Діючі речовини: Івабрадин
Прокоралан 5 мг таблетки, вкриті оболонкою
Прокоралан таблетки, вкриті оболонкою, 7,5 мг
Чому використовується Прокоралан? Для чого це?
Прокоралан (івабрадин) - це серцевий препарат, який використовується для лікування:
- симптоматичної стабільної стенокардії (захворювання, що викликає біль у грудях) у дорослих пацієнтів, у яких частота серцевих скорочень більше або дорівнює 70 ударам на хвилину. Застосовується у дорослих пацієнтів, які не переносять або не можуть приймати серцеві ліки, які називаються бета -блокаторами. також застосовується у комбінації з бета-блокаторами у дорослих пацієнтів, стан яких не повністю контролюється за допомогою бета-блокаторів
- хронічної серцевої недостатності у дорослих пацієнтів, у яких частота серцевих скорочень більша або дорівнює 75 ударам на хвилину. Застосовується у поєднанні зі звичайною терапією, яка включає лікування бета-адреноблокаторами або коли бета-адреноблокатори протипоказані або не переносяться.
Про "стабільну стенокардію" (зазвичай її називають "стенокардією"):
Стабільна стенокардія - це серцева хвороба, яка виникає, коли серце не отримує достатню кількість кисню. Зазвичай це з’являється у віці від 40 до 50 років. Найбільш поширеним симптомом стенокардії є біль у грудях або дискомфорт. Стенокардія частіше виникає, коли серце швидко б'ється в таких ситуаціях, як «фізична активність», емоції, вплив холоду або після їжі. Таке збільшення частоти серцевих скорочень може викликати біль у грудях у людей, які страждають на стенокардію.
Інформація про хронічну серцеву недостатність:
Хронічна серцева недостатність - це серцева хвороба, яка виникає, коли серце не може перекачувати достатню кількість крові до решти тіла. Найчастішими симптомами серцевої недостатності є задишка, втома, втома та набряк тіла. Щиколотки.
Як діє Procoralan?
Прокоралан діє перш за все за рахунок зниження частоти серцевих скорочень на кілька ударів за хвилину. Це зменшує потребу серця в кисні, особливо в тих ситуаціях, коли напади стенокардії більш вірогідні. Таким чином Procoralan допомагає контролювати та зменшувати кількість нападів стенокардії.
Крім того, оскільки підвищена частота серцевих скорочень негативно впливає на роботу серця та тривалість життя пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю, специфічна дія івабрадину, що знижує частоту серцевих скорочень, допомагає покращити роботу серця та тривалість життя у цих пацієнтів.
Протипоказання При застосуванні Прокоралану не слід
Не приймайте Прокоралан
- якщо у вас алергія на івабрадин або будь -який інший інгредієнт цього препарату
- якщо ваш пульс у спокої перед лікуванням занадто низький (менше 70 ударів на хвилину);
- якщо ви страждаєте від кардіогенного шоку (захворювання серця, яке лікується в лікарні);
- якщо ви страждаєте порушенням серцевого ритму;
- якщо у вас серцевий напад;
- якщо у вас дуже низький кров'яний тиск;
- якщо ви страждаєте від нестабільної стенокардії (важка форма, при якій біль у грудях виникає дуже часто і без зусиль або без них);
- якщо у вас нещодавно погіршилася серцева недостатність;
- якщо серцебиття накладається виключно кардіостимулятором;
- якщо у вас серйозні проблеми з печінкою;
- якщо ви вже приймаєте ліки для лікування грибкових інфекцій (наприклад, кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (такі як іозаміцин, кларитроміцин, телітроміцин або еритроміцин, що вводяться всередину) або ліки для лікування ВІЛ -інфекцій (наприклад, нелфінавір, ритонавір) або нефазодон ( ліки для лікування депресії) або дилтіазем, верапаміл (використовується при підвищеному артеріальному тиску або стенокардії);
- якщо ви жінка, яка може мати дітей і не використовує "відповідну контрацепцію";
- якщо ви вагітні або намагаєтесь народити дитину;
- якщо ви годуєте грудьми.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Прокоралан
Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати Прокоралан.
- якщо ви страждаєте від порушень серцевого ритму (таких як нерегулярне серцебиття, серцебиття, посилення болю в грудях) або сильної фібриляції передсердь (форма аритмії, яка змушує серцебиття битися нерегулярно), або порушення електрокардіограми (ЕКГ), що називається QT ",
- якщо ви легко втомлюєтесь, відчуваєте запаморочення або задишку (це може означати, що серце б’ється занадто повільно),
- якщо ви страждаєте від симптомів фібриляції передсердь (надзвичайно високі (понад 110 ударів на хвилину) або нерегулярного серцевого ритму в спокої без видимих причин, що ускладнює вимірювання),
- якщо ви нещодавно перенесли інсульт (мозковий напад),
- якщо у вас низький або помірний низький кров'яний тиск,
- якщо ви страждаєте від неконтрольованого артеріального тиску, особливо після зміни антигіпертензивного лікування,
- якщо у вас важка серцева недостатність або серцева недостатність з аномалією електрокардіограми (ЕКГ), яка називається «блокада гілок пучка»,
- якщо ви страждаєте на хронічне захворювання сітківки ока,
- якщо у вас помірні проблеми з печінкою, - якщо у вас серйозні проблеми з нирками.
Якщо що -небудь із вищезазначеного стосується вас, негайно поговоріть зі своїм лікарем перед або під час прийому Прокоралану.
Діти
Прокоралан не слід застосовувати дітям та підліткам до 18 років.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Прокоралану
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Обов’язково повідомте свого лікаря, якщо ви приймаєте будь -яке з наступних ліків, оскільки може знадобитися контролювати або коригувати дозу прокоралану:
- флуконазол (протигрибковий препарат)
- рифампіцин (антибіотик)
- барбітурати (при безсонні або епілепсії)
- фенітоїн (при епілепсії)
- Гіперікум перфоратум або звіробій (рослинний продукт, що використовується для депресії)
- ліки, які подовжують інтервал QT для лікування порушень ритму або інших станів, таких як:
- хінідин, дизопірамід, ібутилід, соталол, аміодарон (для лікування порушень серцевого ритму)
- бепридил (для лікування стенокардії)
- певні види ліків для лікування тривоги, шизофренії або інших психозів (наприклад, пімозид, зипразидон, сертиндол)
- ліки від малярії (такі як мефлохін або галофантрин)
- внутрішньовенний введення еритроміцину (антибіотик)
- пентамідин (пестицид)
- цизаприд (використовується при гастроезофагеальному рефлюксі)
- Деякі види діуретиків, які можуть викликати низький рівень калію в крові, такі як фуросемід, гідрохлоротіазид, індапамід (використовуються для лікування набряків, при підвищеному артеріальному тиску)
Прокоралан з їжею та напоями
Уникайте грейпфрутового соку під час прийому Procoralan.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Не приймайте Прокоралан, якщо ви вагітні або плануєте завагітніти (див. «Не приймайте Прокоралан»). Якщо ви вагітні і приймали Прокоралан, поговоріть зі своїм лікарем.
Не приймайте Procoralan, якщо у вас є можливість зачати дітей, якщо ви не використовуєте відповідні засоби контрацепції (див. "Не приймайте Procoralan").
Не приймайте Прокоралан, якщо ви годуєте грудьми (див. «Не приймайте Прокоралан»). Поговоріть зі своїм лікарем, якщо ви годуєте грудьми або маєте намір годувати груддю, оскільки грудне вигодовування слід припинити, якщо ви приймаєте Прокоралан.
Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте народження дитини, зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Прокоралан може спричинити тимчасові світлові зорові явища (тимчасову яскравість у полі зору, див. "Можливі побічні ефекти"). Якщо це трапляється з вами, будьте дуже обережні під час керування транспортними засобами та роботи з механізмами, особливо коли можливі різкі зміни інтенсивності світла, особливо під час нічного водіння.
Прокоралан містить лактозу
Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Прокоралан: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт.
Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта. Прокоралан слід приймати під час їжі.
Якщо ви лікуєтесь від стабільної стенокардії
Початкова доза не повинна перевищувати однієї таблетки Прокоралан 5 мг двічі на день. Якщо у вас все ще є симптоми стенокардії і ви добре переносите добову дозу 5 мг двічі на день, дозу можна збільшити. Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7,5 мг двічі на день. Лікар призначить дозу. Звичайна доза становить одну таблетку вранці та одну таблетку ввечері. У деяких випадках (наприклад, якщо ви літнього віку) лікар може призначити половину дози, наприклад, половину таблетки 5 мг Прокоралану 5 мг (що відповідає 2,5 мг івабрадину) у вранці та половину таблетки по 5 мг ввечері.
Якщо ви лікуєтесь від хронічної серцевої недостатності
Звичайна рекомендована початкова доза становить одну таблетку Прокоралану 5 мг двічі на день, яку при необхідності можна збільшити до однієї таблетки Прокоралан 7,5 мг двічі на день. Ваш лікар прийме найбільш підходящу дозу. Звичайна доза становить одну таблетку вранці і одну таблетку ввечері. У деяких випадках (наприклад, якщо ви літнього віку) лікар може призначити вам зменшити дозу вдвічі, тобто половину таблетки 5 мг Прокоралану 5 мг (що відповідає 2,5 мг івабрадину) вранці та половину таблетки 5 мг вечір.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Прокоралану
Якщо ви прийняли більше Прокоралану, ніж слід
Висока доза Procoralan може викликати у вас задишку або втому, оскільки ваш пульс занадто сильно сповільнився. Якщо це сталося, негайно зверніться до лікаря.
Якщо ви забули прийняти Прокоралан
Якщо ви забули прийняти дозу Прокоралану, прийміть наступну дозу у звичайний час. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу. Календар, надрукований на блістері, що містить таблетки, допоможе вам згадати, коли ви прийняли остання таблетка. від Procoralan.
Якщо Ви припините прийом Прокоралану
Оскільки лікування стенокардії або хронічної серцевої недостатності зазвичай триває на все життя, перед тим, як припинити прийом цього препарату, слід поговорити з лікарем. Якщо у вас виникло враження, що ефект Прокоралану занадто сильний або занадто слабкий, зверніться до лікаря або фармацевта Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які є побічні ефекти Прокоралану
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Частота можливих побічних реакцій, перерахованих нижче, описана з використанням наступної угоди:
дуже часто: може вразити більш ніж 1 з 10 пацієнтів
поширені: можуть вразити до 1 з 10 осіб
нечасті: можуть вразити до 1 з 100 пацієнтів
рідко: може вразити до 1 з 1000 пацієнтів
дуже рідко: може вразити до 1 з 10 000 пацієнтів
невідомо: частоту неможливо оцінити за наявними даними.
Найбільш поширені побічні реакції, що виникають при застосуванні цього препарату, залежать від дози і пов’язані з механізмом його дії:
Дуже поширені:
Яскраві візуальні явища (короткі моменти підвищеної яскравості, найчастіше викликані різкими змінами інтенсивності світла). Вони також можуть бути описані як ореол, кольорові спалахи, розбиття зображення або декілька зображень. Ці явища зазвичай розвиваються протягом перших двох місяців лікування, після чого вони можуть виникати неодноразово і зникати під час або після лікування. Поширені: Зміна функції серця (симптоми - уповільнення частоти серцевих скорочень). Ці явища виникають особливо протягом перших 2-3 місяців від початку лікування. Також повідомлялося про інші побічні ефекти:
Поширені:
Швидке і нерегулярне скорочення серця, порушення сприйняття серцевих скорочень, неконтрольований артеріальний тиск, головний біль, запаморочення та помутніння зору (помутніння зору).
Нечасто:
Серцебиття та нерегулярне серцебиття, нудота (запор), діарея, біль у животі, запаморочення (запаморочення), утруднене дихання (задишка), судоми м’язів, зміни лабораторних показників: високий рівень сечової кислоти в крові, надлишок еозинофілів (тип білі кров'яні тільця) і підвищений креатинін (продукт розпаду м'язів) у крові, висип, ангіоневротичний набряк (наприклад, набряк обличчя, язика або горла, утруднене дихання або ковтання), низький кров'яний тиск, непритомність, відчуття втоми, відчуття слабкості , аномальний слід серця на ЕКГ, подвійне бачення, погіршення зору.
Рідкісні:
Кропив’янка, свербіж, почервоніння шкіри, нездужання.
Дуже рідкісний:
Нерегулярне серцебиття.
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V *. Повідомляючи про побічні ефекти, Ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього препарату.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та блістері після "EXP". Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Що містить Прокоралан
- Діюча речовина - івабрадин (у вигляді гідрохлориду). Прокоралан 5 мг: одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг івабрадину (еквівалентно 5,390 мг івабрадину гідрохлориду). Прокоралан 7,5 мг: одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 7,5 мг івабрадину (еквівалентно 8,085 мг івабрадину гідрохлориду).
- Інші інгредієнти в серцевині таблетки: моногідрат лактози, стеарат магнію (E470B), кукурудзяний крохмаль, мальтодекстрин, кремнію діоксид колоїдний безводний (E551), а в покритті таблеток: гіпромелоза (E464), діоксид титану (E171), макрогол 6000 , гліцерин (E422), стеарат магнію (E470B), жовтий оксид заліза (E172), червоний оксид заліза (E172).
Як виглядає Прокоралан та вміст упаковки
Таблетки Прокоралан по 5 мг мають лососевий колір, довгасті, вкриті плівковою оболонкою, з обома сторонами з відбитками, з тисненням «5» з одного боку та з іншого.
Таблетки Procoralan 7,5 мг-це трикутні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, кольору лосося, з тисненням «7,5» з одного боку та з іншого.
Таблетки випускаються в календарних упаковках (блістери з алюмінію / ПВХ), що містять 14, 28, 56, 84, 98, 100 або 112 таблеток. Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ПРОКОРАЛАН Таблетки 5 мг, покриті плівкою
▼ Лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко ідентифікувати нову інформацію про безпеку.Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції. Див. Розділ 4.8 для отримання інформації про те, як повідомляти про побічні реакції.
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг івабрадину (еквівалентно 5,390 мг івабрадину у вигляді гідрохлориду).
Допоміжна речовина з відомим ефектом: 63,91 мг моногідрату лактози.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет, вкритий плівковою оболонкою.
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою, кольору лосося, з обома сторонами з відбитками, з тисненням «5» на одній стороні.
Таблетку можна розділити на рівні половини.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.
Івабрадин показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії стенокардії у дорослих з ішемічною хворобою серця та нормальним ритмом синусів та частотою серцевих скорочень ≥ 70 ударів на хвилину. Івабрадин показаний:
- у дорослих, які не переносять або мають протипоказання до застосування бета-адреноблокаторів
-або у комбінації з бета-адреноблокаторами у пацієнтів, які недостатньо контролюються оптимальною дозою бета-блокаторів
Лікування хронічної серцевої недостатності
Івабрадин показаний при хронічній серцевій недостатності NYHA класів II-IV з систолічною дисфункцією, пацієнтам з синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥ 75 ударів на хвилину, у поєднанні зі звичайною терапією, включаючи лікування бета-адреноблокатором або якщо лікування бета-адреноблокатором протипоказаний або не переноситься (див. розділ 5.1).
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Для різних концентрацій доступні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, що містять 5 мг і 7,5 мг івабрадину.
Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії
Рекомендується, щоб рішення про початок або титрування лікування приймалося після повторних вимірювань ЧСС, ЕКГ або цілодобового амбулаторного моніторингу.
Початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг двічі на день у пацієнтів віком до 75 років. Після 3-4 тижнів лікування, якщо у пацієнта все ще спостерігаються симптоми, якщо початкова доза добре переноситься і якщо ЧСС у спокої залишається вище 60 ударів на хвилину, дозу можна збільшити до наступної вищої дози у пацієнтів, які отримують 2,5 мг двічі на день або 5 мг двічі на день. Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7,5 мг двічі на день.
Якщо протягом 3 місяців від початку терапії симптоми стенокардії не покращуються, лікування івабрадином слід припинити.
Крім того, якщо спостерігається лише обмежена симптоматична відповідь і коли протягом трьох місяців немає клінічно значущого зниження частоти серцевих скорочень у спокої, слід розглянути можливість припинення лікування.
Якщо під час лікування частота серцевих скорочень у спокої зменшується нижче 50 ударів на хвилину (або ударів на хвилину) або якщо пацієнт повідомляє про симптоми, пов’язані з брадикардією, такі як запаморочення, втома або гіпотензія, дозу слід титрувати, враховуючи також найнижчу дозу 2,5 мг двічі на день (по половині таблетки по 5 мг двічі на день). Після зменшення дози слід контролювати частоту серцевих скорочень (див. Розділ 4.4). Лікування слід припинити, якщо частота серцевих скорочень залишається нижче 50 ударів на хвилину або якщо симптоми брадикардії зберігаються, незважаючи на зменшення дози.
Лікування хронічної серцевої недостатності
Лікування слід розпочинати лише у пацієнтів зі стабільною серцевою недостатністю. Рекомендується, щоб лікуючий лікар мав досвід лікування хронічної серцевої недостатності.
Звичайна рекомендована початкова доза івабрадину становить 5 мг двічі на день. Після двох тижнів лікування дозу можна збільшити до 7,5 мг двічі на день, якщо частота серцевих скорочень у спокої постійно перевищує 60 ударів на хвилину, або зменшити до 2,5 мг двічі на день (половина таблетки). 5 мг двічі на день), якщо частота серцевих скорочень у спокої постійно залишається нижче 50 ударів на хвилину або якщо у вас є симптоми, пов’язані з брадикардією, такі як запаморочення, втома або гіпотонія. Якщо частота серцевих скорочень становить від 50 до 60 ударів на хвилину, слід підтримувати дозу 5 мг двічі на день.
Якщо частота серцевих скорочень у стані спокою постійно падає нижче 50 ударів на хвилину (уд / хв) або якщо пацієнт повідомляє про симптоми, пов’язані з брадикардією, дозу слід зменшити до наступної нижчої дози у пацієнтів, які отримують 7, 5 мг двічі на день або 5 мг двічі на день . Якщо частота серцевих скорочень постійно збільшується понад 60 ударів на хвилину у спокої, дозу можна титрувати до наступної вищої дози у пацієнтів, які приймають 2,5 мг двічі на день або 5 мг двічі на день.
Лікування слід припинити, якщо частота серцевих скорочень залишається нижче 50 ударів на хвилину або якщо симптоми брадикардії зберігаються (див. Розділ 4.4).
Особливі популяції
Пацієнти літнього віку
У пацієнтів віком від 75 років слід розглянути можливість зменшення початкової дози (2,5 мг двічі на день, тобто половина таблетки 5 мг двічі на день) перед збільшенням дози, якщо це необхідно.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Пацієнтам з нирковою недостатністю та кліренсом креатиніну більше 15 мл / хв не потрібно коригувати дозу (див. Розділ 5.2).
Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 15 мл / хв відсутні. Тому івабрадин слід з обережністю застосовувати цій групі пацієнтів.
Пацієнти з печінковою недостатністю
У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю коригування дози не потрібне. Слід бути обережним при призначенні івабрадину пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, оскільки він не вивчався у цій групі пацієнтів, і очікується значне збільшення системної концентрації (див. Розділи 4.3 та 4.5).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність івабрадину у лікуванні хронічної серцевої недостатності у дітей віком до 18 років не встановлені.
Доступні дані описані в розділах 5.1 та 5.2, однак жодних рекомендацій щодо дозування зробити не можна.
Спосіб введення
Таблетки слід приймати перорально двічі на день, тобто один раз вранці та один раз ввечері, під час їжі (див. Розділ 5.2).
04.3 Протипоказання
- Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1
- Частота серцевих скорочень у спокої нижче 70 ударів за хвилину до початку лікування
- Кардіогенний шок
- Гострий інфаркт міокарда
- Важка гіпотензія (
- Важка печінкова недостатність
- Синдром синусового вузла
- Сино-передсердна блокада
- Гостра або нестабільна серцева недостатність
- Люди з кардіостимуляторами (частота серцевих скорочень встановлюється виключно кардіостимулятором)
- нестабільна стенокардія
- AV -блок третього ступеня
- У поєднанні з потужними інгібіторами цитохрому Р450 3А4, такими як азольні протигрибкові засоби (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин) per os, іозаміцин, телітроміцин), інгібітори протеази ВІЛ (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон (див. розділи 4.5 та 5.2)
- У комбінації з верапамілом або дилтіаземом, які є помірними інгібіторами CYP3A4 із властивостями зменшення частоти серцевих скорочень (див. Розділ 4.5)
- Вагітність, період лактації та жінки репродуктивного віку, які не застосовують відповідних засобів контрацепції (див. Розділ 4.6)
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Спеціальні попередження
Відсутність користі для клінічних результатів у пацієнтів із симптоматичною хронічною стабільною стенокардією
Івабрадин показаний лише для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, оскільки івабрадин не виявив ніякої користі для серцево -судинних наслідків (наприклад, інфаркту міокарда або серцево -судинної смерті) (див. Розділ 5.1).
Вимірювання пульсу
Оскільки частота серцевих скорочень може значно коливатися з плином часу, при визначенні частоти серцевих скорочень перед початком лікування івабрадином та при розгляді питання про титрування дози у пацієнтів, які отримують івабрадин, слід враховувати повторні вимірювання частоти серцевих скорочень. ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Вищесказане також стосується пацієнтів з низькою частотою серцевих скорочень, особливо коли частота серцевих скорочень падає нижче 50 ударів на хвилину, або після зниження дози (див. Розділ 4.2).
Аритмії серця
Івабрадин не ефективний у лікуванні або профілактиці серцевих аритмій і, ймовірно, втратить свою ефективність при виникненні тахіаритмії (тобто шлуночкової або надшлуночкової тахікардії). Тому івабрадин не рекомендується застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь або іншими порушеннями серцевого ритму, які порушують роботу серця. синоатріального вузла.
У пацієнтів, які отримують івабрадин, підвищується ризик розвитку фібриляції передсердь (див. Розділ 4.8). Найчастіше повідомлялося про фібриляцію передсердь у пацієнтів, які одночасно приймали аміодарон або потужні антиаритмічні засоби класу I. Рекомендується регулярно проводити клінічні огляди у пацієнтів, які отримують івабрадин, щоб перевірити наявність фібриляції передсердь (тривалу або пароксизмальну). Вони також повинні включати Моніторинг ЕКГ, якщо це клінічно показано (наприклад, у разі загострення стенокардії, серцебиття, нерегулярного пульсу).
Пацієнтів слід поінформувати про ознаки та симптоми фібриляції передсердь та порадити їм звернутися до лікаря у разі виникнення цих ознак та симптомів.
Якщо під час лікування розвивається фібриляція передсердь, слід ретельно переглянути баланс користі та ризику продовження лікування івабрадином.
Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю з дефектами внутрішньошлуночкової провідності (блокада пучка лівого пучка, блокада пучка правого пучка) та дисинхронія шлуночків повинні бути ретельно контрольовані.
Застосування у пацієнтів з AV -блокадою другого ступеня
Івабрадин не рекомендується застосовувати пацієнтам з АВ -блокадою другого ступеня.
Застосування у пацієнтів зі зниженою частотою серцевих скорочень
Івабрадин не слід призначати пацієнтам із частотою серцевих скорочень у спокої до 70 ударів на хвилину (див. Розділ 4.3).
Якщо під час лікування частота серцевих скорочень у стані спокою постійно знижується нижче 50 ударів на хвилину або якщо пацієнт повідомляє про симптоми, пов’язані з брадикардією, такі як запаморочення, втома або гіпотензія, дозу слід зменшити або припинити лікування. Якщо частота серцевих скорочень залишається нижче 50 ударів на хвилину або якщо симптоми, спричинені брадикардією, зберігаються (див. Розділ 4.2).
Комбінація з блокаторами кальцієвих каналів
Спільне застосування івабрадину з блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень, таким як верапаміл або дилтіазем, протипоказано (див. Розділи 4.3 та 4.5). Поєднання івабрадину з нітратами та блокаторами кальцієвих каналів дигідропіридинового типу, такими як амлодипін, не викликало занепокоєння щодо безпеки. "Додаткова ефективність" івабрадину в комбінації з блокаторами кальцієвих каналів типу дигідропіридину не була продемонстрована (див. Розділ 5.1).
Хронічна серцева недостатність
Серцева недостатність повинна бути стабільною, перш ніж розглядати лікування івабрадином. Івабрадин слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцевою недостатністю IV класу за NYHA, оскільки у цій популяції є обмежені дані.
Інсульт
Застосування івабрадину не рекомендується одразу після інсульту, оскільки немає даних.
Зорова функція
Івабрадин впливає на функцію сітківки ока (див. Розділ 5.1). На сьогодні немає доказів токсичної дії івабрадину на сітківку ока, однак вплив на функцію сітківки при тривалому лікуванні наразі невідомий. До одного року. У разі несподіваного погіршення зорової функції слід розглянути можливість припинення лікування.Пацієнтам з пігментним ретинітом слід дотримуватися обережності.
Заходи безпеки
Пацієнти з гіпотонією
Дані щодо пацієнтів з гіпотензією легкої та помірної тяжкості обмежені, тому івабрадин слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою гіпотензією (артеріальний тиск
Миготлива аритмія - порушення серцевого ритму
Немає доказів ризику (надмірної) брадикардії після повернення до синусового ритму, коли проводиться фармакологічна кардіоверсія у пацієнтів, які отримують івабрадин. Однак, за відсутності вичерпних даних, негайну електричну кардіоверсію (DC) слід розглянути через 24 години після останнього прийому івабрадину.
Застосування у пацієнтів із вродженим синдромом тривалого QT або лікувальних препаратів, що подовжують QT
Слід уникати застосування івабрадину пацієнтам із вродженим синдромом тривалого інтервалу QT або лікувальним засобам, що подовжують інтервал QT (див. Розділ 4.5). Якщо комбінація виявляється необхідною, слід ретельно контролювати серцеву діяльність.
Зменшення частоти серцевих скорочень, наприклад, спричинене івабрадином, може посилити подовження інтервалу QT, що може призвести до тяжких аритмій, зокрема Скручує носок.
Пацієнти з гіпертонією, які потребують змін у антигіпертензивному лікуванні
У дослідженні SHIFT більше пацієнтів повідомляли про епізоди підвищення артеріального тиску під час прийому івабрадину (7,1%), ніж пацієнтів, які отримували плацебо (6,1%). Ці епізоди виникали частіше незабаром після зміни антигіпертензивного лікування, були тимчасовими і не впливали на ефект лікування івабрадином.
Коли вносяться зміни до лікування пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, які отримують івабрадин, слід контролювати артеріальний тиск через відповідний проміжок часу (див. Розділ 4.8).
Допоміжні речовини
Оскільки таблетки містять лактозу, пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Фармакодинамічні взаємодії
Поєднання не рекомендується
Ліки, що подовжують QT
- серцево -судинні препарати, що подовжують QT (наприклад, хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон)
- Несерцево-судинні препарати, що подовжують QT (наприклад, пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлохін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, внутрішньовенне введення еритроміцину)
Слід уникати одночасного застосування із івабрадином серцево-судинних та несердечносудинних лікарських засобів, що подовжують інтервал QT, оскільки подовження інтервалу QT може посилюватися через зниження частоти серцевих скорочень. Якщо комбінація виявляється необхідною, слід приділити пильну увагу. .
Одночасне застосування з обережністю
Діуретики, що спричиняють втрату калію (тіазидні та петльові діуретики): Гіпокаліємія може збільшити ризик аритмій. Оскільки івабрадин може спричинити брадикардію, результат поєднання гіпокаліємії та брадикардії є схильним чинником тяжких аритмій, особливо у пацієнтів із вродженим та медикаментозним синдромом тривалого інтервалу QT.
Фармакокінетичні взаємодії
Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)
Івабрадин метаболізується тільки CYP3A4 і є дуже слабким інгібітором цього цитохрому.Встановлено, що івабрадин не впливає на метаболізм та концентрацію в плазмі інших субстратів CYP3A4 (слабкі, помірні та потужні інгібітори). Інгібітори та індуктори CYP3A4 можуть взаємодіяти з івабрадином та впливати на його метаболізм та фармакокінетику до клінічно значущого рівня. Збільшення концентрації івабрадину в плазмі крові може бути пов'язане з ризиком надмірної брадикардії (див. Розділ 4.4).
Протипоказання до застосування в комплексі
Одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4, таких як азольні протигрибкові засоби (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин) per os, іозаміцин, телітроміцин), інгібітори протеази ВІЛ (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон протипоказані (див. розділ 4.3). Потужні інгібітори CYP3A4 кетоконазол (200 мг 1 раз на добу) та іозаміцин (1 г 1 раз на день) збільшують середню концентрацію івабрадину у плазмі крові у 7-8 разів.
Помірні інгібітори CYP3A4: Спеціальні дослідження взаємодії у здорових добровольців та пацієнтів показали, що комбінація івабрадину з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як дилтіазем або верапаміл, призводить до збільшення концентрації івабрадину (збільшення площі під кривою). (AUC) 2-3 рази) та додаткове зниження частоти серцевих скорочень на 5 ударів на хвилину. Одночасне застосування івабрадину з цими лікарськими засобами протипоказано (див. Розділ 4.3).
Комбіноване використання не рекомендується
Грейпфрутовий сік: концентрація івабрадину подвоюється після одночасного застосування з грейпфрутовим соком. Тому слід уникати споживання грейпфрутового соку.
Заходи обережності при комбінованому застосуванні
- Помірні інгібітори CYP3A4: Застосування івабрадину в комбінації з іншими помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, флуконазолом) можна розглянути при початковій дозі 2,5 мг двічі на день, а також при збільшенні частоти серцевих скорочень у спокої на 70 ударів на хвилину, перевіряючи частоту серцевих скорочень.
- Індуктори CYP3A4: Індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, Hypericum perforatum [Звіробій]) може знизити концентрацію і активність івабрадину. Одночасне застосування лікарських засобів -індукторів CYP3A4 може вимагати коригування дози івабрадину. Показано, що комбіноване застосування івабрадину по 10 мг двічі на день із звіробою призводить до зменшення AUC івабрадину на 50%. Під час лікування івабрадином слід обмежити споживання звіробою.
Інше використання в асоціації
Специфічні дослідження взаємодії з лікарськими засобами не показали клінічно значущого впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку івабрадину для таких лікарських засобів: інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ КоА -редуктази (симвастатин), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлопідин, лаципідин) ), дигоксину та варфарину Крім того, не було клінічно значущого впливу івабрадину на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину, варфарину та на фармакодинаміку аспірину.
Під час клінічних випробувань ключовий Фаза III наступних лікарських засобів регулярно поєднувалася з івабрадином без будь-яких доказів безпеки: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи ангіотензину II, бета-блокатори, діуретики, антиальдостеронові агенти, короткотривалі та тривалі нітрати, інгібітори ГМГ КоА-редуктази, фібрати, інгібітори протонної помпи, пероральні протидіабетичні засоби, аспірин та інші антитромбоцитарні препарати.
Педіатричне населення
Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.
04.6 Вагітність та лактація
Жінки дітородного віку
Жінки дітородного віку під час лікування повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції (див. Розділ 4.3).
Вагітність
Даних про застосування івабрадину вагітним жінкам немає або їх кількість обмежена. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Ці дослідження показали ембріотоксичну та тератогенну дію (див. Розділ 5.3). Тому потенційний ризик для людини невідомий, тому івабрадин протипоказаний під час вагітності (див. розділ 4.3).
Час годування
Дослідження на тваринах показують, що івабрадин виділяється з молоком, тому івабрадин протипоказаний під час лактації (див. Розділ 4.3).
Жінкам, яким потрібне лікування івабрадином, слід припинити годування груддю та вибрати альтернативний спосіб годування дитини.
Родючість
Дослідження на щурах не виявили впливу на фертильність самців та самок (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Було проведено спеціальне дослідження на здорових добровольцях, щоб оцінити можливий вплив івабрадину на водійські якості, але ніяких змін у водійських властивостях не виявлено. Однак у постмаркетинговому досвіді повідомлялося про випадки порушення здатності керувати автомобілем через візуальні симптоми. Івабрадин може викликати явища перехідного освітлення, що складаються переважно з фосфенів (див. Розділ 4.8). Можливий розвиток цих світлових явищ необхідно враховувати під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами в ситуаціях, коли можуть виникнути різкі зміни інтенсивності світла, особливо при нічному водінні.
Івабрадин не впливає на здатність працювати з машинами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Івабрадин вивчали у клінічних випробуваннях, у яких брали участь майже 45 000 пацієнтів. Найпоширеніші побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні івабрадину, світлові явища (фосфени) та брадикардія, залежать від дози і корелюють з фармакологічним ефектом лікарського засобу.
Таблиця побічних реакцій
Під час клінічних випробувань спостерігалися такі побічні реакції, які наведені за такою частотою: дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥1 / 100,
* Частота, розрахована за клінічними випробуваннями щодо небажаних явищ, повідомлених за спонтанними повідомленнями
Опис окремих побічних реакцій
Світлові явища (фосфени) повідомляли 14,5% пацієнтів, що описувалося як "тимчасове збільшення яскравості в" обмеженій зоні поля зору. Вони зазвичай викликаються різкими змінами інтенсивності світла.Фосфени також можна описати як ореол, розкладання зображення (стробоскопічні або калейдоскопічні ефекти), інтенсивне кольорове світло або множинні зображення (стійкість сітківки). Поява фосфенів зазвичай відбувається протягом перших двох місяців терапії, після чого вони можуть виникати неодноразово.
Зазвичай повідомляється, що фосфени мають слабку або помірну інтенсивність. Усі фосфени зникали під час або після лікування, а більшість (77,5%) - під час лікування. Менше 1% пацієнтів змінили свої щоденні звички або змушені були припинити лікування через фосфени.
Про брадикардію повідомляли 3,3% пацієнтів, переважно протягом перших 2-3 місяців після початку лікування. 0,5% пацієнтів мали важку брадикардію з частотою серцевих скорочень, що дорівнювала або дорівнювала 40 ударам на хвилину.
У дослідженні SIGNIFY фібриляція передсердь спостерігалася у 5,3% пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 3,8% пацієнтів у групі плацебо. В об'єднаний аналіз з усіх подвійних сліпих контрольованих клінічних випробувань Фази II / III тривалістю щонайменше три місяці, які включали більше 40 000 пацієнтів, частота фібриляції передсердь становила 4,86% у пацієнтів, які отримували івабрадин, порівняно з 4,08% у контрольній групі. відповідає коефіцієнту небезпеки 1,26, 95% ДІ [1,15 - 1,39].
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції на веб -сайті: www. agenziafarmaco .gov.it / it / менеджери Італійського агентства з лікарських засобів.
04.9 Передозування
Симптоми
Передозування може призвести до важкої та тривалої брадикардії (див. Розділ 4.8).
Управління
Важку брадикардію слід лікувати симптоматично у спеціалізованих умовах. У разі брадикардії з поганою гемодинамічною толерантністю може бути розглянуто симптоматичне лікування, включаючи внутрішньовенне застосування бета-агоністів, таких як ізопреналін. При необхідності може бути призначена тимчасова електростимуляція серця.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: серцева терапія.
Код ATC: C01EB17.
Механізм дії
Івабрадин - препарат, який вибірково знижує частоту серцевих скорочень, діючи за допомогою вибіркового та специфічного гальмування струму кардіостимулятора THE f, який контролює спонтанну діастолічну деполяризацію в синусовому вузлі та регулює частоту серцевих скорочень. Серцеві ефекти є специфічними для синусового вузла, не впливаючи на час внутрішньопередсердної, атріовентрикулярної чи внутрішньошлуночкової провідності, а також на скорочення міокарда або реполяризацію шлуночків.
Івабрадин також може взаємодіяти зі струмом THE h, присутній у сітківці ока, і має характеристики, дуже близькі до характеристик серцевого струму THE f. Цей струм втручається в процес часової роздільної здатності зорової системи, зменшуючи реакцію сітківки на інтенсивні світлові подразники. У деяких тривожних обставинах (наприклад, швидка зміна яскравості) часткове гальмування THE h з боку івабрадину лежить в основі світлових явищ, про які іноді можуть повідомляти пацієнти. Світлові явища (фосфени) описуються як "тимчасове збільшення яскравості в" обмеженій зоні поля зору (див. розділ 4.8).
Фармакодинамічні ефекти
Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину у людини є специфічне дозозалежне зниження частоти серцевих скорочень. Аналіз зниження частоти серцевих скорочень у дозах до 20 мг двічі на день вказує на тенденцію до досягнення плато, що узгоджується зі зниженням ризику розвитку важкої брадикардії зі швидкістю нижче 40 ударів на хвилину (див. Розділ 4.8).
У нормально рекомендованих дозах зниження частоти серцевих скорочень становить приблизно 10 ударів на хвилину у спокої та під час фізичних навантажень. Це призводить до зменшення навантаження на серце та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротливість (відсутність негативного інотропного ефекту) або реполяризацію шлуночків:
- в електрофізіологічних клінічних дослідженнях івабрадин не впливав на час атріовентрикулярної чи внутрішньошлуночкової провідності або скоригований інтервал QT;
- у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка (LVEF) між 30 і 45%) івабрадин не мав несприятливого впливу на фракцію викиду.
Клінічна ефективність та безпека
Антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину оцінювали у п'яти рандомізованих подвійних сліпих клінічних випробуваннях (три порівняно з плацебо, а інші порівняно з атенололом та амлодипіном відповідно). Ці дослідження включали загалом 4 111 пацієнтів із стенокардією. Хронічна стабільна , з них 2617 оброблених івабрадином.
Було виявлено, що івабрадин у дозі 5 мг двічі на день виявляв ефективність щодо параметрів тесту навантаження протягом 3-4 тижнів лікування. Ефективність підтверджували 7,5 мг двічі на день. Зокрема, у контрольованому дослідженні порівняно з атенололом була встановлена додаткова користь щодо дози 5 мг двічі на день: загальна тривалість вправ, оцінена за мінімального значення ефективності, збільшилася приблизно на 1 хвилину після місячного лікування 5 мг двічі щоденно і далі покращується майже на 25 секунд після наступного 3-місячного періоду примусового титрування до 7,5 мг двічі на день.У цьому дослідженні антиангінальні та антиішемічні переваги івабрадину були підтверджені у пацієнтів віком ≥ 65 років. Ефективність 5 та 7,5 мг двічі на день щодо параметрів ергометричного тесту була визнана постійною у всіх дослідженнях (загальна тривалість вправ, час до припинення ангінозного больового стресового тесту, час до початку ангінозного болю та час до початку 1 мм зміщення сегмента ST) і було пов'язано із приблизно 70% -ним зменшенням частоти ангінозних нападів. Режим двічі на день давав "рівномірну ефективність" протягом 24 годин.
У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні 889 пацієнтів івабрадин, що додавався разом з атенололом у дозі 50 мг 1 раз на день, продемонстрував адитивну ефективність щодо всіх параметрів випробувань навантаження (ЕТТ) під час найнижчої активності препарату (через 12 годин після перорального прийому).
У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні у 725 пацієнтів івабрадин не продемонстрував адитивну ефективність над амлодипіном у дозі 10 мг 1 раз на добу під час найнижчої активності препарату (через 12 годин після перорального прийому). Через 4 години після прийому всередину).
У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному у 1277 пацієнтів, івабрадин продемонстрував статистично значущу адитивну ефективність щодо відповіді на лікування (визначається як зменшення щонайменше 3 нападів стенокардії на тиждень та / або подовження щонайменше на 60 секунд до рівня). мм сегмента ST під час стрес -тесту al бігова доріжка) на додаток до амлодипіну 5 мг один раз на день або ніфедипіну ГІТС 30 мг один раз на день, при мінімальній активності препарату (через 12 годин після перорального прийому івабрадину) протягом періоду лікування протягом 6 тижнів (ОР = 1, 3, 95% ДІ [1,0 -1,7]; р = 0,012). Івабрадин не виявив адитивну ефективність щодо інших параметрів випробувань фізичного навантаження (вторинні кінцеві точки) при мінімальній активності препарату, тоді як була показана адитивна ефективність при піковій активності (через 3-4 години після перорального прийому івабрадину).
Ефективність івабрадину повністю підтримувалася протягом періодів лікування 3 або 4 місяців у клінічних дослідженнях ефективності. Під час лікування не було жодних доказів розвитку толерантності до лікарських засобів (втрати ефективності), а також жодних явищ відскок після різкого припинення лікування. Антиангінальні та антиішемічні ефекти івабрадину були пов'язані з дозозалежним зниженням частоти серцевих скорочень та зі значним зниженням продукту швидкості-тиску (частота серцевих скорочень x систолічний артеріальний тиск) у спокої та під час фізичних навантажень. Вплив на артеріальний тиск та периферичний судинний опір був незначним і клінічно незначним.
У пацієнтів, які отримували івабрадин протягом щонайменше одного року (n = 713), було продемонстровано стійке зниження частоти серцевих скорочень. Не було виявлено впливу на ліпідний або вуглеводний обмін.
Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину також підтримується у хворих на цукровий діабет (n = 457) з профілем безпеки, подібним до того, що спостерігається у загальній популяції.
Велике дослідження результатів, BEAUTIFUL, було проведено у 10917 пацієнтів з ішемічною хворобою серця та дисфункцією лівого шлуночка (гострий інфаркт міокарда LVEF або госпіталізація з приводу початку або погіршення серцевої недостатності. у порівнянні з групою плацебо (відносний ризик івабрадину: плацебо 1,00, р = 0,945).
У пост-хок-аналізі підгрупи пацієнтів із симптоматичною стенокардією при рандомізації (n = 1507) не було повідомлень про безпеку серцево-судинної смерті, госпіталізації з приводу гострого інфаркту міокарда або серцевої недостатності (івабрадин 12, 0% проти плацебо 15,5%, р = 0,05).
Велике дослідження клінічних результатів, SIGNIFY, було проведено у 19102 пацієнтів з ішемічною хворобою серця та без клінічно вираженої серцевої недостатності (LVEF> 40%), на додаток до оптимальної фонової терапії. Було використано вищий режим, ніж затверджена дозування (початкова доза 7,5 мг двічі на день (5 мг двічі на день, якщо вік ≥ 75 років), і титрували до 10 мг двічі на день). Основним критерієм ефективності був комплекс серцево-судинної смерті або нефатального інфаркту міокарда. Дослідження не показало різниці у частоті складеної первинної кінцевої точки (ПКЕ) у групі івабрадину порівняно з групою плацебо (відносний ризик івабрадин / плацебо 1,08, р = 0,197). Брадикардію повідомляли у 17,9% пацієнтів у групі івабрадину ( 2,1% у групі плацебо). 7,1% пацієнтів отримували під час дослідження верапаміл, дилтіазем або потужні інгібітори CYP3A4.
Статистично значуще невелике збільшення ПКЕ спостерігалося у заздалегідь визначеної підгрупи пацієнтів зі стенокардією на початковому етапі, класом ККС II або вище (n = 12 049) (річні показники 3,4% проти 2,9%, відносний ризик івабрадину / плацебо 1,18, р = 0,018) , але не в підгрупі загальної суглобової популяції пацієнтів із класом CCS ≥ I (n = 14,286) (відносний ризик івабрадину / плацебо 1,11, p = 0,110).
Доза, використана у дослідженні, більша за схвалену, не повністю пояснювала отримані результати.
Дослідження SHIFT-це велике, багатоцентрове, міжнародне, рандомізоване, контрольоване, подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження результатів у 6505 дорослих пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (від ≥4 тижні), NYHA класу II до IV, зі зменшеною фракцією викиду лівого шлуночка (LVEF ≤ 35%) і частота серцевих скорочень у спокої ≥ 70 ударів на хвилину.
Пацієнти отримували звичайну терапію, яка включала бета-адреноблокатори (89%), інгібітори АПФ та / або антагоністи ангіотензину II (91%), діуретики (83%) та антиальдостеронові засоби (60%). У групі, яка отримувала івабрадин, 67 % пацієнтів отримували 7,5 мг двічі на день. Середнє спостереження становило 22,9 місяця. Лікування івабрадином було пов'язане із середнім зниженням частоти серцевих скорочень на 15 уд / хв порівняно з вихідним показником у 80 ударів на хвилину. і плацебо становило 10,8 уд / хв через 28 днів, 9,1 уд / хв через 12 місяців і 8,3 уд / хв через 24 місяці.
Дослідження продемонструвало клінічно та статистично значуще зниження відносного ризику на 18% у частоті первинної складеної кінцевої точки серцево -судинної смертності та госпіталізації з погіршенням серцевої недостатності (коефіцієнт ризику: 0,82, 95% ДІ [0,75; 0,90] - p
Вплив лікування на первинну композитну кінцеву точку, її компоненти та вторинні кінцеві точки
Спостережуване зниження первинної кінцевої точки зберігалося незалежно від статі, класифікації NYHA, ішемічної або неішемічної етіології серцевої недостатності та попереднього діабету або гіпертензії в анамнезі.
У підгрупі хворих на МВ ≥ 75 уд / хв (n = 4 150), спостерігалося більше зниження первинної складеної кінцевої точки на 24% (коефіцієнт небезпеки: 0,76, 95% ДІ [0,68, 0,85] -п
У цій підгрупі пацієнтів профіль безпеки івабрадину узгоджується з показником загальної популяції.
Значний вплив на первинну композитну кінцеву точку спостерігався у загальній групі пацієнтів, які отримували терапію бета-блокаторами (коефіцієнт ризику: 0,85, 95% ДІ [0,76; 0,94]).
У підгрупі хворих на МВ ≥ 75 ударів на хвилину та при оптимальній рекомендованій дозі бета-адреноблокаторів не спостерігалося статистично значущої користі для первинної складової кінцевої точки (коефіцієнт небезпеки: 0,97, 95% ДІ [0,74; 1,28]) та інших кінцевих точок, які були вторинними, включаючи госпіталізацію з погіршенням серцевої недостатності (коефіцієнт небезпеки: 0,79, 95% ДІ [0,56; 1,10]) або смерть від серцевої недостатності (коефіцієнт небезпеки: 0,69, 95% Cl [0,31; 1,53]).
Під час останнього опитування було повідомлено про значне поліпшення класу NYHA: воно покращилося у 887 пацієнтів (28%), які отримували івабрадин порівняно з 776 пацієнтами (24%), які отримували плацебо (р = 0,001).
Педіатричне населення
Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження було проведено у 116 педіатричних пацієнтів (17 у віці від 6 до 12 місяців, 36 у віці від 1 до 3 років та 63 у віці від 3 до 18 років) з хронічною серцевою недостатністю та розширеною кардіоміопатією (DCM) на додаток до оптимального базового лікування. 74 пацієнти отримували івабрадин (у співвідношенні 2: 1). Початкова доза становила 0,02 мг / кг двічі на день у віковій групі від 6 до 12 місяців, 0,05 мг / кг двічі на день у віці від 1 до 3 років та у віці від 1 до 3 років. 3 та 18 років з масою тіла маса тіла ≥ 40 кг. Дозу коригували на основі терапевтичної відповіді з максимальною дозою 0,2 мг / кг двічі на день, 0,3 мг / кг двічі на день та 15 мг / кг двічі на день відповідно. У цьому дослідженні івабрадин вводили у вигляді пероральної рідкої форми або у вигляді таблеток двічі на день. Відсутність фармакокінетичних відмінностей між 2 препаратами була продемонстрована у відкритому рандомізованому двоперіодному перехресному дослідженні, проведеному у 24 здорових дорослих добровольців.
Зниження частоти серцевих скорочень на 20% без брадикардії було досягнуто у 69,9% пацієнтів у групі івабрадину проти 12,2% у групі плацебо протягом 2–8-тижневого періоду титрування (співвідношення шансів: E = 17,24, 95% ДІ [ 5,91; 50,30]).
Середня доза івабрадину, що призвела до зниження частоти серцевих скорочень на 20%, становила 0,13 ± 0,04 мг / кг двічі на день, 0,10 ± 0,04 мг / кг двічі на день відповідно. На день та 4,1 ± 2,2 мг двічі на день у вікових підгрупах від 1 до 3 років , Від 3 до 18 років і маса тіла
Після 12 місяців лікування середня фракція викиду лівого шлуночка зросла з 31,8% до 45,3% у групі івабрадину порівняно зі збільшенням з 35,4% до 42,3% у групі плацебо. C "стало покращенням класу NYHA у 37,7% пацієнтів, які отримували івабрадин порівняно з 25,0% пацієнтів у групі плацебо. Ці поліпшення не були статистично значущими.
Профіль безпеки протягом одного року був подібний до того, що описаний у дорослих пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю.
Довгострокові ефекти івабрадину на ріст, статеве дозрівання та загальний розвиток, а також довгострокова ефективність терапії івабрадином у дитячому віці щодо зниження серцево-судинних захворювань / смертності не вивчалися.
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання подавати результати досліджень із застосуванням Прокоралану у всіх підгрупах педіатричної популяції для лікування стенокардії.
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від обов’язку подавати результати досліджень із застосуванням Прокоралану у дітей віком до 6 місяців при лікуванні хронічної серцевої недостатності.
05.2 Фармакокінетичні властивості
У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється з таблеток і добре розчинний у воді (> 10 мг / мл). Івабрадин є S-енантіомером, і біоконверсія не продемонстрована в природних умовах. N-деметильоване похідне івабрадину було ідентифіковано як основний активний метаболіт у людини.
Поглинання та біодоступність
Івабрадин швидко і майже повністю всмоктується після перорального прийому, пік плазми якого досягається приблизно за одну годину в умовах голодування. Абсолютна біодоступність таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить приблизно 40%через ефект першого проходження в кишечнику та печінці.
Їжа затримує всмоктування приблизно на одну годину і збільшує її присутність у плазмі на 20-30%. Рекомендується приймати таблетки під час їжі, щоб зменшити внутрішньоособисті коливання концентрації (див. Розділ 4.2).
Розповсюдження
Івабрадин приблизно на 70% зв’язується з білками плазми крові, і у пацієнтів об’єм розподілу у рівноважному стані близький до 100 л. Максимальна концентрація у плазмі крові після хронічного застосування у рекомендованій дозі 5 мг двічі на день становить 22 нг / мл (CV = Середня рівноважна концентрація у плазмі становить 10 нг / мл (CV = 38%).
Біотрансформація
Івабрадин інтенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окислення, каталізованого лише цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом є похідне N-десметилу (S18982) з концентрацією приблизно 40% від концентрації вихідної молекули. У метаболізмі цього активного метаболіту також бере участь CYP3A4. Івабрадин має низьку спорідненість до CYP3A4, не виявляє клінічно значущої індукції або інгібування CYP3A4, і тому малоймовірно, що він змінить метаболізм або концентрацію в плазмі субстратів CYP3A4. Навпаки, потужні інгібітори та індуктори можуть істотно змінити концентрації у плазмі крові. ).
Ліквідація
Івабрадин виводиться з основним періодом напіввиведення 2 години (70-75% AUC) у плазмі та ефективним періодом напіввиведення 11 годин. Загальний кліренс становить приблизно 400 мл / хв, а нирковий - приблизно 70 мл / хв. Виведення метаболітів відбувається в рівних частках з калом та сечею. Приблизно 4% пероральної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді.
Лінійність / Нелінійність
Кінетика івабрадину є лінійною в межах пероральних доз 0,5-24 мг.
Особливі популяції
- Літні люди: Фармакокінетичних відмінностей (AUC та Cmax) не спостерігалося між пацієнтами літнього віку (≥ 65 років) або дуже літніми людьми (≥ 75 років) та загальною популяцією (див. Розділ 4.2).
- Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну від 15 до 60 мл / хв) на фармакокінетику івабрадину мінімальний відповідно до помірного внеску ниркового кліренсу (приблизно 20%) у загальну екскрецію. Івабрадин та його основний метаболіт S18982 ( див. розділ 4.2).
- Порушення функції печінки: У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (за шкалою Чайлд -П’ю до 7) AUC вільного івабрадину та його основного активного метаболіту приблизно на 20% вища, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Даних недостатньо, щоб зробити висновки у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні (див. Розділи 4.2 та 4.3).
- Педіатрична популяція: Фармакокінетичний профіль івабрадину у дітей із хронічною серцевою недостатністю у віці від 6 місяців до 18 років подібний до фармакокінетичного профілю, описаного у дорослих при застосуванні схеми титрування на основі віку та ваги.
Фармакокінетичний / фармакодинамічний (ПК / ПД) зв’язок
Аналіз співвідношення ФК / ФД показав, що частота серцевих скорочень зменшується практично лінійно зі збільшенням плазмових концентрацій івабрадину та S18982 у дозах до 15-20 мг двічі на день. У більш високих дозах зниження частоти серцевих скорочень більше не пропорційне концентрації івабрадину в плазмі і має тенденцію до досягнення плато. Високі концентрації івабрадину, які можуть виникати при одночасному застосуванні івабрадину з потужними інгібіторами CYP3A4, можуть призвести до надмірного зниження частоти серцевих скорочень, хоча цей ризик зменшується при помірних інгібіторах CYP3A4 (див. Розділи 4.3, 4.4 та 4.5). Взаємозв’язок івабрадину між ФК та ФД у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю у дітей у віці від 6 місяців до 18 років подібний до описаного у дорослих.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Неклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень безпеки фармакологія, токсичність при повторних дозах, генотоксичність, канцерогенний потенціал. Дослідження репродуктивної токсичності показали, що івабрадин не впливає на фертильність самців і самок щурів. Коли під час органогенезу вагітних тварин лікували в дозах, близьких до терапевтичних, спостерігалася вища захворюваність плодів з дефектами. У щурів і невелика кількість плоди з ектродактилією у кроликів.
У собак, які отримували івабрадин (дози 2, 7 або 24 мг / кг / добу) протягом одного року, спостерігалися оборотні зміни функції сітківки, але не було виявлено, що вони пов'язані з пошкодженням очних структур. Ці дані узгоджуються з фармакологічними ефектами івабрадину і пояснюються його взаємодією з потоком THE h, активований при гіперполяризації, присутній у сітківці ока, і який має широку гомологію із струмом кардіостимулятора THE f.
Інші довгострокові дослідження повторних доз та дослідження канцерогенності не виявили змін клінічної значимості.
Оцінка екологічного ризику (Оцінка екологічного ризику, БУЛО)
Оцінка екологічного ризику івабрадину проводилася відповідно до європейських рекомендацій ERA.
Результати цих оцінок підтверджують відсутність екологічного ризику івабрадину, а івабрадин не становить екологічної небезпеки.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро
Моногідрат лактози
Стеарат магнію (E470B)
Кукурудзяний крохмаль
Мальтодекстрин
Колоїдний безводний кремнезем (E551)
Покривна плівка
Гіпромелоза (E464)
Діоксид титану (E171)
Макрогол 6000
Гліцерин (E422)
Стеарат магнію (E470B)
Жовтий оксид заліза (E172)
Червоний оксид заліза (E172)
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Блистер з алюмінію / ПВХ, що міститься в картонній коробці.
Пачки
Календарні упаковки, що містять 14, 28, 56, 84, 98, 100 або 112 таблеток, вкритих оболонкою.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Les Laboratoires Servier
50, вулиця Карно
92284 Suresnes cedex
Франція
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/05/316/001 - 007
037061013
037061025
037061049
037061052
037061064
037061076
A.I.C. No 037061037 / E: Прокоралан 5 мг, вкриті плівковою оболонкою, - упаковка з 56 таблеток
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 25/10/2005
Дата останнього оновлення: 25/10/2010
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
03/2015
