронізацію білірубіну. Однак у взаємодіях з лікарськими засобами величина цього ефекту, здається, не має клінічного значення.
Спостерігалося значне між- та внутрішньоособове варіювання фармакокінетики ралтегравіру. Наступна інформація про взаємодію з лікарськими засобами базується на середніх геометричних значеннях; ефект у окремого пацієнта неможливо передбачити з точністю.
Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших лікарських засобів
У дослідженнях взаємодії ралтегравір не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику етравірину, маравіроку, тенофовіру, гормональних контрацептивів, метадону, мідазоламу чи боцепревіру.
У деяких дослідженнях одночасне застосування ISENTRESS з дарунавіром призводило до помірного зниження концентрації дарунавіру в плазмі; механізм цього ефекту невідомий. Однак вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру у плазмі крові не видається клінічно значущим.
Вплив інших засобів на фармакокінетику ралтегравіру
Оскільки ралтегравір переважно метаболізується за допомогою UGT1A1, слід бути обережним при одночасному застосуванні ISENTRESS з потужними індукторами UGT1A1 (наприклад, рифампіцином). Рифампіцин знижує плазмові рівні ралтегравіру; вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Однак, якщо одночасного застосування з рифампіцином неможливо уникнути, можна розглянути можливість подвоєння дози ISENTRESS у дорослих. Немає даних, які б орієнтувались на одночасний прийом ISENTRESS з рифампіцином у пацієнтів, менших ніж Вік 18 років (див. Розділ 4.4). Вплив інших потужних індукторів ферментів, що метаболізують лікарські засоби, таких як фенітоїн та фенобарбітал, на UGT1A1 невідомий. Менш потужні індуктори (наприклад, ефавіренц, невірапін, етравірин, рифабутин, глюкокортикоїди, святий Іоанн) сусло, піоглітазон) можна використовувати з рекомендованою дозою ISENTRESS.
Одночасне застосування ISENTRESS з іншими лікарськими засобами, відомими як потужні інгібітори UGT1A1 (наприклад, атазанавір), може підвищити рівень ралтегравіру в плазмі крові. Менш потужні інгібітори UGT1A1 (наприклад, індинавір, саквінавір) також можуть підвищувати рівні ралтегравіру в плазмі, але меншою мірою, ніж атазанавір. Крім того, тенофовір може підвищувати рівні ралтегравіру в плазмі, однак механізм, за допомогою якого цей ефект виникає, невідомий (див. Таблицю 1). У клінічних дослідженнях значна частина пацієнтів приймала атазанавір та / або тенофовір, обидва агенти, що спричиняють підвищення рівня ралтегравіру у плазмі крові, як частину оптимізованих фонових схем. до профілю безпеки пацієнтів, які не отримували ці препарати, і тому корекція дози не потрібна.
Одночасне введення ISENTRESS з антацидами, що містять катіони двовалентних металів, може зменшити абсорбцію ралтегравіру шляхом хелатування, що призведе до зниження рівня ралтегравіру в плазмі. Прийом антациду, що містить алюміній і магній, протягом 6 годин після введення ISENTRESS значно знизив рівень ралтегравіру в плазмі крові. Тому одночасне застосування ISENTRESS з антацидами, що містять алюміній та / або магній, не рекомендується. Одночасне застосування ISENTRESS з антацидом, що містить карбонат кальцію, знижує рівні ралтегравіру в плазмі крові; проте ця взаємодія не вважається клінічно значущою. Тому при одночасному застосуванні ISENTRESS з антацидами, що містять карбонат кальцію, корекція дози не потрібна.
Одночасне введення ISENTRESS з іншими засобами, що підвищують рН шлунка (наприклад, омепразолом та фамотидином), може збільшити швидкість всмоктування ралтегравіру та призвести до збільшення рівня ралтегравіру в плазмі (див. Таблицю 1). У дослідженнях фази III профілі безпеки у підгрупі пацієнтів, які приймали інгібітори протонної помпи або антагоністи Н2, були порівнянні з тими, хто не приймав ці антациди. Тому корекція дози не потрібна при застосуванні інгібіторів протонної помпи або антагоністів Н2.
Усі дослідження взаємодії проводилися на дорослих.
Таблиця 1
Дані фармакокінетичної взаємодії
04.6 Вагітність та період лактації
Вагітність
Немає належних даних про застосування ралтегравіру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий. ISENTRESS не слід використовувати під час вагітності.
Реєстр вагітності з антиретровірусними препаратами
З метою моніторингу материнсько-плодових результатів пацієнтів, які під час вагітності ненавмисно проходили лікування препаратом ISENTRESS, було створено реєстр вагітних пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію. Лікарі радять реєструвати пацієнтів у цьому реєстрі.
Як правило, при прийнятті рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ -інфекції у вагітних жінок, а отже, для зменшення ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому, слід враховувати дані тварин, а також клінічний досвід вагітних жінок у для характеристики безпеки для плода.
Час годування
Невідомо, чи виділяється ралтегравір у жіноче молоко. Однак ралтегравір виділяється з молоком лактуючих щурів. У щурів при материнській дозі 600 мг / кг / добу середні концентрації активної речовини в молоці були приблизно в 3 рази вищими, ніж у материнській плазмі. Грудне вигодовування не рекомендується під час лікування ISENTRESS. Як правило, рекомендується, щоб ВІЛ-інфіковані матері не годували дітей грудьми, щоб уникнути передачі ВІЛ.
Родючість
У самців та самок щурів не спостерігалося впливу на фертильність у дозах до 600 мг / кг / добу, що призводило до експозиції у 3 рази більше, ніж при рекомендованій дозі для людини.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Повідомлялося про запаморочення у деяких пацієнтів під час лікування схемами, включаючи ISENTRESS. Запаморочення може вплинути на здатність деяких пацієнтів керувати автомобілем та працювати з механізмами (див. Розділ 4.8).
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Профіль безпеки ISENTRESS ґрунтувався на сукупних даних безпеки двох клінічних досліджень Фази III у дорослих пацієнтів з досвідом лікування та одного клінічного дослідження Фази III у дорослих пацієнтівïдо лікування. Найчастіше повідомлялося про побічні реакції під час лікування - головний біль та нудоту, які виникали з частотою 5% або більше. Найчастішою серйозною побічною реакцією, про яку повідомлялося, був синдром відновлення імунітету.
У пацієнтів з досвідом лікування два рандомізованих клінічних випробування використовували рекомендовану дозу 400 мг двічі на день у поєднанні з оптимізованою фоновою терапією (ОБТ) у 462 пацієнтів порівняно з 237 пацієнтами, які приймали плацебо у комбінації з ОБТ. Під час подвійного сліпого лікування загальне спостереження склало 708 пацієнто-років у групі, яка отримувала ISENTRESS 400 мг двічі на день та 244 пацієнт-роки у групі плацебо.
У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, у багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому клінічному дослідженні з активним контролем застосовували рекомендовану дозу 400 мг двічі на день у поєднанні з фіксованою дозою емтрицитабіну 200 мг (+) тенофовіру 245 мг у 281 пацієнта, порівняно з 282 пацієнтами, які приймали ефавіренц (ЕФВ) 600 мг (перед сном) у поєднанні з емтрицитабіном (+) тенофовіром. Під час подвійного сліпого лікування загальне спостереження склало 1104 пацієнтно-років у групі, яка отримувала ISENTRESS 400 мг двічі на день, і 1036 пацієнто-років у групі, яка отримувала ефавіренц 600 мг перед сном.
В об’єднаному аналізі пацієнтів з досвідом лікування частота припинення лікування через побічні реакції становила 3,9% у пацієнтів, які отримували ISENTRESS + ОБТ та 4,6% у пацієнтів, які отримували плацебо + ОБТ. Частота припинення лікування у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, через побічні реакції становила 5,0% у пацієнтів, які отримували ISENTRESS + емтрицитабін ( +) тенофовір і 10,0% у пацієнтів, які отримували ефавіренц + емтрицитабін ( +) тенофовір.
Таблиця побічних реакцій
Побічні реакції, які, на думку дослідників, мають причинно -наслідковий зв’язок з ISENTRESS (окремо або разом з іншими АРТ), перераховані нижче за класом системних органів. Частоти визначаються як загальні (≥ 1/100,
Опис окремих побічних реакцій
Повідомлялося про випадки раку у пацієнтів, які пройшли курс лікування та не лікувалися, які починали лікування препаратом ISENTRESS у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Типи та випадки виникнення специфічних злоякісних пухлин були такими, які очікувалися у популяції з важким імунодефіцитом. Ризик розвитку раку в цих дослідженнях був подібним як у групах ISENTRESS, так і в групах порівняння.
Лабораторні показники креатинкінази 2-4 ступеня спостерігалися у пацієнтів, які отримували ISENTRESS. Повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз. З обережністю слід застосовувати пацієнтам, які в минулому мали міопатію або рабдоміоліз або мають будь -які схильні стани, включаючи інші лікарські засоби, пов’язані з цими станами (див. Розділ 4.4).
Випадки остеонекрозу повідомлялися переважно у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючим захворюванням на ВІЛ або тривалим впливом комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Частота невідома (див. Розділ 4.4).
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомлялося також про аутоімунні розлади (наприклад, про хворобу Грейвса): однак, зареєстрований час до початку захворювання варіюється, і ці події можуть статися навіть через багато місяців після початку лікування (див. Розділ 4.4).
Щонайменше один важкий випадок стався для кожної з наступних клінічних побічних реакцій: генітальний герпес, анемія, синдром відновлення імунітету, депресія, психічний розлад, спроба суїциду, гастрит, гепатит, ниркова недостатність, випадкове передозування.
У клінічних випробуваннях пацієнтів з досвідом лікування висип, незалежно від причинності, спостерігався частіше при застосуванні ISENTRESS та дарунавіру, ніж при застосуванні ISENTRESS без дарунавіру або дарунавіру без ISENTRESS. Коефіцієнти висипань з урахуванням експозиції (з усіх причин) становили відповідно 10,9, 4,2 та 3,8 на 100 пацієнт-років (PYR) відповідно; і для висипань, пов’язаних з наркотиками, були відповідно 2,4, 1,1 та 2,3 на 100 пацієнто-років.
Пацієнти, спільно інфіковані вірусом гепатиту В та / або гепатиту С.
У дослідженнях фази III пацієнти з досвідом лікування (N = 114/699 або 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) та пацієнти, які раніше не лікувалися (N = 34/563 або 6% ; ВГВ = 4%, ВГС = 2%, ВГВ + ВГС = 0,2%) з активною хронічною (але не гострою) спільною інфекцією гепатиту В та / або гепатиту С були включені до зарахування за умови, що вихідні значення функціональні тести печінки не перевищували верхню межу норми більш ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки ISENTRESS у пацієнтів, коінфікованих вірусами гепатиту В та / або гепатиту С, був таким самим, як у пацієнтів без гепатиту В та / або супутньої інфекції вірусу гепатиту С, хоча частота порушень АСТ та АЛТ була відносно вищою у спільно інфікованій гепатитом В та / або вірусом гепатиту підгрупі С в обох групах лікування. На 96 тижні у пацієнтів з досвідом лікування 2 ступінь або більше лабораторних значень AST, ALT або bil Загальний ірубін, що свідчить про погіршення від вихідного рівня, спостерігався у 29%, 34% та 13% спільно інфікованих суб’єктів, які отримували ISENTRESS відповідно, порівняно з 11%, 10% та 9% усіх інших пацієнтів, які отримували ISENTRESS. Через 240 тижнів у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, лабораторні зміни АСТ, АЛТ або загального білірубіну 2 ступеня або вище, що свідчить про погіршення ступеня від вихідного рівня, відбулися відповідно у 22%, 44% та 17% пацієнтів. отримували лікування ISENTRESS порівняно з 13%, 13% та 5% всіх інших суб’єктів, які отримували ISENTRESS.
Наступні побічні реакції були виявлені під час постмаркетингового спостереження, але не були зареєстровані як пов'язані з лікарськими засобами у рандомізованих контрольованих клінічних випробуваннях фази III (протоколи 018, 019 та 021): тромбоцитопенія, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (особливо у пацієнтів з наявними в анамнезі психічними захворюваннями), печінкова недостатність, синдром Стівенса Джонсона, лікарська висипка з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), рабдоміоліз.
Педіатричне населення
Діти та підлітки від 2 до 18 років
В IMPAACT P1066 ралтегравір у комбінації з іншими антиретровірусними засобами вивчався у 126 ВІЛ-1-інфікованих дітей та підлітків віком від 2 до 18 років з досвідом лікування антиретровірусними препаратами (див. Розділи 5.1 та 5.2). З 126 пацієнтів 96 отримали рекомендовану дозу ISENTRESS.
У цих 96 дітей та підлітків частота, тип та тяжкість побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням препарату, до 48 тижня були порівнянні з тими, що спостерігалися у дорослих.
Один пацієнт мав психомоторну гіперактивність, аномальну поведінку та безсоння, клінічні побічні реакції, пов'язані з наркотиками 3 ступеня; один пацієнт мав важку алергічну висип 2-го ступеня.
Один пацієнт мав лабораторні відхилення, пов’язані з наркотиками, АСТ 4 та АЛТ 3 ступеня, які вважалися тяжкими.
Немовлята та діти віком від 4 тижнів до 2 років
У IMPAACT P1066 ралтегравір у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами також досліджували у 26 немовлят, інфікованих ВІЛ-1, та дітей віком щонайменше 4 тижнів та віком до 2 років (див. Розділи 5.1 та 5.2).
У цих 26 немовлят та дітей частота, тип та тяжкість побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням препарату, до 48 тижня були порівнянні з тими, що спостерігалися у дорослих.
У одного пацієнта розвинулася важка алергічна висипка 3 ступеня, що призвела до припинення лікування.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. , веб -сайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозування
Немає конкретної інформації про лікування передозування ISENTRESS.
У разі передозування доцільно використовувати загальні допоміжні заходи, наприклад. видалити з шлунково -кишкового тракту неасорбований матеріал, клінічно стежити за пацієнтом (включаючи сліди ЕКГ) та при необхідності розпочати підтримуючу допомогу. Слід зазначити, що ралтегравір зустрічається у вигляді калієвої солі для клінічного застосування. Діаліз ралтегравіру невідомий.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: противірусні засоби для системного застосування, інші противірусні засоби, код ATC: J05AX08.
Механізм дії
Ралтегравір є інгібітором активності передача ниток інтеграза, активна проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Ралтегравір пригнічує каталітичну активність інтегрази, кодованої ВІЛ ферменту, необхідної для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази запобігає ковалентну вставку або інтеграцію геному ВІЛ у геном клітини -господаря. ВІЛ, який не інтегрується, не може індукувати вироблення нових вірусних частинок, тому гальмування інтеграції запобігає поширенню вірусної інфекції.
Антивірусна активність в пробірці
Ралтегравір у концентраціях 31 ± 20 нМ призвів до 95% -ного пригнічення (IC95) реплікації ВІЛ-1 (у порівнянні з інфікованою вірусом, необробленою культурою) у культурах людських Т-лімфоїдних клітин, інфікованих клітинною лінією H9IIIB з адаптованим ВІЛ -1. Крім того, ралтегравір інгібував вірусну реплікацію в культивованих мононуклеарних клітинах периферичної крові людини, активованих мітогенами, інфікованих кількома первинними клінічними ізолятами ВІЛ-1, які включали ізоляти з 5 нетипів. В та ізоляти, стійкі до інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеаз. В одному циклі тесту на інфекцію ралтегравір інгібував інфекцію 23 ізолятів ВІЛ, що представляють 5 нетипів В та 5 циркулюючих рекомбінантних форм зі змінною IC50 від 5 до 12 нМ.
Стійкість
Більшість вірусів, виділених у пацієнтів, які не реагують на ралтегравір, мали високий ступінь резистентності до ралтегравіру, посилаючись на виникнення двох або більше мутацій. Більшість з них мали ключову мутацію при амінокислоті 155 (N155, модифікованій до Н), амінокислоті 148 (Q148, модифікованій до H, K або R) або амінокислоті 143 (Y143, модифікованій до H, C або R), разом з однією або кількома додатковими інтегразні мутації (наприклад, L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Ключові мутації зменшують сприйнятливість вірусу до ралтегравіру, а додавання інших мутацій призводить до подальшого зменшення сприйнятливості до ралтегравіру. Мутації, що надають стійкість до ралтегравіру, як правило, також надають стійкість до інгібітора активності передача ниток мутації в амінокислоті 143 надають більшу стійкість до ралтегравіру, ніж до ельвітегравіру, а мутація E92Q надає більшу стійкість до елвітегравіру, ніж до ралтегравіру. Віруси, які мають мутацію на амінокислоті 148, поряд з однією або кількома мутаціями, що призводять до стійкості до ралтегравіру, також можуть мати клінічно значущу стійкість до долутегравіру.
Клінічний досвід
Докази ефективності ISENTRESS ґрунтувалися на аналізі даних двох 96-тижневих рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень (BENCHMRK 1 та BENCHMRK 2, протоколи 018 та 019) у дорослих пацієнтів, інфікованих антиретровірусним лікуванням ВІЛ-1 досвід та аналіз даних 240-тижневого рандомізованого подвійного сліпого дослідження з активним контролем (STARTMRK, протокол 021) у ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусне лікування.
Ефективність
Дорослі пацієнти з досвідом лікування
Безпеку та антиретровірусну активність ISENTRESS 400 мг двічі на день порівняно з плацебо у поєднанні з оптимізованою фоновою терапією (ОБТ) оцінювали за допомогою BENCHMRK 1 та BENCHMRK 2 (багатоцентрові, рандомізовані, подвійні сліпі, плацебо-контрольовані дослідження) у ВІЛ-інфікованих. пацієнти віком від 16 років і старше з документально підтвердженою резистентністю щонайменше до одного препарату з кожного з 3 -х класів антиретровірусної терапії (НІЗТ, НІЗТ, ІП). До рандомізації дослідник встановив ОБТ на основі історії попередніх лікування, проведене пацієнтом, а також на основі вихідних генотипових та фенотипічних тестів на вірусну стійкість.
Демографічні показники пацієнтів (стать, вік та раса) та вихідні характеристики були порівнянними між двома групами, які отримували ISENTRESS 400 мг двічі на день та плацебо. Пацієнти мали попередній вплив на 12 антиретровірусних засобів із середньою тривалістю 10 років. Середнє число 4 АРТ було використано в ОБТ.
Результати аналізу через 48 тижнів та через 96 тижнів
Тривалі результати (на 48 -му та 96 -му тижнях) пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу ISENTRESS 400 мг двічі на день із загальних оцінених досліджень BENCHMRK 1 та BENCHMRK 2, наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Результати ефективності на 48 та 96 тижнях
† Невиконання процедури вважається невдачею: пацієнти, які передчасно припинили лікування, згодом були зареєстровані як невдачі. Наведено відсоток пацієнтів, які відповіли на терапію з 95% довірчим інтервалом.
‡ При аналізі прогностичних факторів підхід був застосований у разі вірусологічної недостатності переносити для відсотків базового перенесення.
§ Оцінка генотипічної чутливості (GSS) визначалася як загальна кількість пероральних АРТ, присутніх в оптимізованій фоновій терапії (ОБТ), до якої "вірусний ізолят пацієнта продемонстрував генотипову чутливість на основі тесту на генотипічну резистентність. у пацієнтів, які раніше не отримували енфувіртид, зараховували як активний препарат ОБТ. Подібним чином застосування дарунавіру у пацієнтів, які раніше не отримували дарунавір, було призначено як активний препарат ОБТ.
Ралтегравір отримав вірусологічні відповіді (з використанням підходу Не завершено = невдало) РНК ВІЛ
Перейдіть на ралтегравір
Дослідження SWITCHMRK 1 та 2 (протоколи 032 та 033) оцінювали ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували супресивну терапію (скринінг РНК ВІЛ; стабільний режим> 3 місяці) з лопінавіром 200 мг (+) ритонавіром 50 мг 2 таблетки двічі на день плюс принаймні 2 нуклеозиду зворотного інгібітори транскриптази та рандомізоване 1: 1 для продовження прийому лопінавіру (+) ритонавіру по 2 таблетки двічі на день (n = 174 та n = 178 відповідно) або замінити лопінавір (+) ритонавір на 400 мг ралтегравіру двічі на день (n = 174 та n = 176 відповідно). Пацієнти з анамнезом вірусологічної недостатності в анамнезі не були виключені, а кількість попередніх антиретровірусних препаратів не обмежена.
Ці дослідження були завершені після первинного аналізу ефективності на 24 тижні, оскільки вони не продемонстрували неповноцінності ралтегравіру лопінавіру (+) ритонавіру. 84,4% пацієнтів у групі ралтегравіру порівняно з 90,6% пацієнтів у групі лопінавіру (+) ритонавіру (з використанням підходу «Не завершено = невдало»). Див. Розділ 4.4 щодо необхідності введення ралтегравіру з двома іншими активними речовинами.
Неліковані дорослі пацієнти
STARTMRK (багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, активне контрольоване дослідження) оцінювало профіль безпеки та антиретровірусну активність ISENTRESS 400 мг, що приймаються двічі на день, порівняно з лікуванням ефавіренцом у дозі 600 мг перед сном у комбінації з емтрицитабіном (+) тенофовіром у ВІЛ-інфіковані ВІЛ-інфіковані пацієнти з РНК ВІЛ> 5000 копій / мл. Рандомізація була стратифікована за рівнями РНК ВІЛ (≤50 000 копій / мл; і> 50 000 копій / мл) та тестом на гепатит В або С (позитивний чи негативний).
Демографічні показники пацієнтів (стать, вік та раса) та вихідні характеристики були порівнянні між групою ISENTRESS 400 мг двічі на день та 600 мг ефавіренцу перед сном.
Результати аналізу через 48 тижнів та через 240 тижнів
Порівняно з первинною кінцевою точкою ефективності, частка (%) пацієнтів, які досягли значень РНК ВІЛ
Таблиця 3
Результати ефективності на 48 і 240 тижнях
† Невиконання процедури вважається невдачею: відповідно вважалося, що пацієнти, які передчасно припинили лікування. Наведено відсоток пацієнтів, які відповіли на терапію з 95% довірчим інтервалом.
‡ При аналізі прогностичних факторів підхід застосовувався у випадках вірусологічної недостатності переносити для відсотків базового перенесення.
Примітки: Аналіз ґрунтується на всіх наявних даних.
ISENTRESS та ефавіренц вводили разом з емтрицитабіном (+) тенофовіром.
Педіатричне населення
Діти та підлітки від 2 до 18 років
IMPAACT P1066-це багатоцентрове відкрите відкрите дослідження фази I / II для оцінки фармакокінетичного профілю, безпеки, переносимості та ефективності ралтегравіру у ВІЛ-інфікованих дітей. У це дослідження було включено 126 дітей та підлітків у віці від 2 до 18 років. досвід лікування. Пацієнти були стратифіковані за віком, після чого зарахували підлітків, а потім молодших дітей. Пацієнти отримували або таблетки у формі 400 мг (від 6 до 18 років), або таблетки для жування (віком від 2 до 12 років) ралтегравір вводився з оптимізованим фоновим режимом.
Початковий етап визначення дози це включало інтенсивну фармакокінетичну оцінку. Вибір дози ґрунтувався на досягненні експозиції ралтегравіру у плазмі та мінімальної концентрації, подібної до такої у дорослих, та прийнятному короткостроковому профілі безпеки. 126 пацієнтів, 96 отримали рекомендовану дозу ISENTRESS (див. Розділ 4.2).
Таблиця 4
Вихідні характеристики та результати ефективності на 24 та 48 тижнях дослідження IMPAACT P1066 (вік від 2 до 18 років)
Немовлята та діти віком від 4 тижнів до 2 років
У дослідженні IMPAACT P1066 ВІЛ-інфіковані немовлята та діти віком від 4 тижнів до 2 років, які раніше проходили профілактичну антиретровірусну терапію для запобігання передачі від матері до дитини (PMTCT) та / або як комбінована антиретровірусна терапія для лікування ВІЛ -інфекції.Ральтегравір вводили у формі гранул для пероральної суспензії незалежно від прийому їжі у поєднанні з оптимізованою фоновою терапією, яка включала лопінавір плюс ритонавір у двох третин пацієнтів.
Таблиця 5
Базові характеристики та результати ефективності на 24 та 48 тижнях IMPAACT P1066 (вік від 4 тижнів до 2 років)
* Один пацієнт мав мутацію в положенні 155.
Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов'язання надсилати результати досліджень із застосуванням ISENTRESS в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції з інфекцією вірусу імунодефіциту людини (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Ралтегравір швидко всмоктується з Tmax приблизно через 3 години після введення дози, що було продемонстровано у здорових добровольців, які приймали разові дози ралтегравіру натще. AUC та Cmax ралтегравіру пропорційно збільшують дозу протягом одного періоду діапазон доза від 100 мг до 1600 мг. C12 год збільшується пропорційно дозі в діапазоні a діапазон діапазон доз від 100 мг до 800 мг і збільшується трохи менше, ніж пропорційне збільшення дози у діапазоні доз від 100 мг до 1600 мг. Пропорційність дози не встановлена у пацієнтів.
При формуванні дози двічі на день рівноважний стан фармакокінетики досягається швидко, приблизно протягом перших 2 днів лікування. AUC та Cmax демонструють невелике або зовсім не накопичується, тоді як у C12 год спостерігається незначне накопичення. Абсолютна біодоступність ралтегравіру не встановлена.
ISENTRESS можна приймати з їжею або без їжі. У пілотних дослідженнях ефективності та безпеки у ВІЛ -позитивних пацієнтів ралтегравір вводили з їжею або без неї. Прийом кількох доз ралтегравіру після їжі з помірно високим вмістом жиру не змінив AUC у будь -якій клінічно значущій мірі, збільшившись на 13% порівняно з прийомом натщесерце. C12 год ралтегравіру був на 66% вищим, а Cmax-на 5% вищим після їжі з помірно високим вмістом жиру, ніж при споживанні натще. збільшився С12 год в 4,1 рази. Введення ралтегравіру після їжі з низьким вмістом жиру знизило AUC та Cmax відповідно на 46% та 52%; C12h залишився практично незмінним. Виявляється, що їжа збільшує фармакокінетичну мінливість щодо голодування..
В цілому, у фармакокінетиці ралтегравіру спостерігалася значна варіабельність. Для C12 h, що спостерігається у BENCHMRK 1 та 2, коефіцієнт варіації (CV) для міжіндивідуальної мінливості становить 212%, тоді як CV для внутрішньоособистої мінливості становить 122%.Джерела мінливості можуть включати відмінності в супутньому харчуванні та споживанні ліків.
Розповсюдження
Приблизно 83% ралтегравіру зв’язується з білками плазми людини в a діапазон концентрації від 2 до 10 мкМ.
Ралтегравір легко перетинав плаценту у щура, але не проникав у мозок у виявлених кількостях.
У двох дослідженнях у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які отримували ралтегравір 400 мг двічі на день, ралтегравір був легко виявлений у спинномозковій рідині. У першому дослідженні (n = 18) середня концентрація ЦСЖ становила 5,8% (діапазон Від 1 до 53,5%) відповідної плазмової концентрації. У другому дослідженні (n = 16) середня концентрація ЦСЖ становила 3% (діапазон Від 1 до 61%) відповідної плазмової концентрації. Ці середні пропорції приблизно в 3-6 разів нижчі за вільну фракцію ралтегравіру в плазмі.
Біотрансформація та екскреція
Очевидний кінцевий період напіввиведення ралтегравіру становить приблизно 9 годин із коротшою фазою? Період напіввиведення (приблизно 1 година) становить більшість AUC. доза виводилася відповідно з фекаліями та сечею. У фекаліях був присутній лише ралтегравір, більшість з якого, ймовірно, походить від гідролізу ралтегравіру-глюкуроніду, що виводиться з жовчю, як це спостерігалося у доклінічних дослідженнях. Два компоненти, ідентифіковані як ралтегравір та ралтегравір-глюкуронід, були виявлені у сечі приблизно у 9% та 23% дози відповідно. Основною циркулюючою речовиною був ралтегравір, який складав близько 70% загальної радіоактивності; інша радіоактивність, виявлена у плазмі, була представлена ралтегравіром-глюкуронідом. Дослідження з використанням селективних ізоформ хімічних інгібіторів та UDP-глюкуронозилтрансферази (UGT), вираженої кДНК, показують, що UGT1A1-це основний фермент, що відповідає за утворення ралтегравіру-глюкуроніду. .
Поліморфізм UGT1A1
У порівнянні 30 суб'єктів з генотипом * 28 / * 28 проти 27 суб'єктів з генотипом дикого типу, співвідношення геометричних середніх (90% ДІ) AUC становило 1,41 (0,96-2,09), а співвідношення геометричних середніх С12 год було 1,91 (1,43-2,55). Коригування дози не вважається необхідним у пацієнтів з активністю UGT1A1 через генетичний поліморфізм.
Особливі популяції
Педіатричне населення
На основі порівняльного дослідження препаратів на здорових дорослих добровольцях жувальна таблетка та гранули для пероральної суспензії мають більшу біодоступність для перорального застосування, ніж таблетки 400 мг. У цьому дослідженні введення жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру призвело до середнього зниження AUC на 6%, зниження Cmax на 62% та збільшення C12h на 188% порівняно з дозуванням натще. з їжею з високим вмістом жиру не впливає на фармакокінетику ралтегравіру клінічно значущим чином, і жувальну таблетку можна вводити незалежно від прийому їжі. Вплив їжі на гранули для приготування пероральної суспензії не вивчався.
У таблиці 6 наведені фармакокінетичні параметри таблетки по 400 мг, жувальних таблеток та гранул для пероральної суспензії на основі маси тіла.
Таблиця 6
Фармакокінетичні параметри ралтегравірину IMPAACT P1066 після введення доз, зазначених у розділі 4.2
Фармакокінетика ралтегравіру у немовлят віком до 4 тижнів не встановлена.
Літні громадяни
Не було виявлено клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику ралтегравіру діапазон у досліджуваному віці (19 - 71 рік, з обмеженою кількістю випробовуваних старше 65 років).
Стать, раса та ІМТ
У дорослих не було виявлено клінічно важливих фармакокінетичних відмінностей, пов’язаних із статтю, расою чи індексом маси тіла (ІМТ).
Порушення функції нирок
Нирковий кліренс незмінного лікарського засобу становить незначну частину шляху виведення. У дорослих не було клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці між пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю та здоровими людьми (див. Розділ 4.2). Оскільки невідомо, наскільки ралтегравір можна діалізувати, слід уникнути введення препарату перед сеансом діалізу.
Порушення функції печінки
Ралтегравір виводиться з печінки переважно шляхом глюкуронізації. У дорослих не було клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці між пацієнтами з помірною печінковою недостатністю та здоровими людьми. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику ралтегравіру не вивчався (див. Розділи 4.2 та 4.4).
05.3 Дані доклінічної безпеки
Неклінічні токсикологічні дослідження, включаючи звичайні дослідження фармакології безпеки, токсичність при повторних дозах, генотоксичність, токсичність для ембріона та плоду та токсичність для підлітків з ралтегравіром, були проведені на мишах, щурах, собаках та кроликах. Вплив на рівні експозиції, що значно перевищують рівні клінічної експозиції, не вказують на особливий ризик для людини.
Мутагенність
У тестах на мікробний мутагенез (Ames) не було виявлено жодних доказів мутагенності та генотоксичності. в пробірці, у тестах лужного елюювання в пробірці для розщеплення ДНК та у дослідженнях хромосомних аберацій в пробірці І в природних умовах.
Канцерогенність
Дослідження канцерогенності ралтегравіру на мишах не виявило канцерогенного потенціалу. При найвищих дозах, 400 мг / кг / день у самок і 250 мг / кг / день у самців, системна експозиція була подібною до клінічної дози 400 мг двічі на день. У щурів вони були виявлені. клітинний рак) носа / носоглотки з дозами 300 і 600 мг / кг / день у жінок та 300 мг / кг / день у чоловіків. Ці пухлини можуть бути обумовлені відкладенням та / або аспірацією препарату до рівня слизової оболонка носа / носоглотки під час введення дози через зонд та подальше хронічне подразнення та запалення; Системний вплив NOAEL був подібним до клінічної дози 400 мг двічі на день. Стандартні дослідження генотоксичності для оцінки мутагенності та кластогенності були негативними.
Ембріонально-фетальна токсичність
В дослідженнях токсичності ембріона та плода на щурах та кроликах ралтегравір не був тератогенним. Незначне збільшення надлишкових ребер спостерігалося у новонароджених щурів матерів, які зазнали впливу ралтегравіру приблизно в 4,4 рази від експозиції людини при дозі 400 мг двічі на день, що розраховується на основі AUC0-24 год. Не було виявлено жодних наслідків для розвитку при експозиції, що в 3,4 рази перевищувала експозицію для людини при 400 мг двічі на день, розрахована на основі AUC0-24 год (див. Розділ 4.6). Подібні дані не спостерігалися у кроликів.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Всередині планшета
• Целюлоза мікрокристалічна
• моногідрат лактози
• Безводний двоосновний фосфат кальцію
• Гіпромелоза 2208
• Полоксамер 407
• стеарилфумарат натрію
• Стеарат магнію
Покриття планшета
• Полівініловий спирт
• Диоксид титану
• Поліетиленгліколь 3350
• Тальк
• Червоний оксид заліза
• Чорний оксид заліза
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
30 місяців
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
Пляшки з поліетилену високої щільності (HDPE) із захищеною від дітей поліпропіленовою кришкою.
Доступні два розміри упаковки: 1 флакон по 60 таблеток і 3 пляшки по 60 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок щодо утилізації.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Ходдесдон
Хартфордшир EN11 9BU
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/07/436/001
ЄС/1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 20 грудня 2007 року
Дата останнього оновлення: 14 травня 2014 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
14 листопада 2016 року
