Діючі речовини: флуконазол
WINCH 100 мг тверді капсули
WINCH150 мг твердих капсул
WINCH 200 мг тверді капсули
Показання Для чого використовується лебідка? Для чого це?
WINCH належить до групи ліків, які називаються "протигрибковими". Діюча речовина - флуконазол.
WINCH використовується для лікування дріжджових інфекцій і може використовуватися для профілактики інфекцій кандидозу. Найпоширенішою причиною дріжджових інфекцій є дріжджі під назвою Candida.
Дорослі
Ваш лікар може призначити цей препарат для лікування таких грибкових інфекцій:
- Криптококовий менінгіт - «грибкова інфекція мозку
- Кокцидіоїдомікоз - захворювання бронхолегеневої системи
- Інфекції, спричинені Candida, які виявляються в крові, органах (наприклад, серці, легенях) або сечовивідних шляхах
- Кандидоз слизової оболонки - інфекція слизової оболонки порожнини рота, інфекція горла та запалення ротової порожнини, зумовлені зубним протезом
- Генітальний кандидоз - інфекція піхви або пеніса
- шкірні інфекції - наприклад, мікоза стопи, стригучий лишай, свербіж в області статевих органів, інфекції нігтів
WINCH можна призначити для:
- Запобігання рецидиву криптококового менінгіту
- Запобігання повторному виникненню кандидозу слизових оболонок
- Зменшення рецидивів вагінального кандидозу
- запобігання інфекціям Candida (якщо ваша імунна система ослаблена або не працює належним чином)
Діти та підлітки (від 0 до 17 років)
Ваш лікар може призначити цей препарат для лікування таких грибкових інфекцій:
- Кандидоз слизової оболонки - інфекція слизової оболонки порожнини рота, інфекція горла
- Інфекції, спричинені Кандідою, які виявляються в крові, органах (наприклад, серці, легенях) або сечовивідних шляхах
- Криптококовий менінгіт - «грибкова інфекція мозку
WINCH можна призначити для:
- запобігання зараженню кандидозом (якщо ваша імунна система ослаблена або не працює належним чином).
- запобігання рецидиву криптококового менінгіту
Протипоказання Коли не слід використовувати лебідку
Не приймайте WINCH, якщо ви
- є алергічним (гіперчутливим) до флукоанзолу, до інших ліків, які ви використовували для лікування грибкових інфекцій, або до одного з інших інгредієнтів лебідки. Симптомами можуть бути свербіж, почервоніння шкіри або утруднене дихання
- приймає астемізол, терфенадин (антигістамінні ліки, що використовуються для лікування алергії)
- приймати цизаприд (використовується для лікування розладів шлунка)
- приймати пімозид (використовується для лікування психічних розладів)
- приймати хінідин (для лікування серцевих аритмій)
- приймати еритроміцин (антибіотик для лікування бактеріальних інфекцій)
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Winch
Скажіть своєму лікарю, якщо
- мають проблеми з печінкою або нирками
- страждають на серцеві захворювання, включаючи серцеву аритмію
- мають аномальний рівень калію, кальцію або магнію в крові.
- з’являються важкі шкірні реакції (свербіж, почервоніння шкіри або утруднене дихання).
Взаємодії Які ліки або продукти харчування можуть змінити дію Лебідки
Прийом інших ліків
Негайно повідомте лікаря, якщо ви приймаєте астемізол, терфенадин (антигістамінний препарат для лікування алергії) або цизаприд (для лікування хвороб шлунка) або пімозид (для лікування психічних розладів) або хінідин (для лікування серцевих аритмій) або еритроміцин (антибіотик) для лікування бактеріальних інфекцій), оскільки їх не можна приймати за допомогою WINCH (див. розділ: "Не приймайте WINCH, якщо ви").
Існують деякі ліки, які можуть взаємодіяти з WINCH. Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте будь -яке з наступних ліків:
- рифампіцин або рифабутин (антибіотики для лікування бактеріальних інфекцій)
- альфентаніл, фентаніл (анестетики)
- амітриптилін, нортриптилін (антидепресанти)
- амфотерицин В, вориконазол (протигрибкові засоби)
- ліки, що розріджують кров для запобігання утворення тромбів (варафрин або подібні ліки)
- бензодіазепіни (мідазолам, триазолам або подібні ліки), які допомагають заснути або від тривоги
- карбамазепін, фенітоїн (для лікування судом)
- ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, фелодипін та лозартан (використовуються для лікування гіпертонії - високого кров’яного тиску)
- циклоспорин, еверолімус, сиролімус або такролімус (використовується для запобігання відторгнення трансплантата)
- циклофосфамід, алкалоїди вінки (вінкристин, вінбластин або подібні ліки), що використовуються для лікування раку
- галофантрин (використовується для лікування малярії)
- статини (аторвастатин, симвастатин, флувастатин та подібні ліки), що використовуються для зниження високого рівня холестерину
- метадон (використовується для лікування болю)
- целекоксиб, флурбіпрофен, напроксен, ібупрофен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак (нестероїдні протизапальні препарати-НПЗЗ)
- оральні контрацептиви
- преднізон (стероїд)
- зидовудин, також відомий як AZT; саквінавір (використовується у хворих на ВІЛ)
- ліки від діабету, такі як хлорпромід, глібенкламід, гліпізид або толбутамід
- теофілін (використовується для контролю астми)
- вітамін А (харчова добавка)
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте або приймали будь -які інші ліки, навіть ті, які не прописані.
Прийом WINCH з їжею та напоями
Ви можете приймати ліки з їжею або без неї.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Повідомте лікаря, якщо ви вагітні, намагаєтесь завагітніти або годуєте грудьми. Не слід приймати WINCH під час вагітності або годування груддю, якщо вам це не призначив лікар.
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Слід мати на увазі, що під час керування автотранспортом або роботи з механізмами можуть виникнути запаморочення або судоми.
Важлива інформація про деякі інгредієнти WINCH
Цей препарат містить невелику кількість лактози (молочного цукру). Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Доза, спосіб та час введення Як користуватися лебідкою: дозування
Завжди приймайте ліки точно так, як сказав вам лікар.
Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Проковтніть капсулу цілою, запивши склянкою води. Найкраще приймати капсули щодня в один і той же час.
Звичайні дози цього препарату, які слід приймати залежно від інфекції, наведені нижче:
Підлітки віком від 12 до 17 років
Завжди приймайте дозу, призначену лікарем (або дозу для дорослих або дітей).
Діти до 11 років
Максимальна доза для дітей - 400 мг на добу.
Доза буде залежати від ваги дитини в кілограмах.
Застосування у дітей віком від 0 до 4 тижнів
Застосування дітям віком від 3 до 4 тижнів: така ж доза, як описано вище, але вводиться раз на 2 дні. Максимальна доза становить 12 мг на кг маси тіла кожні 48 годин.
Застосування у немовлят віком до 2 тижнів:
та ж доза, що описана вище, але вводиться раз на 3 дні. Максимальна доза становить 12 мг на кг маси тіла кожні 72 години.
Ваш лікар іноді може призначити інші дози. Завжди приймайте ліки відповідно до вказівок лікаря. Якщо ви не впевнені, запитайте свого лікаря або фармацевта.
Застосування у літніх людей
Таку ж дозу, як і для дорослих, слід застосовувати, якщо у вас немає проблем з нирками.
Застосування у пацієнтів з проблемами нирок
Ваш лікар може коригувати дозування залежно від функції нирок.
Передозування Що робити, якщо ви взяли занадто багато лебідки
Якщо ви візьмете більше WINCH, ніж слід
Прийом занадто великої кількості капсул одночасно може спричинити проблеми. Негайно зверніться до лікаря або зверніться до найближчої лікарні.
У разі випадкового передозування симптоми можуть включати чути, бачити, відчувати та думати про речі, які не є реальними (галюцинації та параноїдальна поведінка). Можливо, буде доцільним симптоматичне лікування (з адекватними підтримуючими заходами та, можливо, промиванням шлунка).
Якщо ви забули взяти WINCH
Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати усі забуті дози. Якщо ви забули прийняти дозу, прийміть її якомога швидше. Якщо настав час для наступної дози, пропустіть пропущену дозу.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти від лебідки
Як і всі ліки, WINCH може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Деякі люди відчувають алергічні реакції, хоча важкі алергічні реакції виникають рідко. Якщо Ви відчули будь -який з перерахованих нижче симптомів, негайно повідомте лікаря.
- раптові хрипи, утруднене дихання або стиснення в грудях
- набряк повік, обличчя або губ
- свербіж по всьому тілу, почервоніння шкіри або свербіж червоних плям
- шкірні висипання
- важкі шкірні реакції, такі як висип, що викликає пухирі (може вражати рот і язик)
WINCH може вплинути на печінку. До симптомів печінкових проблем відносяться:
- втома;
- втрата апетиту;
- Він смикався;
- пожовтіння шкіри та білків очей (жовтяниця).
Якщо у вас виникли будь -які з цих симптомів, припиніть прийом Дуфлюкана і негайно повідомте про це лікаря.
Інші побічні ефекти:
Якщо будь -який з побічних ефектів стає серйозним, або якщо Ви помітили будь -які побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції, повідомте про це свого лікаря або фармацевта.
Поширеними побічними ефектами, які виникають у 1-10 пацієнтів на 100, є:
- головний біль;
- розлад шлунка, діарея, нудота, блювота;
- збільшення показників функції печінки в аналізах крові;
- шкірні висипання.
Нечасті побічні ефекти, які виникають у 1-10 користувачів на 1000, такі:
- зниження еритроцитів, що може викликати блідість, слабкість або задишку;
- зниження апетиту;
- безсоння, сонливість;
- судоми, запаморочення, відчуття запаморочення, поколювання, поколювання або оніміння, зміна смаку;
- запори, утруднення травлення, метеоризм, сухість у роті;
- м’язові болі;
- пошкодження печінки та пожовтіння шкіри та очей (жовтяниця);
- набряк, свербіж (кропив’янка) свербіж, підвищена пітливість;
- втома, загальне нездужання, лихоманка.
Рідкісні побічні ефекти, які виникають у 1-10 користувачів на 10000, такі:
- рівень білих кров'яних тілець нижче нормального, що допомагає захиститись від інфекції, і тромбоцитів, які дають можливість згортатися крові;
- зміна кольору шкіри (червоний або пурпурний), що може бути викликано зменшенням тромбоцитів, іншими змінами клітин крові;
- зміни хімічного складу крові (високий рівень холестерину, жиру);
- низький рівень калію в крові;
- озноб;
- зміна електрокардіограми (ЕКГ), зміна ритму та частоти серцевих скорочень;
- печінкова недостатність;
- алергічні реакції (іноді важкі), включаючи висип з поширеним утворенням пухирів та лущенням шкіри, важкі шкірні реакції, набряк губ та обличчя; - втрата волосся.
Якщо будь -який з побічних ефектів стає серйозним, або якщо Ви помітили будь -які побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції, повідомте про це свого лікаря або фармацевта.
Термін придатності та утримання
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Не використовуйте WINCH після закінчення терміну придатності, зазначеного на етикетці (EXP). Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.
Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
Ліки не слід утилізувати через стічні води або побутові відходи.
Запитайте свого фармацевта, як викинути ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити довкілля.
Склад і лікарська форма
Що означає WINCH
WINCH 100 мг тверді капсули
1 капсула містить: діюча речовина: флуконазол 100 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль попередньо желатинований, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, лаурилсульфат натрію.
Капсула: желатин, діоксид титану (Е 171), жовтий оксид заліза (Е 172).
WINCH 150 мг твердих капсул
1 капсула містить: діюча речовина: флуконазол 150 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль попередньо желатинований, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, лаурилсульфат натрію.
Капсула: желатин, діоксид титану (Е 171).
WINCH 200 мг тверді капсули
1 капсула містить: діюча речовина: флуконазол 200 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль попередньо желатинований, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, лаурилсульфат натрію.
Капсула: желатин, діоксид титану (Е 171).
Як виглядають тверді капсули WINCH 100 мг, 150 мг та 200 мг та вміст упаковки
Тверді капсули.
- Коробка, що містить 10 капсул по 100 мг.
- Коробка містить 2 капсули по 150 мг.
- Коробка, що містить 7 капсул по 200 мг.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
КАПСУЛИ ТВЕРДІ ЛЕБІТКИ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
WINCH 100 мг тверді капсули
Кожна тверда капсула містить 100 мг флуконазолу
Допоміжні речовини: Кожна тверда капсула також містить 115 мг лактози моногідрату
WINCH 150 мг твердих капсул
Кожна тверда капсула містить 150 мг флуконазолу
Допоміжні речовини: Кожна тверда капсула також містить 172,5 мг лактози моногідрату
WINCH 200 мг тверді капсули
Кожна тверда капсула містить 200 мг флуконазолу
Допоміжні речовини: Кожна тверда капсула також містить 230 мг лактози моногідрату
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Тверда капсула.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
WINCH показаний при наступних грибкових інфекціях (див. Розділ 5.1).
WINCH показаний дорослим для лікування:
Криптококовий менінгіт (див. Розділ 4.4);
Кокцидіоїдомікоз (див. Розділ 4.4);
Інвазивний кандидоз;
Кандидоз слизових оболонок, включаючи ротоглотковий кандидоз, кандидоз стравоходу, кандидурію та хронічний слизово -шкірний кандидоз;
Хронічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (стоматит протезування зубів), якщо гігієни зубів та місцевого лікування недостатньо;
Вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, коли місцева терапія недоцільна;
Баланіт від Кандида, коли місцева терапія не підходить;
Дерматомікоз, у т.ч tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor та шкірні інфекції від Кандида, коли показана системна терапія;
Tinea unguinium (оніхомікоз), коли інші методи лікування не вважаються доцільними.
WINCH показаний дорослим для профілактики:
Рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком рецидиву.
Рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з високим ризиком рецидиву.
Для зменшення частоти рецидиву вагінального кандидозу (4 або більше епізодів на рік).
Профілактика кандидемії у пацієнтів з тривалою нейтропенією (наприклад, у пацієнтів зі злоякісними гематологічними розладами, які проходять курс хіміотерапії, або у пацієнтів, які отримують трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (див. Розділ 5.1)).
WINCH показаний доношеним новонародженим, немовлятам, немовлятам, дітям та підліткам від 0 до 17 років:
WINCH використовується для лікування кандидозу слизових оболонок (ротоглоткового та стравохідного), інвазивного кандидозу, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозу у пацієнтів з ослабленим імунітетом. WINCH можна використовувати як підтримуючу терапію для запобігання рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком рецидиву (див. Розділ 4.4).
Терапію можна розпочати до того, як будуть відомі результати культуральних або інших лабораторних досліджень, але коли результати стануть доступними, протиінфекційну терапію слід відповідно скорегувати.
Слід враховувати офіційні рекомендації щодо належного застосування протигрибкових засобів.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Дозування повинно залежати від характеру та тяжкості грибкової інфекції. Лікування інфекцій, що вимагають багаторазового дозування, має тривати до тих пір, поки клінічні параметри або інші лабораторні дослідження не покажуть, що активна грибкова інфекція пройшла. Неадекватний період лікування може призвести до рецидиву активної інфекції.
Особливі популяції
Літні громадяни
Дозу слід коригувати залежно від функції нирок (див.Порушення функції нирок').
Порушення функції нирок
Під час проведення одноразової терапії ніяких коригувань не потрібно. Однак, коли терапія повторною дозою флуконазолу застосовується у пацієнтів з нирковою недостатністю (включаючи педіатричну популяцію), слід призначити початкову дозу між 50 мг і 400 мг, виходячи з рекомендованої добової дози для показань. Початкова навантажувальна доза, добову дозу (залежно від показань) слід змінювати за такою схемою:
Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного сеансу діалізу; у дні без діалізу пацієнти повинні отримувати знижену дозу на основі кліренсу креатиніну.
Порушення функції печінки
Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю обмежені, тому флуконазол слід призначати з обережністю пацієнтам з печінковою недостатністю (див. Розділи 4.4 та 4.8).
Педіатричне населення
У педіатричній популяції не слід перевищувати максимальну дозу 400 мг / добу.
Як і у випадку з подібними інфекціями у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. WINCH вводять у вигляді одноразової добової дози.
Для педіатричних пацієнтів з порушенням функції нирок див. Дозування у розділі «Порушення функції нирок». Фармакокінетику флуконазолу не вивчали у педіатричній популяції з нирковою недостатністю (щодо «новонароджених у термін», які часто виявляють переважно незрілість нирок, див. Нижче).
Немовлята, немовлята та діти (від 28 днів до 11 років):
Підлітки (від 12 до 17 років):
Виходячи з ваги та статевого дозрівання, лікарю потрібно буде оцінити, яке дозування є найбільш прийнятним (дорослі чи діти). Клінічні дані показують, що кліренс флуконазолу у дітей вищий, ніж у дорослих. Доза 100, 200 та 400 мг для дорослих відповідає дозі 3, 6 та 12 мг / кг для дітей для досягнення порівнянної системної експозиції.
Безпека та ефективність показання кандидозу статевих органів у педіатричній популяції не встановлені. Дані щодо безпеки щодо інших педіатричних показань описані в розділі 4.8. У випадках, коли лікування генітального кандидозу у підлітків (від 12 до 17 років) є абсолютно необхідним, дозування має бути такою ж, як і для дорослих.
Недоношені діти (від 0 до 27 днів):
Виведення флуконазолу у новонароджених відбувається повільно. Існує небагато фармакокінетичних даних, що підтверджують цю дозування у новонароджених (див. Розділ 5.2).
Спосіб введення
WINCH можна вводити перорально або внутрішньовенно, залежно від клінічного стану пацієнта. При переході від внутрішньовенного введення перорально або навпаки не потрібно змінювати добову дозу.
Капсули слід ковтати цілими і незалежно від прийому їжі.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини, до споріднених азольних сполук або до будь -якої з допоміжних речовин (див. Розділ 6.1).
Одночасний прийом терфенадину протипоказаний пацієнтам, які отримують багаторазову терапію WINCH ≥ 400 мг / добу на підставі результатів дослідження багаторазової взаємодії. Одночасний прийом інших препаратів, які подовжують інтервал QT і метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 (CYP) 3A4, наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину, протипоказаний пацієнтам, які отримують терапію флуконазолом (див. Розділи 4.4 та 4.5).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Tinea capitis
Флуконазол вивчався для лікування попрілості у дітей. Було показано, що він не перевершує гризеофульвін, і загальний показник успіху становив менше 20%. Тому WINCH не слід використовувати для попрілості.
Криптококкоз
Докази ефективності флуконазолу при лікуванні криптококозу інших ділянок (наприклад, шкірного та легеневого криптококкозу) обмежені, тому рекомендації щодо дозування неможливі.
Глибокі ендемічні мікози
Докази ефективності флуконазолу в лікуванні глибоких ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, лімфошкірний споротрихоз та гістоплазмоз, обмежені, тому рекомендації щодо дозування неможливі.
Ниркова система
Пацієнтам з нирковою недостатністю слід з обережністю призначати WINCH (див. Розділ 4.2).
Гепатобіліарна система
Пацієнтам з печінковою недостатністю слід обережно вводити WINCH (див. Розділ 4.2).
WINCH асоціюється з рідкісними випадками тяжкої, іноді смертельної токсичності печінки, особливо у пацієнтів з важким основним захворюванням. У випадках гепатотоксичності, пов’язаної з флуконазолом, неможливо було встановити зв’язок із щоденною дозою, тривалістю терапії, статтю чи віком пацієнта.
Пацієнтів, у яких під час терапії флуконазолом спостерігаються порушення функції печінки, слід ретельно контролювати на предмет можливого настання більш серйозного ураження печінки.
Пацієнтів слід поінформувати про симптоми, що свідчать про важкі печінкові ефекти (значна астенія, анорексія, стійка нудота, блювота та жовтяниця). Лікування флуконазолом слід негайно припинити, а пацієнта звернутися до лікаря.
Серцево-судинна система
Деякі азоли, включаючи флуконазол, були пов'язані з подовженням інтервалу QT на електрокардіограмі. Під час постмаркетингового періоду у пацієнтів, які приймали WINCH, траплялися дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT та torsades de pointes. Ці випадки включали тяжкохворих із численними незрозумілими факторами ризику, такими як структурна хвороба серця, порушення. Електроліти та супутні ліки, які можливо, сприяли порушенням ритму.
Пацієнтам з цими потенційними проаритмічними станами WINCH слід вводити з обережністю. Одночасний прийом інших лікарських засобів, які подовжують інтервал QT і метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 (CYP) 3А4, протипоказаний (див. Розділи 4.3 та 4.5).
Галофантрин
Було показано, що галофантрин подовжує інтервал QTc у рекомендованій терапевтичній дозі і є субстратом CYP3A4. Тому одночасне застосування флуконазолу та галофантрину не рекомендується (див. Розділ 4.5).
Дерматологічні реакції
Під час лікування флуконазолом траплялися рідкісні епізоди ексфоліативних шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку важких шкірних реакцій на багато ліків. Якщо у пацієнта, який отримує флуконазол від поверхневих грибкових інфекцій, виникає шкірний висип, пов’язаний з флуконазолом, лікування цим лікарським засобом слід припинити. Якщо у пацієнтів з інвазивними / системними грибковими інфекціями розвивається шкірний висип, їх слід ретельно контролювати та припинити лікування флуконазолом, якщо розвинуться бульозні ураження або мультиформна еритема.
Гіперчутливість
У рідкісних випадках повідомлялося про анафілаксію (див. Розділ 4.3).
Цитохром Р450
Флуконазол потужно інгібує цитохром CYP2C9 і помірно інгібує цитохром CYP3A4. Флуконазол також пригнічує цитохром CYP2C19. Пацієнтів, які отримують лебідки, які одночасно лікуються препаратами, які мають вузьке терапевтичне вікно та метаболізуються через CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4, слід контролювати (див. Розділ 4.5).
Терфенадин
Слід ретельно контролювати одночасне застосування флуконазолу у дозах нижче 400 мг / добу та терфенадину (див. Розділи 4.3 та 4.5).
Допоміжні речовини
Капсули містять моногідрат лактози. Пацієнтам з рідкісними спадковими непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Одночасне застосування таких лікарських засобів протипоказане:
ЦизапридПовідомлялося про випадки серцевих подій, включаючи torsades de pointes, у пацієнтів, які отримували одночасно флуконазол та цизаприд. У контрольованому дослідженні повідомлялося, що одночасне застосування флуконазолу 200 мг один раз на добу та 20 мг цизаприду чотири рази на день призводить до значного підвищення рівня цизаприду в плазмі та подовження інтервалу QTc. Одночасне застосування цизаприду та флуконазолу протипоказане (див. Розділ 4.3).
Терфенадин: Дослідження взаємодії були проведені після виникнення важких епізодів дисритмії після подовження інтервалу QTc у пацієнтів, які отримували інші протигрибкові препарати азолу та терфенадин. Інше дослідження з добовими дозами флуконазолу 400 мг і 800 мг показало, що введення флуконазолу у дозах 400 мг / добу або вище значно підвищує плазмові рівні терфенадину при одночасному застосуванні. Одночасне застосування флуконазолу у дозах 400 мг / добу та вище та терфенадину протипоказане (див. Розділ 4.3). Одночасне застосування флуконазолу у дозах нижче 400 мг / добу та терфенадину слід ретельно контролювати.
Астемізол: Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Внаслідок цього збільшення концентрації астемізолу в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT та виникнення рідкісних випадків torsades de pointes. Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. Розділ 4.3).
Пімозид: Хоча це не вивчалося в пробірці або в природних умовахОдночасне застосування флуконазолу та пімозиду може призвести до інгібування метаболізму пімозиду, що може призвести до подовження інтервалу QT та виникнення рідкісних випадків torsades de pointes. Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду протипоказане (див. Розділ 4.3).
Хінідин: Хоча це не вивчалося в пробірці або в природних умовах, одночасне застосування флуконазолу та хінідину може призвести до інгібування метаболізму хінідину. Застосування хінідину пов’язане з подовженням інтервалу QT та виникненням рідкісних випадків torsades de pointes. Одночасне застосування флуконазолу та хінідину протипоказане ( див. розділ 4.3).
Еритроміцин: Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину може збільшити ризик кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, torsades de pointes), а отже, раптової серцевої смерті. Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказане (див. Розділ 4.3).
Не рекомендується одночасне застосування таких лікарських засобів:
Галофантрин: Флуконазол може збільшувати концентрацію галофантрину в плазмі через інгібуючу дію на CYP3A4.Одночасне застосування флуконазолу та галофантрину може збільшити ризик кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, torsades de pointes), а отже, раптової серцевої смерті. Тому слід уникати застосування цих двох препаратів у комбінації (див. Розділ 4.4).
Одночасне застосування таких лікарських засобів передбачає запобіжні заходи та коригування дози:
Вплив інших лікарських засобів на флуконазол
Рифампіцин: Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призвело до зменшення AUC на 25% та напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому у пацієнтів, які одночасно приймають рифампіцин, слід розглянути можливість збільшення дози флуконазолу.
Дослідження взаємодії показали, що клінічно значущі зміни в абсорбції флуконазолу не відбуваються при одночасному застосуванні флуконазолу з їжею, циметидином, антацидами або після опромінення всього тіла для трансплантації кісткового мозку.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби
Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому Р450 (CYP) та помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Флуконазол також є інгібітором ізоферменту CYP2C19. Крім спостережуваних / задокументованих взаємодій, перерахованих нижче, існує ризик збільшення концентрації інших сполук у плазмі крові, що метаболізуються ізоферментами CYP2C9 та CYP3A4, що вводяться у комбінації з флуконазолом. Тому слід бути дуже обережним під час призначення цих комбінацій та ретельного спостереження за пацієнтами. Інгібуюча дія флуконазолу на фермент зберігається через 4-5 днів після припинення лікування через тривалий період напіввиведення флуконазолу (див. розділ 4.3).
Альфентаніл: Під час одночасного лікування внутрішньовенним введенням флуконазолу (400 мг) та внутрішньовенного введення альфентанілу (20 мкг / кг) у здорових добровольців показник AUC10 альфентанілу подвоївся, можливо, через пригнічення CYP3A4. Може знадобитися корекція дози альфентанілу.
Амітриптилін, нортриптилін: Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. 5-нортриптилін та / або S-амітриптилін можна виміряти на початку супутньої терапії та після одного тижня лікування.
Амфотерицин В.: Одночасне введення флуконазолу та амфотерицину В інфікованим нормальним та імунодефіцитним мишам показало такі результати: Легкий адитивний протигрибковий ефект при системних інфекціях через C. albicans, немає взаємодії при внутрішньочерепних інфекціях від Cryptococcus neoformans, та антагонізм двох препаратів при системних інфекціях від A. fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у цих дослідженнях, невідоме.
Антикоагулянти: У постмаркетинговому досвіді, як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, повідомлялося про епізоди кровотечі (контузії, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, гематурію та мелану) у зв’язку з подовженням протромбінового часу у пацієнтів, які одночасно отримували флуконазол та варфарин. флуконазолу та варфарину, час протомбіну був збільшений удвічі, можливо через пригнічення метаболізму варфарину за допомогою CYP2C9. У пацієнтів, які одночасно з флуконазолом отримують кумаринові антикоагулянти, слід ретельно контролювати протромбіновий час. Також може знадобитися коригування дози варфарину.
Бензодіазепіни (швидкий ефект), напр. мідазолам, триазоламПісля одночасного прийому перорального мідазоламу та флуконазолу спостерігалося значне збільшення концентрації мідазоламу та психомоторних ефектів. Одночасний прийом перорально 200 мг флуконазолу та 7,5 мг мідазоламу збільшував AUC та період напіввиведення мідазоламу відповідно у 3,7 та 2,2 рази. Тривалість життя триазоламу у 4,4 та 2,3 рази відповідно. Під час супутнього лікування флуконазолом спостерігалося посилення та подовження ефектів триазоламу. вважається.
Карбамазепін: Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну, і спостерігалося 30% підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові. Існує ризик розвитку токсичної дії карбамазепіну. Залежно від вимірювань та / або ефекту концентрацій може знадобитися коригування дози карбамазепіну.
Блокатори кальцієвих каналів: Деякі блокатори кальцієвих каналів (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, верапаміл та фелодипін) метаболізуються за допомогою CYP3A4. Флуконазол може збільшити системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендується часто контролювати побічні ефекти.
Целекоксиб: Під час одночасного лікування флуконазолом (200 мг / добу) та целекоксибом (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу збільшувалися відповідно на 68% та 134%. У комбінації з флуконазолом доза целекоксибу.
Циклофосфамід: Одночасне лікування циклофосфамідом та флуконазолом призводить до збільшення білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Обидва ці препарати можна використовувати в поєднанні за умови, що враховується ризик, що виникає внаслідок підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові.
Фентаніл: Повідомлялося про один смертельний випадок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Крім того, було виявлено, що флуконазол значно затримує виведення фентанілу у здорових добровольців. Підвищені концентрації фентанілу можуть призвести до пригнічення дихання. Пацієнтів слід ретельно контролювати на предмет потенційного ризику пригнічення дихання. Може знадобитися коригування дози фентанілу. Фентаніл.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: Ризик міопатії та рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні флуконазолу з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP3A4, такими як аторвастатин та симвастатин, або CYP2C9, наприклад флувастатин. Якщо необхідно одночасне застосування, пацієнта слід контролювати, оскільки можуть з’явитися симптоми міопатії та рабдоміолізу, а також слідкувати за креатинінкіназою. Введення інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити, якщо виявлено значне збільшення креатинінкінази або якщо діагностовано або підозрюється міопатія або рабдіоміоліз.
Імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус та такролімус):
Циклоспорин: Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину.Під час супутнього лікування 200 мг / добу циклоспорину (2,7 мг / кг / добу) збільшення AUC циклоспорину на 1,8 відбулося. Обидва ці препарати можна використовувати в поєднанні, зменшуючи дозування циклоспорину на основі концентрації самого циклоспорину.
Еверолімус: Хоча досліджень немає в природних умовах або в пробірці, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через інгібування CYP3A4.
Сиролімус: Флуконазол підвищує плазмові концентрації сиролімусу, ймовірно, пригнічуючи метаболізм сиролімусу за допомогою CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Ці два препарати можна використовувати в поєднанні з коригуванням дози сиролімусу на основі аналізу ефекту / концентрації.
Такролімус: Флуконазол може збільшити сироваткову концентрацію перорально введеного такролімусу до 5 разів через інгібування метаболізму такролімусу через CYP3A4 у кишечнику. Значних фармакокінетичних змін при внутрішньовенному введенні такролімусу не виявлено. Підвищення рівня такролімусу пов'язане з нефротоксичністю. Дозу перорально введеного такролімусу слід зменшити, виходячи з концентрацій самого такролімусу.
Лосартан: Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що лежить в основі значної частини антагоністів рецепторів ангіотензину II, що виникають під час лікування лозартаном. За пацієнтами слід постійно контролювати артеріальний тиск.
Метадон: Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону в сироватці крові. Може знадобитися коригування дози метадону.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ): CMAX та AUC флурбіпрофену збільшуються відповідно на 23% та 81% при одночасному застосуванні з флуконазолом порівняно із застосуванням лише флурбіпрофену. Аналогічно, CMAX та "AUC фармакологічно активного ізомеру [S - (+) - ібупрофену] збільшилися відповідно на 15% та 82% відповідно, коли флуконазол вводили у комбінації з рацемічним ібупрофеном (400 мг) порівняно з введенням тільки рацемічний ібупрофен.
Хоча спеціальних досліджень не проводилося, флуконазол може збільшити системну експозицію інших НПЗЗ, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендується часто проводити моніторинг побічних явищ та токсичності, пов’язаної з НПЗЗ. вимагається.
Фенітоїн: Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Повторне одночасне введення флуконазолу 200 мг та фенітоїну 250 мг внутрішньовенно спричинило 75% збільшення AUC24 фенітоїну та CMIN на 128%. При одночасному застосуванні слід контролювати концентрацію фенітоїну у сироватці крові, щоб уникнути токсичності фенітоїну.
Преднізолон: Був повідомлений випадок пацієнта з трансплантацією печінки на преднізолоні, у якого після припинення тримісячної терапії флуконазолом розвинулася гостра адренокортикальна недостатність. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, призвело до посилення активності CYP3A4, що призвело до посилення метаболізму преднізолону. Пацієнти, які перебувають на тривалому лікуванні флуконазолом та преднізолоном, повинні ретельно контролюватися на предмет можливого виникнення надниркової недостатності після припинення застосування флуконазолу.
Рифабутин: Флуконазол підвищує сироваткову концентрацію рифабутину, що призводить до збільшення AUC рифабутину до 80%. Повідомлялося про випадки увеїту у пацієнтів, які одночасно отримували флуконазол та рифабутин. Тому симптоми токсичності рифабутину необхідно враховувати при комбінованому лікуванні.
Саквінавір: Флуконазол підвищує AUC та CMIN саквінавіру приблизно на 50% та 55% відповідно через інгібування метаболізму саквінавіру в печінці за допомогою CYP3A4 та інгібування Р-глікопротеїну. яскраво виражений. Може знадобитися коригування дози саквінавіру.
Сульфонілсечовини: Флуконазол, призначений здоровим добровольцям, призвів до подовження періоду напіввиведення із сироватки крові при одночасному застосуванні перорально поданих суфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід). дозування.
ТеофілінУ плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії введення 200 мг флуконазолу протягом 14 днів призвело до зниження середнього плазмового кліренсу теофіліну на 18%. Пацієнти, які отримують високі дози теофіліну, або які мають підвищений ризик епізодів токсичності, спричиненої теофіліном, повинні бути ретельно контрольовані на наявність ознак токсичності теофіліну при одночасному прийомі флуконазолу, а терапію відповідно коригувати, якщо такі ознаки проявляються.
Алкалоїди Вінки: Хоча спеціальних досліджень не проводилося, флуконазол може підвищити рівень алкалоїдів вінки у плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину), що призводить до нейротоксичності, яка можлива через інгібуючу дію на CYP3A4.
Вітамін А.: У зареєстрованому випадку у пацієнта, який отримував супутню терапію повністю транс-ретиноевої кислотою (кислотна форма вітаміну А) та флуконазолом, побічні ефекти з боку центральної нервової системи розвивалися у вигляді псевдоопухоль головного мозку, які зникли після припинення лікування флуконазолом. Обидва ці препарати можна застосовувати у комбінації, але слід враховувати частоту побічних ефектів з боку центральної нервової системи.
Вориконазол: (Інгібітори CYP2C9 та CYP3A4): Одночасне застосування перорального вориконазолу (400 мг Q12h протягом 1 дня, потім 200 mg Q12h протягом 2,5 днів) та перорального флуконазолу (400 мг у перший день, потім 200 мг Q24h протягом 4 днів) у 8 здорових чоловічі особини призвели до збільшення CMAX та AUC вориконазолу в середньому на 57% (90% ДІ: 20%, 107%) та 79% (90% ДІ: 40% 128%) Не було визначено, яке зменшення доза та / або частота застосування вориконазолу та флуконазолу усунули б цей ефект.
Зидовудин: Флуконазол збільшує CMAX та AUC зидовудину відповідно на 84% та 74% унаслідок зменшення кліренсу зидовудину приблизно на 45%. Так само період напіввиведення зидовудину був продовжений приблизно на 128% після одночасного застосування з флуконазолом.
АзитроміцинВідкрите рандомізоване тристороннє перехресне дослідження у 18 здорових добровольців визначило вплив одноразової пероральної дози 1200 мг азитроміцину на фармакокінетику одноразової пероральної дози 800 мг флуконазолу, а також вплив флуконазолу на фармакокінетику. Значної фармакокінетичної взаємодії між флуконазолом та азитроміцином не було.
Оральні контрацептиви: Було проведено два фармакокінетичних дослідження комбінованої терапії з пероральними контрацептивами, що вводяться у комбінації з багаторазовими дозами флуконазолу. Не виявлено відповідного впливу на рівень двох гормонів у пацієнтів, які отримували флуконазол у дозі 50 мг, тоді як AUC етинілестрадіолу та левоноргестрелу у групі, яка приймала флуконазол у дозі 200 мг / добу, збільшилася відповідно на 40% та 24%. багаторазові дози флуконазолу в цих дозах не змінюють ефективність комбінованої оральної контрацепції.
04.6 Вагітність та період лактації
Вагітність
Дані кількох сотень вагітних жінок, які отримували стандартні дози флуконазолу (перший триместр, не виявили побічних ефектів у плоду. повідомлялося про численні вроджені аномалії (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, гігантський передній родничок, викривлення стегнової кістки та радіогумаральний синостоз).
Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3).
Флуконазол у стандартних дозах та протягом коротких періодів лікування не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є строго необхідним.
Флуконазол у високих дозах та / або протягом тривалого періоду лікування слід застосовувати лише під час вагітності для інфекцій, що загрожують життю.
Час годування
Флуконазол проникає у грудне молоко і досягає концентрацій нижче плазмових. Грудне вигодовування можна продовжувати після введення стандартної разової дози флуконазолу 200 мг або менше. Грудне вигодовування не рекомендується після повторного застосування або після високих доз флуконазолу.
Родючість
Флуконазол не впливав на фертильність самців або самок щурів (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Досліджень щодо впливу WINCH на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилося. Пацієнтів слід попередити, що під час терапії препаратом WINCH іноді можуть виникати запаморочення або судоми (див. Розділ 4.8), і що вони не повинні керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, якщо виникає будь -який із цих симптомів.
04.8 Побічні ефекти
Найчастіше повідомлялося про побічні реакції (> 1/10): головний біль, біль у животі, діарею, нудоту, блювоту, підвищення аланінамінотрансферази, збільшення аспартатамінотрансферази, збільшення лужної фосфатази та висип.
Під час лікування флуконазолом спостерігалися та повідомлялися такі побічні реакції з такою частотою: дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100,
Педіатричне населення
Тип та частота побічних реакцій та лабораторних змін, що спостерігаються у клінічних випробуваннях у дітей, за винятком показань до генітального кандидозу, порівнянні з тими, що спостерігалися у дорослих.
04.9 Передозування
Повідомлялося про передозування флуконазолом та повідомлялося про супутні галюцинації та параноїдну поведінку.
У разі випадкового передозування може знадобитися симптоматичне лікування (з «адекватною підтримуючою терапією і, можливо, промиванням шлунка).
Флуконазол переважно виділяється із сечею; форсований діурез, ймовірно, збільшує швидкість елімінації. Тригодинний сеанс гемодіалізу знижує рівень плазми крові приблизно на 50%.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Класифікація ОВД
Фармакотерапевтична група: протигрибкові засоби для системного застосування, похідні триазолу, код АТС: J02AC01.
Механізм дії
Флуконазол - триазольний протигрибковий засіб. Його основний механізм дії-інгібування деметилювання 14-альфа-ланостеролу, опосередкованого грибковим цитохромом Р-450, що є важливим етапом біосинтезу ергостеролу грибів.
Накопичення 14 альфа-метилстеролів пов'язане з послідовною втратою ергостеролу в клітинній мембрані грибка і може бути основою протигрибкової активності флуконазолу.
Було очевидно, що флуконазол є більш селективним для ферментів цитохрому P-450 грибів, ніж для різних ферментних систем цитохрому P-450 ссавців.
Було показано, що 50 мг флуконазолу на добу протягом 28 днів не змінює плазмову концентрацію тестостерону у чоловіків, а також концентрацію стероїдів у жінок дітородного віку. Прийом флуконазолу у дозах від 200 до 400 мг на добу не мав клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі. Дослідження взаємодії з антипірином показують, що одноразові або багаторазові дози 50 мг флуконазолу не змінюють його метаболізм.
Чутливість в пробірці
В пробірці, флуконазол проявляє протигрибкову дію щодо більшості видів Кандида клінічно найбільш поширені (у т.ч C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Там C. glabrata показує широкий діапазон чутливості, тоді як C. krusei він стійкий до флуконазолу.
Флуконазол також проявляє активність в пробірці до Cryptococcus neoformans І Cryptococcus gattoi а також щодо ендемічних дріжджів Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Гістоплазма капсулатумна І Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакокінетичний / фармакодинамічний зв'язок (ПК / ПД)
У дослідженнях на тваринах існує кореляція між значеннями МІК та ефективністю проти експериментальних мікозів через види, які мають бути Кандида. У клінічних випробуваннях існує майже 1: 1 лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу. Існує також пряма, хоча і недосконала, залежність між AUC або дозою та ефективною клінічною відповіддю на лікування кандидозу ротової порожнини та, меншою мірою, кандидоз. Подібним чином, загоєння є менш ймовірним для інфекцій, спричинених штамами з більш високим MIC флуконазолу.
Механізм (и) опору
The Кандида spp розробили деякі механізми стійкості до азольних протигрибків. Відомо, що грибкові штами, які розробили один або кілька з цих механізмів резистентності, мають підвищені МІК до флуконазолу, що негативно впливає на ефективність. в природних умовах і на клінічному рівні.
Були повідомлення про суперінфекції з видами з Кандида окрім C. albicans, які за своєю суттю нечутливі до флуконазолу (напр. Candida krusei). У цих випадках може знадобитися альтернативна протигрибкова терапія.
Точки зупинки (EUCAST)
На основі аналізу даних ПК / ПД, чутливості в пробірці та клінічної реакції, "Підкомітет Європейського комітету з тестування сприйнятливості до протимікробних препаратів (EUCAST-AFST) визначив граничні значення флуконазолу для виду" Кандида (Раціональний документ EUCAST Флуконазол -версія 2).
Вони були поділені на точки, не пов'язані з видами, які були визначені в основному на основі даних ПК / ПД і не залежать від розподілу МІК окремих видів, а також з точки зору перерв для видів, які найчастіше асоціюються з інфекціями в " Точки зупину показані в таблиці нижче:
S = чутливий, R = стійкий
A. = Невидові точки перелому були визначені насамперед на основі даних ПК / ПД і не залежать від розподілу МІК окремих видів. Вони використовуються тільки для організмів, у яких немає конкретних точок зупинки.
-- = Тестування на сприйнятливість не рекомендується, оскільки лікарська терапія не є найбільш підходящою для цього виду. IE = Немає достатніх доказів того, що медикаментозна терапія підходить для цього виду.
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетичні властивості флуконазолу подібні як при внутрішньовенному, так і при пероральному введенні.
Поглинання
При пероральному застосуванні флуконазол добре всмоктується, при цьому рівень у плазмі крові (та системна біодоступність) перевищує 90% рівнів, досягнутих після внутрішньовенного введення. Оральний абсорбція не змінюється при одночасному прийомі їжі. Піки концентрації у плазмі крові натще досягаються через 30–90 хвилин після прийому. Концентрації в плазмі пропорційні введеним дозам.
90% рівня стаціонарний стан він досягається через 4 або 5 днів повторного прийому один раз на день. Введення навантажувальної дози (на 1 -й день), що дорівнює подвійній нормальній добовій дозі, дозволяє досягти рівнів у плазмі крові майже 90% стаціонарний стан вже на 2 -й день.
Розповсюдження
Очевидний об'єм розподілу можна порівняти із загальною кількістю води в організмі. Зв’язування з білками плазми низьке (11-12%).
Флуконазол добре проникає у всі досліджувані органічні рідини. Рівні флуконазолу в слині та мокроті подібні до рівня у плазмі крові.У пацієнтів з грибковим менінгітом рівень флуконазолу в лікворі становить приблизно 80% відповідних рівнів у плазмі крові.
Підвищені концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, на рівні епідермісу та дерми та потових залоз. Флуконазол накопичується у роговому шарі. Після застосування дози 50 мг на добу протягом 12 днів було виявлено концентрацію флуконазолу 73 мкг / г, і через 7 днів після припинення терапії рівень препарату все ще дорівнював 5,8 мкг / г. Після введення тижневої дози від 150 мг концентрація флуконазолу в роговому шарі 7 -го дня терапія становила 23,4 мкг / г, а через 7 днів після введення другої дози рівні все ще дорівнювали 7,1 мкг / г.
Після 4 місяців 1 раз на тиждень 150 мг флуконазолу концентрація флуконазолу становила 4,05 мкг / г у здорових нігтях і 1,8 мкг / г у хворих нігтях. Крім того, флуконазол все ще був у зразках нігтів через 6 місяців після закінчення терапії.
Біотрансформація
Флуконазол метаболізується лише незначною мірою. З радіоактивної дози лише 11% виводиться у модифікованій формі з сечею. Флуконазол є селективним інгібітором ізозинів CYP2C9 та CYP3A4 (див. Розділ 4.5). Флуконазоло також є інгібітором ізоферменту CYP2C19.
Виділення
Період напіввиведення флуконазолу з плазми становить приблизно 30 год. Первинний шлях виведення-нирковий: приблизно 80% введеної дози виявляється у сечі у незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Доказів циркулюючих метаболітів немає.
Тривалий період напіввиведення з плазми є основою одноразової терапії вагінального кандидозу один раз на день та один раз на тиждень за іншими показаннями.
Фармакокінетика при нирковій недостатності
У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ)
Тому необхідно зменшити дозу: флуконазол видаляється гемодіалізом і, меншою мірою, перитонеальним діалізом. Після тригодинного сеансу гемодіалізу приблизно 50% флуконазолу виводиться з крові.
Фармакокінетика у дітей
Фармакокінетичні дані були оцінені у 113 педіатричних пацієнтів у 5 дослідженнях: 2 дослідження разової дози, 2 дослідження багаторазових доз та одне дослідження недоношених новонароджених. Дані першого дослідження неможливо інтерпретувати через зміни у формулюванні під час дослідження. Додаткові дані надходять із дослідження співчутливого використання.
Після введення флуконазолу у дозах 2-8 мг / кг дітям у віці від 9 місяців до 15 років AUC становив приблизно 38 мкг год / мл для доз 1 мг / кг. Середній період напіввиведення флуконазолу з плазми становив від 15 до 18 годин, а об’єм розподілу після введення багаторазової дози становив приблизно 880 мл / кг. можна порівняти з періодом напіввиведення флуконазолу з плазми після одноразового внутрішньовенного введення 3 мг / кг дітям у віці від 11 днів до 11 місяців. Обсяг розподілу у цій віковій групі становив приблизно 950 мл / кг.
Досвід застосування флуконазолу у новонароджених обмежений фармакокінетичними дослідженнями у недоношених дітей. Для 12 недоношених немовлят з терміном гестації приблизно 28 тижнів середній вік першої дози становив 24 години (діапазон 9-36 годин), а середня вага при народженні становила 0,9 кг (діапазон 0,75-1,10 кг). Сім пацієнтів завершили протокол; максимум 5 внутрішньовенних доз 6 мг / кг флуконазолу вводили кожні 72 години. У перший день середній період напіввиведення становив 74 години (діапазон 44-185), а потім зменшився, на сьомий день, до середнього значення 53 години (діапазон 30-131), до досягнення тринадцятого дня , значення 47 годин (діапазон 27-68). У перший день площа під кривою (мкг. год / мл) становила 271 (діапазон 173-385), щоб потім збільшитись, на сьомий день, до середнє значення 490 (діапазон 292-734) і замість цього на тринадцятий день зменшиться до середнього значення 360 (діапазон 167-566). У перший день об'єм розподілу (мл / кг) становив 1183 (діапазон 1070-1470), потім з часом збільшився, досягнувши середнього значення 1184 (діапазон 510-2130) на сьомий день і 1328 ( діапазон 1040-1680) на тринадцятий день.
Фармакокінетика у літніх людей
Фармакокінетичне дослідження було проведено у 22 пацієнтів віком від 65 років, яким одноразово вводили 50 мг флуконазолу. Десять з цих пацієнтів одночасно отримували діуретики. Cmax 1,54 мкг / мл реєстрували через 1,3 години після введення дози. Середня AUC становила 76,4 ± 20,3 мкг · год / мл, а середній період напіввиведення-46,2 години. Ці значення фармакокінетичних параметрів вище, ніж аналогічні значення, повідомлені для здорових молодих добровольців чоловічої статі. Одночасне застосування діуретиків не суттєво змінило AUC або Cmax. Крім того, кліренс креатиніну (74 мл / хв), відсоток лікарського засобу у незміненому вигляді в сечі (0-24 години, 22%) та оцінки ниркового кліренсу флуконазолу (0,124 мл / хв.) хв / кг) для літніх людей, як правило, нижче, ніж для молодих добровольців.
Тому зміна поведінки флуконазолу в організмі літніх пацієнтів, схоже, пов'язана зі зниженням функції нирок, характерною для цієї групи пацієнтів.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Ефекти доклінічних досліджень спостерігалися лише при експозиції, яка вважалася значно вищою за максимальні рівні опромінення людини, що свідчить про малу релевантність для клінічного застосування.
Канцерогенез
Флуконазол не виявляв канцерогенного потенціалу у мишей та щурів, які лікувалися перорально протягом 24 місяців у дозах 2,5, 5 або 10 мг / кг / добу (приблизно у 2-7 разів більше рекомендованої дози для людини). / день виявлено підвищену захворюваність гепатоцелюлярними аденомами.
Порушення фертильності
Флуконазол не впливав на фертильність самців або самок щурів, які отримували перорально щоденні дози 5, 10 або 20 мг / кг або парентеральні дози 5, 25 або 75 мг / кг.
Не було впливу на плід у дозах 5 або 10 мг / кг; у дозах, що дорівнюють або перевищують 25 та 50 мг / кг, спостерігалося збільшення анатомічних варіантів плоду (надлишкові ребра, розширення ниркової миски) та затримки окостеніння. У дозах від 80 мг / кг до 320 мг / кг c "було збільшення ембріональної летальності у щурів, а аномалії плоду включали хвилясті ребра, розщеплення піднебіння та аномалії окостеніння черепа".
Початок отелення був дещо затриманий при пероральних дозах 20 мг / кг, а дистоція та подовження пологів спостерігалися у деяких вагітних щурів при 20 мг / кг та 40 мг / кг внутрішньовенно. Це супроводжувалося незначним збільшенням кількості мертвонародження та зменшення виживання новонароджених у цих дозах.Вплив на пологи у щурів узгоджується з видоспецифічною властивістю до зниження естрогену, спричиненою високими дозами флуконазолу. Таких гормональних порушень у жінок, які отримували флуконазол, не спостерігалося (див. Розділ 5.1).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Моногідрат лактози, крохмаль попередньо желатинований, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, лаурилсульфат натрію.
Капсула: желатин, діоксид титану (Е 171), жовтий оксид заліза (Е 172) (тільки в капсулах по 100 мг).
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки
06.4 Особливі умови зберігання
Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
WINCH 100 мг капсули: блістер з ПВХ / Al, що містить 10 капсул
WINCH 150 мг капсули: блістер з ПВХ / Al, що містить 2 капсули
WINCH 200 мг капсули: блістер з ПВХ / Al, що містить 7 капсул
06.6 Інструкції з використання та поводження
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Отже.Se.PHARM S.r.l.
Via dei Castelli Romani, 22
00040 Помеція (Рим)
Італія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
WINCH 100мг тверді капсули - 10 капсул - AIC 037766019
WINCH 150мг тверді капсули - 2 капсули - AIC 037766021
WINCH 200мг тверді капсули - 7 капсул - AIC 037766033
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
25.03.2008
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
18.02.2012 (Офіційний вісник)
