Діючі речовини: Еверолімус
Афінітор таблетки 2,5 мг
Афінітор 5 мг таблетки
Афінітор таблетки по 10 мг
Показання Для чого використовується Афінітор? Для чого це?
Afinitor - це препарат проти раку, який містить діючу речовину під назвою еверолімус. Еверолімус зменшує кровопостачання пухлини і уповільнює ріст і поширення ракових клітин.
Афінітор використовується для лікування дорослих пацієнтів з:
- Прогресуючий рак молочної залози з позитивними рецепторами гормонів у жінок у постменопаузі, у яких інші методи лікування (іменовані "нестероїдними інгібіторами ароматази") більше не можуть контролювати хворобу. Його призначають разом з типом ліків. Препарат під назвою екземестан стероїдний інгібітор ароматази, який використовується для протиракової гормональної терапії.
- прогресуючі ракові захворювання, які називаються нейроендокринними пухлинами, які беруть початок у шлунку, кишечнику, легенях або підшлунковій залозі. Застосовується, якщо пухлини є неоперабельними і не виробляють надмірно специфічних гормонів або інших споріднених природних речовин.
- прогресуючий рак нирки (прогресуючий рак нирки), де інші методи лікування (іменовані "цільова терапія проти VEGF") не допомогли зупинити його.
Протипоказання Коли не слід використовувати Афінітор
Афінітор призначить вам тільки лікар, який має досвід лікування раку. Уважно виконуйте всі вказівки лікаря. Ці інструкції можуть відрізнятися від загальної інформації, що міститься у цій брошурі. Якщо у вас виникли запитання щодо препарату Афінітор або чому він був призначений вам, запитайте свого лікаря.
Не приймайте Афінітор
- якщо у вас алергія на еверолімус, на подібні речовини, такі як сиролімус або темсиролімус, або на будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6).
Якщо ви думаєте, що у вас алергія, зверніться за порадою до лікаря
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Афінітор
Перш ніж приймати Афінітор, поговоріть зі своїм лікарем:
- якщо у вас є проблеми з печінкою або ви коли -небудь хворіли на печінку. Якщо це так, можливо, лікар може призначити іншу дозу Афінітора.
- якщо у вас діабет (високий рівень цукру в крові). Афінітор може підвищити рівень цукру в крові та погіршити цукровий діабет. Для цього може знадобитися використання інсуліну та / або терапія пероральними протидіабетичними засобами. Скажіть своєму лікарю, якщо ви сильно спрагли або у вас почастішала сечовипускання.
- якщо вам потрібно зробити вакцину під час прийому препарату Афінітор.
- якщо у вас високий рівень холестерину. Афінітор може підвищити рівень холестерину та / або інших жирів у крові.
- якщо ви нещодавно перенесли операцію або у вас є рана, яка ще не загоїлася після операції. Afinitor може збільшити ризик проблем, пов'язаних із загоєнням ран.
- якщо у вас інфекція. Можливо, доведеться пролікувати інфекцію перед початком застосування препарату Афінітор.
- якщо у вас раніше був гепатит В, оскільки він може бути відновлений під час лікування препаратом Афінітор (див. розділ 4 "Можливі побічні ефекти").
Афінітор також може:
- послабити імунну систему. Тому під час лікування препаратом Афінітор Ви можете піддатися ризику зараження.
- погіршують роботу нирок. Тому ваш лікар буде контролювати роботу вашої нирки під час лікування препаратом Афінітор.
- викликають задишку, кашель і лихоманку.
Скажіть своєму лікарю, якщо у вас виникли ці симптоми.
Ви будете регулярно проходити аналіз крові під час лікування.Ці тести перевірять кількість клітин крові у вашому тілі (білі кров’яні тільця, еритроцити та тромбоцити), щоб визначити, чи має Afinitor небажану дію на ці клітини. Ви також будете проходити аналізи крові, щоб перевірити роботу нирок (рівень креатиніну) та функції печінки (рівень трансаміназ), а також рівень цукру та холестерину в крові. На ці рівні також може впливати Afinitor.
Діти та підлітки
Афінітор не слід застосовувати дітям або підліткам (віком до 18 років).
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію препарату Афінітор
Афінітор може вплинути на дію деяких ліків.Якщо ви одночасно з Афінітором приймаєте інші ліки, можливо, лікарю доведеться змінити дозу Афінітора або інших ліків.
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Наступні речовини можуть збільшити ризик розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату Афінітор:
- кетоконазол, ітраконазол, вориконазол або флуконазол та інші протигрибкові засоби, що використовуються для лікування грибкових інфекцій.
- кларитроміцин, телітроміцин або еритроміцин, антибіотики, що використовуються для лікування бактеріальних інфекцій.
- ритонавір та інші лікарські засоби, що використовуються для лікування інфекції ВІЛ / СНІД.
- верапаміл або дилтіазем, що використовуються для лікування серцевих захворювань або високого кров’яного тиску.
- дронедарон, який використовується для регулювання серцевого ритму.
- циклоспорин, ліки, що використовується для запобігання організму відторгнення пересаджених органів.
- іматиніб, який використовується для зупинки росту аномальних клітин.
- інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) (такі як раміприл), які використовуються для лікування високого кров'яного тиску або інших серцево -судинних проблем.
Наступні речовини можуть знизити ефективність Афінітора:
- рифампіцин, що використовується для лікування туберкульозу (ТБ).
- ефавіренц або невірапін, які використовуються для лікування інфекції ВІЛ / СНІД.
- Звіробій (Hypericum perforatum), трав’яний продукт, який використовується для лікування депресії та інших станів.
- дексаметазон, кортикостероїд, що використовується для лікування широкого спектру станів, включаючи запальні або імунні проблеми.
- фенітоїн, карбамазепін або фенобарбітал та інші протиепілептичні засоби, що використовуються для блокування судом.
Під час лікування препаратом Афінітор слід уникати цих ліків. Якщо ви приймаєте будь -яке з цих ліків, лікар може призначити вам різні ліки або змінити дозу Афінітора.
Афінітор з їжею та напоями
Ви повинні приймати Afinitor щодня в один і той же час, регулярно з їжею або без неї. Уникайте грейпфрута та грейпфрутового соку під час лікування Afinitor.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність, грудне вигодовування та фертильність
Вагітність
Афінітор може завдати шкоди ненародженій дитині, тому його не рекомендується під час вагітності. Скажіть своєму лікарю, якщо ви вагітні або підозрюєте вагітність. Ваш лікар обговорить з вами, чи варто приймати ці ліки під час вагітності.
Жінки, які можуть завагітніти, під час лікування повинні використовувати високоефективні засоби контрацепції. Якщо, незважаючи на ці заходи, ви підозрюєте, що вагітні, зверніться за порадою до лікаря, перш ніж знову приймати Афінітор.
Час годування
Афінітор може завдати шкоди немовляті. Під час лікування не можна годувати грудьми. Скажіть своєму лікарю, якщо ви годуєте грудьми.
Жіноча фертильність
У деяких пацієнтів, які приймали Афінітор, спостерігалися перерви менструального циклу (аменорея).
Афінітор може вплинути на фертильність жінок. Скажіть своєму лікарю, якщо ви хочете мати дітей.
Фертильність чоловіків
Афінітор може вплинути на фертильність чоловіків. Поговоріть зі своїм лікарем, якщо хочете стати батьком.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Якщо ви відчуваєте надзвичайну втому (втома - це дуже поширений побічний ефект), будьте особливо обережні під час водіння автомобіля або роботи з механізмами.
Афінітор містить лактозу
Афінітор містить лактозу (молочний цукор). Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Доза, спосіб та час введення Як користуватися препаратом Афінітор: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Рекомендована доза - 10 мг, що приймається один раз на день. Ваш лікар скаже вам, скільки таблеток Afinitor слід прийняти.
Якщо у вас є проблеми з печінкою, лікар може призначити меншу дозу Афінітора (2,5, 5 або 7,5 мг на добу).
Якщо під час прийому Афінітора виникають певні побічні явища (див. Розділ 4), лікар може зменшити Вашу дозу або припинити лікування на короткий час або назавжди.
Приймайте Afinitor раз на день, приблизно в один і той же час щодня, регулярно з їжею або без неї.
Проковтніть таблетку (таблетки) цілою, запиваючи склянкою води. Не розжовуйте і не роздавлюйте таблетки.
Якщо ви забули прийняти Афінітор
Якщо ви забули прийняти дозу, просто прийміть наступну дозу за розкладом. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену таблетку.
Якщо Ви припините прийом Афінітора
Не припиняйте прийом препарату Афінітор, якщо вам не скаже ваш лікар. Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Afinitor
Якщо ви прийняли більше, ніж слід, або якщо хтось інший випадково прийняв ваші таблетки, зверніться до лікаря або негайно зверніться до лікарні. Може знадобитися екстрене лікування.
Зберігайте упаковку та цю інструкцію, щоб ваш лікар знав, що було прийнято.
Побічні ефекти Які побічні ефекти від застосування препарату Афінітор
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
ПРИПИНІТЬ лікування препаратом Афінітор і негайно зверніться до лікаря, якщо у вас виникнуть будь -які з наведених нижче ознак алергічної реакції:
- утруднене дихання або ковтання
- набряк обличчя, губ, язика або горла
- сильний свербіж шкіри з червоною висипом або набряком шкіри
Серйозні побічні ефекти Afinitor включають:
Дуже часто (може зачіпати більш ніж 1 з 10 користувачів)
- Підвищення температури, озноб (ознаки інфекції)
- Лихоманка, кашель, утруднене дихання, хрипи (ознаки запалення легенів, також відомі як пневмонія)
Поширені (можуть вражатися до 1 з 10 користувачів)
- Надмірна спрага, підвищене виділення сечі, підвищений апетит із втратою ваги, втома (ознаки діабету)
- Кровотеча (крововилив), наприклад у стінці кишечника
- Сильне зниження вироблення сечі (ознаки ниркової недостатності)
Нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 користувачів)
- Лихоманка, висип, біль у суглобах та запалення, а також втома, втрата апетиту, нудота, жовтяниця (пожовтіння шкіри), біль у верхній правій частині живота, світлий стілець, темна сеча (можуть бути ознаками реактивації гепатиту В) ))
- Хрипи, утруднене дихання в положенні лежачи, набряк стоп і ніг (ознаки серцевої недостатності)
- Набряк та / або біль в одній з ніг, зазвичай в області литок, почервоніння або тепло шкірних покривів у зоні ураження (ознаки закупорки кровоносної судини (вени) на ногах через згортання крові)
- Раптовий початок задишки, болю в грудях або кашлю крові (потенційні ознаки легеневої емболії, стан, який виникає, коли одна або кілька артерій в легенях закупорюються)
- Сильне зниження виділення сечі, набряк ніг, відчуття розгубленості, біль у спині (ознаки раптової ниркової недостатності)
- Шкірні висипання, свербіж, кропив’янка, утруднене дихання або ковтання, запаморочення (ознаки важких алергічних реакцій, також звані гіперчутливістю)
Рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 користувачів)
- Задишка або прискорене дихання (ознаки гострого респіраторного дистрес -синдрому)
Якщо ви відчули будь -який з цих побічних ефектів, негайно повідомте про це лікаря, оскільки це може бути небезпечним для життя.
Інші можливі побічні ефекти Afinitor включають:
Дуже часто (може зачіпати більш ніж 1 з 10 користувачів)
- Високий рівень цукру в крові (гіперглікемія)
- Втрата апетиту
- Порушення смаку (дисгевзія)
- Головний біль
- Кровотеча з носа (носова кровотеча)
- Кашель
- Виразки у роті
- Розлад шлунка, включаючи нудоту або діарею
- Висип
- Сверблячий
- Втома або слабкість
- Втома, задишка, запаморочення, блідість шкіри, ознаки низького рівня еритроцитів (анемія)
- Набряк рук, кистей, стоп, щиколоток або інших частин тіла (ознаки набряку)
- Втрата ваги
- Високий рівень ліпідів (жирів) у крові (гіперхолестеринемія)
Поширені (можуть вражатися до 1 з 10 користувачів)
- Спонтанна кровотеча або синці (ознаки низького рівня тромбоцитів, також відомі як тромбоцитопенія)
- Задишка (задишка)
- Спрага, низький рівень сечі, темна сеча, суха і почервоніла шкіра, дратівливість (ознаки зневоднення)
- Труднощі зі сном (безсоння)
- Головний біль, запаморочення (ознаки високої крововтрати, також відомі як гіпертонія)
- Лихоманка, біль у горлі, виразки у роті, спричинені інфекціями (ознаки низького рівня лейкоцитів, лейкопенія, лімфопенія та / або нейтропенія)
- Лихоманка
- Запалення внутрішньої оболонки рота, шлунка та кишечника
- Сухість у роті
- Печія (диспепсія)
- Нудота (блювота)
- Утруднене ковтання (дисфагія)
- Біль у животі
- Прищі
- Висип і біль на долонях або підошвах ніг (синдром кисть-нога)
- Почервоніння шкіри (еритема)
- Болі в суглобах
- Біль у роті
- Порушення менструації, такі як нерегулярний цикл
- Високий рівень ліпідів (жирів) у крові (гіперліпідемія, підвищення тригліцеридів)
- Низький рівень калію в крові (гіпокаліємія)
- Низький рівень фосфатів у крові (гіпофосфатемія)
- Низький рівень кальцію в крові (гіпокальціємія)
- Сухість, відшарування та ураження шкіри
- Проблеми з нігтями, розриви нігтів
- Помірне випадання волосся
- Зміни результатів аналізів крові на функцію печінки (підвищення аланіну та аспартатамінотрансферази)
- Зміни результатів аналізів крові на функцію нирок (підвищення креатиніну)
- Виділення з очей зі свербінням, почервонінням та набряком
- Білок у сечі
Нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 користувачів)
- Слабкість, спонтанна кровотеча або синці та часті інфекції з такими ознаками, як лихоманка, озноб, біль у горлі або виразці в роті (ознаки низького рівня клітин крові, також відомі як панцитопенія)
- Втрата смаку (агеузія)
- Відкашлювання крові (кровохаркання)
- Порушення менструації, такі як відсутність місячних (аменорея)
- Потрібно частіше мочитися протягом дня
- Біль у грудях
- Проблеми з загоєнням ран
- Флеші
- Почервоніння очей (кон’юнктивіт)
Рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 користувачів)
- Втома, задишка, запаморочення, блідість (ознаки низького рівня еритроцитів, можливо, через тип анемії, яка називається чистою аплазією еритроцитів)
- Набряк обличчя, навколо очей, рота та всередині рота та / або горла, а також мови та утруднення дихання або ковтання (також відомий як ангіоневротичний набряк) може бути ознакою алергічної реакції
Якщо ці побічні ефекти погіршуються, повідомте про це свого лікаря та / або фармацевта. більшість побічних ефектів мають легку або помірну інтенсивність і зазвичай зникають, якщо лікування припиняється на кілька днів.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
- Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
- Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та блістері. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
- Не зберігати при температурі вище 25 ° C.
- Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи.
- Відкривайте блістер тільки під час прийому таблеток.
- Не використовуйте цей препарат, якщо упаковка пошкоджена або була підроблена.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Інша інформація
Що містить Афінітор
- Діюча речовина - еверолімус.
- Кожна таблетка Afinitor 2,5 мг містить еверолімусу 2,5 мг.
- Кожна таблетка Afinitor 5 мг містить 5 мг еверолімусу.
- Кожна таблетка Afinitor 10 мг містить еверолімусу 10 мг.
- Інші інгредієнти: бутилгідрокситолуол (Е321), стеарат магнію, моногідрат лактози, гіпромелоза, кросповідон типу А та безводна лактоза.
Опис зовнішнього вигляду Afinitor та вмісту упаковки
Таблетки Афінітор 2,5 мг - білі до жовтуватого кольору, подовжені таблетки. На них з одного боку вибито "LCL", а з іншого "NVR".
Таблетки Афінітор 5 мг - білі до жовтуватого кольору, подовжені таблетки. Вони мають "5" з одного боку та "NVR" з іншого.
Таблетки Афінітор 10 мг - білі до жовтуватого кольору, подовжені таблетки. Вони мають "UHE" з одного боку та "NVR" з іншого.
Афінітор 2,5 мг випускається в упаковках, що містять 30 або 90 таблеток.
Афінітор 5 мг і Афінітор 10 мг випускаються в упаковках, що містять 10, 30 або 90 таблеток.
Не всі розміри упаковки або міцності можуть продаватися у вашій країні.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
АФІНІТОР ТАБЛЕТКИ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Афінітор таблетки 2,5 мг
Кожна таблетка містить 2,5 мг еверолімусу.
Допоміжна речовина з відомими ефектами:
Кожна таблетка містить 74 мг лактози.
Афінітор 5 мг таблетки
Кожна таблетка містить 5 мг еверолімусу.
Допоміжна речовина з відомими ефектами:
Кожна таблетка містить 149 мг лактози.
Афінітор таблетки по 10 мг
Кожна таблетка містить 10 мг еверолімусу.
Допоміжна речовина з відомими ефектами:
Кожна таблетка містить 297 мг лактози.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет.
Афінітор таблетки 2,5 мг
Білі до злегка жовті, подовжені таблетки зі скошеним краєм і без відбитків, з тисненням "LCL" з одного боку та "NVR" з іншого.
Афінітор 5 мг таблетки
Білі до злегка жовті, подовжені таблетки зі скошеним краєм і без відбитків, з тисненням «5» на одній стороні та «NVR» на іншій.
Афінітор таблетки по 10 мг
Білі до злегка жовті, подовжені таблетки зі скошеним краєм і без відбитків, з тисненням "UHE" з одного боку та "NVR" з іншого.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Прогресуючий рак молочної залози з позитивним статусом гормональних рецепторів
Афінітор показаний для лікування гормонорецепторного позитивного, HER2 / neu негативного прогресуючого раку молочної залози, у поєднанні з екземестаном, у жінок у постменопаузі без симптоматичних вісцеральних захворювань після рецидиву або прогресування після лікування інгібітором ароматази. Нестероїдні.
Нейроендокринні пухлини панкреатичного походження
Афінітор показаний для лікування нерезектабельних або метастатичних, добре або помірно диференційованих, нерезектабельних або метастатичних нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих.
Нейроендокринні пухлини шлунково -кишкового або легеневого походження
Afinitor показаний для лікування добре диференційованих (1-го або 2-го ступеня), нефункціонуючих, нерезекційних або метастатичних нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового або легеневого походження при прогресуючому захворюванні у дорослих (див. Розділи 4.4 та 5.1).
Нирково -клітинна карцинома
Афінітор показаний для лікування пацієнтів з прогресуючою нирково-клітинною карциномою, які прогресували під час або після лікування цільовою терапією проти VEGF.
04.2 Дозування та спосіб введення
Лікування препаратом Афінітор має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії.
Дозування
Для різних режимів дозування Afinitor випускається у таблетках по 2,5 мг, 5 мг та 10 мг.
Рекомендована доза еверолімусу становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування слід продовжувати до тих пір, поки спостерігається клінічна користь або до появи неприпустимої токсичності.
Якщо пропущено дозу, пацієнт не повинен приймати додаткову дозу, а приймати наступну звичайну звичайну дозу.
Коригування дози через побічні реакції
Лікування підозри на серйозні та / або нестерпні побічні реакції може вимагати зменшення дози та / або тимчасового припинення прийому Afinitor. Для побічних реакцій 1 -го ступеня зазвичай не потрібно коригувати дозу. Якщо необхідно зменшити дозу, рекомендована доза становить 5 мг / добу і не повинна бути нижчою за 5 мг / добу.
У таблиці 1 узагальнено рекомендації щодо коригування дози для конкретних побічних реакцій (див. Також розділ 4.4).
Таблиця 1 Рекомендації щодо коригування дози Афінітора
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти літнього віку (≥65 років)
Корекція дози не потрібна (див. Розділ 5.2).
Порушення функції нирок
Корекція дози не потрібна (див. Розділ 5.2).
Порушення функції печінки
- Помірне порушення функції печінки (Чайлд -П’ю А) - рекомендована доза становить 7,5 мг на добу.
- Помірне порушення функції печінки (B за Чайлдом -П’ю) - рекомендована доза становить 5 мг на добу.
- Важка печінкова недостатність (C за Чайлдом -П’ю) - Afinitor рекомендується лише у тому випадку, якщо очікувана користь перевищує ризик. У цьому випадку не слід перевищувати дозу 2,5 мг на добу.
Необхідно коригувати дозу, якщо під час лікування стан печінки пацієнта змінюється (див. Також розділи 4.4 та 5.2).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність препарату Афінітор у дітей віком від 0 до 18 років не встановлені.
Спосіб введення
Афінітор слід вводити перорально один раз на день в один і той же час доби, регулярно з їжею або без неї (див. Розділ 5.2). Таблетки Afinitor слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не можна розжовувати або подрібнювати.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини, до інших похідних рапаміцину або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Неінфекційна пневмонія
Неінфекційна пневмонія є ефектом класу похідних рапаміцину, включаючи еверолімус. Часто повідомлялося про неінфекційну пневмонію (включаючи інтерстиціальну хворобу легенів) у пацієнтів, які отримували Афінітор (див. Розділ 4.8). Деякі випадки були серйозними, і в рідкісних випадках повідомлялося про летальні наслідки. Діагноз неінфекційної пневмонії слід розглядати у пацієнтів з неспецифічними респіраторними ознаками та симптомами, такими як гіпоксія, плевральний випіт, кашель або задишка, для яких інфекційні, неопластичні та інші не пов’язані причини були виключені після відповідного аналізу препарату. При диференціальній діагностиці неінфекційної пневмонії слід виключити такі опортюністичні інфекції, як пневмонія кісткової залози (carinii) (PJP, PCP) (див. "Інфекції" нижче). Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про нові або погіршення респіраторних симптомів.
Пацієнти, у яких є рентгенологічні зміни, що свідчать про неінфекційну пневмонію, і мають незначні симптоми або їх взагалі немає, можуть продовжувати терапію препаратом Афінітор без коригування дози. Якщо симптоми є помірними (2 ступінь) або вираженими (3 ступінь), може знадобитися застосування кортикостероїдів до зникнення клінічних симптомів.
Пацієнтам, які потребують застосування кортикостероїдів для лікування неінфекційної пневмонії, можна розглянути можливість профілактики пневмонії (carinii) пневмонії (PJP, PCP).
Інфекції
Еверолімус володіє імуносупресивними властивостями і може схиляти пацієнтів до бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції з умовно -патогенними мікроорганізмами (див. Розділ 4.8). Локалізовані та системні інфекції, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз або pneumocystis jirovecii (carinii) пневмонія (PJP, PCP) та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були серйозні (наприклад, що призводять до сепсису, дихальної або печінкової недостатності) і іноді закінчуються летальним результатом.
Лікарі та пацієнти повинні бути обізнані про підвищений ризик зараження Афінітором. Попередньо існуючі інфекції слід належним чином лікувати і повинні бути повністю усунені перед початком лікування Афінітором. Під час лікування Афінітором слід звернути увагу на симптоми та ознаки " інфекція; якщо діагностується інфекція, слід негайно розпочати відповідне лікування та розглянути питання про припинення або припинення прийому препарату Афінітор.
Якщо діагностовано інвазивну системну грибкову інфекцію, лікування Афінітором необхідно негайно і назавжди припинити, а пацієнта лікувати відповідною протигрибковою терапією.
У пацієнтів, які отримували еверолімус, були зареєстровані випадки пневмонії кісткової залози (carinii) (PJP, PCP), деякі з летальним результатом. PJP / PCP може бути пов'язано з одночасним застосуванням кортикостероїдів або інших імуносупресивних засобів. Необхідно розглянути можливість профілактики PJP / PCP, коли потрібне одночасне застосування кортикостероїдів або інших імунодепресивних засобів.
Реакції гіперчутливості
При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції гіперчутливості, що мали симптоми, включаючи, але не обмежуючись цим, анафілаксію, задишку, почервоніння, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього) (див. Розділ 4.3). .
Одночасне застосування з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)
Пацієнти, які одночасно приймають інгібітори АПФ (наприклад, раміприл), можуть мати підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього) (див. Розділ 4.5).
Виразки ротової порожнини
У пацієнтів, які отримували Афінітор, спостерігалися виразки у роті, стоматит та мукозит ротової порожнини (див. Розділ 4.8). У цих випадках рекомендується місцеве лікування, але слід уникати використання ополіскувачів для порожнини рота, що містять спирт, перекиси, йодовані продукти та похідні чебрецю, оскільки вони можуть погіршити стан. ).
Події ниркової недостатності
Випадки ниркової недостатності (включаючи гостру ниркову недостатність), деякі з летальним результатом, спостерігалися у пацієнтів, які отримували Афінітор (див. Розділ 4.8). Слід контролювати функцію нирок, особливо якщо у пацієнтів є додаткові фактори ризику, які можуть ще більше погіршити функцію нирок.
Лабораторний аналіз та моніторинг
Функція нирок
Повідомлялося про підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, зазвичай легкого ступеня, та протеїнурії (див. Розділ 4.8). Рекомендується контролювати функцію нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN), білка в сечі або рівня креатиніну в сироватці крові до початку терапії препаратом Афінітор та періодично під час терапії.
Глікемія
Повідомлялося про випадки гіперглікемії (див. Розділ 4.8). Перед початком терапії препаратом Афінітор та періодично під час терапії рекомендується контролювати рівень глюкози в крові натще. Рекомендується частіше проводити моніторинг при одночасному застосуванні Афінітора з іншими лікарськими засобами, які можуть викликати гіперглікемію. По можливості, перед лікуванням пацієнта препаратом Афінітор слід досягти оптимального контролю рівня глюкози в крові.
Ліпіди
Повідомлялося про випадки дисліпідемії (включаючи гіперхолестеринемію та гіпертригліцеридемію). Перед початком терапії препаратом Афінітор і періодично після цього рекомендується перевіряти рівень холестерину та тригліцеридів у крові, а також проводити відповідну медикаментозну терапію.
Гематологічні показники
Повідомлялося про зниження гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів (див. Розділ 4.8) .Рекомендується контролювати загальний аналіз крові перед початком терапії препаратом Афінітор та періодично під час терапії.
Функціонуючі карциноїдні пухлини
У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні у пацієнтів з функціональними карциноїдними пухлинами Afinitor плюс октреотид із повільним вивільненням порівнювали з плацебо плюс октреотид із повільним вивільненням. Дослідження не досягло первинної кінцевої точки ефективності (виживання без прогресування хвороби (PFS)), а проміжний аналіз загальної виживаності (OS) був чисельно сприятливим для групи плацебо плюс октреотиду з повільним вивільненням. Тому безпека та ефективність Afinitor у пацієнтів з функціонуючими карциноїдними пухлинами не встановлені.
Прогностичні фактори при нейроендокринних пухлинах шлунково -кишкового або легеневого походження
У пацієнтів з нефункціонуючими нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легеневої артерії та з хорошими прогностичними факторами на початку, наприклад, при клубовій кишці як первинному місці пухлини та нормальних значеннях хромограніну А або без ураження кісток, перед початком терапії препаратом Афінітор слід провести індивідуальну оцінку користі та ризику. У підгрупі пацієнтів з ілеусом як первинним місцем пухлини повідомлялося про обмежені докази користі ПФС (див. Розділ 5.1).
Взаємодії
Слід уникати одночасного введення з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та / або багатонаркотичним випливним насосом, Р-глікопротеїном (PgP). Якщо спільне адміністрування a помірний інгібітора або індуктора CYP3A4 та / або PgP не уникнути, можна розглянути можливість коригування дози Афінітора на основі очікуваної AUC (див. розділ 4.5).
Одночасне лікування з потужний Інгібітори CYP3A4 різко підвищують концентрацію еверолімусу у плазмі крові (див. Розділ 4.5). Наразі даних недостатньо, щоб дозволити рекомендації щодо дози у цій ситуації. Отже, одночасне лікування Афінітором з потужний інгібітори не рекомендуються.
Слід бути обережним, коли Афінітор приймають у поєднанні з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним показником, що вводяться перорально через потенційну взаємодію між лікарськими засобами. Якщо Афінітор приймається з перорально введеними субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним показником (наприклад, пімозид, терфенадин, астемізол, цизаприд, хінідин або похідні алкалоїдів спориньї), пацієнта слід контролювати на наявність побічних ефектів, описаних у листівці з упаковкою. див. розділ 4.5).
Порушення функції печінки
Експозиція еверолімусу була збільшена у пацієнтів з легкою (Чайлд-П’ю А), помірною (Чайлд-П’ю В) та тяжкою (Чайлд-П’ю С) печінковою недостатністю (див. Розділ 5.2).
Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (C за Чайлдом-П’ю) рекомендується застосовувати Афінітор лише у тому випадку, якщо потенційна користь перевищує ризик (див. Розділи 4.2 та 5.2).
Наразі немає даних про клінічну ефективність та безпеку, які б підтверджували коригування дози для лікування побічних реакцій у пацієнтів з печінковою недостатністю.
Щеплення
Під час лікування препаратом Афінітор слід уникати використання живих вакцин (див. Розділ 4.5).
Лактоза
Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Ускладнення при загоєнні ран
Уповільнене загоєння ран є класовою дією похідних рапаміцину, включаючи еверолімус. Тому Афінітор слід застосовувати з обережністю в період хірургічного втручання.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом і помірним інгібітором PgP. Тому на всмоктування та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, які впливають на CYP3A4 та / або PgP. В пробірці, еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.
Відомі та теоретичні взаємодії з вибраними інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP перераховані у Таблиці 2 нижче.
Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу
Речовини, які є інгібіторами CYP3A4 або PgP, можуть збільшувати концентрацію еверолімусу в крові шляхом зниження метаболізму або витікання еверолімусу з клітин кишечника.
Індуктори CYP3A4 та PgP, які знижують концентрації еверолімусу
Речовини, які є індукторами CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові шляхом збільшення метаболізму або витікання еверолімусу з клітин кишечника.
Таблиця 2 Вплив інших активних речовин на еверолімус
Засоби, концентрація яких у плазмі крові може бути змінена еверолімусом
За результатами в пробірці, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після пероральних добових доз 10 мг, призведуть до інгібування PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не можна виключити пригнічення CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що одночасне застосування пероральної дози мідазоламу, перевіреного чутливого субстрату CYP3A та еверолімусу, призвело до збільшення Cmax мідазоламу на 25% та AUC (0-інф) мідазоламу на 30%. Ймовірно, ефект буде спричинений інгібуванням кишкового CYP3A4 еверолімусом. Тому еверолімус може впливати на біодоступність одночасно пероральних субстратів CYP3A4. Однак не очікується клінічно значущого впливу на вплив оральних субстратів CYP3A4 (див. Розділ 4.4).
Одночасне застосування еверолімусу та октреотиду з повільним вивільненням збільшило октреотид Cmin із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус / плацебо) 1,47. Не вдалося встановити клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів з прогресуючими нейроендокринними пухлинами.
Одночасне застосування еверолімусу та екземестану збільшило Cmin та C2h екземестану відповідно на 45% та 64%. Однак відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані
(4 тижні) не відрізнялися у двох групах лікування. Не спостерігалося збільшення побічних ефектів, пов'язаних з екземестаном, у пацієнтів з прогресуючим раком молочної залози з позитивними гормональними рецепторами, які отримували цю комбінацію. Навряд чи підвищення рівня екземестану вплине на ефективність або безпеку.
Одночасне застосування з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)
Пацієнти, які одночасно приймають інгібітори АПФ (наприклад, раміприл), можуть мати підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. Розділ 4.4).
Щеплення
Afinitor може вплинути на імунну відповідь на щеплення, а отже, щеплення, проведені під час лікування Afinitor, можуть бути менш ефективними. Під час лікування Afinitor слід уникати використання живих вакцин (див. Розділ 4.4). Приклади таких живих вакцин: інтраназальний грип, кір, паротит, краснуха, поліомієліт, БЦЖ (Bacillus
Кальмет-Герен), жовта лихоманка, вітряна віспа та черевний тиф TY21a.
04.6 Вагітність та період лактації
Жінки дітородного віку / Контрацепція у чоловіків та жінок
Жінки дітородного віку повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад, гормональний метод контролю над народжуваністю, що не містить пероральних естрогенів, ін’єкції або імплантації, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев’язку маткових труб, повне утримання, бар’єрні методи, внутрішньоматкову спіраль [ВМС] та / або жіноча / чоловіча стерилізація) під час застосування еверолімусу та протягом 8 тижнів після закінчення лікування. Пацієнтам чоловічої статі не слід забороняти зачати дітей.
Вагітність
Немає належних даних про застосування еверолімусу у вагітних жінок. Дослідження на тваринах показали ефекти репродуктивної токсичності, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність (див. Розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий.
Еверолімус не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацептиви.
Час годування
Невідомо, чи виділяється еверолімус у жіноче молоко. Однак у щурів еверолімус та / або його метаболіти швидко переходять у молоко (див. Розділ 5.3). Тому жінки, які отримують лікування еверолімусом, не повинні годувати грудьми.
Родючість
Потенціал еверолімусу викликати безпліддя у пацієнтів чоловічої та жіночої статі невідомий, проте аменорея (вторинна аменорея та інші порушення менструального циклу), пов'язана з дисбалансом лютеїнізуючого гормону (ЛГ) / фолікулостимулюючого гормону, спостерігалася у пацієнток жіночої статі (ФСГ). На основі неклінічних даних, фертильність чоловіків та жінок може бути погіршена при лікуванні еверолімусом (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Afinitor може м'яко або помірно впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити про обережність при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами, якщо вони відчувають втому під час лікування препаратом Афінітор.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Профіль безпеки ґрунтується на сукупних даних від 2672 пацієнтів, які отримували препарат Афінітор у десяти клінічних випробуваннях, включаючи п’ять рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень фази III та п’ять відкритих досліджень фази І та ІІ фази за затвердженими показаннями.
З набору даних безпеки найбільш поширеними побічними реакціями (частота ≥ 1/10) були (у порядку зменшення): стоматит, висип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, дисгевзія, пневмонія, периферичні набряки, гіперглікемія, астенія, свербіж, зниження ваги, гіперхолестеринемія, носові кровотечі, кашель та головний біль.
Найчастіші побічні реакції 3-4 ступеня (частота ≥1 / 100 до крововиливів, гіпофосфатемія, висип, гіпертонія, пневмонія, підвищення аланінамінотрансферази (АЛТ), збільшення аспартатамінотрансферази (АСТ) та цукровий діабет. Ступеня відповідають версії 3.0 та 4.03 CTCAE.
Таблиця побічних реакцій
У таблиці 3 наведено категорію частоти побічних реакцій, про які повідомляється в об’єднаному аналізі даних щодо безпеки. (≥1 / 100,
Таблиця 3 Побічні реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях
Опис окремих побічних реакцій
У клінічних випробуваннях та спонтанних звітах після маркетингу еверолімус асоціювався з важкими випадками реактивації гепатиту В, включаючи летальні наслідки. Реактивація інфекції є очікуваною подією протягом періодів імуносупресії.
У клінічних дослідженнях та у спонтанних повідомленнях після маркетингу еверолімус асоціювався з подіями ниркової недостатності (включаючи летальні випадки) та протеїнурією. Рекомендується моніторинг функції нирок (див. Розділ 4.4).
У клінічних дослідженнях та у спонтанних повідомленнях про постмаркетинг еверолімус асоціювався із випадками аменореї (вторинна аменорея та інші порушення менструального циклу).
У клінічних дослідженнях та постмаркетингових спонтанних повідомленнях еверолімус асоціювався з випадками пневмонії pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), деякі з летальним результатом (див. Розділ 4.4).
У клінічних дослідженнях та у постмаркетингових спонтанних повідомленнях повідомлялося про ангіоневротичний набряк з одночасним застосуванням інгібіторів АПФ або без нього (див. Розділ 4.4).
Пацієнти літнього віку
У наборі даних про безпеку 37% пацієнтів, які отримували Афінітор, були віком ≥65 років. Кількість пацієнтів з побічною реакцією, що призвела до припинення прийому препарату, була вищою у пацієнтів віком ≥65 років (20% проти 13%) Найбільше поширеними побічними реакціями, що призводять до припинення прийому препарату, були пневмонія (включаючи інтерстиціальну хворобу легенів), стоматит, втома та задишка.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень. У "Додатку V .
04.9 Передозування
Досвід передозування у людей дуже обмежений. Були введені разові дози до 70 мг з прийнятною гострою переносимістю. У всіх випадках передозування слід вживати загальних підтримуючих заходів.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: протипухлинні засоби, інші протипухлинні засоби, інгібітори протеїнкінази.
Код ATC: L01XE10.
Механізм дії
Еверолімус є селективним інгібітором mTOR (мішень ссавців рапаміцину). mTOR-ключова серин-треонінкіназа, активність якої, як відомо, підвищується при багатьох ракових захворюваннях людини. Еверолімус зв'язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, який пригнічує активність mTOR-комплексу-1 (mTORC1). Інгібування сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білка, зменшуючи активність рибосомної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаріотичного подовжувального фактора трансляції 4E, що зв'язує білок (4EBP-1), який регулює білки, що беруть участь у клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. S6K1 Вважається, що він фосфорилює функціональний домен 1 активації рецептора естрогену, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецептора. Еверолімус знижує рівень фактора росту ендотелію судин (VEGF), що потенціює ангіогенні процеси пухлини. Еверолімус є потужним інгібітором росту та проліферації ракових клітин, ендотеліальних клітин, фібробластів та гладком’язових клітин, пов’язаних із судинами, і, як було показано, зменшує гліколіз у солідних пухлинах. в пробірці І в природних умовах.
Клінічна ефективність та безпека
Прогресуючий рак молочної залози з позитивним статусом гормональних рецепторів
BOLERO-2 (CRAD001Y2301), рандомізоване, подвійне сліпе, багатоцентрове дослідження фази III афінітора + екземестану проти плацебо + екземестану, було проведено у жінок у постменопаузі з позитивним гормональним рецептором, HER2 / neu негативним раком молочної залози на запущеній стадії з рецидивом або прогресуванням після попередньої терапії летрозолом або анастрозолом. Рандомізація була стратифікована задокументованою чутливістю до попередньої гормональної терапії та наявністю вісцеральних метастазів. Чутливість до попередньої гормональної терапії визначалася як документально підтверджена клінічна користь (повна відповідь [CR], часткова відповідь [PR], стабільна хвороба ≥ 24 тижні) щонайменше до однієї попередньої гормональної терапії в просунутому стані або принаймні 24 місяці ад’ювантної гормональної терапії до початку рецидиву.
Первинною кінцевою точкою дослідження було виживання без прогресування захворювання (PFS), оцінене RECIST (Критерії оцінки реакції у солідних пухлинах) на основі оцінки дослідника (місцева рентгенологічна оцінка). Допоміжний аналіз PFS ґрунтувався на незалежному централізованому радіологічному огляді.
Вторинні кінцеві точки включали загальну виживаність (ОС), об’єктивну відповідь, коефіцієнт клінічної користі, профіль безпеки, зміну якості життя (ЯК) та час до погіршення стану Східної кооперативної онкології (ЕКОГ).
Загалом 724 пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2: 1 до еверолімусу (10 мг на день) + екземестану (25 мг на день) (n = 485) або до плацебо + екземестану (25 мг на день) (n = 239).). На момент остаточного аналізу ОС середня тривалість лікування еверолімусом становила 24,0 тижня (діапазон 1,0-199,1 тижня). Середня тривалість лікування екземестаном була на 29,5 тижнів (1,0-199,1) довшою у групі еверолімусу та екземестану порівняно з 14,1 тижнем (1,0-156,0) у групі плацебо + екземестану.
Результати ефективності для первинної кінцевої точки були отримані з остаточного аналізу PFS (див. Таблицю 4).Пацієнти в групі плацебо + екземестану не переходили на еверолімус під час прогресування.
Таблиця 4 Результати ефективності BOLERO-2
Оцінюваний ефект лікування на ПФС був підтверджений плановим підгруповим аналізом ПФС на основі оцінки дослідника. Позитивний ефект від лікування еверолімусом + екземестаном порівняно з плацебо + екземестаном з розрахунковим коефіцієнтом ризику від 0,25 до 0,60.
Не було виявлено жодних відмінностей у двох групах з плином часу до ≥5% погіршення глобальних та функціональних показників QLQ-C30.
Розширені нейроендокринні пухлини підшлункової залози (pNET)
Фаза III, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження RADIANT-3 (CRAD001C2324) дослідження Afinitor плюс найкращої підтримуючої терапії (BSC) порівняно з плацебо плюс BSC у пацієнтів із прогресуючим pNET показало статистично значущу клінічну користь від Afinitor порівняно з плацебо з 2,4-кратне продовження медіани виживання без прогресування (11,04 місяця проти 4,6 місяця), (ЧСС 0,35; 95 % ДІ: 0,27, 0,45; p
Радіант-3 включав пацієнтів з добре або помірно диференційованими прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози (pNET), захворювання яких прогресувало протягом попередніх 12 місяців. Лікування аналогами соматостатину було дозволено як частина BSC.
Первинною кінцевою точкою дослідження була оцінка PFS відповідно до критеріїв оцінки реакції у твердих пухлинах (RECIST). Після рентгенологічно задокументованого прогресування лікар міг відкрити код рандомізації пацієнтів.
Вторинні кінцеві точки включали профіль безпеки, об'єктивну швидкість реакції, тривалість реакції та загальну виживаність (ОС).
Загалом 410 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1: 1 для отримання препарату Афінітор 10 мг / день (n = 207) або плацебо (n = 203). Демографічні показники були добре збалансованими (середній вік 58, 55% чоловіків, 78,5% європеоїдів). П'ятдесят вісім відсотків пацієнтів обох рук проходили попередню системну терапію. Середня тривалість сліпого лікування у дослідженні становила 37,8 тижнів (діапазон 1,1-129,9 тижнів) для пацієнтів, які отримували еверолімус, та 16,1 тижня (діапазон 0,4-147,0 тижнів) для тих, хто отримував плацебо.
Після прогресування захворювання або відкриття дослідження сліпо, 172 з 203 пацієнтів (84,7%), які спочатку були рандомізовані на плацебо, перейшли на відкрите лікування препаратом Афінітор. Середня тривалість відкритого лікування становила 47,7 тижня серед усіх пацієнтів; 67,1 тижня у пацієнтів 53 пацієнти, рандомізовані до еверолімусу, які перейшли на відкритий еверолімус, та 44,1 тижня у 172 пацієнтів, рандомізованих до плацебо, які перейшли на відкритий еверолімус.
Таблиця 5 РАДІАНТ -3 - Результати ефективності
Нейроендокринні пухлини шлунково -кишкового або легеневого походження
Фаза III, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження RADIANT-4 (дослідження CRAD001T2302) Afinitor плюс найкращої підтримуючої допомоги (BSC) порівняно з плацебо плюс BSC було проведено у пацієнтів з нейроендокринними пухлинами походження шлунково-кишкового або легеневого походження, добре диференційованими (1 ступінь або Ступінь 2) нефункціонуюча, неоперабельна або метастатична без перенесених або активних симптомів, пов’язаних з карциноїдним синдромом.
Первинною кінцевою точкою дослідження було виживання без прогресування захворювання (PFS), оцінене відповідно до критеріїв оцінки реакції у твердих пухлинах (RECIST) на основі незалежного рентгенологічного огляду. місцевий слідчий. Вторинні кінцеві точки включали загальну виживаність (ОС), загальний рівень відповіді, рівень контролю захворювань, безпеку, зміну якості життя (FACT-G) та час до погіршення показників ВООЗ (стан працездатності Всесвітньої організації охорони здоров'я).
Загалом 302 пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2: 1 для отримання або еверолімусу (10 мг на день) (n = 205), або плацебо (n = 97). Демографічні характеристики та характеристики захворювання були загалом збалансованими (середній вік 63 роки [діапазон 22-86], 76% європеоїдів, використання попереднього аналога соматостатину [SSA]). Середня тривалість сліпого лікування становила 40,4 тижня для пацієнтів, які отримували Афінітор, та 19,6 тижня для тих, хто отримував плацебо. Пацієнти в групі плацебо не переходили на еверолімус під час прогресування.
Результати ефективності для первинної кінцевої точки були отримані з остаточного аналізу PFS (див. Таблицю 6).
Таблиця 6 РАДІАНТ-4-Результати виживання без прогресування
У підтримуючому аналізі позитивний ефект лікування спостерігався у всіх підгрупах, за винятком підгрупи пацієнтів з ілеусом як первинним місцем пухлини (клубова кишка: ЧСС = 1,22 [95% ДІ: 0,56-2,65]; непідкожна: HR = 0,34 [95% ДІ: 0,22-0,54]; легені: ЧСС = 0,43 [95% ДІ: 0,24-0,79]).
Попередньо спланований проміжний аналіз ОС після 101 смерті (із 191, необхідних для остаточного аналізу) та 33 місяців спостереження сприяв групі еверолімусу; однак статистично значущої різниці в ОС не спостерігалося. (ЧСС = 0,73 [95 % ДІ: 0,48-1,11; р = 0,071]).
Не було виявлено жодних відмінностей у двох групах між часом до остаточного погіршення рівня ВООЗ (≥1 бал) та часом до остаточного погіршення якості життя (загальний бал FACT-G ≥7 балів).
Прогресуюча нирково -клітинна карцинома
Дослідження RECORD-1 (CRAD001C2240), фаза III, міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, для порівняння еверолімусу 10 мг / добу проти плацебо, обидва методи лікування в поєднанні з найкращою підтримуючою терапією проводили у пацієнтів з метастатичним раком ниркової клітини які прогресували під час або після терапії VEGFR-TKI (інгібітори тирозинкінази рецептора судинного ендотелію фактора росту: сунітиніб, сорафеніб або обидва). Попередня терапія бевацизумабом та інтерфероном-альфа також була дозволена. Пацієнти були стратифіковані відповідно до прогностичних критеріїв Меморіального Слоан-Кеттерінгового онкологічного центру (MSKCC) (сприятливі групи ризику проти проміжний проти несприятлива) та попередня протиракова терапія (1 проти 2 попередні VEGFR-TKI).
Первинною кінцевою точкою було виживання без прогресування, задокументоване з використанням критеріїв оцінки реакції у солідних пухлинах (RECIST) та оцінене шляхом сліпого незалежного централізованого огляду. Вторинні кінцеві точки включали профіль безпеки, об’єктивну частоту реакції пухлини, загальну виживаність, симптоми, пов’язані з хворобою та якість життя. Після рентгенологічно задокументованого прогресування лікар міг відкрити код рандомізації пацієнтів: потім пацієнти, які отримували плацебо, могли отримувати еверолімус у дозі 10 мг на день у відкритому стані.Незалежний комітет з моніторингу даних (Незалежна рада контролю даних) рекомендував припинити дослідження під час другого проміжного аналізу, оскільки основна кінцева точка була досягнута.
В цілому 416 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 2: 1 для одержання афінітора (n = 277) або плацебо (n = 139). Демографічні показники були добре збалансованими (середній середній вік [61 рік; діапазон 27–85], 78% чоловіків, 88% європеоїдів, кількість попередніх методів лікування VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Середня тривалість сліпого лікування у дослідженні становила 141 день (діапазон 19-451) для пацієнтів, які отримували еверолімус, та 60 днів (діапазон 21-295) для тих, хто отримував плацебо.
Afinitor перевершував плацебо над первинною кінцевою точкою виживання без прогресування захворювання, зі статистично значущим зниженням ризику прогресування або смерті на 67% (див. Таблицю 7).
Таблиця 7 РЕКОРД-1-Результати виживання без прогресування
6-місячний показник PFS становив 36% для Afinitor проти 9% для плацебо.
Підтверджені об’єктивні реакції пухлини спостерігалися у 5 пацієнтів (2%), які отримували препарат Афінітор, тоді як у пацієнтів, які отримували плацебо, відповіді не спостерігалося. Тому перевага виживання без прогресування в основному відображає популяцію зі стабілізацією захворювання (що відповідає 67% групи лікування Afinitor).
Не було відзначено статистично значущих відмінностей, пов’язаних із лікуванням, щодо загальної виживаності (коефіцієнт небезпеки 0,87; довірчий інтервал: 0,65-1,17; р = 0,177). Перехід пацієнтів, призначених на плацебо, до відкритого препарату Афінітор після прогресування захворювання вплинув на визначення будь-яких відмінностей у загальній виживаності, пов'язаних з лікуванням.
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень з Afinitor у всіх підгрупах педіатричної популяції щодо нейроендокринних пухлин підшлункової залози, нейроендокринних пухлин грудей та нирково -клітинної карциноми (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання
У пацієнтів з прогресуючими солідними пухлинами пікова концентрація (Cmax) еверолімусу досягається в середньому через 1 годину після введення еверолімусу 5 та 10 мг / добу натще або з легким знежиреним перекусом. Cmax пропорційна дозі від 5 до 10 мг. Еверолімус є субстратом і помірним інгібітором PgP.
Вплив їжі
У здорових осіб їжа з високим вмістом жиру знижувала системну експозицію еверолімусу 10 мг (виміряну як AUC) на 22%, а пікову концентрацію C у плазмі крові-на 54%. Однак їжа не мала очевидного впливу на фазу концентрації-часу після поглинання.
Розповсюдження
Співвідношення крові до плазми еверолімусу, яке залежить від концентрації в межах від 5 до 5000 нг / мл, коливається від 17% до 73%. У хворих на рак, які отримують еверолімус у дозі 10 мг / добу, приблизно 20% концентрації еверолімусу в цільній крові припадає на плазму. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 74% у здорових осіб та у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. У пацієнтів з прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л у видимому центральному відділенні та 517 л у видимому периферичному відділенні.
Біотрансформація
Еверолімус є субстратом CYP3A4 та PgP. Після перорального застосування еверолімус є основним компонентом циркуляції в крові людини. У крові людини було виявлено шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метаболіти, два продукти, що утворюються при гідролітичному відкритті циклічного кільця, та кон’югований еверолімус фосфатидилхолін. приблизно в 100 разів менша активність, ніж еверолімус. Тому вважається, що еверолімус сприяє більшій частині загальної фармакологічної активності.
Ліквідація
Середній пероральний кліренс (CL / F) еверолімусу після прийому дози 10 мг / добу у пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами становив 24,5 л / год. Середній період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.
Спеціальних досліджень екскреції у хворих на рак не проводилося; однак, дані з досліджень на трансплантованих пацієнтах є. Після введення одноразової дози радіоактивного еверолімусу у поєднанні з циклоспорином 80% радіоактивності було виявлено у фекаліях, тоді як 5% виводилося із сечею. Батьківський продукт не був виявлений у сечі та калі.
Стаціонарна фармакокінетика
Після введення еверолімусу пацієнтам із прогресуючими солідними пухлинами рівноважна AUC0-? Була дозою пропорційною у діапазоні доз від 5 до 10 мг / добу. Рівноважний стан досягається протягом двох тижнів. Cmax пропорційна дозі від 5 до 10 мг. Tmax досягається через 1-2 години після введення. У рівноважному стані AUC0-? це значною мірою корелює з мінімальними рівнями крові.
Особливі категорії пацієнтів
Порушення функції печінки
Безпеку, переносимість та фармакокінетику еверолімусу оцінювали у двох дослідженнях одноразової пероральної дози таблеток Афінітор у 8 та 34 пацієнтів з порушенням функції печінки порівняно з суб’єктами з нормальною функцією печінки.
У першому дослідженні середня AUC еверолімусу у 8 пацієнтів із помірною печінковою недостатністю (В за Чайлдом-П’ю В) була вдвічі більшою, ніж у 8 пацієнтів з нормальною функцією печінки.
У другому дослідженні, в якому брали участь 34 особи з різним ступенем печінкової недостатності, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією печінки, спостерігалося збільшення експозиції у 1,6, 3,3 та 3,6 рази (AUC0-INF) у пацієнтів з легкою (дитина) -Pugh A), помірне (Child-Pugh B) та тяжке (Child-Pugh C) порушення функції печінки відповідно.
Фармакокінетичні моделювання декількох доз підтверджують рекомендації щодо доз для пацієнтів з печінковою недостатністю на основі їх статусу Чайлда-П’ю.
На підставі результатів двох досліджень пацієнтам з печінковою недостатністю рекомендується коригувати дозу (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Порушення функції нирок
У популяційному фармакокінетичному аналізі у 170 пацієнтів з прогресуючими солідними пухлинами не відзначено значного впливу кліренсу креатиніну (25-178 мл / хв) на CL / F еверолімусу. (Діапазон кліренсу креатиніну: 11-107 мл / хв) не вплинув Фармакокінетика еверолімусу у трансплантованих пацієнтів.
Пацієнти літнього віку
Згідно з оцінкою популяційної фармакокінетики у хворих на рак, не було відзначено значного впливу віку (27-85 років) на пероральний кліренс еверолімусу.
Етнічна приналежність
У хворих на рак Японії та Кавказу з подібною функцією печінки кліренс у роті (CL / F) подібний. Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом, CL / F у середньому на 20% вище у пацієнтів з трансплантацією чорного кольору.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Доклінічний профіль безпеки еверолімусу оцінювали у мишей, щурів, свиней, мавп та кроликів. Основними органами -мішенями, виявленими у різних видів тварин, були чоловічі та жіночі репродуктивні органи (дегенерація трубчастих яєчок, зменшення вмісту сперматозоїдів у придатку яєчка та атрофія матки); легені (збільшення альвеолярних макрофагів) у щурів та мишей; підшлункової залози (дегрануляція та вакуолізація екзокринних клітин у мавпи та свині відповідно та дегенерація острівцевих клітин у мавпи) та очей (помутніння передньої лінзоподібної лінії шва) лише у щура. Незначні ниркові зміни спостерігалися у щурів (загострення вікового ліпофусцину в епітелії канальців, збільшення гідронефрозу) та у миші (загострення основних уражень). Не було жодних ознак токсичності для нирок у мавпи чи свині.
Спонтанні фонові захворювання (хронічний міокардит у щурів, інфекція вірусу Коксакі у плазмі та серці у мавп, кокцидозна інвазія шлунково -кишкового тракту у поросят, ураження шкіри у мишей та мавп), здається, посилюються при лікуванні еверолімусом. Такі результати зазвичай спостерігалися при наявності системного рівня експозиції в терапевтичному діапазоні або вище, за винятком щурів, де через високий розподіл тканин такі результати виникають нижче терапевтичного впливу.
У дослідженні фертильності самців щурів на морфологію яєчок впливали при дозах 0,5 мг / кг або вище, а рухливість сперматозоїдів, кількість сперматозоїдів та рівень тестостерону в плазмі крові знижувались до 5 мг / кг, що призводить до зниження фертильності самців. . Не було доказів оборотності.
У дослідженнях репродуктивності тварин не було змін у фертильності самки. Однак пероральні дози еверолімусу ≥ 0,1 мг / кг у самок щурів (приблизно 4% AUC0-24 год у пацієнтів, які отримували добову дозу 10 мг) призвели до збільшення втрати попередньо імплантованих ембріонів.
Еверолімус проникає через плаценту і виявляється токсичним для плоду. У щурів еверолімус спричиняв ембріотоксичність та токсичність для плода, що виявлялося як смертність та зниження маси плоду за наявності системної експозиції нижче терапевтичного діапазону. Частота змін скелета та вад розвитку при 0,3 та 0,9 мг / кг (розщелина грудини) становить збільшився. У кроликів ембріотоксичність проявлялася збільшенням уповільненої резорбції.
Дослідження генотоксичності, що оцінювали всі основні аспекти генотоксичності, не показали доказів кластогенної чи мутагенної активності. Введення еверолімусу протягом 2 років не вказувало на наявність онкогенного потенціалу у мишей та щурів до найвищих доз, що відповідно до 3,9 та 0,2 -кратного очікуваного клінічного системного впливу.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Бутиловий гідрокситолуол (E321)
Стеарат магнію
Моногідрат лактози
Гіпромелоза
Кросповідон типу А
Безводна лактоза
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Не зберігати при температурі вище 25 ° C.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
Алюміній / поліамід / алюміній / ПВХ блістер, що містить 10 таблеток.
Афінітор таблетки 2,5 мг
Упаковки, що містять 30 або 90 таблеток.
Афінітор 5 мг таблетки
Упаковки, що містять 10, 30 або 90 таблеток
Афінітор таблетки по 10 мг
Упаковки, що містять 10, 30 або 90 таблеток
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Novartis Europharm Limited
Бізнес -парк Фрімлі
Camberley GU16 7SR
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
Афінітор таблетки 2,5 мг
ЄС/1/09/538/009
039398096
ЄС/1/09/538/010
039398108
Афінітор 5 мг таблетки
ЄС/1/09/538/001
039398019
ЄС/1/09/538/003
039398033
ЄС/1/09/538/007
Афінітор таблетки по 10 мг
ЄС/1/09/538/004
039398045
ЄС/1/09/538/006
039398060
ЄС/1/09/538/008
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 03 серпня 2009 року
Дата останнього оновлення: 03 серпня 2014 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
D.CCE, травень 2016 р
