Діючі речовини: Уліпрістал (Уліпрістал ацетат)
Есмія таблетки 5 мг
Чому використовують Esmya? Для чого це?
Есмія містить діючу речовину уліпристалу ацетату. Він використовується для лікування помірних та важких симптомів міоми матки (також званої міомою), які є доброякісними пухлинами матки.
Есмія застосовується у дорослих жінок (старше 18 років), які не досягли менопаузи.
У деяких жінок міома матки може викликати сильні менструальні кровотечі («менструації»), біль у тазу (дискомфорт внизу живота) та тиск на інші органи.
Цей препарат діє шляхом зміни активності прогестерону, природного гормону в організмі. Він використовується перед операцією для видалення міоми або для тривалого лікування міоми для зменшення їх розміру, зупинки або зменшення кровотечі та збільшення рівня еритроцитів.
Протипоказання Коли Есмія не слід застосовувати
Ви повинні знати, що більшість жінок не мають менструальної кровотечі (менструації) під час лікування та протягом кількох тижнів після цього.
Не приймайте Есмію
- якщо у вас алергія на уліпристалу ацетат або будь -який інший інгредієнт препарату Есмія
- якщо ви вагітні або годуєте грудьми;
- якщо у вас є вагінальна кровотеча, не викликана міомою матки;
- якщо у вас рак матки, шийки матки (шийки матки), яєчників або молочних залоз.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Есмію
- Якщо ви приймаєте гормональні контрацептиви (наприклад, протизаплідні таблетки) (див. "Інші ліки та Есмія"), під час прийому Есмії необхідно використовувати надійний альтернативний бар’єрний метод контрацепції (наприклад, презерватив).
- Якщо у вас захворювання печінки або нирок, повідомте про це свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати Есмію.
- Якщо у вас важка астма, Есмія може не підійти вам. Обговоріть це зі своїм лікарем.
Лікування препаратом Есмія зазвичай викликає значне зменшення менструальної кровотечі (менструації) або навіть може припинити її протягом перших 10 днів лікування. Однак, якщо у вас продовжують спостерігатися надмірні кровотечі, повідомте про це лікаря.
Менструація зазвичай відновлюється протягом 4 тижнів після закінчення лікування препаратом Есмія. Слизова оболонка матки може потовщуватися або змінюватися в результаті лікування препаратом Есмія. Ці зміни зникають після закінчення лікування та відновлення менструації.
Діти та підлітки
Дітям до 18 років не слід приймати Есмію.
Взаємодії Які ліки або продукти можуть змінити дію Есмії
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Якщо ви приймаєте будь -які з перелічених нижче ліків, повідомте про це свого лікаря або фармацевта, оскільки ці ліки можуть взаємодіяти з Есмією:
- Деякі ліки, що використовуються для лікування серцевих проблем (наприклад, дигоксин).
- Деякі ліки, що використовуються для профілактики інсультів та утворення тромбів (наприклад, дабігатрану етексилат).
- Деякі лікарські засоби, що використовуються для лікування епілепсії (наприклад, фенітоїн, фосфенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, окскарбазепін, примідон).
- Деякі лікарські засоби, що використовуються для лікування ВІЛ -інфекції (наприклад, ритонавір, ефавіренц, невірапін).
- Ліки, що використовуються для лікування деяких бактеріальних інфекцій (наприклад, рифампіцин, телітроміцин, кларитроміцин, еритроміцин, рифабутин).
- Деякі ліки, що використовуються для лікування грибкових інфекцій (наприклад, кетоконазол (крім шампуню), ітраконазол).
- Рослинні засоби, що містять звіробій (Hypericum perforatum), що використовуються для лікування депресії або тривоги.
- Деякі ліки, що використовуються для лікування депресії (наприклад, нефазодон).
- Деякі лікарські засоби, що використовуються для лікування гіпертонії (наприклад, верапаміл).
Есмія, ймовірно, знизить ефективність деяких гормональних контрацептивів.Гормональні контрацептиви та гестагени (наприклад, норетиндрон або левоноргестрел) також можуть знизити ефективність препарату Есмія. Отже, гормональні контрацептиви не рекомендуються, і ви повинні використовувати надійний альтернативний бар’єрний метод контрацепції, такий як презерватив, під час лікування препаратом Есмія.
Есмя з їжею та напоями
Під час прийому препарату Есмія слід уникати вживання соку грейпфрута.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Не приймайте Есмію, якщо ви вагітні. Лікування під час вагітності може вплинути на його перебіг (ми не знаємо, чи може Есмія завдати шкоди плоду чи викликати викидень). Якщо ви завагітніли під час прийому препарату Есмія, ви повинні негайно припинити прийом препарату Есмія та звернутися до лікаря або фармацевта.
Есмія, ймовірно, знизить ефективність деяких гормональних контрацептивів (див. "Інші ліки та Есмія"). Есмія виділяється з грудним молоком. Тому не слід годувати грудьми під час прийому Есмії.
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Есмія може викликати легке запаморочення (див. Розділ 4 "Можливі побічні ефекти"). Якщо ви відчуваєте ці симптоми, не керуйте автомобілем та не працюйте з механізмами.
Доза, спосіб та час введення Як користуватися препаратом Есмія: дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Рекомендована доза становить одну таблетку 5 мг на день для циклів лікування тривалістю до 3 місяців кожна. Якщо вам призначили кілька курсів 3-місячного лікування препаратом Есмія, слід розпочинати кожен курс якомога швидше протягом другого менструального циклу після завершення попереднього лікування.
Ви повинні завжди починати прийом Есмії в перший тиждень менструального циклу.
Таблетку слід ковтати, запиваючи водою, і її можна приймати з їжею або без неї.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато препарату Есмія
Якщо ви прийняли більше препарату Есмія, ніж слід
Досвід прийому кількох доз Есмії одночасно обмежений. Не повідомлялося про серйозні шкідливі наслідки при одночасному прийомі декількох доз цього препарату. Однак, якщо ви прийняли більшу кількість препарату Есмія, ніж слід, рекомендується проконсультуватися з цього приводу у лікаря або фармацевта.
Якщо ви забули прийняти Есмію
Якщо ви забули дозу, яку ви повинні були прийняти менше 12 годин тому, прийміть її, як тільки ви це помітите. Якщо минуло більше 12 годин, пропустіть пропущену дозу і прийміть лише одну таблетку, як зазвичай. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену таблетку.
Якщо Ви припините прийом Есмії
Есмію слід приймати щодня протягом циклів лікування до 3 місяців. Під час кожного курсу лікування не припиняйте прийом таблеток без порад лікаря, навіть якщо ви відчуваєте себе краще, оскільки симптоми можуть повернутися пізніше.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти препарату Есмія
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Дуже поширені побічні ефекти (виникають більш ніж у 1 з 10 осіб):
- зменшення або відсутність менструальної кровотечі (аменорея)
- потовщення слизової оболонки матки (потовщення ендометрію)
Поширені побічні ефекти (проявляються до 1 з 10 осіб):
- головний біль
- запаморочення (запаморочення)
- біль у животі, нудота (нудота)
- прищі
- біль у м’язах та кістках (опорно -руховий апарат)
- мішок рідини в яєчниках (кіста яєчника), напруга / біль у грудях, біль внизу живота (таз)
- припливи
- втома (втома)
- збільшення ваги.
Нечасті побічні ефекти (виникають у до 1 з 100 осіб):
- тривога
- перепади настрою
- запаморочення
- сухість у роті, запор
- випадання волосся, сухість шкіри, підвищена пітливість
- біль у спині
- втрата сечі
- кровотеча з матки (маткові кровотечі), вагінальні виділення, аномальні вагінальні кровотечі, дискомфорт у грудях
- набряк через затримку води (набряк)
- сильна втома (астенія)
- підвищення рівня холестерину в крові, виявлене за допомогою аналізів, збільшення рівня жирів у крові (тригліцеридів), виявлене за допомогою аналізів.
Рідкісні побічні ефекти (проявляються до 1 з 1000 осіб):
- носова кровотеча
- порушення травлення, здуття живота
- розрив рідкого мішка в яєчниках (розрив кісти яєчника)
- набряк грудей.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи звітності, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та блістері після "EXP". Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Зберігайте блістер у зовнішній упаковці, щоб захистити ліки від світла.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Що містить Есмія
- Діюча речовина - уліпристалу ацетат. Одна таблетка містить 5 мг уліпристалу ацетату.
- Інші інгредієнти - це мікрокристалічна целюлоза, маніт, кроскармелоза натрію, тальк та стеарат магнію.
Опис того, як виглядає Есмія та вміст пачки
Esmya-це біла або брудно-біла кругла таблетка із 7-міліметровим викривленням та тисненням "ES5" на одній стороні.
Esmya випускається у блістері з Al / PVC / PE / PVDC у картонній коробці, що містить 28, 30 та 84 таблетки, або у блістері з Al / PVC / PVDC у картонній коробці, що містить 28 та 84 таблетки.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Таблетки ESMYA 5 мг
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Одна таблетка містить 5 мг уліпристалу ацетату.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет.
Кругла, двоопукла таблетка білого до майже білого кольору, 7 мм, з тисненням "ES5" на одній стороні.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Уліпрістал ацетат призначений для передопераційного лікування середньотяжких та важких симптомів міоми матки у дорослих жінок репродуктивного віку.
Уліпрістал ацетат призначений для періодичного лікування середньотяжких та тяжких симптомів міоми матки у дорослих жінок репродуктивного віку.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Лікування складається з однієї таблетки 5 мг, яку слід приймати всередину один раз на день для циклів лікування до 3 місяців кожна.
Лікування слід починати тільки після місячних:
- Перший курс лікування слід розпочинати протягом першого тижня менструації.
- Подальші курси слід починати якомога раніше протягом першого тижня другої менструації після завершення попереднього курсу лікування.
Лікуючий лікар повинен пояснити пацієнту, що необхідно дотримуватись інтервалів припинення лікування.
Переривчасте повторне лікування вивчалося до 4 переривчастих циклів лікування.
Якщо пацієнт забув прийняти дозу, їй слід якомога швидше прийняти уліпристалу ацетат. Якщо з моменту пропущеної дози пройшло більше 12 годин, пацієнтка не повинна більше приймати пропущену дозу, а просто відновити звичний графік дозування.
Особливі популяції
Ниркова недостатність
Не рекомендується коригувати дозу пацієнтам з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня. За відсутності конкретних досліджень уліпристалу ацетат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, якщо тільки пацієнт не перебуває під ретельним наглядом (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Печінкова недостатність
Не рекомендується коригувати дозу пацієнтам з легкою печінковою недостатністю. За відсутності специфічних досліджень уліпристалу ацетат не рекомендується застосовувати пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю, якщо за пацієнтом не проводиться ретельний нагляд (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Педіатричне населення
Немає вказівок на специфічне застосування уліпристалу ацетату у педіатричній популяції. Безпеку та ефективність уліпристалу ацетату визначали лише у жінок віком від 18 років.
Спосіб введення
Таблетки можна приймати з їжею або без їжі.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Вагітність та годування груддю.
Вагінальна кровотеча невідомої етіології або з інших причин, крім міоми матки.
Рак матки, шийки матки, яєчників або молочної залози.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Уліпристалу ацетат слід призначати лише після ретельної діагностики. Перед початком лікування необхідно виключити вагітність. Перед початком нового курсу лікування проведіть тест на вагітність, якщо є підозра на вагітність.
Контрацепція
Одночасне застосування внутрішньоутробного пристрою, що вивільняє прогестаген, внутрішньоутробного пристрою, що вивільняє гестаген, або комбінованих оральних контрацептивів (див. Розділ 4.5). застосування негормонального методу контрацепції.
Зміни ендометрію
Уліпристалу ацетат чинить особливу фармакодинамічну дію на ендометрій:
Зміни в гістології ендометрію можуть спостерігатися у пацієнтів, які отримують уліпристалу ацетат. Ці зміни є оборотними після припинення лікування.
Ці гістологічні зміни називаються "змінами ендометрію, пов'язаними з модулятором рецептора прогестерону" (PAEC), і їх не слід сприймати за гіперплазію ендометрію (див. Розділи 4.8 та 5.1).
Під час лікування також може відбутися оборотне збільшення товщини ендометрію.
У разі повторного періодичного лікування рекомендується періодичний контроль ендометрію, що включає щорічне ультразвукове дослідження, яке слід проводити після відновлення менструації під час періоду припинення лікування.
Якщо спостерігається потовщення ендометрію, яке зберігається після відновлення менструації під час періодів відміни лікування або протягом більше 3 місяців після закінчення курсів лікування та / або спостерігається зміна профілю кровотечі (див. "Профіль кровотечі" ") , слід провести дослідження, включаючи біопсію ендометрію, щоб виключити інші основні стани, включаючи злоякісні пухлини ендометрію.
У разі гіперплазії (без атипії) рекомендується моніторинг відповідно до звичайної клінічної практики (наприклад, контрольний огляд через 3 місяці). У випадках атипової гіперплазії необхідно проводити дослідження та процедури, які вимагаються звичайною клінічною практикою.
Курс лікування не повинен перевищувати 3 місяці кожен, оскільки ризик несприятливого впливу на ендометрій у разі продовження без перерви лікування невідомий.
Профіль кровотечі
Пацієнтів слід попередити, що лікування уліпристалом ацетатом зазвичай призводить до значного зменшення менструальної крововтрати або аменореї протягом перших 10 днів лікування. Якщо надмірна кровотеча не припиняється, пацієнтка повинна повідомити про це свого лікаря. Менструація зазвичай повторюється протягом 4 тижнів після закінчення кожного циклу лікування.
Якщо під час повторного переривчастого лікування, після початкового зменшення кровотечі або аменореї, було виявлено стійку або несподівану зміну картини кровотечі, таку як міжменструальна кровотеча, слід провести подальші дослідження ендометрію, включаючи біопсію ендометрію, щоб виключити інші основні стани, включаючи злоякісне новоутворення ендометрію.
Переривчасте повторне лікування вивчалося до 4 переривчастих циклів лікування.
Ниркова недостатність
Не очікується, що ниркова недостатність суттєво змінить виведення уліпристалу ацетату. За відсутності конкретних досліджень уліпристалу ацетат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, якщо тільки пацієнт не проходить суворий нагляд (див. Розділ 4.2).
Печінкова недостатність
Немає досвіду терапії уліпристалу ацетатом у пацієнтів з печінковою недостатністю. Очікується, що печінкова недостатність змінить виведення уліпристалу ацетату, що призведе до збільшення експозиції (див. Розділ 5.2). Цей ефект не вважається клінічно значущим для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня. за пацієнтом проводиться ретельний нагляд (див. розділ 4.2).
Одночасне лікування
Не рекомендується одночасне застосування помірних (наприклад, еритроміцину, грейпфрутового соку, верапамілу) або потужних (наприклад, кетоконазолу, ритонавіру, нефазодону, ітраконазолу, телітроміцину, кларитроміцину) інгібіторів CYP3A4 та уліпрісталу ацетату (див. Розділ 4.5).
Одночасне застосування уліпристалу ацетату та сильних індукторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, рифабутину, карбамазепіну, окскарбазепіну, фенітоїну, фосфенітоїну, фенобарбіталу, примідону, звіробою, ефавіренцу, невірапіну, тривале застосування ритонавіру див. Розділ 4.5) ).
Хворі на астму
Не рекомендується застосування жінкам з тяжкою формою астми, які недостатньо контролюються пероральними глюкокортикоїдами.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Можливість впливу інших препаратів на уліпристалу ацетат:
Гормональні контрацептиви
Уліпристалу ацетат має структуру стероїдів і діє як селективний модулятор рецептора прогестерону, переважно інгібуючий вплив на рецептор прогестерону. Тому гормональні та прогестагенні контрацептиви, ймовірно, знижують ефективність уліпристалу ацетату через конкурентну дію на рецептор прогестерону. Тому одночасне застосування прогестагенвмісних лікарських засобів не рекомендується (див. Розділи 4.4 та 4.6).
Інгібітори CYP3A4
Після введення здоровим добровольцям помірного інгібітору CYP3A4 еритроміцину пропіонату (500 мг двічі на день протягом 9 днів) Cmax та AUC уліпристалу ацетату збільшилися відповідно у 1,2 та 2,9 рази; активний метаболіт уліпристалу ацетату збільшився у 1,5 рази, тоді як зменшився Cmax активного метаболіту (зміна в 0,52 рази).
Після введення здорового добровольця потужного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу (400 мг один раз на добу протягом 7 днів), Cmax та AUC уліпристалу ацетату збільшилися відповідно у 2 та 5,9 рази; AUC активного метаболіту уліпрісталу ацетату збільшилася на 2,4- у рази, тоді як Cmax активного метаболіту знизився (зміна в 0,53 рази).
Під час введення уліпристалу ацетату пацієнтам, які одночасно отримують м’які інгібітори CYP3A4, коригувати дозу не потрібно. Одночасний прийом помірних або сильних інгібіторів CYP3A4 та уліпрісталу ацетату не рекомендується (див. Розділ 4.4).
Індуктори CYP3A4
Призначення сильного індуктора CYP3A4 рифампіцину (300 мг двічі на день протягом 9 днів) здоровим добровольцям значно знизило Cmax та AUC уліпристалу ацетату та його активного метаболіту на 90% та більше та зменшило період напіввиведення уліпристалу. Ацетату у 2,2 рази , що відповідає приблизно 10-кратному зниженню впливу уліпристалу ацетату. Одночасне застосування уліпристалу ацетату та потужних індукторів CYP3A4 (напр.рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, фосфенітоїн, фенобарбітал, примідон, звіробій, ефавіренц, невірапін, тривале застосування ритонавіру) (див. розділ 4.4).
Лікарські засоби, що впливають на рН шлунка
Введення уліпристалу ацетату (таблетки по 10 мг) у поєднанні з інгібітором протонної помпи езомепразолом (20 мг на добу протягом 6 днів) призвело до зменшення середнього Cmax приблизно на 65%, затримки Tmax (з медіани від 0,75 години до 1,0 годин) і збільшення середнього значення AUC на 13% .Цей ефект лікарських засобів, що підвищують рН шлунка, не очікується мати клінічного значення при щоденному введенні уліпристалу ацетату у таблетках.
Можливість впливу уліпристалу ацетату на інші лікарські засоби:
Гормональні контрацептиви
Уліпрістал ацетат може впливати на дію гормональних контрацептивів (лише прогестагенів, пристроїв, що вивільняють гестаген, або комбінованих пероральних протизаплідних таблеток) та гестагенів, що вводяться з інших причин. Тому одночасне застосування препаратів, що містять прогестаген, не рекомендується (див. Розділи 4.4 та 4.6). ) Лікарські засоби, що містять гестагени, не слід приймати протягом 12 днів після припинення лікування уліпристалом ацетатом.
Підкладки P-gp
Дані в пробірці вказують, що уліпристалу ацетат може бути інгібітором P-gp у клінічно значущих концентраціях на стінці шлунково-кишкового тракту під час абсорбції. Результати в природних умовах показують, що уліпристалу ацетат (вводиться у вигляді одноразової таблетки 10 мг) за 1,5 години до введення субстрату P-gp фексофенадину (60 мг) не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику фексофенадину. Тому рекомендується, щоб при одночасному застосуванні уліпристалу ацетату та субстратів P-gp (наприклад, дабігатрану етексилату, дигоксину, фексофенадину) відстань була принаймні на 1,5 години.
04.6 Вагітність та лактація
Жіноча контрацепція
Уліпристалу ацетат, ймовірно, негативно взаємодіє з таблетками, що містять тільки прогестаген, пристроями, що вивільняють гестаген, або комбінованими пероральними протизаплідними таблетками; Отже, одночасне застосування не рекомендується.
Вагітність
Уліпристалу ацетат протипоказаний під час вагітності (див. Розділ 4.3).
Дані щодо застосування уліпрісталу ацетату вагітним жінкам відсутні або обмежені.
Хоча тератогенного потенціалу не виявлено, даних про види тварин недостатньо для оцінки репродуктивної токсичності (див. Розділ 5.3).
Час годування
Наявні токсикологічні дані у тварин показали, що уліпристалу ацетат виділяється з молоком (докладніше див. Розділ 5.3). Уліпрістал ацетат виділяється у жіноче молоко. Вплив на немовлят не вивчався. Неможливо виключити наявність ризиків для новонародженого. Уліпристалу ацетат протипоказаний під час лактації (див. Розділи 4.3 та 5.2).
Родючість
У більшості жінок, які приймають терапевтичну дозу уліпристалу ацетату, спостерігається ановуляція, однак рівень фертильності під час прийому декількох доз уліпристалу ацетату не вивчався.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Уліпристалу ацетат може незначно погіршити здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами, оскільки після прийому уліпристалу ацетату спостерігалося легке запаморочення.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Безпеку уліпристалу ацетату оцінювали у 1053 жінок з міомою матки, які отримували 5 або 10 мг уліпристалу ацетату під час досліджень фази III. Найбільш поширеним ефектом у клінічних дослідженнях була аменорея (79,2%), яка вважалася бажаним результатом для пацієнтів (див. Розділ 4.4).
Найчастішою побічною реакцією була гаряча спалах. Переважна більшість побічних реакцій були легкими та помірними (95,0%), не спричиняли припинення застосування препарату (98,0%) і зникали спонтанно.
У цій групі з 1053 жінок безпеку повторних періодичних курсів лікування (кожен з яких обмежувався 3 місяцями) оцінювали у 551 жінці з міомою матки, які отримували 5 або 10 мг уліпристалу ацетату у двох дослідженнях фази III (у тому числі 457 жінок, які зазнали впливу, чотири курси) періодичного лікування), при якому препарат демонстрував профіль безпеки, подібний до того, що спостерігався лише при одному курсі лікування.
Таблиця побічних реакцій
На підставі об’єднаних даних чотирьох досліджень фази III у пацієнтів з міомою матки, які отримували лікування протягом 3 місяців, повідомлялося про такі побічні реакції. Побічні реакції, перераховані нижче, класифікуються за частотою та органами системи. У межах кожного класу частот побічні реакції перелічені у порядку зменшення їх тяжкості.
* див. розділ "Опис деяких побічних реакцій"
** буквальний термін "легке випадання волосся" був кодифікований терміном "алопеція"
При порівнянні повторних курсів лікування частота побічних реакцій була загалом нижчою у наступних циклах лікування, ніж у першому курсі, і кожна побічна реакція була рідше або залишалася в тій самій категорії частот (за винятком диспепсії, яка була класифікована як нечаста у циклі лікування 3 як це сталося у одного пацієнта).
Опис деяких побічних реакцій
Потовщення ендометрію
У 10-15% пацієнтів спостерігалося потовщення ендометрію (> 16 мм за допомогою УЗД або МРТ наприкінці лікування) за допомогою уліпристалу ацетату наприкінці першого 3-місячного курсу лікування. Ендометрій був рідше ( 4,9% та 3,5% пацієнтів відповідно до кінця другого та четвертого циклів лікування). Потовщення ендометрію зникає після припинення лікування та відновлення менструального циклу.
Крім того, оборотні зміни ендометрію називаються PAEC і відрізняються від гіперплазії ендометрію. При надсиланні зразків гістеректомії або біопсії ендометрію на гістологічне дослідження патологоанатома слід повідомити, що пацієнт прийняв уліпристалу ацетат (див. Розділи 4.4 та 5.1).
Припливи
Припливи були зареєстровані у 8,1% пацієнтів, але частота була різною від випробування до дослідження. ) для пацієнтів, які отримували лейпрорелін.У плацебо-контрольованому дослідженні швидкість спалаху склала 1,0% для уліпристалу ацетату та 0% для плацебо. У першому 3-місячному циклі лікування у двох тривалих дослідженнях фази III частота застосування уліпристалу ацетату становила 5,3% та 5,8% відповідно.
Головний біль
Про головний біль легкого або середнього ступеня тяжкості повідомили 5,8% пацієнтів.
Кіста яєчника
Функціональні кісти яєчників спостерігалися під час та після лікування у 1,0% пацієнток; у більшості випадків кісти спонтанно зникали протягом кількох тижнів.
Маткові кровотечі
Пацієнти з сильною менструальною кровотечею через міому матки мають ризик надмірної кровотечі, яка може потребувати хірургічного втручання. Кілька випадків було зареєстровано під час лікування уліпристалом ацетатом та протягом 2-3 місяців після припинення лікування уліпрісталу ацетатом.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності у "Додатку V" .
04.9 Передозування
Досвід передозування уліпристалу ацетатом поганий.
Обмеженій кількості суб’єктів давали разові дози препарату до 200 мг та добові дози 50 мг протягом 10 днів поспіль без спостереження за серйозними чи серйозними побічними реакціями.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: статеві гормони та модулятори статевої системи, модулятори рецепторів прогестерону.
Код ATC: G03XB02.
Уліпрістал ацетат-це перорально активний синтетичний селективний модулятор рецептора прогестерону, що характеризується специфічним для тканини частковим антагоністичним ефектом щодо прогестерону.
Ендометрій
Уліпрістал ацетат має прямий вплив на ендометрій. Якщо щоденне введення дози 5 мг розпочнеться під час менструального циклу, більшість людей (включаючи пацієнтів з міомою) закінчать першу менструацію, але не матимуть наступної менструації до кінця. лікування Після припинення лікування уліпристалом ацетатом менструальні цикли зазвичай відновлюються протягом 4 тижнів.
Пряма дія на ендометрій спричиняє специфічні гістологічні зміни цієї категорії препаратів та визначених ПАЕК. Як правило, гістологічний аспект - це неактивний та слабо проліферуючий епітелій, асоційований з асиметрією стромального та епітеліального росту, що продукує видатні залози з розширенням кістоз та комбінованими естрогенами ( мітотичний) та прогестиновий (секреторний) епітеліальний ефект. Ця картина спостерігалася приблизно у 60% пацієнтів, які отримували уліпристалу ацетат протягом 3 місяців. Ці зміни є оборотними після припинення лікування. Ці зміни не слід плутати з гіперплазією ендометрію.
Близько 5% пацієнтів репродуктивного віку з рясними менструаціями мають товщину ендометрію більше 16 мм. Приблизно у 10-15% пацієнтів, які отримували уліпристалу ацетат, ендометрій може потовщуватися (> 16 мм) протягом першого 3-місячного курсу лікування. У разі повторних курсів лікування частота потовщення ендометрію була незначною (4,9 % пацієнтів після другого курсу лікування та 3,5% після четвертого курсу лікування). Потовщення зникає після припинення лікування та відновлення менструації. Якщо потовщення ендометрію зберігається після відновлення менструації протягом періоду припинення лікування або після 3 місяців після закінчення циклів лікування, може знадобитися провести додаткові дослідження відповідно до звичайної клінічної практики, щоб виключити інші патології, що лежать в основі .
Міома
Уліпрістал ацетат надає пряму дію на міоми, зменшуючи їх розмір, інгібуючи проліферацію клітин та індукуючи апоптоз.
Гіпофіз
Щоденна доза уліпристалу ацетату 5 мг пригнічує овуляцію у більшості пацієнтів, на що вказують постійні рівні прогестерону близько 0,3 нг / мл.
Щоденна доза 5 мг уліпристалу ацетату частково пригнічує рівень ФСГ, але рівень естрадіолу в сироватці крові у більшості пацієнтів зберігається в середньому фолікулярному діапазоні і є подібним до рівнів, виявлених у пацієнтів, які отримували плацебо.
Уліпрістал ацетат не впливає на рівень ТТГ, АКТГ або пролактину в сироватці крові.
Клінічна ефективність та безпека
Передопераційне використання:
Ефективність фіксованих доз уліпристалу ацетату 5 мг та 10 мг один раз на день оцінювали у двох 13-тижневих рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях фази 3 у пацієнтів з рясними менструаціями, пов'язаними з міомою матки. Дослідження 1 було подвійним сліпим, плацебо-контрольованим Очікувалося, що пацієнти у цьому дослідженні матимуть анемію на початку дослідження (залізо Hb через рот, 80 мг Fe ++ плюс досліджуваний препарат. Дослідження 2 включало активний компаратор, 3,75 мг лейпрореліну, що вводився один раз на місяць із внутрішньом’язовою ін’єкцією. Подвійне плацебо було використано для підтримки сліпого дослідження 2. В обох дослідженнях втрату крові під час менструації оцінювали за допомогою графічної картини оцінки кровотечі (PBAC).
У дослідженні 1 було виявлено статистично значущу різницю у зменшенні втрати менструальної крові на користь пацієнтів, які отримували уліпристалу ацетат порівняно з плацебо (див. Таблицю 1 нижче), що призвело до більш швидкої та ефективної корекції анемії. Аналогічно, пацієнти, які отримували уліпристалу ацетат, показали більше зменшення розмірів міом на МРТ.
У дослідженні 2 зменшення менструальної крововтрати було подібним у пацієнтів, які отримували уліпристалу ацетат та агоніст гонадотропін-рилізинг-гормону (лейпрорелін). Більшість пацієнтів, які отримували уліпристалу ацетат, перестали втрачати кров протягом першого тижня лікування (аменорея).
Розмір трьох найбільших міом оцінювали за допомогою ультразвуку в кінці лікування (13 тиждень) і протягом ще 25 тижнів без лікування у пацієнтів, які не пройшли гістеректомію або міомектомію. Зменшення розміру міоми в цілому зберігалося. період у пацієнтів, які отримували уліпристалу ацетат, тоді як у пацієнтів, які отримували лейпрорелін, відбулося певне зростання.
Таблиця 1: Результати первинних оцінок ефективності та деякі вторинні оцінки ефективності у дослідженнях Фази III
a У дослідженні 1 зміну загального об’єму міоми від вихідного рівня вимірювали за допомогою МРТ. У дослідженні 2 зміну об’єму трьох найбільших міом було виміряно ультразвуком. Значення, виділені жирним шрифтом у заштрихованих полях, вказують на значну відмінність у порівнянні між уліпристалом ацетатом та контролем. Ці відмінності завжди були на користь уліпристалу ацетату.
P-значення: 1 =
Періодичне повторне використання:
Ефективність повторних курсів лікування з фіксованими дозами уліпристалу ацетату 5 мг або 10 мг один раз на день оцінювали у двох дослідженнях Фази 3, які аналізували до 4 періодичних 3-місячних циклів лікування у пацієнтів з дуже рясними менструаціями, пов’язаними з міомою матки. відкрите дослідження з оцінкою 10 мг уліпристалу ацетату, в якому кожне 3-місячне лікування супроводжувалося 10-денним подвійним сліпим лікуванням прогестагеном або плацебо.Дослідження 4 було рандомізованим клінічним випробуванням подвійного сліпого дослідження, яке оцінювало 5 або 10 мг.
Дослідження 3 та 4 продемонстрували ефективність контролю симптомів міоми матки (наприклад, маткової кровотечі) та зменшення розміру міоми після 2 та 4 курсів лікування.
У дослідженні 3 ефективність лікування була продемонстрована протягом більш ніж 18 місяців повторного періодичного лікування (4 курси по 10 мг один раз на день); 89,7% пацієнтів мали аменорею наприкінці курсу лікування 4.
У дослідженні 4, 61,9% та 72,7% пацієнтів мали аменорею наприкінці циклів лікування 1 та 2 разом (доза 5 мг та доза 10 мг відповідно p = 0,032); 48,7% та 60,5% пацієнтів мали аменорею наприкінці всіх чотирьох циклів лікування (доза 5 мг та доза 10 мг відповідно, р = 0,027). Наприкінці циклу лікування 4 у 158 пацієнтів (69,6%) та 164 осіб (74,5%) була аменорея з дозою 5 мг та 10 мг відповідно (р = 0,290).
Таблиця 2: Результати первинних оцінок ефективності та деякі вторинні оцінки ефективності в довгострокових дослідженнях фази III
a Оцінка циклу лікування 2 відповідає циклу лікування 2 плюс одна менструальна кровотеча.
b Пацієнти, для яких відсутні дані, були виключені з аналізу.
c N та% включають виведених пацієнтів
Контрольовану кровотечу визначали як відсутність епізодів сильної кровотечі та максимум 8 днів кровотечі (за винятком кровоточивих днів) протягом останніх двох місяців курсу лікування.
Висновки ендометрію:
У всіх дослідженнях фази III, включаючи періодичні дослідження з повторним лікуванням, загалом 7 випадків гіперплазії спостерігалося у 789 пацієнтів з відповідною біопсією (0,89%). У переважній більшості випадків ендометрій спонтанно нормалізувався після відновлення менструації під час відміни лікування. Частота гіперплазії не зростала при повторних курсах лікування. Спостережувана частота відповідає частоті контрольних груп та поширеності, про яку повідомляється в літературі для симптоматичних жінок у пременопаузі цієї вікової групи (у середньому 40 років).
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень з Esmya у всіх підгрупах педіатричної популяції при міомі матки (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Після перорального введення одноразової дози 5 або 10 мг уліпристалу ацетат швидко всмоктується з Cmax 23,5 ± 14,2 нг / мл та 50,0 ± 34,4 нг / мл приблизно через 1 годину після прийому всередину, а з AUC0-∞ 61,3 ± 31,7 нг.ч / мл і 134,0 ± 83,8 нг.год / мл відповідно.Уліпристалу ацетат швидко трансформується у фармакологічно активний метаболіт із Cmax 9,0 ± 4,4 нг / мл та 20,6 ± 10,9 нг / мл, знову приблизно через 1 годину після ковтання та AUC0-∞ у 26,0 ± 12,0 нг.год / мл та 63, 6 ± 30,1 нг.год / мл відповідно.
Введення уліпрісталу ацетату (таблетка 30 мг), що супроводжується сніданком з високим вмістом жиру, призвело до зменшення середнього Cmax приблизно на 45%, затримки Tmax (медіана від 0,75 до 3 годин) та збільшення середнього значення AUC0-∞ на 25% порівняно з дозуванням натще. Аналогічні результати були отримані для активного моно-N-десметилового метаболіту. Не очікується, що цей кінетичний ефект їжі буде клінічно значущим при щоденному введенні таблеток уліпристалу ацетату.
Розповсюдження
Уліпрістал ацетат міцно зв'язується (> 98%) з білками плазми, включаючи альбумін, глікопротеїн альфа-1-кислоти, ліпопротеїни високої щільності та ліпопротеїни низької щільності.
Уліпристалу ацетат та його активний моно-N-деметильований метаболіт виводяться з грудним молоком із співвідношенням AUCt молоко / плазма 0,74 ± 0,32 для алітату уліпристалу.
Біотрансформація / елімінація
Уліпрістал ацетат швидко перетворюється в його моно-N-деметильований, а потім у його ди-N-деметильований метаболіт. Дані в пробірцівказують, що це перетворення опосередковується переважно ізоформою 3А4 цитохрому Р450 (CYP3A4). Первинний шлях елімінації-з фекаліями, і менше 10% виводиться із сечею. Орієнтовний кінцевий період напіввиведення уліпристалу ацетату у плазмі крові після одноразового Оцінюється, що доза 5 або 10 мг становить приблизно 38 годин, із середнім пероральним кліренсом (CL / F) приблизно 100 л / год.
Дані в пробірці вказують, що алітат уліпристалу та його активний метаболіт не інгібують CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4, а також не індукують CYP1A2 у клінічно значущих концентраціях. Тому навряд чи уліпристалу ацетат змінить кліренс лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами.
Дані в пробірці вказують, що алітат уліпристалу та його активний метаболіт не є субстратами P-gp (ABCB1).
Особливі популяції
Фармакокінетичні дослідження уліпристалу ацетату не проводилися у жінок з порушеннями функції нирок або печінки. Через метаболізм, опосередкований CYP, очікується, що печінкова недостатність змінить елімінацію уліпристалу ацетату, що призведе до збільшення експозиції (див. Розділи 4.2 та 4.4).
05.3 Дані доклінічної безпеки
Неклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакологія безпеки, токсичність при повторних дозах та генотоксичність.
Більшість результатів, отриманих у дослідженнях загальної токсичності, стосувалися дії на рецептори прогестерону (і більш високі концентрації на рецептори глюкокортикоїдів) і демонстрували антипрогестеронову активність при експозиціях, подібних до терапевтичних рівнів. відзначається при низьких дозах.
Через механізм дії уліпристалу ацетат надає ембріональну дію на щурів, кроликів (при повторних дозах вище 1 мг / кг), морських свинок та мавп. Немає даних про безпеку ембріона людини. При дозах, досить низьких для підтримки гестації у видів тварин, тератогенного потенціалу не спостерігалося.
Дослідження репродукції, проведені на щурах у таких дозах, щоб викликати опромінення, подібне до доз, що застосовуються у людей, не показали жодних ознак пошкодження фертильності, спричиненого уліпристалом ацетатом у оброблених тварин або у потомства оброблених самок.
Дослідження канцерогенності (на щурах та мишах) показали, що алітат уліпристалу не є канцерогенним.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Мікрокристалічна целюлоза
Маніт
Кроскармелоза натрію
Талк
Стеарат магнію
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Зберігайте блістери у зовнішній коробці, щоб захистити ліки від світла.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Пухирі з Al / PVC / PE / PVDC або Al / PVC / PVDC.
Упаковки по 28, 30 і 84 таблетки.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Гедеон Ріхтер Пл.
Gyömroi út 19-21.
1103 Будапешт
Угорщина
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/12/750/001
042227013
ЄС/1/12/750/002
042227025
ЄС/1/12/750/003
042227037
ЄС/1/12/750/004
042227049
ЄС/1/12/750/005
042227052
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 23 лютого 2012 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
D.CCE, травень 2015 р
