Діючі речовини: флуконазол
Золодер 100 мг тверді капсули
Золодер 150 мг тверді капсули
Золодер 200 мг тверді капсули
Показання Для чого використовується Золодер? Для чого це?
Золодер належить до групи ліків, які називаються «протигрибковими засобами». Діюча речовина - флуконазол.
Золодер використовується для лікування дріжджових інфекцій і може використовуватися для профілактики кандидозних інфекцій. Найпоширенішою причиною дріжджових інфекцій є дріжджі під назвою Candida.
Дорослі
Ваш лікар може призначити цей препарат для лікування таких грибкових інфекцій:
- криптококовий менінгіт
- «грибкова інфекція мозку;
- кокцидіоїдомікоз
- захворювання бронхолегеневої системи;
- інфекції, спричинені Candida, які виявляються в крові, органах (наприклад, серці, легенях) або сечовивідних шляхах;
- кандидоз слизових оболонок
- інфекція слизової оболонки ротової порожнини, інфекція горла та запалення протезів ротової порожнини;
- кандидоз статевих органів
- інфекція піхви або пеніса;
- шкірні інфекції
- наприклад, мікоза стопи, стригучий лишай, свербіж в області статевих органів, інфекції нігтів.
Золодер можна призначити вам для:
- запобігання рецидиву криптококового менінгіту;
- запобігання повторного появи кандидозу слизових оболонок;
- зменшення рецидивів вагінального кандидозу;
- запобігання зараженню кандидозом (якщо ваша імунна система ослаблена або не працює належним чином).
Діти та підлітки (від 0 до 17 років)
Ваш лікар може призначити цей препарат для лікування таких грибкових інфекцій:
- кандидоз слизових оболонок
- інфекція слизової оболонки рота, інфекція горла;
- інфекції, спричинені Candida, які виявляються в крові, органах (наприклад, серці, легенях) або сечовивідних шляхах;
- криптококовий менінгіт
- «грибкова інфекція мозку.
Золодер можна призначити вам для:
- запобігати інфекціям Candida (якщо ваша імунна система ослаблена або не працює належним чином);
- запобігання рецидиву криптококового менінгіту.
Протипоказання Коли Золодер не слід застосовувати
Не приймайте Золодер, якщо ви
- у вас алергія на флуконазол, на інші ліки, які ви використовували для лікування грибкових інфекцій, або на будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6). Симптомами можуть бути свербіж, почервоніння шкіри або утруднене дихання.
- ви приймаєте астемізол, терфенадин (антигістамінні ліки, що використовуються для лікування алергії);
- ви приймаєте цизаприд (для лікування розладів шлунка);
- приймати пімозид (використовується для лікування психічних розладів);
- приймати хінідин (використовується для лікування серцевих аритмій);
- ви приймаєте еритроміцин (антибіотик, що використовується для лікування бактеріальних інфекцій).
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Золодер
Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати Золодер.
Повідомте свого лікаря особливо, якщо
- мають проблеми з печінкою або нирками;
- страждають серцевими захворюваннями, включаючи серцеву аритмію;
- мають аномальний рівень калію, кальцію або магнію в крові;
- з’являються важкі шкірні реакції (свербіж, почервоніння шкіри або утруднене дихання).
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Золодера
Негайно повідомте лікаря, якщо ви приймаєте астемізол, терфенадин (антигістамінний препарат для лікування алергії) або цизаприд (для лікування хвороб шлунка) або пімозид (для лікування психічних розладів) або хінідин (для лікування серцевих аритмій) або еритроміцин (антибіотик) для лікування бактеріальних інфекцій), оскільки їх не можна приймати разом із Золодером (див. розділ: "" Не приймайте Золодер, якщо Ви ").
Існують деякі ліки, які можуть взаємодіяти із Золодером. Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте будь -яке з наступних ліків:
- рифампіцин або рифабутин (антибіотики для лікування бактеріальних інфекцій);
- альфентаніл, фентаніл (анестетики);
- амітриптилін, нортриптилін (антидепресанти);
- амфотерицин В, вориконазол (протигрибкові засоби);
- ліки, що розріджують кров для запобігання утворення тромбів (варфарин або подібні ліки);
- бензодіазепіни (мідазолам, триазолам або подібні ліки), які використовуються для сну або для занепокоєння;
- карбамазепін, фенітоїн (для лікування судом);
- ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, фелодипін та лозартан (використовуються для лікування гіпертонії
- гіпертонія);
- циклоспорин, еверолімус, сиролімус або такролімус (використовується для запобігання відторгнення трансплантата);
- циклофосфамід, алкалоїди вінки (вінкристин, вінбластин або подібні ліки), що використовуються для лікування раку;
- галофантрин (використовується для лікування малярії);
- статини (аторвастатин, симвастатин, флувастатин та подібні ліки), що використовуються для зниження високого рівня холестерину;
- метадон (використовується для лікування болю);
- целекоксиб, флурбіпрофен, напроксен, ібупрофен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак (нестероїдні протизапальні засоби-НПЗЗ);
- оральні контрацептиви;
- преднізолон (стероїд);
- зидовудин, також відомий як AZT; саквінавір (використовується у хворих на ВІЛ);
- ліки від діабету, такі як хлорпромамід, глібенкламід, гліпізид або толбутамід;
- теофілін (використовується для контролю астми);
- вітамін А (харчова добавка).
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Золодер з їжею та напоями
Ви можете приймати ліки з їжею або без неї.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте народження дитини, зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат.
Не слід приймати Золодер під час вагітності або годування груддю, якщо вам це не призначив лікар.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Слід мати на увазі, що під час керування автотранспортом або роботи з механізмами можуть виникнути запаморочення або судоми.
Золодер містить лактозу
Цей препарат містить невелику кількість лактози (молочного цукру). Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Золодер: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Проковтніть капсулу цілою, запивши склянкою води. Найкраще приймати капсули щодня в один і той же час.
Рекомендовані дози цього препарату, які слід приймати залежно від інфекції, наведені нижче:
Дорослі
Застосування у підлітків віком від 12 до 17 років
Завжди приймайте дозу, призначену лікарем (або для дорослих, або для дітей).
Застосування у дітей до 11 років
Максимальна доза для дітей - 400 мг на добу.
Доза буде залежати від ваги дитини в кілограмах
Застосування у дітей віком від 0 до 4 тижнів
Застосування у дітей віком від 3 до 4 тижнів:
Та ж доза, що описана вище, але вводиться раз на 2 дні. Максимальна доза становить 12 мг на кг маси тіла кожні 48 годин.
Застосування у немовлят віком до 2 тижнів:
Та ж доза, як описано вище, але вводиться раз на 3 дні. Максимальна доза становить 12 мг на кг маси тіла кожні 72 години.
Ваш лікар іноді може призначити інші дози. Завжди приймайте ліки відповідно до вказівок лікаря. Якщо ви не впевнені, запитайте свого лікаря або фармацевта.
Застосування у літніх людей
Таку ж дозу, як і для дорослих, слід застосовувати, якщо у вас немає проблем з нирками.
Застосування у пацієнтів з проблемами нирок
Ваш лікар може коригувати дозування залежно від функції нирок.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Золодера
Якщо Ви прийняли більше Золодера, ніж слід
Прийом занадто великої кількості капсул одночасно може спричинити проблеми. Негайно зверніться до лікаря або зверніться до найближчої лікарні. У разі випадкового передозування симптоми можуть включати чути, бачити, відчувати та думати про речі, які не є реальними (галюцинації та параноїдальна поведінка). Можливо, буде доцільним симптоматичне лікування (з адекватними підтримуючими заходами та, можливо, промиванням шлунка).
Якщо ви забули прийняти Золодер
Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати усі забуті дози. Якщо ви забули прийняти дозу, прийміть її якомога швидше. Якщо настав час для наступної дози, пропустіть пропущену дозу.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти від застосування Золодера
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Деякі люди відчувають алергічні реакції, хоча важкі алергічні реакції виникають рідко. Якщо Ви відчули будь -який з перерахованих нижче симптомів, негайно повідомте лікаря.
- раптові хрипи, утруднене дихання або стиснення в грудях;
- набряк повік, обличчя або губ;
- свербіж по всьому тілу, почервоніння шкіри або свербіж червоних плям;
- шкірні висипання;
- важкі шкірні реакції, такі як висип, що викликає пухирі (може вражати рот і язик).
Золодер може впливати на печінку. До симптомів печінкових проблем відносяться:
- втома;
- втрата апетиту;
- Він смикався;
- пожовтіння шкіри та білків очей (жовтяниця).
При виявленні будь -якого з цих симптомів припиніть прийом Золодера та негайно повідомте про це лікаря.
Інші побічні ефекти:
Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб):
- головний біль;
- розлад шлунка, діарея, нудота, блювота;
- збільшення показників функції печінки в аналізах крові;
- шкірні висипання.
Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути у 1 з 100 осіб):
- зниження еритроцитів, що може викликати блідість, слабкість або задишку;
- зниження апетиту;
- безсоння, сонливість;
- судоми, запаморочення, відчуття запаморочення, поколювання, поколювання або оніміння;
- зміна смаку;
- запори, утруднення травлення, метеоризм, сухість у роті;
- м’язові болі;
- пошкодження печінки та пожовтіння шкіри та очей (жовтяниця);
- набряк, утворення пухирів (кропив’янка), свербіж, підвищена пітливість;
- втома, загальне нездужання, лихоманка.
Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб):
- рівень білих кров'яних тілець нижче нормального, що допомагає захиститись від інфекції, і тромбоцитів, які дають можливість згортатися крові;
- зміна кольору шкіри (червоний або пурпурний), що може бути викликано зменшенням тромбоцитів, іншими змінами клітин крові;
- зміни хімічного складу крові (високий рівень холестерину, жиру);
- низький рівень калію в крові;
- озноб;
- зміна електрокардіограми (ЕКГ), зміна ритму та частоти серцевих скорочень;
- печінкова недостатність;
- алергічні реакції (іноді важкі), включаючи висип з поширеним утворенням пухирів та лущенням шкіри, важкі шкірні реакції, набряк губ та обличчя;
- втрата волосся.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему звітності за адресою https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку цього препарату.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця. Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на етикетці після "Термін придатності". Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця. Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Склад і лікарська форма
Що містить Золодер
- Діюча речовина - флуконазол. Кожна тверда капсула містить флуконазолу 100 мг, 150 мг або 200 мг.
- Інші інгредієнти: Вміст капсули: моногідрат лактози, крохмаль попередньо желатинований, стеарат магнію, кремнію діоксид колоїдний безводний, лаурилсульфат натрію. Вміст капсульних капсул: желатин, діоксид титану (Е 171), жовтий оксид заліза (Е 172) (тільки в капсулах по 100 мг).
Як виглядає Золодер та вміст упаковки
Золодер 100 мг тверді капсули жовтого кольору. Коробка, що містить 10 капсул по 100 мг.
Золодер 150 мг тверді капсули білого кольору. Коробка містить 2 капсули по 150 мг.
Золодер 200 мг тверді капсули білого кольору. Коробка, що містить 7 капсул по 200 мг
Не всі розміри упаковок можна продавати
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Тверді капсули ZOLODER
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна тверда капсула містить 100 мг флуконазолу
Допоміжні речовини: Кожна тверда капсула також містить 115 мг лактози моногідрату
Кожна тверда капсула містить 150 мг флуконазолу
Допоміжні речовини: Кожна тверда капсула також містить 172,5 мг лактози моногідрату
Кожна тверда капсула містить 200 мг флуконазолу
Допоміжні речовини: Кожна тверда капсула також містить 230 мг лактози моногідрату
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Тверда капсула.
Жовта тверда желатинова капсула 100 мг. Розмір капсули n. 2.
Капсула з твердого желатину 150 мг білого кольору. Розмір капсули n. 0.
Капсула з твердого желатину 200 мг білого кольору. Розмір капсули n. 0.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
ZOLODER показаний при наступних грибкових інфекціях (див. Розділ 5.1).
Золодер призначений дорослим для лікування:
• Криптококовий менінгіт (див. Розділ 4.4).
• Кокцидіоїдомікоз (див. Розділ 4.4).
• Інвазивний кандидоз.
• Кандидоз слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу, кандидурію та хронічний слизово -шкірний кандидоз.
• Хронічний атрофічний кандидоз порожнини рота (стоматит зубних протезів), коли гігієни зубів та місцевого лікування недостатньо.
• Вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, коли місцева терапія недоцільна.
• Баланіт від Кандида, коли місцева терапія не підходить.
• Дерматомікоз, у т.ч tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor та шкірні інфекції від Кандида, коли показана системна терапія.
• Tinea unguinium (оніхомікоз), коли інші методи лікування не вважаються доцільними.
ЗОЛОДЕР показаний дорослим для профілактики:
• Рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком рецидиву.
• рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у ВІЛ -інфікованих пацієнтів з високим ризиком рецидиву.
• Зменшити частоту повторних вагінальних кандидозів (4 або більше епізодів на рік).
• Профілактика кандидемії у пацієнтів з тривалою нейтропенією (наприклад, у пацієнтів зі злоякісними гематологічними захворюваннями, які проходять курс хіміотерапії, або у пацієнтів, які отримують трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (див. Розділ 5.1)).
ЗОЛОДЕР показаний доношеним новонародженим, немовлятам, немовлятам, дітям та підліткам від 0 до 17 років:
ZOLODER використовується для лікування кандидозу слизових оболонок (або глотки та стравоходу), інвазивного кандидозу, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозу у пацієнтів з ослабленим імунітетом.
ZOLODER можна використовувати як підтримуючу терапію для запобігання рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком рецидиву (див. Розділ 4.4).
Терапію можна розпочати до того, як будуть відомі результати культуральних або інших лабораторних досліджень, але коли результати стануть доступними, протиінфекційну терапію слід відповідно скорегувати.
Слід враховувати офіційні рекомендації щодо належного застосування протигрибкових засобів.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Дозування повинно залежати від характеру та тяжкості грибкової інфекції. Лікування інфекцій, що вимагають багаторазового дозування, має тривати до тих пір, поки клінічні параметри або інші лабораторні дослідження не покажуть, що активна грибкова інфекція пройшла. Неадекватний період лікування може призвести до рецидиву активної інфекції.
Дорослі
Особливі популяції
Літні громадяни
Дозу слід коригувати залежно від функції нирок (див "Ниркова недостатність").
Порушення функції нирок
Під час проведення одноразової терапії ніяких коригувань не потрібно. Однак, коли у пацієнтів з нирковою недостатністю (включаючи педіатричну популяцію) застосовується терапія повторною дозою флуконазолу, слід ввести початкову дозу між 50 мг і 400 мг,
виходячи з рекомендованої добової дози для показань. Після цієї початкової навантажувальної дози добову дозу (залежно від показань) слід коригувати згідно з таким графіком:
Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного сеансу діалізу; у дні без діалізу пацієнти повинні отримувати знижену дозу на основі кліренсу креатиніну.
Порушення функції печінки
Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю обмежені, тому флуконазол слід призначати з обережністю пацієнтам з печінковою недостатністю (див. Розділи 4.4 та 4.8).
Педіатричне населення
У педіатричній популяції не слід перевищувати максимальну дозу 400 мг / добу. Як і у випадку з подібними інфекціями у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. ЗОЛОДЕР вводять у вигляді одноразової добової дози.
Для педіатричних пацієнтів з порушенням функції нирок див. Дозування у розділі «Порушення функції нирок». Фармакокінетику флуконазолу не вивчали у педіатричній популяції з нирковою недостатністю (щодо «новонароджених у термін», які часто виявляють переважно незрілість нирок, див. Нижче).
Немовлята, немовлята та діти (від 28 днів до 11 років):
Підлітки (від 12 до 17 років):
Виходячи з ваги та статевого дозрівання, лікарю потрібно буде оцінити, яке дозування є найбільш прийнятним (дорослі чи діти). Клінічні дані показують, що кліренс флуконазолу у дітей вищий, ніж у дорослих. Доза 100 200 та 400 мг для дорослих відповідає дозі 3,6 та 12 мг / кг для дітей для досягнення порівнянної «системної експозиції».
Безпека та ефективність показання кандидозу статевих органів у педіатричній популяції не встановлені. Дані щодо безпеки щодо інших педіатричних показань описані в розділі 4.8. У випадках, коли лікування генітального кандидозу у підлітків (від 12 до 17 років) є абсолютно необхідним, дозування має бути такою ж, як і для дорослих.
Недоношені діти (від 0 до 27 днів):
Виведення флуконазолу у новонароджених відбувається повільно. Існує небагато фармакокінетичних даних, що підтверджують цю дозування у новонароджених (див. Розділ 5.2).
Спосіб введення
ЗОЛОДЕР можна вводити перорально або внутрішньовенно, залежно від клінічного стану пацієнта. При переході від внутрішньовенного введення перорально або навпаки не потрібно змінювати добову дозу.
Капсули слід ковтати цілими і незалежно від прийому їжі.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини, до споріднених сполук азолу або до будь -якої з допоміжних речовин
(див. розділ 6.1).
Одночасний прийом терфенадину протипоказаний пацієнтам, які отримують багаторазову терапію препаратом Золодер ≥400 мг / добу на підставі результатів дослідження взаємодії з кількома дозами. Одночасний прийом інших препаратів, які подовжують інтервал QT і метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 (CYP) 3A4, наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину, протипоказаний пацієнтам, які отримують терапію флуконазолом (див. Розділи 4.4 та 4.5).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Tinea capitis
Флуконазол вивчався для лікування попрілості у дітей. Було показано, що він не перевершує гризеофульвін і загальний показник успіху був меншим за 20%. Тому ZOLODER не слід застосовувати для попрілості.
Криптококкоз
Докази ефективності флуконазолу при лікуванні криптококозу інших ділянок (наприклад, шкірного та легеневого криптококкозу) обмежені, тому рекомендації щодо дозування неможливі.
Глибокі ендемічні мікози
Докази ефективності флуконазолу в лікуванні глибоких ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, лімфошкірний споротрихоз та гістоплазмоз, обмежені, тому рекомендації щодо дозування неможливі.
Ниркова система
ЗОЛОДЕР слід з обережністю призначати пацієнтам з нирковою недостатністю (див. Розділ 4.2).
Гепатобіліарна система
ЗОЛОДЕР слід з обережністю призначати пацієнтам з печінковою недостатністю
(див. розділ 4.2).
Золодер асоціювався з рідкісними випадками тяжкої печінкової токсичності, іноді з летальним результатом, особливо у пацієнтів з важким основним захворюванням. У випадках гепатотоксичності, пов’язаної з флуконазолом, неможливо було встановити зв’язок із щоденною дозою, тривалістю терапії, статтю чи віком пацієнта.
Пацієнтів, у яких під час терапії флуконазолом спостерігаються порушення функції печінки, слід ретельно контролювати на предмет можливого настання більш серйозного ураження печінки.
Пацієнтів слід поінформувати про симптоми, що свідчать про тяжкі печінкові ефекти (значна астенія,
анорексія, стійка нудота, блювота та жовтяниця). Лікування флуконазолом слід негайно припинити, а пацієнта звернутися до лікаря.
Серцево-судинна система
Деякі азоли, включаючи флуконазол, були пов'язані з подовженням інтервалу QT на електрокардіограмі. Під час постмаркетингового періоду у пацієнтів, які приймали ZOLODER, траплялися дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT та torsades de pointes. Ці випадки включали тяжкохворих із численними незрозумілими факторами ризику, такими як структурна хвороба серця, порушення. Електроліти та супутні ліки, які можливо, сприяли порушенням ритму.
ЗОЛОДЕР слід з обережністю призначати пацієнтам з цими потенційними проаритмічними станами. Одночасний прийом інших лікарських засобів, які подовжують інтервал QT і метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 (CYP) 3А4, протипоказаний (див. Розділи 4.3 та 4.5).
Галофантрин
Було показано, що галофантрин подовжує інтервал QTc у рекомендованій терапевтичній дозі і є субстратом CYP3A4. Тому одночасне застосування флуконазолу та галофантрину не рекомендується (див. Розділ 4.5).
Дерматологічні реакції
Під час лікування флуконазолом траплялися рідкісні епізоди ексфоліативних шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку важких шкірних реакцій на багато ліків. Якщо у пацієнта, який отримує флуконазол від поверхневих грибкових інфекцій, виникає шкірний висип, пов’язаний з флуконазолом, лікування цим лікарським засобом слід припинити. Якщо у пацієнтів з інвазивними / системними грибковими інфекціями розвивається шкірний висип, їх слід ретельно контролювати та припинити лікування флуконазолом, якщо розвинуться бульозні ураження або мультиформна еритема.
Гіперчутливість
У рідкісних випадках повідомлялося про анафілаксію (див. Розділ 4.3).
Цитохром Р450
Флуконазол потужно інгібує цитохром CYP2C9 і помірно інгібує цитохром CYP3A4. Флуконазол також пригнічує цитохром CYP2C19. Пацієнтів, які одночасно отримують ЗОЛОДЕР, слід лікувати лікарськими засобами, які мають вузьке терапевтичне вікно та метаболізуються за допомогою CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. Розділ 4.5).
Терфенадин
Слід ретельно контролювати одночасне застосування флуконазолу у дозах нижче 400 мг / добу та терфенадину (див. Розділи 4.3 та 4.5).
Допоміжні речовини
Капсули містять моногідрат лактози. Пацієнтам з рідкісними спадковими непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Одночасне застосування таких лікарських засобів протипоказане:
ЦизапридПовідомлялося про випадки серцевих подій, включаючи torsades de pointes, у пацієнтів, які отримували одночасно флуконазол та цизаприд. У контрольованому дослідженні повідомлялося, що одночасне застосування флуконазолу 200 мг один раз на добу та 20 мг цизаприду чотири рази на день призводить до значного підвищення рівня цизаприду в плазмі та подовження інтервалу QTc. Одночасне застосування цизаприду та флуконазолу протипоказане (див. Розділ 4.3).
ТерфенадинДослідження взаємодії були проведені після виникнення тяжких порушень ритму після подовження інтервалу QTc у пацієнтів, які отримували інші протигрибкові препарати азолу та терфенадин. Інше дослідження з добовими дозами флуконазолу 400 мг і 800 мг показало, що введення флуконазолу у дозах 400 мг / добу або вище значно підвищує плазмові рівні терфенадину при одночасному застосуванні. Одночасне застосування флуконазолу у дозах 400 мг / добу та вище та терфенадину протипоказане (див. Розділ 4.3). Одночасне застосування флуконазолу у дозах нижче 400 мг / добу та терфенадину слід ретельно контролювати.
Астемізол: Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Внаслідок цього збільшення концентрації астемізолу в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT та виникнення рідкісних випадків torsades de pointes. Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. Розділ 4.3).
Пімозид: Хоча це не вивчалося в пробірці або в природних умовах, Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду може призвести до інгібування метаболізму пімозиду, що може призвести до подовження інтервалу QT та виникнення рідкісних випадків torsades de pointes. Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду протипоказане (див. Розділ 4.3).
Хінідин: Хоча це не вивчалося в пробірці або в природних умовах, Одночасне застосування флуконазолу та хінідину може призвести до інгібування метаболізму хінідину.Застосування хінідину пов’язане з подовженням інтервалу QT та виникненням рідкісних випадків torsades de pointes. Одночасне застосування флуконазолу та хінідину протипоказане (див. розділ 4.3).
Еритроміцин: Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину може збільшити ризик кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, torsades de pointes), а отже, раптової серцевої смерті. Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказане (див. Розділ 4.3).
Одночасне застосування таких лікарських засобів не рекомендується:
Галофантрин: Флуконазол може збільшувати концентрацію галофантрину в плазмі через інгібуючу дію на CYP3A4. Одночасне застосування флуконазолу та галофантрину може збільшити ризик кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, torsades de pointes), а отже, раптової серцевої смерті. Тому слід уникати застосування цих двох препаратів у комбінації (див. Розділ 4.4).
Одночасне застосування таких лікарських засобів передбачає запобіжні заходи та коригування дози:
Вплив інших лікарських засобів на флуконазол
Рифампіцин: Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призвело до зменшення AUC на 25% та напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому у пацієнтів, які одночасно приймають рифампіцин, слід розглянути можливість збільшення дози флуконазолу.
Дослідження взаємодії показали, що клінічно значущі зміни в абсорбції флуконазолу не відбуваються при одночасному застосуванні флуконазолу з їжею, циметидином, антацидами або після опромінення всього тіла для трансплантації кісткового мозку.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби
Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому Р450 (CYP) та помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Флуконазол також є інгібітором ізоферменту CYP2CI9. Крім спостережуваних / задокументованих взаємодій, перерахованих нижче, існує ризик збільшення концентрації інших сполук у плазмі крові, що метаболізуються ізоферментами CYP2C9 та CYP3A4, що вводяться у комбінації з флуконазолом. Тому слід бути дуже обережним призначаючи ці комбінації та ретельно контролюючи пацієнтів. Інгібуюча дія флуконазолу на фермент зберігається через 4-5 днів після припинення лікування через тривалий період напіввиведення флуконазолу (див. розділ 4.3).
Альфентаніл: Під час одночасного лікування внутрішньовенним введенням флуконазолу (400 мг) та внутрішньовенного введення альфентанілу (20 мкг / кг) у здорових добровольців AUC альфентанілу подвоїлася, можливо, через пригнічення CYP3A4. Може знадобитися корекція дози. ”Альфентаніл.
Амітриптилін, нортриптилін: Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Там
5-нортриптилін та / або S-амітриптилін можна виміряти на початку супутньої терапії та після одного тижня лікування.
Амфотерицин В.: Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим нормальним та імунодефіцитним мишам показало такі результати: легкий адитивний протигрибковий ефект при системних інфекціях С. альбіканс, відсутність взаємодії при внутрішньочерепних інфекціях від Криптокок неоформали, антагонізм двох препаратів при системних інфекціях від A. fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у цих дослідженнях, невідоме.
Антикоагулянти: У постмаркетинговому досвіді, як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, повідомлялося про епізоди кровотечі (контузії, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, гематурію та мелану) у зв’язку з подовженням протромбінового часу у пацієнтів, які одночасно отримували флуконазол та варфарин. флуконазолу та варфарину, час протомбіну був збільшений удвічі, можливо через пригнічення метаболізму варфарину за допомогою CYP2C9. У пацієнтів, які одночасно з флуконазолом отримують кумаринові антикоагулянти, слід ретельно контролювати протромбіновий час.Також може знадобитися коригування дози варфарину.
Бензодіазепіни (швидкий ефект), напр. мідазолам, триазоламПісля одночасного прийому перорального мідазоламу та флуконазолу спостерігалося значне збільшення концентрації мідазоламу та психомоторних ефектів. Одночасний прийом перорально 200 мг флуконазолу та 7,5 мг мідазоламу збільшував AUC та період напіввиведення мідазоламу відповідно у 3,7 та 2,2 рази. Тривалість життя триазоламу у 4,4 та 2,3 рази відповідно. Під час супутнього лікування флуконазолом спостерігалося посилення та подовження ефектів триазоламу. вважається.
Карбамазепін: Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну, і спостерігалося 30% підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові. Існує ризик розвитку токсичної дії карбамазепіну. Залежно від вимірювань та / або ефекту концентрацій може знадобитися коригування дози карбамазепіну.
Блокатори кальцієвих каналів: Деякі блокатори кальцієвих каналів (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, верапаміл та фелодипін) метаболізуються за допомогою CYP3A4. Флуконазол може збільшити системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендується часто контролювати побічні ефекти.
Целекоксиб: Під час одночасного лікування флуконазолом (200 мг / добу) та целекоксибом (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу збільшувалися відповідно на 68% та 134%. У комбінації з флуконазолом доза целекоксибу.
Циклофосфамід: Одночасне лікування циклофосфамідом та флуконазолом призводить до збільшення білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Обидва ці препарати можна використовувати в поєднанні за умови, що враховується ризик, що виникає внаслідок підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові.
ФентанілПовідомлялося про смертельний випадок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Крім того, було виявлено, що флуконазол значно затримує виведення фентанілу у здорових добровольців. Високі концентрації фентанілу можуть призвести до пригнічення дихання. Пацієнти повинні бути ретельно обстежені на предмет потенційного ризику пригнічення дихання. Можливо, знадобиться корекція дози фентанілу.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: Ризик міопатії та рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні флуконазолу з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP3A4, такими як аторвастатин та симвастатин, або CYP2C9, наприклад флувастатин. Якщо необхідно одночасне застосування, пацієнта слід контролювати, оскільки можуть з’явитися симптоми міопатії та рабдоміолізу, а також слідкувати за креатинінкіназою. Введення інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити, якщо виявлено значне збільшення креатинінкінази або якщо діагностовано або підозрюється міопатія або рабдіоміоліз.
Імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус та такролімус):
Циклоспорин: Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину.Під час супутнього лікування 200 мг / добу циклоспорину (2,7 мг / кг / добу) збільшення AUC циклоспорину на 1,8 відбулося. Обидва ці препарати можна використовувати в поєднанні, зменшуючи дозування циклоспорину на основі концентрації самого циклоспорину.
Еверолімус: Хоча досліджень немає in vivo або в пробірці, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через інгібування CYP3A4.
Сиролімус: Флуконазол підвищує плазмові концентрації сиролімусу, ймовірно, пригнічуючи метаболізм сиролімусу за допомогою CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Ці два препарати можна використовувати в поєднанні з коригуванням дози сиролімусу на основі аналізу ефекту / концентрації.
Такролімус: Флуконазол може збільшити сироваткову концентрацію перорально введеного такролімусу до 5 разів через інгібування метаболізму такролімусу через CYP3A4 у кишечнику. Значних фармакокінетичних змін при внутрішньовенному введенні такролімусу не виявлено. Підвищення рівня такролімусу пов'язане з нефротоксичністю. Дозу перорально введеного такролімусу слід зменшити, виходячи з концентрацій самого такролімусу.
Лосартан: Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що лежить в основі значної частини антагоністів рецепторів ангіотензину II, що виникають під час лікування лозартаном. За пацієнтами слід постійно контролювати артеріальний тиск.
Метадон: Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону в сироватці крові. Може знадобитися коригування дози метадону.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ): Cmax та AUC флурбіпрофену збільшувалися відповідно на 23% та 81% при одночасному застосуванні з флуконазолом порівняно з прийомом лише флурбіпрофену. Аналогічно, Cmax та "AUC фармакологічно активного ізомеру [S - (+) - ібупрофену] збільшилися відповідно на 15% та 82% відповідно, коли флуконазол вводився у комбінації з рацемічним ібупрофеном (400 мг) порівняно з введенням тільки рацемічний ібупрофен.
Хоча спеціальних досліджень не проводилося, флуконазол може збільшити системну експозицію інших НПЗЗ, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, ломоксикаму, мелоксикаму, диклофенаку).
Може знадобитися коригування дози НПЗЗ.
Фенітоїн: Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Повторне одночасне введення флуконазолу 200 мг та фенітоїну 250 мг внутрішньовенно спричинило 75% збільшення AUC24 фенітоїну та 128% Cmin.У разі одночасного застосування слід контролювати концентрацію фенітоїну в сироватці крові, щоб уникнути токсичності фенітоїну.
ПреднізолонПовідомлялося про випадок трансплантації печінки на преднізолоні, у якого після припинення тримісячної терапії флуконазолом у нього розвинулася гостра недостатність надниркової залози. контролюється на предмет можливої адренокортикальної недостатності після припинення застосування флуконазолу.
Рифабутин: Флуконазол підвищує сироваткову концентрацію рифабутину, що призводить до збільшення AUC рифабутину до 80%. Повідомлялося про випадки увеїту у пацієнтів, які одночасно отримували флуконазол та рифабутин. Тому симптоми токсичності рифабутину необхідно враховувати при комбінованому лікуванні.
Саквінавір: Флуконазол збільшує AUC та Cmax саквінавіру приблизно на 50% та 55% відповідно через інгібування метаболізму саквінавіру в печінці за допомогою CYP3A4 та інгібування Р-глікопротеїну. Може знадобитися коригування дози саквінавіру.
Сульфонілсечовини: Флуконазол, призначений здоровим добровольцям, призвів до подовження періоду напіввиведення із сироватки крові при одночасному застосуванні перорально поданих суфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід). дозування.
ТеофілінУ плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії введення 200 мг флуконазолу протягом 14 днів призвело до зниження середнього плазмового кліренсу теофіліну на 18%. Пацієнти, які отримують високі дози теофіліну, або які мають підвищений ризик епізодів токсичності, спричиненої теофіліном, повинні бути ретельно контрольовані на наявність ознак токсичності теофіліну при одночасному прийомі флуконазолу, а терапію відповідно коригувати, якщо такі ознаки проявляються.
Алкалоїди Вінки: Хоча спеціальних досліджень не проводилося, флуконазол може підвищувати рівень алкалоїдів вінки у плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину), що призводить до нейротоксичності, яка можлива через інгібуючу дію на CYP3A4.
Вітамін А.: У зареєстрованому випадку у пацієнта, який отримував супутню терапію повністю транс-ретиноевої кислотою (кислотна форма вітаміну А) та флуконазолом, побічні ефекти з боку центральної нервової системи розвивалися у вигляді псевдоопухоль головного мозку, які зникли після припинення лікування флуконазолом. Обидва ці препарати можна застосовувати у комбінації, але слід враховувати частоту побічних ефектів з боку центральної нервової системи.
Вориконазол: (Інгібітори CYP2C9 та CYP3A4): Одночасне застосування перорального вориконазолу (400 мг Q12h протягом 1 дня, потім 200 mg Q12h протягом 2,5 днів) та перорального флуконазолу (400 мг 1-го дня, потім 200 мг Q24h 4 дні) через 8 здорові особи чоловічої статі призвели до збільшення Cmax і AUC вориконазолу в середньому на 57% (90% ДІ: 20%, 107%) та 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. зменшення дози та / або частоти використання вориконазолу та флуконазолу усуне цей ефект.
Зидовудин: Флуконазол збільшує Cmax та AUC зидовудину на 84% та
74% через зменшення кліренсу зидовудину приблизно на 45%. Так само період напіввиведення зидовудину був продовжений приблизно на 128% після одночасного застосування з флуконазолом.
АзитроміцинВідкрите рандомізоване тристороннє перехресне дослідження у 18 здорових добровольців визначило вплив одноразової пероральної дози 1200 мг азитроміцину на фармакокінетику одноразової пероральної дози 800 мг флуконазолу, а також вплив флуконазолу на фармакокінетику. Значної фармакокінетичної взаємодії між флуконазолом та азитроміцином не було.
Оральні контрацептиви: Було проведено два фармакокінетичних дослідження комбінованої терапії з пероральними контрацептивами, що вводяться у комбінації з багаторазовими дозами флуконазолу. Не виявлено відповідного впливу на рівень двох гормонів у пацієнтів, які отримували флуконазол у дозі 50 мг, тоді як AUC етинілестрадіолу та левоноргестрелу у групі, яка приймала флуконазол у дозі 200 мг / добу, збільшилася відповідно на 40% та 24%. багаторазові дози флуконазолу в цих дозах не змінюють ефективність комбінованої оральної контрацепції.
04.6 Вагітність та період лактації
Вагітність
Дані від кількох сотень вагітних жінок, які отримували стандартні дози флуконазолу (перший триместр, не виявили побічних ефектів з боку плоду. Повідомлялося про численні вроджені аномалії (включаючи брахіцефалію, вушну дисплазію, гігантський передній родничок, викривлення стегнової кістки та радіогумаральний синостоз). це зрозуміло.
Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3).
Флуконазол у стандартних дозах та протягом коротких періодів лікування не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є строго необхідним.
Флуконазол у високих дозах та / або протягом тривалого періоду лікування слід застосовувати лише під час вагітності для інфекцій, що загрожують життю.
Час годування
Флуконазол проникає у грудне молоко і досягає концентрацій нижче плазмових. Грудне вигодовування можна продовжувати після введення стандартної разової дози флуконазолу 200 мг або менше. Грудне вигодовування не рекомендується після повторного застосування або після високих доз флуконазолу.
Родючість
Флуконазол не впливав на фертильність самців або самок щурів (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Досліджень щодо впливу препарату Золодер на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилося. Пацієнтів слід попередити, що під час терапії препаратом ЗОЛОДЕР іноді можуть виникати запаморочення або судоми (див. Розділ 4.8), і що вони не повинні керувати транспортними засобами та працювати з механізмами у разі виникнення будь -якого з цих симптомів.
04.8 Побічні ефекти
Найчастіше повідомлялося про побічні реакції (> 1/10): головний біль, біль у животі, діарею, нудоту, блювоту, підвищення аланінамінотрансферази, збільшення аспартатамінотрансферази, збільшення лужної фосфатази та висип.
Під час лікування флуконазолом спостерігалися та повідомлялися такі побічні реакції з такою частотою: дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100,
Педіатричне населення
Тип та частота побічних реакцій та лабораторних змін, що спостерігаються у клінічних випробуваннях у дітей, за винятком показань до генітального кандидозу, порівнянні з тими, що спостерігалися у дорослих.
04.9 Передозування
Повідомлялося про передозування препаратом Золодер, повідомлялося про супутні галюцинації та параноїдну поведінку.
У разі випадкового передозування може знадобитися симптоматичне лікування (з «адекватною підтримуючою терапією і, можливо, промиванням шлунка).
Флуконазол переважно виділяється із сечею; форсований діурез, ймовірно, збільшує швидкість елімінації. Тригодинний сеанс гемодіалізу знижує рівень плазми крові приблизно на 50%.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Класифікація ОВД
Фармакотерапевтична група: протигрибкові засоби для системного застосування, похідні триазолу, код АТС: J02AC01.
Механізм дії
Флуконазол - триазольний протигрибковий засіб. Його основний механізм дії-інгібування деметилювання 14-альфа-ланостеролу, опосередкованого грибковим цитохромом Р-450, що є важливим етапом біосинтезу ергостеролу грибів.
Накопичення 14 альфа-метилстеролів пов'язане з послідовною втратою ергостеролу в клітинній мембрані грибка і може бути основою протигрибкової активності флуконазолу.
Було очевидно, що флуконазол є більш селективним для ферментів цитохрому P-450 грибів, ніж для різних ферментних систем цитохрому P-450 ссавців.
Було показано, що 50 мг флуконазолу на добу протягом 28 днів не змінює плазмову концентрацію тестостерону у чоловіків, а також концентрацію стероїдів у жінок дітородного віку.Прийом флуконазолу у дозах від 200 до 400 мг на добу не мав клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі. Дослідження взаємодії з антипірином показують, що одноразові або багаторазові дози 50 мг флуконазолу не змінюють його метаболізм.
Чутливість в пробірці
В пробірці, флуконазол проявляє протигрибкову дію щодо більшості видів Кандида клінічно частіше (включаючи C. альбіканс, C. парапсилоз, C. tropicalis). C. glabrata показує "широкий діапазон чутливості, тоді як C. krusei він стійкий до флуконазолу.
Флуконазол також проявляє активність в пробірці до Cryptococcus neoformans І Cryptococcus gattoi а також щодо ендемічних дріжджів Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, гістоплазма капсулатум І Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакокінетичний / фармакодинамічний зв'язок (ПК / ПД)
У дослідженнях на тваринах існує кореляція між значеннями МІК та ефективністю проти експериментальних мікозів через види, які мають бути Кандида. У клінічних випробуваннях існує майже 1: 1 лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу. Існує також пряма, хоча і недосконала, залежність між AUC або дозою та ефективною клінічною відповіддю на лікування кандидозу ротової порожнини та, меншою мірою, кандидоз. Подібним чином, загоєння є менш ймовірним для інфекцій, спричинених штамами з більш високим MIC флуконазолу.
Механізм (и) опору
The Кандида spp розробили деякі механізми стійкості до азольних протигрибків. Відомо, що грибкові штами, які розробили один або кілька з цих механізмів резистентності, мають підвищені МІК до флуконазолу, що негативно впливає на ефективність. в природних умовах і на клінічному рівні.
Були повідомлення про суперінфекції з видами з Кандида крім C. альбіканс, які за своєю суттю нечутливі до флуконазолу (напр. Candida krusei). У цих випадках може знадобитися альтернативна протигрибкова терапія.
Точки зупинки (EUCAST)
На основі аналізу даних ПК / ПД, чутливості в пробірці та клінічної відповіді, "EUCAST-AFST (Європейський комітет з тестування сприйнятливості до протимікробних препаратів, підкомітет з
Випробування на протигрибкову сприйнятливість) визначили граничні значення для флуконазолу для видів з Кандида (Раціональний документ EUCAST Флуконазол -версія 2).
Вони були поділені на точки, не пов'язані з видами, які були визначені в основному на основі даних ПК / ПД і не залежать від розподілу МІК окремих видів, а також з точки зору перерв для видів, які найчастіше асоціюються з інфекціями в " Точки зупину показані в таблиці нижче:
S = чутливий,
R = Стійкий
A. = Невидові точки перелому визначалися переважно на основі даних ПК / ПД і не залежать від розподілу МІК окремих видів. Вони використовуються тільки для організмів, у яких немає конкретних точок зупинки.
- = Тест на сприйнятливість не рекомендується, оскільки лікарська терапія не є найбільш підходящою для цього виду.
IE = Немає достатніх доказів того, що медикаментозна терапія підходить для цього виду.
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетичні властивості флуконазолу подібні як при внутрішньовенному, так і при пероральному введенні.
Поглинання
Призначається усно, i! Флуконазол добре всмоктується, при цьому рівні в плазмі (і системна біодоступність) перевищують 90% від рівнів, досягнутих після внутрішньовенного введення.
Одночасний прийом їжі не впливає на пероральне всмоктування. Пік концентрації в плазмі натще досягається через 30-90 хвилин.
Концентрації в плазмі пропорційні введеним дозам.
90% рівня стаціонарний стан він досягається через 4 або 5 днів повторного прийому один раз на день. Введення навантажувальної дози (на 1 -й день), що дорівнює подвійній нормальній добовій дозі, дозволяє досягти рівнів у плазмі крові майже 90% стаціонарний стан вже на 2 -й день.
Розповсюдження
Очевидний об'єм розподілу можна порівняти із загальною кількістю води в організмі. Зв’язування з білками плазми низьке (11-12%).
Флуконазол добре проникає у всі досліджувані органічні рідини. Рівні флуконазолу в слині та мокроті подібні до рівня у плазмі крові.У пацієнтів з грибковим менінгітом рівні флуконазолу в спинномозковій рідині становлять приблизно 1,80% відповідних рівнів у плазмі крові.
Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, на рівні епідермісу та дерми та потових залоз. Флуконазол накопичується у роговому шарі. Після застосування дози 50 мг на добу протягом 12 днів на день концентрація флуконазолу 73 мкг / г була виявлена і через 7 днів після перерви
терапії рівень препарату все ще дорівнював 5,8 мкг / г. Після введення щотижневої дози 150 мг концентрація флуконазолу в роговому шарі на 7 -й день терапії становила 23,4 мкг / г, а через 7 днів після другої дози рівні були ще 7,1 мкг / г.
Після 4 місяців 1 раз на тиждень 150 мг флуконазолу концентрація флуконазолу становила 4,05 мкг / г у здорових нігтях і 1,8 мкг / г у хворих нігтях. Крім того, флуконазол все ще був у зразках нігтів через 6 місяців після закінчення терапії.
Біотрансформація
Флуконазол метаболізується лише незначною мірою. З радіоактивної дози лише 11% виводиться у модифікованій формі з сечею.Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4 (див. Розділ 4.5) .Флуконазол також є інгібітором ізоферменту CYP2CI9.
Виділення
Період напіввиведення флуконазолу з плазми становить приблизно 30 год. Первинний шлях виведення-нирковий: приблизно 1 80% введеної дози виявляється у сечі у незміненому вигляді. Показник флуконазолу пропорційний креатиніну. Доказів циркулюючих метаболітів немає.
Тривалий період напіввиведення з плазми є основою одноразової терапії вагінального кандидозу один раз на день та один раз на тиждень за іншими показаннями.
Фармакокінетика при нирковій недостатності
У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ)
Тому необхідно зменшити дозу: флуконазол видаляється гемодіалізом і, меншою мірою, перитонеальним діалізом. Після тригодинного сеансу гемодіалізу приблизно 50% флуконазолу виводиться з крові.
Фармакокінетика у дітей
Фармакокінетичні дані були оцінені у 113 педіатричних пацієнтів у 5 дослідженнях: 2 дослідження разової дози, 2 дослідження багаторазових доз та одне дослідження недоношених новонароджених. Дані першого дослідження неможливо інтерпретувати через зміни у формулюванні під час дослідження. Додаткові дані надходять із дослідження співчутливого використання.
Після введення флуконазолу у дозах 2-8 мг / кг дітям у віці від 9 місяців до 15 років AUC становила приблизно 38 мкг • год / мл для доз 1 мг / кг. Середній період напіввиведення флуконазолу з плазми становив від 15 до 18 годин, а об’єм розподілу після введення багаторазової дози становив приблизно 880 мл / кг. можна порівняти з періодом напіввиведення флуконазолу з плазми після одноразового внутрішньовенного введення 3 мг / кг дітям у віці від 11 днів до 11 місяців. Обсяг розподілу у цій віковій групі становив приблизно 950 мл / кг.
Досвід застосування флуконазолу у новонароджених обмежений фармакокінетичними дослідженнями у недоношених дітей. Для 12 недоношених немовлят з терміном гестації приблизно 28 тижнів середній вік першої дози становив 24 години (діапазон 9-36 годин), а середня вага при народженні становила 0,9 кг (діапазон 0,75-1,10 кг). Сім пацієнтів завершили протокол; максимум 5 внутрішньовенних доз 6 мг / кг флуконазолу вводили кожні 72 години. У перший день середній період напіввиведення становив 74 години (діапазон 44-185), а потім зменшився, на сьомий день, до середнього значення 53 години (діапазон 30-131), до досягнення тринадцятого дня , значення 47 годин (діапазон 27-68). У перший день площа під кривою (мкг. год / мл) становила 271 (діапазон 173-385), щоб потім збільшитись, на сьомий день, до середнє значення 490 (діапазон 292-734) і замість цього на тринадцятий день зменшиться до середнього значення 360 (діапазон 167-566). У перший день об'єм розподілу (мл / кг) становив 1183 (діапазон 1070-1470), потім з часом збільшився, досягнувши середнього значення 1184 (діапазон 510-2130) на сьомий день і 1328 ( діапазон 1040-1680) на тринадцятий день.
Фармакокінетика у літніх людей
Фармакокінетичне дослідження було проведено у 22 пацієнтів віком від 65 років, яким одноразово вводили 50 мг флуконазолу. Десять з цих пацієнтів одночасно отримували діуретики. Cmax 1,54 мкг / мл реєстрували через 1,3 години після введення дози. Середня AUC становила 76,4 ± 20,3 мкг • год / мл, а середній період напіввиведення становив 46,2 години. Ці значення фармакокінетичних параметрів вище, ніж аналогічні значення, повідомлені для здорових молодих добровольців чоловічої статі. Одночасний прийом діуретиків не суттєво змінив AUC або Cmax.Окрім того, показник концентрації креатиніну (74 мл / хв), відсоток лікарського засобу, що виявляється у незміненому вигляді в сечі (0-24 години, 22%), та оцінки ниркового c1рештку флуконазолу (0,124 мл / хв / кг) для літніх людей, як правило, нижче, ніж у молодих добровольців.
Тому зміна поведінки флуконазолу в організмі літніх пацієнтів, схоже, пов'язана зі зниженням функції нирок, характерною для цієї групи пацієнтів.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Ефекти доклінічних досліджень спостерігалися лише при експозиції, яка вважалася значно вищою за максимальні рівні опромінення людини, що свідчить про малу релевантність для клінічного застосування.
Канцерогенез
Флуконазол не виявляв канцерогенного потенціалу у мишей та щурів, які лікувалися перорально протягом 24 місяців у дозах 2,5, 5 або 10 мг / кг / добу (приблизно у 2-7 разів більше рекомендованої дози для людини). / день виявлено підвищену захворюваність гепатоцелюлярними аденомами.
Порушення фертильності
Флуконазол не впливав на фертильність самців або самок щурів, які отримували перорально щоденні дози 5,10-020 мг / кг або парентеральні дози 5, 25 або 75 мг / кг.
Не було впливу на плід у дозах 5 або 10 мг / кг; у дозах, що дорівнюють або перевищують 25 та 50 мг / кг, спостерігалося збільшення анатомічних варіантів плоду (надлишкові ребра, розширення ниркової миски) та затримки окостеніння. У дозах від 80 мг / кг до 320 мг / кг c "було збільшення ембріональної летальності у щурів, а аномалії плоду включали хвилясті ребра, розщеплення піднебіння та аномалії окостеніння черепа".
Початок пологів був дещо затриманий при пероральних дозах 20 мг / кг, а дистоція та подовження пологів спостерігалися у деяких вагітних щурів у дозі 20 мг / кг та 40 мг / кг внутрішньовенно.
Родові розлади супроводжувалися незначним збільшенням кількості мертвонароджених та зменшенням виживання новонароджених у цих дозах. Вплив на пологи у щурів узгоджується з видоспецифічною властивістю зниження естрогену, спричиненою високими дозами флуконазолу.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Вміст капсули:
Моногідрат лактози
Попередньо желатинований крохмаль
Безводний колоїдний кремнезем
Стеарат магнію
Лаурилсульфат натрію
Капсула:
желе
діоксид титану (E 171)
жовтий оксид заліза (Е 172) (тільки в капсулах по 100 мг).
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки
06.4 Особливі умови зберігання
Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
ZOLODER 100 мг капсули: блістер з ПВХ / Al, що містить 10 капсул
ЗОЛОДЕР 150 мг капсули: блістер з ПВХ / Al, що містить 2 капсули
ZOLODER 200 мг капсули: блістер з ПВХ / Al, що містить 7 капсул
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
EFFIK ITALIA S.p.A Via Lincoln 7 / A 20092 Cinisello Balsamo, Мілан
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ZOLODER 100 мг тверді капсули: AIC n. 037662018
ЗОЛОДЕР 150 мг тверді капсули: AIC n. 037662020
ZOLODER 200 мг тверді капсули: AIC n. 037662032
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
18 квітня 2008 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
7 жовтня 2012 року
