Діючі речовини: Дронедарон
МУЛТАК 400 мг таблетки, вкриті оболонкою
Чому використовується Multaq? Для чого це?
MULTAQ містить активну речовину під назвою дронедарон. Він належить до групи ліків, що називаються антиаритміками, які допомагають регулювати серцебиття.
MULTAQ застосовується, якщо у вас є проблеми з серцевим ритмом, такі як серцебиття з нерегулярним ритмом (фібриляція передсердь), і лікування, яке називається кардіоверсією, привело ваш пульс у норму.
MULTAQ запобігає повторенню проблеми нерегулярного серцебиття. Ваш лікар розгляне всі доступні варіанти лікування, перш ніж призначити MULTAQ.
Протипоказання Коли Мултак не слід застосовувати
Не приймайте MULTAQ:
- якщо у вас алергія на дронедарон або будь -який інший інгредієнт цього препарату
- якщо у вас є проблеми з ураженням серцевих нервів (блокада серця). Ваше серце може битися дуже повільно, або ви можете відчувати запаморочення. Якщо вам імплантовано кардіостимулятор для такого типу проблем, ви можете взяти MULTAQ
- якщо у вас дуже повільний пульс (менше 50 ударів на хвилину),
- і ЕКГ (електрокардіограма) показала серцеву проблему, яка називається "розтягнутим інтервалом QTc" (цей інтервал перевищує 500 мілісекунд)
- якщо у вас є тип фібриляції передсердь (ФП), що називається постійною фібриляцією передсердь. При постійній фібриляції передсердь ФП присутня протягом тривалого часу (щонайменше 6 місяців), і лікар вирішив не відновлювати серцевий ритм до нормального ритму передсердь за допомогою лікування, званого кардіоверсією
- якщо у вас є або були проблеми, які перешкоджають вашому серцю перекачувати кров по всьому вашому тілу належним чином (стан, що називається серцевою недостатністю). Ви можете відчути набряк у стопах або ногах, проблеми з диханням під час лежання або сну або задишку під час руху
- якщо відсоток крові, яка перекачує серце кожного разу, коли вона стискається, занадто низький (стан, що називається дисфункцією лівого шлуночка)
- якщо ви раніше приймали аміодарон (інший антиаритмічний препарат) і мали проблеми з легенями або печінкою
- якщо ви приймаєте ліки від "інфекції (включаючи грибкові інфекції або СНІД), алергії, проблем із серцебиттям, депресії або після трансплантації" (див. "Інші ліки та MULTAQ" нижче. дозволить вам отримати більш детальну інформацію про тип ліків, які не можна приймати разом з MULTAQ)
- якщо у вас серйозна проблема з печінкою
- якщо у вас серйозна проблема з нирками
- якщо ви приймаєте дабігатран (див. розділ нижче «Інші ліки та МУЛТАК»).
Якщо що -небудь з перерахованого вище стосується вас, не приймайте MULTAQ.
Що потрібно знати, перш ніж приймати Multaq
Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати MUTAQ, якщо:
- є проблема, яка викликає низький рівень калію або магнію в крові. Цю проблему необхідно усунути перед початком лікування MULTAQ
- йому більше 75 років
- мають стан, коли коронарні судини, що постачають кров до серця, тверднуть і зменшуються в ширину (ішемічна хвороба серця).
Під час лікування MULTAQ повідомте свого лікаря, якщо
- фібриляція передсердь стає постійною, поки ви приймаєте MULTAQ. Ви повинні припинити прийом МУЛТАКУ
- страждають від набряку стоп або ніг, утрудненого дихання під час лежання або сну, задишки при русі або збільшення ваги (які є ознаками та симптомами серцевої недостатності)
- негайно повідомте свого лікаря, якщо у вас виникнуть будь -які з цих ознак та симптомів проблем із печінкою: біль або дискомфорт у животі (животі), втрата апетиту, нудота, блювота, пожовтіння шкіри або білків очей (жовтяниця), незвичайний колір темної сечі , втома (особливо у зв’язку з іншими симптомами, описаними вище), свербіж
- у вас задишка або сухий кашель. Скажіть своєму лікарю, який перевірить ваші легені.
Якщо що -небудь із зазначеного вище стосується вас (або якщо ви не впевнені), поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати MULTAQ.
Аналізи серця, легенів та крові
Ваш лікар може провести аналізи, поки ви приймаєте MULTAQ, щоб перевірити ваш стан здоров’я та те, як ліки діють на вас.
- Лікар може перевірити електричну активність серця за допомогою ЕКГ (електрокардіограма).
- Ваш лікар призначить аналізи крові для перевірки функції печінки перед тим, як ви почнете приймати MULTAQ та під час терапії.
- Якщо ви приймаєте певні ліки, що запобігають утворенню тромбів, наприклад варфарин, ваш лікар призначить аналіз крові під назвою INR, щоб перевірити, чи ліки добре діють
- Лікар може також провести інші аналізи крові. Результати одного з аналізів крові для перевірки функції нирок (рівень креатиніну в крові) можуть змінитися після введення MULTAQ. Ваш лікар візьме це до уваги під час перевірки аналізів крові та використовуватиме інший показник «нормального» рівня креатиніну в крові.
- Ваш лікар може провести клінічну оцінку ваших легенів.
У деяких випадках може знадобитися припинення терапії MULTAQ.
Скажіть будь -якій людині, яка перевіряє аналізи крові, що вона приймає MULTAQ.
Діти та підлітки
MULTAQ не рекомендується дітям та підліткам до 18 років.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію препарату Мултак
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Залежно від вашого стану, лікар може порекомендувати застосування ліків проти утворення тромбів (антикоагулянт).
MULTAQ та деякі інші ліки можуть взаємодіяти між собою та викликати серйозні побічні ефекти. Ваш лікар може прийняти рішення змінити дозу будь -яких інших ліків, які ви приймаєте.
Не слід приймати будь -яке з наступних ліків разом з MULTAQ:
- інші ліки, що використовуються для контролю за нерегулярним або прискореним серцебиттям, такі як флекаїнамід, пропафенон, хінідин, дизопірамід, дофетилід, соталол, аміодарон
- деякі ліки, що використовуються для лікування грибкових інфекцій, такі як кетоконазол, вориканозол, ітраконазол або посаконазол
- деякі ліки від депресії, які називаються трициклічними антидепресантами
- деякі заспокійливі ліки, які називаються фенотіазинами
- бепридил при болях у грудях, викликаних хворобами серця
- телітроміцин, еритроміцин або кларитроміцин (антибіотики при інфекціях)
- терфенадин (ліки від алергії)
- нефазодон (ліки від депресії)
- цизаприд (ліки для регургітації їжі або кислої рідини зі шлунка в рот)
- ритонавір (ліки від СНІДу)
- дабігатран (препарат для запобігання утворенню тромбів).
Ви повинні повідомити свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте будь -яке з наступних ліків:
- інші ліки, що використовуються при підвищеному кров’яному тиску, болях у грудях, викликаних хворобами серця або іншими проблемами з серцем, такими як верапаміл, дилтіазем, ніфедипін, метопролол, пропранолол або дигоксин
- деякі ліки, що використовуються для зниження рівня холестерину в крові (такі як симвастатин, ловастатин, аторвастатин або розувастатин)
- деякі ліки проти утворення тромбів, такі як варфарин
- деякі ліки від епілепсії, які називаються фенобарбіталом, карбамазепіном або фенітоїном
- сиролімус, такролімус, еверолімус та циклоспорин (використовуються після трансплантації)
- Звіробій (звіробій) - фітопрепарат від депресії
- рифампіцин - при туберкульозі.
MULTAQ з їжею та напоями
Не пийте сік грейпфрута під час прийому MULTAQ. Цей напій може збільшити рівень дронедарону у вашій крові та ймовірність виникнення побічних ефектів.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте народження дитини, зверніться до лікаря за порадою, перш ніж приймати цей препарат.
- MULTAQ не рекомендується, якщо ви вагітні або вважаєте, що вагітні.
- Не приймайте MULTAQ, якщо ви жінка, яка може мати дітей, і ви не використовуєте ефективні засоби контрацепції.
- Припиніть прийом таблеток і негайно зверніться до лікаря, якщо ви завагітніли під час прийому MULTAQ.
- Якщо ви мама, яка годує дитину грудьми, рекомендується проконсультуватися з лікарем перед прийомом МУЛТАКУ.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
MULTAQ зазвичай не впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Однак ваша здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами може бути погіршена такими небажаними ефектами, як втома (якщо така є).
MULTAQ містить лактозу
Лактоза - це різновид цукру. Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких видів цукру, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей препарат.
Дозування та спосіб застосування Як застосовувати Multaq: Дозування
Лікування препаратом MULTAQ буде проходити під наглядом лікаря, який має досвід лікування серцевих захворювань.
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Якщо вам потрібно перейти з аміодарону (іншого препарату для нерегулярного серцевого ритму) на MULTAQ, ваш лікар буде вживати цю зміну з обережністю.
Скільки ліків приймати
Звичайна доза - одна таблетка 400 мг двічі на день. Приймати:
- одна таблетка під час сніданку e
- одна таблетка під час вечері.
Якщо ви вважаєте, що дія ліків занадто сильна або занадто слабка, повідомте про це свого лікаря або фармацевта.
Як приймати ці ліки
Таблетку ковтати цілою, запиваючи водою під час їжі. Таблетку не можна ділити на рівні дози.
Якщо ви забули прийняти МУЛТАК
Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену таблетку. Наступну дозу прийміть у той день, коли ви її зазвичай приймаєте.
Якщо Ви припините прийом МУЛТАКУ
Не припиняйте прийом цього ліки без попереднього звернення до лікаря або фармацевта.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Multaq
Негайно зверніться до лікаря або до найближчого відділення невідкладної допомоги чи лікарні. Візьміть із собою упаковку ліків.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Multaq
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
При застосуванні цього препарату повідомлялося про такі побічні ефекти: Негайно повідомте лікаря, якщо ви помітили будь -який із наведених нижче серйозних побічних ефектів - можливо, вам знадобиться термінова медична допомога
Дуже часто (зустрічається більше ніж у 1 пацієнта з 10)
- захворювання, викликане тим, що серце не перекачує кров навколо тіла належним чином (застійна серцева недостатність). У клінічних дослідженнях цей побічний ефект спостерігався з однаковою частотою у пацієнтів, які отримували MULTAQ, і у нелікованих пацієнтів. Ознаки розладу включають набряк стоп або ніг, утруднене дихання під час лежання або сну, задишку під час руху або збільшення ваги.
Поширені (вражаються до 1 з 10 пацієнтів)
- Діарея, блювання, коли вони надмірні, оскільки це може призвести до проблем з нирками.
- Повільне серцебиття.
Нечасті (зустрічаються до 1 з 100 пацієнтів)
- Запалення легенів (включаючи рубці і потовщення легенів). Ознаки включають задишку або непродуктивний кашель.
Рідкісні (зустрічаються до 1 з 1000 пацієнтів)
- Проблеми з печінкою, включаючи небезпечну для життя печінкову недостатність. Ознаки включають біль або дискомфорт у животі (область живота), втрату апетиту, нудоту, блювоту, пожовтіння шкіри або білків очей (жовтяниця), ненормальне потемніння сечі, втому (особливо у зв’язку з іншими перерахованими вище симптомами) , сверблять.
- Алергічні реакції, включаючи набряк обличчя, губ, рота, язика або горла.
Інші побічні ефекти включають:
Дуже часто (зустрічається більше ніж у 1 пацієнта з 10)
- зміни в результатах аналізу крові: рівень креатиніну в крові
- зміни на ЕКГ (електрокардіограма), названі подовженим QTc за Базеттом.
Поширені (зустрічаються до 1 з 10 пацієнтів)
- проблеми з травленням, такі як діарея, нудота, блювота та біль у шлунку
- відчуття втоми
- шкірні проблеми, такі як висип або свербіж
- зміни в результатах аналізів крові, що використовуються для перевірки функції печінки.
Нечасті (зустрічаються до 1 з 100 пацієнтів)
- інші шкірні проблеми, такі як почервоніння шкіри або екзема (почервоніння, свербіж, печіння або утворення пухирів)
- шкіра більш чутлива до сонця
- зміна смаку.
Рідкісні (зустрічаються до 1 з 1000 пацієнтів)
- втрата смаку
- запалення судин (васкуліт, включаючи лейкоцитокластичний васкуліт).
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції.
Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо через національну систему звітності.
Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього препарату
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на блістері та картонній упаковці після "EXP". Термін придатності відноситься до останнього дня вказаного місяця.
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Не використовуйте цей препарат, якщо ви помітили видимі ознаки погіршення стану (див. Розділ 6 "Опис того, як виглядає MULTAQ та вміст упаковки").
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Інша інформація
Що містить MULTAQ
- Діюча речовина - дронедарон. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг дронедарону (у вигляді гідрохлориду).
- Іншими інгредієнтами, що містяться в серцевині таблетки, є: гіпромелоза (E464), кукурудзяний крохмаль, кросповідон (E1202), полоксамер 407, моногідрат лактози, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат (E572).
- Інші інгредієнти, що містяться в покритті таблеток: гіпромелоза (E464), макрогол 6000, діоксид титану (E171), віск карнаубський (E903).
Опис того, як виглядає MULTAQ та вміст упаковки
MULTAQ-це біла, овальна, вкрита плівковою оболонкою таблетка (таблетка) з тисненням з подвійною хвилею на одній стороні та номером "4142" на іншій стороні.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою MULTAQ, поставляються в непрозорих блістерів з ПВХ та алюмінію по 20, 50, 60 таблеток та в упаковках по 100 х 1 таблетки у непрозорих блістерах з перфорованою алюмінію та ПВХ.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Таблетки MULTAQ 400 мг, покриті плівкою
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 400 мг дронедарону (у вигляді гідрохлориду).
Допоміжні речовини з відомими ефектами:
Кожна таблетка також містить 41,65 мг лактози (у вигляді моногідрату).
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Білі, довгасті таблетки з гравіюванням подвійною хвилею з одного боку та цифрою "4142" з іншого боку.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
MULTAQ призначений для підтримки синусового ритму після успішної кардіоверсії у клінічно стабільних дорослих пацієнтів з пароксизмальною або стійкою фібриляцією передсердь (ФП). З огляду на його профіль безпеки (див. Розділи 4.3 та 4.4), MULTAQ слід призначати лише після оцінки альтернативних варіантів лікування.
MULTAQ не слід призначати пацієнтам з систолічною дисфункцією лівого шлуночка або пацієнтам з попередньою чи поточною серцевою недостатністю.
04.2 Дозування та спосіб введення
Лікування препаратом MULTAQ слід розпочинати та контролювати лише під наглядом лікаря -спеціаліста (див. Розділ 4.4).
Лікування препаратом MULTAQ можна розпочати в амбулаторних умовах.
Перед початком лікування MULTAQ слід припинити лікування антиаритмічними препаратами класу I або III (такими як флекаїнід, пропафенон, хінідин, дизопірамід, дофетилід, соталол, аміодарон).
Існує обмежена інформація про оптимальні терміни для переходу з аміодарону на MULTAQ. Слід враховувати, що аміодарон може мати тривалу дію після його припинення через тривалий період напіввиведення. Якщо планується перехід, це слід робити під наглядом лікаря -спеціаліста (див. Розділи 4.3 та 5.1).
Дозування
Для дорослих рекомендована доза становить 400 мг двічі на день. Рекомендується приймати
• одна таблетка під час сніданку e
• одна таблетка під час вечері
Грейпфрутовий сік не слід приймати одночасно з MULTAQ (див. Розділ 4.5).
Якщо пропущено дозу, пацієнт повинен прийняти наступну дозу в звичайний час доби і не повинен приймати подвійну дозу.
Педіатричне населення
Безпека та ефективність MULTAQ у дітей віком до 18 років ще не встановлені.
Літні громадяни
Ефективність та безпечність лікарського засобу були порівнянними у пацієнтів літнього віку, які не страждали від інших серцево-судинних розладів, та у пацієнтів молодшого віку. Слід бути обережним у пацієнтів віком від 75 років при наявності супутніх захворювань (див. Розділи 4.3, 4.4 та 5.1) Хоча експозиція плазми у пацієнтів літнього віку була вищою у фармакокінетичному дослідженні у здорових добровольців, коригування дози не вважається необхідним (див. Розділи 5.1 та 5.2).
Печінкова недостатність
Через відсутність даних MULTAQ протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. Розділи 4.3 та 4.4). Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня коригування дози не потрібне (див. Розділ 5.2).
Ниркова недостатність
MULTAQ протипоказаний пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CrCl)
Спосіб введення
Пероральне застосування
Під час їжі таблетку рекомендується ковтати цілою, запиваючи склянкою води. Таку таблетку не можна розділити на рівні дози.
04.3 Протипоказання
• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
• Атріовентрикулярна блокада другого або третього ступеня, повна блокада гілок, дистальна блокада, дисфункція синусового вузла, дефекти провідності передсердь або захворювання синусового вузла (якщо ліки не використовується в поєднанні з кардіостимулятором).
• Брадикардія ударів за хвилину (уд / хв)
• Постійна фібриляція передсердь (тривалість ФП ≥ 6 місяців або невідома) та спроби відновити синусовий ритм, які лікарі більше не вважають можливими
• Нестабільні гемодинамічні умови
• Попередня або поточна серцева недостатність або дисфункція лівого шлуночка
• Токсичність печінки та легенів, пов’язана з попереднім застосуванням аміодарону
• Одночасне застосування потужних інгібіторів цитохрому Р 450 (CYP) 3A4, таких як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, телітроміцин, кларитроміцин, нефазодон та ритонавір (див. Розділ 4.5)
• Ліки, здатні викликати «torsades de pointes», такі як фенотіазин, цизаприд, бепридил, трициклічні антидепресанти, терфенадин та деякі пероральні макроліди (наприклад, еритроміцин), антиаритмічні препарати класу I та III (див. Розділ 4.5)
• Інтервал QTc (формула Базетта) ≥ 500 мілісекунд
• Важка печінкова недостатність
• Важка ниркова недостатність (CrCl
• Спільне введення дабігатрану
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Рекомендується ретельний моніторинг під час введення дронедарону шляхом періодичної оцінки роботи серця, печінки та легенів (див. Нижче). Якщо фібриляція передсердь повторюється, слід розглянути можливість припинення застосування дронедарону. Лікування дронедароном слід припинити, якщо у пацієнта виникнуть будь -які стани, які можуть призвести до будь -якого із протипоказань, зазначених у розділі 4.3. Слід контролювати одночасне застосування таких препаратів, як дигоксин та антикоагулянти.
Пацієнти, у яких під час лікування розвивається постійна миготлива аритмія
Клінічне дослідження у пацієнтів з постійною фібриляцією передсердь (тривалість фібриляції передсердь щонайменше 6 місяців) та з факторами серцево -судинного ризику було припинено передчасно через надлишок смертей, пов’язаних із серцево -судинними причинами, інсультом та серцевою недостатністю у пацієнтів, які отримували MULTAQ (див. розділ 5.1). Рекомендується періодично проводити ЕКГ, принаймні кожні 6 місяців.
Пацієнти з минулою або поточною серцевою недостатністю або систолічною дисфункцією лівого шлуночка.
MULTAQ протипоказаний пацієнтам з гемодинамічно нестабільними станами, з попередньою чи поточною серцевою недостатністю або систолічною дисфункцією лівого шлуночка (див. Розділ 4.3).
Пацієнтів слід ретельно обстежити на наявність симптомів застійної серцевої недостатності. Під час лікування MULTAQ спонтанно повідомлялося про нові епізоди серцевої недостатності або їх погіршення. Пацієнтам слід порадити проконсультуватися зі своїм лікарем, якщо у них з’являються або виникають ознаки або симптоми серцевої недостатності, такі як збільшення маси тіла, набряк, що залежить від серцевої недостатності, або посилення задишки. Якщо розвивається серцева недостатність, лікування препаратом МУЛТАК слід припинити.
Під час лікування слід спостерігати за пацієнтами на предмет розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночка. Якщо виникає систолічна дисфункція лівого шлуночка, лікування MULTAQ слід припинити.
Пацієнти з ішемічною хворобою серця
Необхідна обережність у пацієнтів з ішемічною хворобою серця.
Літні громадяни
Необхідна обережність у пацієнтів літнього віку ≥ 75 років з множинними супутніми захворюваннями (див. Розділи 4.2 та 5.1).
Пошкодження печінки
Повідомлялося про випадки гепатоцелюлярної травми, включаючи гостру печінкову недостатність, що загрожує життю, у пацієнтів, які отримували MULTAQ після його продажу. Перед початком лікування дронедароном, через тиждень та через місяць від початку лікування слід провести аналізи функції печінки та потім повторюється щомісяця протягом шести місяців, на 9 -й та 12 -й місяці, а потім періодично.
Якщо рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) дорівнюють верхній межі норми (ВМН) або перевищують її у 3 рази, рівень АЛТ слід виміряти протягом 48–72 годин. Якщо підтверджується, що рівень АЛТ становить 3 рази вище норми верхнього рівня, лікування дронедароном слід припинити.
Відповідне дослідження та ретельне спостереження за пацієнтами слід продовжувати до нормалізації рівня АЛТ.
Пацієнти повинні негайно повідомити свого лікаря про будь -які симптоми потенційного ураження печінки (такі як новий сильний біль у животі, анорексія, нудота, блювота, лихоманка, нездужання, втома, жовтяниця, темна сеча або свербіж).
Управління "збільшенням креатинінемії
Підвищення рівня креатиніну в крові (середнє збільшення на 10 мкмоль / л) спостерігалося у здорових осіб та пацієнтів після введення дронедарону 400 мг двічі на день. У більшості пацієнтів це збільшення відбувається незабаром після початку терапії і досягає плато через 7 днів.Рекомендується вимірювати значення креатиніну в плазмі крові до і через 7 днів після початку лікування дронедароном. Якщо спостерігається підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, його слід повторно виміряти через 7 днів.Якщо подальшого підвищення креатиніну в сироватці крові не спостерігається, це значення слід використовувати як нову вихідну контрольну величину, беручи до уваги, що це підвищення можна очікувати після введення дронедарону. Якщо креатинін сироватки крові продовжує підвищуватися, слід розглянути можливість подальшого дослідження та припинення лікування.
Підвищення рівня креатиніну в крові не обов'язково призводить до припинення лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II (сартанами).
Повідомлялося про збільшення рівня креатиніну після початку терапії дронедароном після його продажу. Деякі випадки також повідомляють про збільшення азоту сечовини в крові, можливо, через гіпоперфузію, що є вторинною причиною розвитку застійної серцевої недостатності (аденоз сечовини крові до стадії). Нирки) . У таких випадках застосування дронедарону слід припинити (див. Розділи 4.3 та 4.4). Рекомендується періодично контролювати функцію нирок і при необхідності розглядати подальші дослідження.
Дисбаланс електролітів
Оскільки антиаритмічні препарати можуть бути неефективними або аритмогенними у пацієнтів з гіпокаліємією, будь -який дефіцит калію або магнію слід усунути до початку та під час лікування дронедароном.
Подовження сегмента QT
Фармакологічна активність дронедарону може викликати помірне подовження QTc, розраховане за формулою Базетта (близько 10 мілісекунд), пов'язане з тривалою реполяризацією. Ці зміни пов'язані з терапевтичним ефектом дронедарону і не відображають його токсичності. Під час лікування рекомендується спостереження, включаючи ЕКГ (електрокардіограма). Лікування дронедароном слід припинити, якщо інтервал QTc (формула Базетта) становить ≥ 500 мілісекунд (див. Розділ 4.3).
Виходячи з клінічного досвіду, дрондарон продемонстрував низький проаритмічний ефект та зменшення аритмічної смерті у дослідженні ATHENA (див. Розділ 5.1).
Однак проаритмічні ефекти можуть виникати в окремих ситуаціях, наприклад при одночасному застосуванні лікарських засобів, що сприяють аритмії та / або електролітному розладу (див. Розділи 4.4 та 4.5).
Порушення дихання, грудної клітки та середостіння
У постмаркетинговому досвіді повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легенів, включаючи пневмонію та фіброз легенів. Виникнення задишки або непродуктивного кашлю може бути пов’язане з легеневою токсичністю, і пацієнтів слід ретельно оцінити клінічно. Легеневу токсичність підтверджують. .
Взаємодії (див. Розділ 4.5)
Дигоксин.
Призначення дронедарону пацієнтам, які перебувають на терапії дигоксином, може призвести до збільшення концентрації дигоксину в плазмі крові і тим самим погіршити симптоми та ознаки, пов’язані з токсичністю дигоксину.
Рекомендується клінічний, біологічний моніторинг та ЕКГ, а дозу дигоксину зменшити вдвічі. Крім того, може мати місце синергетичний вплив на частоту серцевих скорочень та атріовентрикулярну провідність.
Спільне адміністрування бета -блокатори або блокатори кальцієвих каналів які мають депресивний вплив на синусовий вузол та атріовентрикулярний вузол слід приймати з обережністю. Ці лікарські засоби слід спочатку вводити у низьких дозах, і про збільшення дози слід вирішувати лише після оцінки ЕКГ.Рекомендується провести ЕКГ та за необхідності відкоригувати дозу у пацієнтів, які вже отримують блокатори кальцієвих каналів або бета -блокатори до початку лікування дронедароном .
Антикоагулянти
Пацієнтів слід належним чином лікувати антикоагулянтами відповідно до клінічних рекомендацій щодо лікування ФП. Міжнародний нормалізований коефіцієнт (МНВ) слід ретельно контролювати після початку терапії дронедароном у пацієнтів, які приймають антагоністи вітаміну К, як зазначено у друкованій продукції для цих продуктів.
Використання індукторів не рекомендується потужний CYP 3A4 такі як рифампіцин, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн або звіробій (звіробій).
Інгібітори моноаміноксидази (МАО) може зменшити кліренс активного метаболіту дронедарону, тому його слід застосовувати з обережністю.
Статини слід застосовувати з обережністю. Слід розглянути можливість зниження початкової та підтримуючої доз статинів, а також пацієнтів слідкувати за клінічними ознаками м’язової токсичності.
Пацієнтам слід рекомендувати уникати напоїв, що містять сік грейпфрута під час введення дронедарону.
Лактоза
Цей препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Дронедарон метаболізується переважно CYP 3A4 (див. Розділ 5.2). Тому інгібітори та індуктори CPY 3A4 можуть взаємодіяти з дронедароном.
Дронедарон є помірним інгібітором CYP 3A4, CYP 2D6 та потужним інгібітором Pglycoproteins (P-gp). Тому дрондарон може взаємодіяти з лікарськими засобами, які є субстратами Pgp, CYP 3A4 або CYP 2D6. Було також показано, що дронедарон та / або його метаболіти в пробірці для інгібування транспортних білків, що належать до сімейств транспортерів органічних аніонів (OAT), поліпептидів транспорту органічних аніонів (OATP) та транспортерів органічних катіонів (OCT).
Дронедарон не має значного потенційного впливу на інгібування субстратів CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 та CYP 2B6.
Також можна очікувати потенційної фармакодинамічної взаємодії з бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів та наперстянками.
Ліки, здатні викликати "torsades de pointes"
Лікарські засоби, здатні викликати "torsades de pointes", такі як фенотіазини, цизаприд, бепридил, трициклічні антидепресанти, деякі пероральні макроліди (наприклад, еритроміцин), терфенадин та антиаритмічні препарати класу I або III протипоказані через потенційний ризик розвитку проаритмії (див. Параграф 4.3). Слід бути обережним при одночасному застосуванні бета-блокаторів або наперстянки.
Вплив інших лікарських засобів на MULTAQ
Сильні інгібітори CYP 3A4
Повторні щоденні дози 200 мг кетоконазолу призвели до 17-кратного збільшення експозиції дронедарону. Тому одночасне застосування кетоконазолу та інших потужних інгібіторів CYP 3A4, таких як ітраконазол, вориконазол, посаконазол, ритонавір, телітроміцин, кларитроміцин або нефазодон, є протипоказаним (див. 4.3).
Помірні / слабкі інгібітори CYP 3A4
• Еритроміцин
Еритроміцин, пероральний макролід, може викликати torsades de pointes і, як такий, протипоказаний (див. Розділ 4.3). Повторні дози еритроміцину (500 мг тричі на день протягом 10 днів) призвели до збільшення експозиції дронедарону у рівноважному стані в 3,8 рази .
• Антагоністи кальцію
Блокатори кальцієвих каналів, дилтіазем та верапаміл, є помірними субстратами та / або інгібіторами CYP 3A4. Крім того, з огляду на їх брадикардизуючу дію, верапаміл та дилтіазем можуть взаємодіяти з дронедароном з фармакодинамічної точки зору.
Повторні дози дилтіазему (240 мг двічі на день), верапамілу (240 мг один раз на день) та ніфедипіну (20 мг двічі на день) призвели до збільшення експозиції дронедарону відповідно у 1,7 - 1,4 та 1,2 рази. Дронедарон (400 мг двічі на день) також призвело до збільшення впливу блокаторів кальцієвих каналів (верапаміл у 1,4 рази та нізолдипін у 1,5 рази). У клінічних дослідженнях 13% пацієнтів отримували блокатори кальцієвих каналів у поєднанні з дронедароном Не було підвищеного ризику гіпотензії, брадикардії та серцевої недостатності.
Загалом, через фармакокінетичні взаємодії та можливі фармакодинамічні взаємодії, блокатори кальцієвих каналів, що пригнічують синусовий вузол та атріовентрикулярний вузол, такі як верапаміл та дилтіазем, слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з дронедароном. Ці лікарські засоби слід спочатку вводити у низьких дозах, а збільшення слід проводити лише після оцінки ЕКГ.Рекомендується провести ЕКГ та за потреби скоригувати дозу блокатора кальцієвих каналів у пацієнтів, які вже проходили лікування кальцієм. терапії дронедароном (див. розділ 4.4).
• Інші слабкі / помірні інгібітори CYP 3A4
Інші помірні інгібітори CYP3A4 також можуть збільшити експозицію дронедарону.
Індуктори CYP 3A4
Рифампіцин (600 мг один раз на день) зменшує вплив дронедарону на 80% без істотної зміни впливу його активного метаболіту. Тому одночасне застосування рифампіцину та інших потужних індукторів CYP 3A4, таких як фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн або звіробій, не рекомендується. оскільки вони зменшують вплив дронедарону.
Інгібітори МАО
У студії в пробірці МАО сприяли метаболізму активного метаболіту дронедарону.
Клінічна значимість цього спостереження невідома (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Вплив MULTAQ на інші лікарські засоби
Взаємодія з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP 3A4
• статини
Дронедарон може збільшити експозицію статинів, які є субстратами CYP 3A4 та / або P-gp.
Дронедарон (400 мг двічі на день) збільшує вплив симвастатину та симвастатинової кислоти у 4 та 2 рази відповідно. Очікується також, що дронедарон збільшить експозицію ловастатину в тому ж діапазоні, що і симвастатинова кислота. Між дронедароном та аторвастатином спостерігалася слабка взаємодія (що призвело до збільшення середньої експозиції аторвастатину в 1,7 рази). Спостерігалася слабка взаємодія між дронедароном та статинами, що передаються OATP, такими як ровустатин (що призводило до збільшення експозиції ровустатину в середньому в 1,4 рази).
Клінічні дослідження не виявили занепокоєння щодо безпеки при застосуванні дронедарону в комбінації зі статинами, що метаболізуються CYP 3A4. Однак випадки рабдоміолізу були спонтанно зареєстровані при введенні дронедарону в комбінації зі статинами (особливо симвастатином), а отже, одночасне застосування статинів слід проводити з обережністю.
Слід розглядати зниження початкової та підтримуючої доз відповідно до КХП окремих статинів, а пацієнтів слід контролювати на наявність клінічних ознак м’язової токсичності (див. Розділ 4.4).
• Антагоністи кальцію
Взаємодія дронедарону з блокаторами кальцієвих каналів описана вище (див. Розділ 4.4).
• Імунодепресанти
Дронедарон може збільшувати плазмові концентрації імунодепресантів (такролімусу, сиролімусу, еверолімусу та циклоспорину). При одночасному застосуванні з дронедароном рекомендується моніторинг концентрацій у плазмі та відповідне коригування дози.
• Оральні контрацептиви
У здорових осіб, які отримували дронедарон (800 мг двічі на день) у комбінації з оральними контрацептивами, не спостерігалося зниження рівня етинілестрадіолу та левоноргестрелу.
Взаємодія з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP 2D6: бета -блокатори, антидепресанти
• Бета -блокатори
Соталол слід припинити до початку терапії MULTAQ (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Вплив бета-адреноблокаторів, які метаболізуються за допомогою CYP 2D6, може збільшуватися за допомогою дронедарону. Крім того, бета-адреноблокатори можуть взаємодіяти з дронедароном з фармакодинамічної точки зору. Дронедарон у дозі 800 мг на день збільшує експозицію. 1.6- метопролол і 1,3-кратний пропранолол (тобто набагато менше, ніж 6-кратна різниця, що спостерігається між поганими метаболізаторами та значними метаболізаторами CYP 2D6). Епізоди брадикардії частіше спостерігалися у клінічних випробуваннях, коли дронедарон застосовувався у комбінації з бета-адреноблокаторами.
Через фармакокінетичні взаємодії та можливі фармакодинамічні взаємодії бета-адреноблокатори слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з дронедароном. Ці лікарські засоби слід спочатку вводити у низьких дозах, а збільшення слід проводити лише після оцінки ЕКГ.Рекомендується провести ЕКГ та за необхідності скорегувати дозування бета -блокаторів у пацієнтів, які вже перебувають на лікуванні бета -адреноблокаторами. початок терапії дронедароном (див. розділ 4.4).
• Антидепресанти
Оскільки дрондарон є слабким інгібітором CYP 2D6 у людини, передбачається, що взаємодія з антидепресантами, що метаболізуються CYP 2D6, обмежена.
Взаємодія субстрату P-gp
• Дигоксин
Дронедарон (400 мг двічі на день) збільшує вплив дигоксину в 2,5 рази, пригнічуючи транспортну функцію P-gp. Крім того, наперстянка може взаємодіяти з дронедароном з фармакодинамічної точки зору. Можна виявити синергічний вплив на частоту серцевих скорочень та атріовентрикулярну провідність. . У клінічних дослідженнях спостерігалося підвищення рівня наперстянки та / або шлунково -кишкових розладів, що свідчать про токсичність наперстянки при одночасному застосуванні дронедарону з дигіталісом.
Рекомендується зменшити дозу дигоксину приблизно на 50%, уважно стежити за рівнем дигоксину в сироватці крові, а також проводити клінічний та ЕКГ -моніторинг.
• Дабігатран
При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату 150 мг 1 раз на добу з 400 мг дронедарону двічі на день AUC 0-24 та Cmax дабігатрану збільшувалися відповідно на 100% та 70%. Клінічних даних щодо спільного застосування цих лікарських засобів немає. у пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування протипоказано (див. розділ 4.3).
Взаємодія з варфарином та лозартаном (субстрати CYP 2C9)
• Варфарин та інші антагоністи вітаміну К.
Дронедарон (600 мг двічі на день) збільшує експозицію S-варфарину в 1,2 рази без змін R-варфарину і лише зі збільшенням Міжнародного нормалізованого коефіцієнта (МНВ) лише в 1,07 рази.
Однак повідомлялося про клінічно значуще підвищення МНВ (≥ 5), зазвичай протягом 1 тижня від початку лікування дронедароном, у пацієнтів, які приймали пероральні антикоагулянти. Отже, після початку терапії дронедароном у пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К, слід ретельно контролювати МНВ відповідно до затвердженої літератури.
• Лозартан та інші АІІРА (антагоністи рецепторів ангіотензину-II)
Ніякої взаємодії між дронедароном та лозартаном не спостерігалося, і взаємодії між дронедароном та іншими AIIRA не очікуються.
Взаємодія з теофіліном (субстрат CYP 1A2)
Дронедарон у дозі 400 мг двічі на день не збільшує рівноважну експозицію теофіліну.
Взаємодія з метформіном (субстанція OCT1 та OCT2)
Ніякої взаємодії між дронедароном та метформіном, субстратом OCT1 та OCT2, не спостерігалося.
Взаємодія з омепразолом (субстратом цитохрому CYP 2C19)
Дронедарон не впливає на фармакокінетику омепразолу, субстрату цитохрому CYP 2C19.
Взаємодія з клопідогрелем
Дронедарон не впливає на фармакокінетику клопідогрелю та його активного метаболіту.
Інша інформація
Пантопразол (40 мг 1 раз на добу), препарат, який підвищує рН шлунка, не впливаючи на CYP, не має значної взаємодії з фармакокінетикою дронедарону.
Грейпфрутовий сік (інгібітор CYP 3A4)
Повторні дози 300 мл соку грейпфрута тричі на день збільшували експозицію дронедарону в 3 рази. Тому пацієнтам слід рекомендувати уникати напоїв з грейпфрутового соку під час введення дронедарону (див. Розділ 4.4).
04.6 Вагітність та період лактації
Жінки дітородного віку та вагітність
Даних про застосування дронедарону вагітним жінкам немає або їх кількість обмежена.
Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3).
MULTAQ не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують засоби контрацепції.
Час годування
Невідомо, чи виділяється дронедарон та його метаболіти у молоко. Наявні фармакодинамічні / токсикологічні дані у тварин показали екскрецію дронедарону та його метаболітів у молоко. Не можна виключити ризик для новонароджених / немовлят.
Необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення / утримання від терапії MULTAQ з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі терапії для жінки.
Родючість
Дослідження на тваринах не показали жодних порушень фертильності, пов'язаних з дронедароном.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Мультак не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.
Однак здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами може бути погіршена через побічні реакції, такі як втома.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Оцінка внутрішніх факторів, таких як стать чи вік, щодо частоти виникнення будь -яких побічних реакцій, що виникли під час лікування, показала взаємодію зі статтю (пацієнтки жіночої статі) щодо частоти виникнення будь -яких побічних реакцій та серйозних побічних реакцій.
У клінічних дослідженнях раннє припинення лікування через побічні реакції відбулося у 11,8% пацієнтів, які отримували дронедарон, та 7,7% у групі плацебо. Найбільш поширеними причинами припинення терапії MULTAQ були шлунково-кишкові розлади (3,2% пацієнтів, які отримували дронедарон, проти 1,8% пацієнтів, які отримували плацебо).
Найбільш часто спостерігалися побічні реакції у 5 дослідженнях, проведених з дронедароном у дозі 400 мг двічі на день: діарея, нудота та блювота, втома та астенія.
Таблиця побічних реакцій
Профіль безпеки дронедарону у дозі 400 мг двічі на день, що вводиться пацієнтам з фібриляцією передсердь (ФП) або тріпотінням передсердь (ФЛА), ґрунтується на 5 плацебо-контрольованих дослідженнях, у яких загалом було рандомізовано 6 285 пацієнтів (3282 пацієнти, які лікувалися). з дронедароном 400 мг двічі на день та 2875 пацієнтів, які отримували плацебо). Середня експозиція у дослідженнях становила 13 місяців. У дослідженні ATHENA максимальний період спостереження становив 30 місяців. Деякі побічні реакції були виявлені під час постмаркетингового спостереження.
Побічні реакції класифікуються за системами та органами.
Частоти визначаються таким чином: дуже часто (≥1 / 10); поширені (≥ 1/100,
Таблиця 1: Побічні реакції
* (≥ 10%) через 5 днів після початку терапії (див. Розділ 4.4)
** (> 450 мс. Чоловічий> 470 мс. Жіночий) (див. Розділ 4.4)
Опис окремих побічних реакцій
У 5 плацебо-контрольованих дослідженнях було виявлено застійну серцеву недостатність у групі дронедарону з частотою, порівнянною з групою плацебо (дуже часто, 11,2% проти 10,9%). Цей відсоток слід враховувати у контексті високої частоти застійної серцевої недостатності у пацієнтів з фібриляцією передсердь. Випадки застійної серцевої недостатності також були зареєстровані в постмаркетинговому досвіді (частота невідома) (див. Розділ 4.4).
У 5 плацебо-контрольованих дослідженнях легеневі події мали місце у 0,6% пацієнтів у групі дронедарону проти 0,8% пацієнтів, які отримували плацебо. У постмаркетинговому досвіді повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легенів, включаючи пневмонію та фіброз легенів (частота невідома). Ряд пацієнтів раніше зазнавали впливу аміодарону (див. Розділ 4.4).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності ".Додаток V.
04.9 Передозування
Невідомо, чи можна видалити дронедарон та / або його метаболіти за допомогою діалізу (гемодіаліз, перитонеальний діаліз або гемофільтрація).
Специфічного протиотрути немає. У разі передозування рекомендується симптоматична підтримуюча терапія, спрямована на полегшення симптомів.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: серцева терапія, антиаритмічний засіб III класу.
Код ATC: C01BD07.
Механізм дії
У тварин дронедарон запобігає фібриляції передсердь або відновлює нормальний синусовий ритм залежно від використовуваної моделі. Дронедарон також запобігає тахікардію та фібриляцію шлуночків у кількох моделях тварин. Ці ефекти, швидше за все, обумовлені його електрофізіологічними властивостями, що належать усім чотирьом. Класи Дронедарону Ваугана-Вільямса багатоканальний блокатор, який інгібує струми калію (включаючи IK (Ach), IKur, IKr, IKs), тим самим подовжуючи потенціал серцевої дії та рефрактерні періоди (клас III). Він також пригнічує струми натрію (клас Ib) та кальцію (клас IV). Дронедарон антагонізує адренергічну активність (клас II) неконкурентним шляхом.
Фармакодинамічні властивості
У моделях на тваринах дронедарон знижує частоту серцевих скорочень. Він подовжує тривалість циклу Венкебаха та інтервалів AH, -PQ та -QT, не викликаючи помітного ефекту або не викликаючи незначного збільшення інтервалів QTc та не змінюючи інтервалів HV та -QRS. Дронедарон збільшує ефективні рефрактерні періоди (PRE) передсердя, атріовентрикулярного вузла, а шлуночковий PRE дещо подовжується з мінімальним ступенем швидкості - зворотної залежності.
Дронедарон знижує артеріальний тиск і скорочувальну здатність міокарда (dP / dTmax) без зміни фракції викиду лівого шлуночка та зменшує споживання міокарда киснем.
Дронедарон має судинорозширювальні властивості в коронарних артеріях (пов'язані з активацією шляху оксиду азоту) та в периферичних артеріях.
Дронедарон проявляє непрямі антиадренергічні ефекти та частковий антагонізм щодо адренергічної стимуляції. Він знижує реакцію тиску альфа-адренергічних рецепторів на адреналін та реакції рецепторів бета1 та бета2 на ізопротеренол.
Клінічна ефективність та безпека
Зниження ризику госпіталізації, пов'язаної з ФП
Ефективність дронедарону у зменшенні ризику госпіталізації, пов'язаної з ФП, була продемонстрована у пацієнтів з ФП або з ФП в анамнезі та з додатковими факторами ризику у дослідженні ATHENA, багатоцентровому, багатонаціональному, подвійному сліпому, рандомізованому, контрольованому дослідженні з плацебо .
Пацієнти повинні були мати принаймні один фактор ризику (включаючи вік, гіпертензію, діабет, попередні цереброваскулярні події, діаметр лівого передсердя ≥ 50 мм або LVEF
Чотири тисячі шістсот двадцяти восьми (4628) пацієнтів були рандомізовані та проходили лікування протягом 30 місяців (середнє спостереження: 22 місяці) або дронедароном, 400 мг двічі на день (2301 пацієнт) або плацебо (2327 пацієнтів). , а також прийом традиційної терапії, яка включала бета-адреноблокатори (71%), інгібітори АПФ або АІРА (69%), наперстянку (14%), блокатори кальцієвих каналів (14%), статини (39%), пероральні антикоагулянти (60) %), хронічна антиагрегантна терапія (6%) та / або діуретики (54%).
Первинною кінцевою точкою дослідження був час до першої госпіталізації через серцево -судинні причини або смерть від будь -якої причини.
Пацієнти були у віці від 23 до 97 років, а 42% - старше 75 років. Сорок сім відсотків (47%) пацієнтів були жінками, а більшість-кавказькими (89%).
Більшість пацієнтів мали артеріальну гіпертензію (86%) та структурну хворобу серця (60%) (включаючи ішемічну хворобу серця: 30%; застійну серцеву недостатність (ХСН): 30%; LVEF
Двадцять п’ять відсотків (25%) пацієнтів мали фібриляцію передсердь на початку.
Дронедарон зменшив частоту серцево -судинних госпіталізацій або смертей від будь -яких причин на 24,2% порівняно з плацебо (p
Зменшення серцево -судинної госпіталізації або смерті від будь -якої причини було порівнянним у всіх підгрупах, незалежно від початкових характеристик або введеного препарату (інгібітори АПФ або АІРА; бета -блокатори, наперстянка, статини, блокатори кальцієвих каналів, діуретики).
Підтримання синусового ритму
У дослідженнях EURIDIS та ADONIS загалом 1237 пацієнтів з попереднім епізодом ФП або ФЛА були рандомізовані в амбулаторних умовах і отримували лікування або дронедароном 400 мг двічі на день (n = 828) або плацебо (n = 409) на додаток до традиційна терапія (включаючи пероральні антикоагулянти, бета -блокатори, інгібітори АПФ або АІРА, антитромбоцитарні засоби, що застосовуються при хронічних захворюваннях, діуретики, статини, наперстянка та блокатори кальцієвих каналів). Пацієнти, у яких протягом останніх 3 місяців був зафіксований ЕКГ принаймні один епізод ФП / ФЛА і які перебували в синусовому ритмі протягом щонайменше однієї години, контролювались протягом 12 місяців. Пацієнти, які отримували аміодарон, повинні були пройти ЕКГ приблизно через 4 години після перше введення препарату для перевірки його хорошої переносимості Інші антиаритмічні препарати повинні були бути припинені щонайменше на 5 періодів напіввиведення з плазми перед першим введенням препарату.
Вік пацієнтів коливався від 20 до 88 років, переважно кавказьких (97%), чоловіків (69%). Найчастіше спостерігалися супутні захворювання: артеріальна гіпертензія (56,8%) та структурна хвороба серця (41,5%), включаючи ішемічну хворобу серця захворювання (21,8%).
Сукупні дані досліджень EURIDIS та ADONIS, а також дані окремих досліджень показали, що дронедарон послідовно затримує перший рецидив AF / FLA (первинна кінцева точка).
Дронедарон знизив ризик першого рецидиву АФ / ФЛА протягом 12-місячного періоду дослідження на 25% (р = 0,00007) порівняно з плацебо. Середній час від рандомізації до першого рецидиву АФ / ФЛА у групі дронедарону становив 116 днів, що в 2,2 рази довше, ніж у групі плацебо (53 дні).
Дослідження DIONYSOS порівнювало ефективність та безпеку застосування дронедарону (400 мг двічі на день) та аміодарону (600 мг на добу протягом 28 днів, а потім - 200 мг на день) протягом 6 -місячного періоду. Всього 504 пацієнти з документально підтвердженою ФП, 249 отримували лікування дронедароном а 255 - аміодароном. Пацієнти були у віці від 28 до 90 років, 49% - старше 65 років. Частота первинної кінцевої точки ефективності, яка визначається як перший рецидив ФП або передчасне припинення досліджуваного препарату через непереносимість або відсутність ефективності через 12 місяців, становила 75% у групі дронедарону та 59% у групі дронедарону. Лікування аміодароном (небезпека коефіцієнт = 1,59, значення log-rank р
Рецидиви ФП (включаючи відсутність кардіоверсії) були більш частими у групі дронедарону, тоді як передчасне припинення досліджуваного препарату через непереносимість - частіше у групі аміодарону. , легеневі, неврологічні, шкірні, очні чи шлунково -кишкові події або передчасна відміна досліджуваного препарату після будь -якої побічної дії зменшилася на 20% у групі дронедарону порівняно з групою, яка отримувала аміодарон (р = 0,129). Це зменшення в основному було зумовлено настанням меншої кількості захворювань щитовидної залози та неврологічних подій, тенденцією до зменшення шкірних та очних розладів та меншою передчасною відміною досліджуваного препарату у зв’язку з побічними явищами порівняно з групою, яка отримувала аміодарон.
Більше побічних реакцій з боку шлунково -кишкового тракту, переважно діареї, спостерігалося у групі дронедарону (12,9% проти 5,1%).
Пацієнти з симптомами серцевої недостатності у спокої або з мінімальними навантаженнями протягом місяця до госпіталізації або пацієнтів, госпіталізованих через серцеву недостатність протягом місяця Попередній.
Дослідження ANDROMEDA було проведено у 627 пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка, госпіталізованих з новою або загостреною серцевою недостатністю та які мали принаймні один епізод задишки з мінімальними навантаженнями або у спокої (клас NYHA III або IV) або пароксизмальну нічну задишку за місяць до цього. до вступу. Пацієнти віком від 27 до 96 років, 68% - старше 65 років. Дослідження було припинено достроково через дисбаланс у кількості смертей, що спостерігалися у групі дронедарону [n = 25 проти 12 (плацебо), p = 0,027] (див. розділи 4.3 та 4.4).
Пацієнти з постійною фібриляцією передсердь:
Дослідження PALLAS було рандомізованим плацебо-контрольованим дослідженням, яке оцінювало клінічну користь застосування дронедарону 400 мг двічі на добу як доповнення до стандартної терапії у пацієнтів з постійною фібриляцією передсердь та додатковими факторами ризику (пацієнти із застійною серцевою недостатністю? 69%, ІХС) ? 41%, попередній інсульт або ТІА? 27%, LVEF ≤ 40%? 20.7%та пацієнти ≥ 75 років з артеріальною гіпертензією та діабетом? 18%). Дослідження було достроково припинено після рандомізації 3 149 пацієнтів (плацебо = 1577; дронедарон = 1572) через значне збільшення серцевої недостатності (плацебо = 33; дронедарон = 80; ЧСС = 2,49 (1,66-3, 74)]; інсульту) [плацебо = 8; дронедарон = 17; ЧСС = 2,14 (0,92-4,96)] та смертність від серцево-судинних захворювань [плацебо = 6; Дронедарон = 15; ЧСС = 2, 53 (0,98-6,53)] (див. розділи 4.3 та 4.4) .
05.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Після перорального прийому, у стані годування, дронедарон добре всмоктується (щонайменше 70%). Однак абсолютна біодоступність дронедарону (введеного з їжею) становить 15% через метаболізм першого проходження препарату. Одночасний прийом їжі збільшує біодоступність дронедарону приблизно в 2-4 рази.Пікова концентрація дронедарону в плазмі та основного активного метаболіту, що циркулює в крові (метаболіту N-дебутилу), досягається протягом 3-6 годин після перорального введення. Рівноважний стан досягається протягом 4-6 годин. 8 днів лікування після повторних доз по 400 мг двічі на день, а середній коефіцієнт накопичення дронедарону коливається від 2,6 до 4,5. Середній Cmax у рівноважному стані дронедарону становить 84-147 нг / мл, а експозиція основного метаболіту N-дебутилу становить аналогічний такому у вихідної сполуки. І фармакокінетика дронедарону, і його метаболіту N-дебутилу помірно відхиляються від пропорційності дози: 2-кратне збільшення дози призводить приблизно до збільшення Cmax та «AUC» приблизно у 2,5-3,0 рази.
Розповсюдження
В пробірці, зв'язування дронедарону з білками плазми крові та його N-дебутилового метаболіту становить 99,7% та 98,5% відповідно і не насичується. Обидві сполуки зв’язуються переважно з альбуміном.Рівноважний об’єм розподілу (Vss) коливається від 1200 до 1400 л після внутрішньовенного (внутрішньовенного) введення.
Біотрансформація
Дронедарон інтенсивно метаболізується переважно CYP 3A4 (див. Розділ 4.5). Найважливіший метаболічний шлях включає процес N-дебутилювання з утворенням основного циркулюючого активного метаболіту з подальшим окисленням, окислювальним дезамінуванням з утворенням неактивного метаболіту пропанової кислоти з подальшим окисленням та прямим окисленням. МАО частково сприяють метаболізму активного метаболіту дронедарону (див. Розділ 4.5).
N-дебутиловий метаболіт виявляє фармакодинамічну активність, яка у 3-10 разів менш ефективна, ніж дронедарон, що сприяє фармакологічній активності дронедарону у людини.
Ліквідація
Після перорального застосування приблизно 6% радіоактивно міченої дози виводиться із сечею переважно у вигляді метаболітів (жодна сполука не виводиться із сечею у незміненому вигляді), а 84% виводиться з калом переважно у вигляді метаболітів. Кліренс дронедарону в плазмі коливається від 130 до 150 л / год після внутрішньовенного введення. Кінцевий період напіввиведення дронедарону становить приблизно 25-30 годин, а його метаболіту N-дебутилу-приблизно 20-25 годин. У пацієнтів дрондарон та його метаболіт повністю виводяться з плазми протягом 2 тижнів після припинення терапії у дозі 400 мг двічі на день.
Особливі популяції
Фармакокінетика дронедарону у пацієнтів з ФП порівнянна з такою, що спостерігається у здорових осіб. Стать, вік та маса тіла є факторами, що впливають на фармакокінетику дронедарону.
Кожен з цих факторів має обмежений "вплив на дронедарон".
Секс
У пацієнтів жіночої статі вплив дронедарону та його метаболіту N-дебутилу в середньому у 1,3-1,9 рази вище, ніж у пацієнтів чоловічої статі.
Літні громадяни
Загальна кількість суб'єктів, які брали участь у клінічних випробуваннях дронедарону, складала 73% пацієнтів у віці 65 років (і старше) та 34% суб'єктів у віці 75 років (і старше). Експозиція дронедарону була на 23% вищою у пацієнтів віком 65 років (і старше) порівняно з пацієнтами віком до 65 років.
Печінкова недостатність
У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю вплив вільної фракції дронедарону збільшився у 2 рази; активного метаболіту-на 47% (див. Розділ 4.2).
Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дронедарону не оцінювався (див. Розділ 4.3).
Ниркова недостатність
Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику дронедарону не оцінювався у конкретному дослідженні. Не очікується, що порушення функції нирок вплине на фармакокінетику дронедарону, оскільки незмінені сполуки не виділяються із сечею, і лише приблизно 6% дози виводиться із сечею у вигляді метаболітів (див. Розділ 4.2).
05.3 Дані доклінічної безпеки
На основі тесту на мікроядерце миші in vivo та чотирьох тестів в пробірці, дронедарон не виявив генотоксичної дії.
У дворічних дослідженнях канцерогенності найвища доза дронедарону, що вводився перорально протягом 24 місяців, становила 70 мг / кг / добу у щура та 300 мг / кг / день у щура.
Підвищена частота пухлин молочних залоз у самок мишей, гістіоцитарної саркоми у мишей та гемангіоми брижових лімфатичних вузлів у щурів спостерігалася лише у найвищих випробуваних дозах (що відповідає 5-10-кратному впливу в порівнянні з терапевтичною дозою у людей ).
Гемангіоми не є передраковими змінами і не переходять у злоякісні гемангіосаркоми ні у тварин, ні у людей. Жодне з цих спостережень не вважалося важливим для людини.
У дослідженнях хронічної токсичності у брижових лімфатичних вузлах, переважно у щурів, спостерігався оборотний та легкий фосфоліпідоз (накопичення пінистих макрофагів). Цей ефект вважається видоспецифічним і не має відношення до людини.
Дронедарон викликав помітний вплив на ембріонально-плодовий розвиток щурів після введення високих доз, наприклад збільшення втрат після імплантації, зменшення маси плода та плаценти, а також зовнішні, вісцеральні та скелетні вади розвитку.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро планшетів:
гіпромелоза (E464),
кукурудзяний крохмаль,
кросповідон (E1202),
полоксамер 407,
моногідрат лактози,
безводний колоїдний кремнезем,
стеарат магнію (E572).
Покриття таблеток:
гіпромелоза (E464),
макрогол 6000,
діоксид титану (E171),
віск карнаубський (E903).
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
• Непрозорі блістери з ПВХ / алюмінію в упаковках, що містять 20, 50, 60 таблеток, вкритих оболонкою
• Непрозорий блістер з ПВХ / алюмінію, перфорований для одиничної дози, в упаковках, що містять таблетки, вкриті оболонкою 100х1
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
група санофі-авентіс
54, вулиця La Boétie
F-75008 Париж
Франція
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
EU/1/09/591/001 - Коробка з 20 таблеток, вкритих оболонкою
039589015
EU/1/09/591/002 - Коробка з 50 таблеток, вкритих оболонкою
039589027
EU/1/09/591/003 - Коробка з 60 таблеток, вкритих оболонкою
039589039
EU/1/09/591/004 - Коробка таблеток, вкритих оболонкою 100х1
039589041
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 26 листопада 2009 р
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
ВИСНОВОК 23.03.2017