Діючі речовини: такролімус
Такролімус Accord Healthcare 0,5 мг тверді капсули
Такролімус Accord Healthcare 1 мг тверді капсули
Такролімус Accord Healthcare 5 мг тверді капсули
Чому такролімус використовується - загальний препарат? Для чого це?
Такролімус належить до групи ліків, які називаються імунодепресантами. Після пересадки органу (наприклад, печінки, нирок або серця) система захисту вашого організму спробує відхилити новий орган. Такролімус використовується для запобігання відторгнення нещодавно пересаджених органів.
Такролімус також може бути призначений для лікування відторгнення трансплантованого органу.
Такролімус часто використовується в поєднанні з іншими ліками, які також пригнічують імунну систему.
Протипоказання Коли такролімус не слід застосовувати - генеричний препарат
Не приймайте Tacrolimus Accord Healthcare:
- якщо у вас алергія на такролімус або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6)
- якщо у вас алергія на макролідні антибіотики, напр. еритроміцин, кларитроміцин, іозаміцин.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати такролімус - загальний препарат
Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати Такролімус Акорд:
- Вам потрібно буде приймати такролімус щодня, поки вам не знадобиться імуносупресія, щоб запобігти відторгненню пересадженого органу. Тримайте постійний контакт зі своїм лікарем.
- Протягом періоду лікування препаратом Такролімус Accord Healthcare ваш лікар може вирішити періодично проводити серію аналізів (включаючи аналізи крові, сечі, функції серця, зору та неврологічні тести). Ці тести є нормальними і необхідними для того, щоб лікар міг визначити найбільш прийнятна для вас доза такролімусу.
- Не приймайте трав’яні засоби, наприклад. Звіробою (Hypericum perforatum) або іншого фітопрепарату, оскільки вони можуть впливати на дію такролімусу, а отже, і на дозу, яку слід прийняти. Якщо ви сумніваєтесь, зверніться до лікаря, перш ніж приймати будь -які фітопрепарати.
- Якщо у вас є проблеми з печінкою або ви коли -небудь мали захворювання, яке могло вразити печінку, повідомте про це свого лікаря, оскільки це може вплинути на дозу такролімусу Accord Healthcare, яку ви отримуєте.
- Якщо у вас діарея більше доби, повідомте свого лікаря, оскільки, можливо, доведеться скорегувати дозу препарату Такролімус Акорд, який Ви отримуєте.
- Під час прийому такролімусу Accord Healthcare обмежте вплив сонячного та ультрафіолетового випромінювання під час прийому такролімусу Accord Healthcare, одягнувши захисний одяг, який повністю покриває ваше тіло, і нанесіть сонцезахисний крем з високим фактором захисту. Це необхідно зробити через можливий ризик зміни раку шкіри під час імуносупресивної терапії.
- Якщо вам потрібно зробити щеплення, повідомте про це свого лікаря заздалегідь. Ваш лікар порадить вам найкраще рішення.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію такролімусу - загального препарату
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Такролімус не слід приймати разом з циклоспорином.
На рівень такролімусу в крові може вплинути прийом інших ліків, а на рівень інших ліків у крові може вплинути прийом такролімусу. Отже, може знадобитися збільшення або зменшення дози такролімусу. Зокрема, ви повинні повідомити свого лікаря, якщо ви приймаєте або нещодавно приймали ліки, що містять активні інгредієнти, такі як:
- протигрибкові ліки та антибіотики (особливо ті, що називаються макролідними антибіотиками) для лікування інфекцій, таких як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол, клотримазол, еритроміцин, кларитроміцин, іозаміцин та рифампіцин
- Інгібітори протеази ВІЛ, наприклад ритонавір
- омепразол або лансопразол для лікування виразки шлунка
- гормональні препарати етинілестрадіолом (наприклад, протизаплідні таблетки) або даназолом
- ліки, що використовуються для лікування високого кров'яного тиску, такі як ніфедипін, нікардіпін, дилтіазем та верапаміл
- ліки, відомі як «статини» для лікування високого рівня холестерину та тригліцеридів
- протиепілептичні препарати, фенобарбітал та фенітоїн
- кортикостероїди преднізолон та метилпреднізолон
- антидепресант нефадозон
- Звіробій (Hypericum perforatum) або інші рослинні ліки (див. Попередження та запобіжні заходи)
- протиблювотні препарати, що використовуються для лікування нудоти та блювоти (наприклад, метоклопрамід)
- цизаприд або антацид гідроксиду магнію та алюмінію, який використовується для лікування печії.
Заздалегідь повідомте свого лікаря, якщо ви приймаєте ці ліки, якщо вам потрібно зробити щеплення.
Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте (або приймаєте) ібупрофен, амфотерицин В або противірусні препарати (наприклад, ацикловір). Ці ліки можуть посилити розлади нирок та нервової системи при прийомі з Такролімусом Акордом.
Під час прийому такролімуну Accord Healthcare вам слід повідомити лікаря, якщо ви використовуєте добавки калію або калійзберігаючі діуретики (деякі діуретики, такі як амілорид, триамтерен або спіронолактон), деякі знеболюючі (так звані НПЗЗ, такі як ібупрофен), антикоагулянти або ліки для перорального застосування лікування цукрового діабету.
Прийом такролімусу Accord Healthcare з їжею та напоями:
Як правило, ви повинні приймати Tacrolimus Accord Healthcare натщесерце або принаймні за 1 годину до або через 2-3 години після їжі. Не слід вживати грейпфрут або грейпфрутовий сік під час прийому такролімусу Accord Healthcare.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність, грудне вигодовування та фертильність:
Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте народження дитини, зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат.
Такролімус виділяється з грудним молоком. Тому не слід годувати груддю під час прийому такролімусу Accord Healthcare.
Водіння та робота з машинами:
Не керуйте автомобілем та не користуйтесь ніякими інструментами чи машинами, якщо відчуваєте запаморочення або сонливість або у вас виникають труднощі з чітким баченням після прийому такролімусу Accord Healthcare. Ці ефекти найбільш помітні, коли Tacrolimus Accord Healthcare приймається одночасно з алкогольними напоями.
Такролімус Accord Healthcare містить лактозу
Капсули такролімусу Accord Healthcare 0,5 / 1/5 мг містять 0,050 / 0,048 / 0,098 г лактози відповідно. При прийомі в рекомендованих дозах кожна доза забезпечує 0,050 / 0,048 / 0,098 г лактози відповідно. Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас "непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем перед прийомом цього ліки. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати ці ліки.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати такролімус - загальний препарат: дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Початкова доза такролімусу Accord Healthcare для запобігання відторгненню трансплантата визначається лікарем та ґрунтуватиметься на вашій масі тіла. в залежності від пересадженого органу.
Ваша доза буде залежати від вашого загального стану та від того, чи ви приймаєте інші імуносупресивні препарати. Ваш лікар буде регулярно проходити аналізи крові, щоб визначити правильну дозу і час від часу коригувати її. Ваш лікар зазвичай зменшує дозу такролімусу Accord Healthcare, коли ваш стан стабілізується. Ваш лікар точно скаже, скільки твердих капсул такролімусу приймати і як часто.
Капсули Такролімус Акорд Healthcare приймають перорально двічі на день, зазвичай вранці та ввечері. Як правило, ви повинні приймати Tacrolimus Accord Healthcare натщесерце принаймні за 1 годину до або через 2-3 години після їжі. Тверді капсули слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води.
Візьміть капсулу одразу після вилучення з блістера. Уникайте грейпфрутового соку під час прийому такролімусу.
Якщо ви забули прийняти Такролімус Аккорд Здоров'я
Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
Якщо ви забули прийняти капсули такролімусу, зачекайте, поки настане час для наступної дози, а потім продовжуйте, як зазвичай.
Якщо Ви припините прийом такролімусу Аккорду
Припинення лікування препаратом Такролімус Акорд може збільшити ризик відторгнення органів.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви передозували такролімус - загальний препарат
Якщо ви випадково прийняли занадто багато капсул, негайно зверніться до лікаря або зверніться до відділення швидкої допомоги найближчої лікарні.
Побічні ефекти Які побічні ефекти такролімусу - загального препарату
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Імунодепресанти, включаючи такролімус, зменшують захисні механізми, щоб запобігти відторгненню організму пересадженого органу. В результаті ваше тіло не зможе боротися з інфекціями, як зазвичай. Тому, якщо ви приймаєте такролімус, це може бути схильним до більшої інфекції, ніж зазвичай, такі як інфекції шкіри, ротової порожнини, шлунка, кишечника, легенів та сечовивідних шляхів.
Повідомлялося про серйозні наслідки, включаючи алергічні та анафілактичні реакції. Повідомлялося про доброякісні та злоякісні пухлини після терапії такролімусом унаслідок імуносупресії.
Можливі побічні ефекти перераховані в групах частот з використанням таких категорій:
- дуже часто: вражає більш ніж 1 з 10 пацієнтів
- поширені: вражають від 1 до 10 користувачів на 100
- нечасті: вражають від 1 до 10 користувачів на 1000
- рідко: вражає від 1 до 10 користувачів на 10000
- дуже рідко: зустрічається менше ніж у 1 з 10 000 пацієнтів
- невідомо: частоту неможливо оцінити за наявними даними
Дуже поширені
- підвищення рівня цукру в крові
- цукровий діабет
- збільшення калію в крові
- труднощі з засипанням
- тремтіння
- головний біль
- підвищення артеріального тиску
- діарея
- нудота
- проблеми з нирками
поширені
- зменшення кількості клітин крові (тромбоцитів, еритроцитів або білих кров’яних тілець) збільшення кількості лейкоцитів, зміна кількості еритроцитів
- зниження вмісту магнію, фосфату, калію, кальцію або натрію в крові, перевантаження рідиною, збільшення сечової кислоти або ліпідів у крові, зниження апетиту, підвищення кислотності крові, інші зміни солей крові
- симптоми тривоги, розгубленості та дезорієнтації, зміни настрою, депресія, кошмари, галюцинації, психічні розлади
- судоми, порушення свідомості, поколювання та оніміння (іноді з болем) у руках і ногах, запаморочення, погіршення здатності до письма, розлади нервової системи
- помутніння зору, підвищена чутливість до світла, захворювання очей
- дзвін у вухах
- зниження кровотоку в судинах серця, прискорене серцебиття
- кровотеча, часткова або повна закупорка судин, зниження артеріального тиску
- задишка, зміни в легеневій тканині, накопичення рідини навколо легені, запалення глотки, кашель, грипоподібні симптоми
- запалення або виразки, що викликають біль у животі або діарею, кровотечу в шлунку, запалення або виразку в роті, накопичення рідини в животі, блювоту, біль у животі, розлад травлення, запори, метеоризм, здуття живота, рідкий стілець, проблеми зі шлунком
- зміни рівня ферментів та функції печінки, пожовтіння шкіри через проблеми з печінкою, пошкодження тканини печінки та запалення печінки
- свербіж, висип, випадання волосся, прищі, підвищена пітливість
- біль у суглобах, кінцівках або спині, м’язові судоми
- недостатня функція нирок, зниження вироблення сечі, порушення або хворобливе сечовипускання
- загальна слабкість, лихоманка, накопичення рідини в організмі, біль і дискомфорт, підвищення рівня ферменту лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла, відчуття зміни температури
- недостатня функція пересадженого органу
Нечасто
- зміна згортання крові, зменшення кількості всіх клітин крові
- зневоднення, зниження білка або цукру в крові, збільшення фосфату в крові
- кома, кровотеча в мозок, інсульт, параліч, порушення мозку, порушення мови та мови, проблеми з пам’яттю
- помутніння лінзи
- порушення слуху
- нерегулярне серцебиття, зупинка серцебиття, зниження працездатності серця, розлад серцевого м’яза, збільшення серцевих шлуночків (нижні камери), прискорене серцебиття, аномальна ЕКГ, аномальний пульс та пульс
- тромб у вені в кінцівці, шок
- утруднення дихання, порушення дихання, астма
- параліч кишечника, підвищення рівня ферменту амілази в крові, зворотний потік вмісту шлунка в горло, затримка спорожнення шлунка
- дерматит, відчуття печіння під сонячними променями
- суглобові розлади
- неможливість сечовипускання, хворобливі менструації та аномальні менструальні кровотечі
- недостатність деяких органів, грипоподібна хвороба, підвищена чутливість до тепла та холоду, відчуття тиску на грудну клітку, відчуття неспокою або нервозності, підвищення рівня ферменту лактатдегідрогенази крові, втрата ваги
- гемолітико-уремічний синдром, який характеризується гострою нирковою недостатністю (низька вироблення сечі / або відсутності виділення сечі), мікроангіопатичною гемолітичною анемією (зменшення кількості еритроцитів із сильною втомою) та низькою кількістю тромбоцитів з аномальною кровотечею або синяками та ознаками інфекції . Це може бути смертельним.
Рідкісні
- невеликі кровотечі на шкірі через тромби
- підвищена жорсткість м’язів
- накопичення рідини навколо серця
- сліпота
- глухота (погіршення слуху)
- гостра задишка
- утворення кіст в підшлунковій залозі
- проблеми з кровотоком в печінці
- посилення росту волосся
- важке захворювання з утворенням пухирів на шкірі, роті, очах та статевих органах
- спрага
- відчуття звуження в грудях
- зниження рухливості
- виразка
- тромботична тромбоцитопенічна пурпура, що характеризується лихоманкою та синяками під шкірою, які можуть проявлятися у вигляді дрібних червоних крапок, з або без крайньої незрозумілої втоми, сплутаності свідомості, пожовтіння шкіри або очей (жовтяниця), із симптомами низької секреції сечі (або відсутності вироблення сечі). Це може бути смертельним.
Дуже рідкісний
- м’язова слабкість
- аномальна ехокардіограма
- печінкова недостатність
- звуження жовчовивідних судин
- хворобливе сечовипускання з кров’ю в сечі
- збільшення жирової клітковини або синдром Стівенса-Джонсона, який спочатку проявляється як цільові червонуваті плями або кругові плями, часто з центральними пухирями на тулубі. Висип може прогресувати до великого утворення пухирів на шкірі або лущення. Додатковими ознаками, які слід шукати, є виразка в роті, горлі, носі, статевих органах та кон’юнктивіт (почервоніння або набряк очей). Висип часто супроводжується симптомами, подібними до грипу. смертельним.
Невідомо
- чиста аплазія еритроцитів, що спричиняє дуже серйозне зниження кількості еритроцитів, що супроводжується втомою
- агранулоцитоз, що викликає різке зменшення кількості лейкоцитів, що супроводжується виразками в роті, лихоманкою та інфекціями
- гемолітична анемія, яка спричиняє зменшення кількості еритроцитів внаслідок аномального руйнування, що супроводжується втомою.
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці (та блістері після закінчення терміну придатності). Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Зберігати при температурі не вище 25 ° С. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Дедлайн »> Інша інформація
Що містить такролімус Accord Healthcare:
- Діюча речовина - такролімус.
- Для 0,5 мг: кожна капсула містить 0,5 мг такролімусу (у вигляді такгідного моногідрату).
- Для 1 мг: кожна капсула містить 1 мг такролімусу (у вигляді такгідного моногідрату).
- Для 5 мг: кожна капсула містить 5 мг такролімусу (у вигляді моногідрату тракролімусу).
- Інші інгредієнти: моногідрат лактози, натрію кроскармелоза (Е 468), гіпромелоза (Е 464), стеарат магнію (Е 470b)
Склад оболонки капсули для такролімусу 0,5 мг: желатин, діоксид титану (Е 171), жовтий оксид заліза (Е 172), лаурилсульфат натрію
Склад оболонки капсули для Tacrolimus Accord Healthcare 1 мг: желатин, діоксид титану (E 171), лаурилсульфат натрію
Склад оболонки капсули для Tacrolimus Accord Healthcare 5 мг: желатин, діоксид титану (E 171), червоний оксид заліза (E 172), лаурилсульфат натрію
Друкарська фарба з оболонки твердих капсул: шелак, пропіленгліколь, гідроксид калію, чорний оксид заліза (E172)
Як виглядає Tacrolimus Accord Healthcare та вміст упаковки:
Такролімус Accord Healthcare 0,5 мг: Світло -жовті / світло -жовті тверді желатинові капсули, приблизно 11,40 мм, розмір "5", з написом "TCR" на верхній частині капсули та "0,5" на тілі капсули. брудно-білий гранульований порошок.
Такролімус Accord Healthcare 1 мг: білі / білі тверді желатинові капсули, приблизно 11,40 мм, розмір "5", з написом "TCR" на верхній частині капсули та "1" на корпусі капсули, що містить зернистий порошок білого до відтінку -білий.
Такролімус Accord Healthcare 5 мг: рожеві / рожеві тверді желатинові капсули, приблизно 14,30 мм, розмір "4", з написом "TCR" на верхній частині капсули та "5" на тілі капсули, що містить зернистий порошок білого до блідого кольору -білий.
Tacrolimus Accord Healthcare доступний у блістері:
- Такролімус Accord Healthcare 0,5 мг тверді капсули
- Упаковки по 20, 30, 50, 60 і 100 твердих капсул.
- Такролімус Accord Healthcare 1 мг тверді капсули
- Упаковки по 20, 30, 50, 60, 90 і 100 твердих капсул.
- Такролімус Accord Healthcare 5 мг тверді капсули:
- Упаковки по 30, 50, 60 і 100 твердих капсул.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ -
TACROLIMUS ACCORD ЗДОРОВ'Я - ТВЕРДІ КАПСУЛИ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД -
За 0,5 мг
Кожна капсула містить 0,5 мг такролімусу.
Допоміжні речовини: 50,14 мг лактози моногідрату
Для 1 мг:
Кожна капсула містить 1 мг такролімусу.
Допоміжні речовини: 48,68 мг лактози моногідрату
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА -
Тверді капсули.
За 0,5 мг
Світло-жовті / світло-жовті тверді желатинові капсули, приблизно 11,40 мм, розмір "5", надруковані "TCR" на верхній частині капсули та "0,5" на тілі капсули, що містить білий або майже білий зернистий порошок.
За 1 мг
Білі / білі тверді желатинові капсули, приблизно 11,40 мм, розмір "5", з написом "TCR" на верхній частині капсули та "1" на тілі капсули, що містить білий або брудно-білий зернистий порошок.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
04.1 Терапевтичні показання -
Профілактика відторгнення трансплантата у пацієнтів, які отримують алогенну трансплантацію печінки, нирок або серця.
Лікування алогенного відторгнення трансплантата, стійкого до лікування іншими імуносупресивними лікарськими засобами.
04.2 Дозування та спосіб введення -
Медикаментозна терапія такролімусом Accord вимагає ретельного моніторингу відповідним кваліфікованим та оснащеним персоналом. Призначення препарату, а також зміни імуносупресивної терапії повинні проводитись тільки лікарями, які мають досвід імуносупресивної терапії та ведення пацієнтів з трансплантацією.
Ненавмисний, ненавмисний або неконтрольований обмін між такролімусом із негайним вивільненням та пролонгованим вивільненням небезпечний. Це може призвести до відторгнення трансплантата або збільшення частоти небажаних ефектів, включаючи слабку або надмірну імуносупресію, через клінічно значущі відмінності у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні перебувати на єдиному препараті такролімусу з відповідним добовим режимом дозування; Зміни у складі або режимі слід вносити лише під ретельним наглядом спеціаліста з трансплантації (див. Розділи 4.4 та 4.8). Після переходу на будь -яку альтернативну форму слід проводити моніторинг терапевтичних препаратів та вносити корективи для забезпечення збереження системного впливу такролімусу .
Загальний розгляд
Рекомендовані початкові дози, представлені нижче, повинні служити лише орієнтиром. Доза такролімусу Accord Healthcare повинна ґрунтуватися, перш за все, на клінічних оцінках відторгнення та переносимості для кожного пацієнта за допомогою моніторингу рівня крові (див. Нижче рекомендовані мінімальні концентрації в крові). Якщо клінічні ознаки відторгнення очевидні. Слід розглянути можливість зміни імуносупресивного режиму.
Такролімус Accord Healthcare можна вводити внутрішньовенно або перорально. Зазвичай можна почати з перорального введення; при необхідності шляхом введення вмісту капсули, зваженої у воді, за допомогою назогастрального зонда.
У ранньому післяопераційному періоді Tacrolimus Accord Healthcare зазвичай призначається в поєднанні з іншими імуносупресивними препаратами в ранньому післяопераційному періоді. Доза такролімусу Accord Healthcare може змінюватися залежно від обраного імуносупресивного режиму.
Спосіб введення
Рекомендується вводити пероральну добову дозу в два прийоми (наприклад, вранці та ввечері). Тверді капсули слід приймати одразу після вилучення з блістера. Тверді капсули слід ковтати з рідиною (краще з водою).
Для досягнення максимального всмоктування тверді капсули зазвичай слід приймати натщесерце принаймні за 1 годину до або через 2-3 години після їжі (див. Розділ 5.2).
Тривалість лікування
Для придушення відторгнення трансплантата необхідно підтримувати імунодепресивний стан; отже, неможливо встановити обмеження тривалості пероральної терапії.
Рекомендовані дози - трансплантація печінки
Профілактика відторгнення трансплантата - дорослі
Пероральну терапію такролімусом слід починати з 0,10-0,20 мг / кг / добу, що вводиться у два прийоми (наприклад, вранці та ввечері). Введення повинно починатися приблизно через 12 годин після завершення операції.
Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати перорально, внутрішньовенне введення 0,01-0,05 мг / кг / добу слід розпочати шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин.
Профілактика відторгнення трансплантата - діти
Початкова пероральна доза становить 0,30 мг / кг / день на 2 прийоми (наприклад, вранці та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати перорально, вводять внутрішньовенну дозу 0,05 мг / кг / добу шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин.
Корекція дози у період після трансплантації у дорослих та дітей
Дози Tacrolimus Accord Healthcare зазвичай зменшуються у період після трансплантації. У деяких випадках супутню імуносупресивну терапію можна припинити до монотерапії такролімусом Accord Healthcare. Клінічне поліпшення стану пацієнта в період після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу з необхідністю подальшого коригування дози.
Терапія проти відторгнення - дорослі та діти
Для боротьби з епізодами відторгнення були використані збільшені дози препарату Такролімус Акорд, комбінація додаткової терапії кортикостероїдами та введення коротких курсів моноклональних / поліклональних антитіл. Наприклад, виражені побічні реакції - див. Розділ 4.8).
Для переходу на такролімус Accord Healthcare терапію слід починати з рекомендованої початкової пероральної дози для первинної імуносупресії.
Для отримання інформації про перехід з циклоспорину на такролімус див. Нижче розділ "Коригування дози у конкретних популяціях пацієнтів".
Рекомендовані дози - трансплантація нирки
Профілактика відторгнення трансплантата - дорослі
Пероральну терапію такролімусом слід починати з 0,20-0,30 мг / кг / добу, що вводиться у два прийоми (наприклад, вранці та ввечері). Введення повинно розпочатися протягом 24 годин після завершення операції.
Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати перорально, терапію слід розпочинати безперервною внутрішньовенною інфузією протягом 24 годин у дозах 0,05–0,10 мг / кг / добу.
Профілактика відторгнення трансплантата - діти
Початкова пероральна доза становить 0,30 мг / кг / день на 2 прийоми (наприклад, вранці та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати перорально, слід ввести початкову внутрішньовенну дозу 0,075-0,100 мг / кг / добу у вигляді безперервної інфузії протягом 24 годин.
Корекція дози у період після трансплантації у дорослих та дітей
Як правило, дози Tacrolimus Accord Healthcare зменшуються у період після трансплантації. У деяких випадках супутню імуносупресивну терапію можна припинити до подвійної терапії препаратом Такролімус Акорд Здоров'я. Клінічне поліпшення стану пацієнта в період після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу з необхідністю подальшого коригування дози.
Терапія проти відторгнення - дорослі та діти
Для боротьби з епізодами відторгнення були використані збільшені дози препарату Такролімус Аккорд Здоров’я, додаткова терапія кортикостероїдами та введення коротких курсів моноклональних / поліклональних антитіл. Якщо спостерігаються ознаки токсичності (наприклад, виражені побічні реакції - див. Розділ 4.8), ймовірно, необхідно зменшити дозу такролімусу.
Для переходу на такролімус Accord Healthcare терапію слід починати з рекомендованої початкової пероральної дози для первинної імуносупресії.
Для отримання інформації про перехід з циклоспорину на такролімус див. Нижче розділ "Коригування дози у конкретних популяціях пацієнтів".
Рекомендовані дози - трансплантація серця
Профілактика відторгнення трансплантата - дорослі
Такролімус Accord Healthcare можна використовувати з індукцією антитілами (що дозволяє відстрочити початок терапії такролімусом Accord Healthcare) або альтернативно у клінічно стабільних пацієнтів без індукції антитілами.
Після індукції антитілами пероральну терапію препаратом Такролімус Акорд Healthcare слід розпочинати з 0,075 мг / кг / день, що вводиться у два прийоми (наприклад, вранці та ввечері). Введення слід розпочати протягом 5 днів після завершення процедури. клінічний стан пацієнта стабілізувався. Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати перорально, розпочніть терапію шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин з дозами 0,01-0,02 мг / кг / добу.
Була опублікована альтернативна стратегія, згідно з якою такролімус перорально вводили протягом 12 годин після трансплантації. Цей терапевтичний підхід був зарезервований для пацієнтів без дисфункції органів (наприклад, порушення функції нирок). У цьому випадку початкову пероральну дозу такролімусу 2-4 мг на день застосовували у поєднанні з мофетилом мікофенолату та кортикостероїдами або разом із сиролімусом та кортикостероїдами.
Профілактика відторгнення трансплантата - діти
Такролімус Accord Healthcare застосовувався з індукцією антитіл або без неї у пацієнтів з трансплантацією серця у дітей.
У пацієнтів без індукції антитіл, якщо терапія такролімусом розпочинається внутрішньовенно, рекомендована початкова доза становить 0,03-0,05 мг / кг / добу шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин з метою досягнення концентрації. Такролімус у крові 15-25 нг / мл Пацієнти повинні бути переведені на пероральну терапію, як тільки це дозволяють клінічні умови.
Після індукції антитіл, якщо терапію такролімусом Accord Healthcare розпочинають перорально, рекомендована початкова доза становить 0,10-0,30 мг / кг / день, розділена на два прийоми (наприклад, вранці та ввечері).
Корекція дози у період після трансплантації у дорослих та дітей
Дози Tacrolimus Accord Healthcare зазвичай зменшуються у період після трансплантації. Клінічні поліпшення стану пацієнта в період після трансплантації можуть змінити фармакокінетику такролімусу з необхідністю подальшого коригування дози.
Терапія проти відторгнення - дорослі та діти
Для боротьби з епізодами відторгнення були використані збільшені дози препарату Такролімус Аккорд Здоров’я, поєднання додаткової терапії кортикостероїдами та введення коротких курсів моноклональних / поліклональних антитіл.
Дорослим пацієнтам, які переходять на терапію такролімусом Аккордом, слід вводити початкову пероральну дозу 0,15 мг / кг / день у два прийоми (наприклад, вранці та ввечері).
У педіатричних пацієнтів, які перейшли на терапію такролімусом Аккордом, початкову пероральну дозу 0,20-0,30 мг / кг / день слід вводити у дві прийоми (наприклад, вранці та ввечері).
Для отримання інформації про перехід від циклоспорину до такролімусу Accord Healthcare див. "Коригування дози для конкретних груп пацієнтів" нижче.
Рекомендовані дози - терапія проти відторгнення, інші аллотрансплантати
Рекомендовані дози для трансплантації легенів, підшлункової залози та кишечника ґрунтуються на обмеженому перспективному клінічному досвіді. У пацієнтів з трансплантацією легенів Tacrolimus Accord Healthcare застосовували у початковій пероральній дозі 0,10-0,15 мг / кг / добу, у пацієнтів з трансплантацією підшлункової залози у початковій пероральній дозі 0,2 мг / кг / добу та у пацієнтів з пересадкою кишечника на початковій стадії. пероральна доза 0,3 мг / кг / добу.
Коригування дози у конкретних популяціях пацієнтів
Гонка
Порівняно з кавказцями, чорним пацієнтам може знадобитися більша доза такролімусу для досягнення подібних мінімальних рівнів.
Секс
Немає доказів того, що пацієнтам чоловічої та жіночої статі потрібні різні дози для досягнення однакових мінімальних рівнів.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю може знадобитися зменшення дози для підтримання мінімальних рівнів у крові у рекомендованих межах.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Оскільки на фармакокінетику такролімусу функція нирок не впливає, коригування дози не потрібне. Однак через нефротоксичний потенціал такролімусу рекомендується ретельний контроль функції нирок (включаючи періодичні оцінки креатиніну сироватки крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).
Педіатричні пацієнти
Як правило, педіатричним пацієнтам для досягнення подібних рівнів у крові потрібні дози в 1½ - 2 рази вище, ніж у дорослих.
Пацієнти літнього віку
Наразі немає даних, які б свідчили про необхідність корекції дози у пацієнтів літнього віку.
Перехід з циклоспорину
Слід бути обережним при переведенні пацієнтів, які приймають циклоспорин, на терапію такролімусом (див. Розділи 4.4 та 4.5). Терапію такролімусом Accord Healthcare слід розпочинати після врахування концентрації циклоспорину в крові та клінічного стану пацієнта. За наявності підвищеного рівня циклоспорину в крові введення слід відкласти. На практиці терапія такролімусом Accord Healthcare розпочиналася через 12-24 години після припинення застосування циклоспорину. Контроль рівня циклоспорину в крові слід продовжувати навіть після переходу на нову терапію, оскільки це може вплинути на кліренс циклоспорину.
Рекомендації щодо мінімальних концентрацій у крові
Введення в першу чергу повинно ґрунтуватися на клінічній оцінці відторгнення та переносимості у кожного окремого пацієнта.
Для полегшення оптимізації дозування доступні різні імуноаналізи для визначення рівня такролімусу в цільній крові, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинки (MEIA). Порівняння окремих концентрацій у клінічній практиці з концентраціями, опублікованими в літературі, слід проводити з обережністю та знанням використовуваних методів. В даний час в клінічній практиці рівень цільної крові визначається за допомогою методів імуноаналізу.
У період після трансплантації слід контролювати найнижчі рівні такролімусу в крові. При пероральному застосуванні мінімальні рівні слід оцінювати приблизно через 12 годин після введення, безпосередньо перед наступним введенням. Частота моніторингу рівня крові повинна ґрунтуватися на клінічних потребах. Оскільки Такролімус Аккорд Здоров'я є препаратом з низьким кліренсом, може знадобитися кілька днів, поки коригування дози стане очевидним у крові. Найнижчі рівні такролімусу в крові слід контролювати приблизно двічі на тиждень протягом раннього періоду після трансплантації, а потім періодично під час підтримуючої терапії. Також слід контролювати найнижчі рівні такролімусу в крові після будь -яких коригувань дози, після зміни імуносупресивного режиму або після одночасного прийому речовин, які можуть вплинути на концентрацію такролімусу в крові (див. Розділ 4.5).
Аналіз клінічних досліджень показує, що більшість пацієнтів можна успішно лікувати, якщо найнижчі рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг / мл. При інтерпретації рівнів крові слід враховувати клінічний стан пацієнта.
У клінічній практиці у період після трансплантації мінімальні рівні в крові зазвичай знаходяться в діапазоні від 5 до 20 нг / мл у пацієнтів з пересадженою печінкою та від 10 до 20 нг / мл у пацієнтів з трансплантацією нирок та серця. Згодом, під час підтримуючої терапії, концентрація в крові зазвичай була в діапазоні від 5 до 15 нг / мл у пацієнтів з трансплантацією печінки, серця та нирок.
04.3 Протипоказання -
Підвищена чутливість до активної речовини, до інших макролідів або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи при використанні -
Моніторинг у період після трансплантації
Протягом початкового періоду після трансплантації слід регулярно контролювати такі параметри: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний та офтальмологічний контроль, рівень глюкози в крові натще, електроліти (особливо калій), показники функції печінки та нирок, гематологічні показники, параметри згортання крові і визначення білків плазми. Якщо спостерігаються клінічно значущі зміни, слід розглянути відповідні зміни імуносупресивного режиму.
Помилки при введенні ліків
Спостерігалися помилки при введенні ліків, включаючи ненавмисне, ненавмисне або неконтрольоване перемикання між такролімусом з негайним вивільненням та пролонгованим вивільненням. Це призвело до серйозних побічних явищ, включаючи відторгнення трансплантата органу або інші небажані ефекти, які можуть бути наслідком занадто низького або надмірного впливу такролімусу. прийом препарату або режим прийому слід проводити лише під пильним наглядом спеціаліста з трансплантації (див. розділи 4.2 та 4.8).
Препарати на основі трав
Прийом фітотерапевтичних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum) або інших рослинних препаратів слід уникати під час прийому такролімусу Accord Healthcare через ризик взаємодій, що призводить до зниження концентрації такролімусу в крові та зниження клінічної ефективності такролімусу (див. розділ 4.5).
Діарея
Оскільки рівні такролімусу в крові можуть істотно відрізнятися під час епізодів діареї, рекомендується додатковий моніторинг концентрацій такролімусу під час цих епізодів.
Циклоспорин
Слід уникати комбінованого введення циклоспорину та такролімусу, а також особливої обережності при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше перебували на лікуванні циклоспорином (див. Розділи 4.2 та 4.5).
Патології серця
У рідкісних випадках спостерігалася гіпертрофія шлуночків або гіпертрофія перегородки, повідомлена як кардіоміопатія. У більшості випадків було показано, що вони є оборотними і зустрічаються переважно у дітей, у яких найнижчі концентрації такролімусу в крові значно перевищують максимально рекомендовані рівні. Інші фактори, які, як вважається, збільшують ризик цих клінічних станів, включають наявні захворювання серця, застосування кортикостероїдів, гіпертонію, ниркову або печінкову дисфункцію, інфекції, об’ємне перевантаження та набряки. Отже, пацієнти з високим ризиком, особливо маленькі діти та ті, хто отримує "значну імуносупресію", повинні проходити моніторинг за допомогою інструментальних тестів, таких як ехокардіографія або ЕКГ до та після трансплантації (наприклад, спочатку через три місяці, а потім через 9-12 місяців). слід враховувати зменшення дози такролімусу Accord Healthcare або перехід на інший імуносупресивний препарат. Такролімус може подовжити інтервал QT, але на даний момент відсутні достатні докази, які можуть викликати torsade de pointes. Пацієнтам з діагнозом або підозрою на вроджений синдром подовження інтервалу QT рекомендується бути обережним.
Лімфопроліферативні розлади, пов'язані з вірусом Епштейна-Барр (EBV)
Повідомлялося, що у пацієнтів, які отримували такролімус Accord Healthcare, розвинулися лімфопроліферативні захворювання, пов'язані з інфекцією вірусу Епштейна-Барр (EBV). Пацієнти, переведені на терапію такролімусом Акорд, не повинні одночасно отримувати антилімфоцитарну терапію. Повідомлялося про підвищений ризик розвитку лімфопроліферативної хвороби у дуже маленьких дітей (ПЛР. Позитивна EBV-ПЛР може зберігатися місяцями і сама по собі не свідчить про лімфопроліферативну хворобу чи лімфому.
Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)
Повідомлялося, що у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивався синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, є симптоми ПРЕС, такі як головний біль, зміна психічного стану, судоми та порушення зору, слід провести рентгенологічне дослідження (наприклад, МРТ). Якщо діагностовано PRES, рекомендується відповідний моніторинг артеріального тиску та судом та негайне припинення застосування системного такролімусу. Більшість пацієнтів повністю одужують після вжиття відповідних заходів.
Специфічна аплазія еритроцитів
Повідомлялося про випадки чистої аплазії еритроцитів (PRCA) у пацієнтів, які отримували такролімус. Усі пацієнти мали такі фактори ризику виникнення PRCA, як інфекція парвовірусом В19, основне захворювання або супутня терапія, зазвичай пов’язана з PRCA.
Ризик опортуністичних інфекцій
Пацієнти, які отримують імуносупресивні препарати, включаючи такролімус, мають підвищений ризик розвитку опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних або найпростіших). До цих захворювань відноситься нефропатія, асоційована з вірусом ВК, і прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопія (ПМЛ), пов'язана з вірусом ЖК. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть спричинити серйозні або смертельні стани, які лікарі повинні враховувати при диференційній діагностиці у пацієнтів з імунодефіцитом із погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами.
Світлочутливість
Як і при застосуванні інших імуносупресивних препаратів, враховуючи потенціал злоякісних змін шкіри, вплив сонячних променів та ультрафіолетових променів слід обмежити носінням захисного одягу та застосуванням сонцезахисного крему з високим фактором захисту.
Інший
Як і для інших сильнодіючих імуносупресивних сполук, ризик вторинного раку невідомий (див. Розділ 4.8).
У пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. Розділ 4.8).
Оскільки Tacrolimus Accord Healthcare містить лактозу, пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто він "практично не містить натрію".
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії -
Метаболічні взаємодії
Системно доступний такролімус метаболізується через печінковий CYP3A4 у печінці. Також є дані про метаболізм шлунково -кишкового тракту за допомогою CYP3A4 у стінці кишечника. Одночасне застосування лікарських засобів або рослинних засобів, що інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу, а отже, збільшити або зменшити його рівень у крові. Тому доцільно контролювати рівень такролімусу в крові при одночасному застосуванні речовин, здатних змінити метаболізм CYP3A та відповідно відрегулювати дозу такролімусу для підтримки постійного впливу такролімусу (див. розділи 4.2 та 4.4).
Інгібітори обміну речовин
У клінічній практиці показано, що такі речовини підвищують рівень такролімусу в крові:
Спостерігалися сильні взаємодії з протигрибковими препаратами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол, макролідний антибіотик еритроміцин або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір). Одночасне застосування цих речовин може вимагати зменшення доз такролімусу майже у всіх пацієнтів.
Спостерігалися слабкіші взаємодії з клотримазолом, кларитроміцином, іозаміцином, ніфедипіном, нікардіпіном, дилтіаземом, верапамілом, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом та нефазодоном.
В пробірціВиявлено, що такі речовини є потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадіпін, норетистерон, хінідин, тамоксифен, тролеандоміцин.
Повідомлялося, що грейпфрутовий сік викликає підвищення рівня такролімусу в крові, тому його слід уникати.
Лансопразол та циклоспорин мають потенціал інгібувати метаболізм такролімусу, опосередкований CYP3A4, і тим самим збільшувати концентрацію такролімусу в цілій крові.
Індуктори обміну речовин
У клінічній практиці показано, що такі речовини знижують рівень такролімусу в крові:
Сильна взаємодія спостерігалася з рифампіцином, фенітоїном та звіробоєм (Hypericum perforatum), що може потребувати збільшення доз такролімусу майже у всіх пацієнтів. Також повідомлялося про клінічно значущі взаємодії з фенобарбіталом. Було показано, що кортикостероїди у підтримуючих дозах знижують рівень такролімусу в крові.
Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, призначені для лікування гострого відторгнення, мають потенціал для збільшення та зниження рівня такролімусу в крові.
Карбамазепін, метамізол та ізоніазид мають потенціал для зниження концентрації такролімусу.
Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів
Такролімус є відомим інгібітором CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, відомими як метаболізм CYP3A4, може вплинути на метаболізм цих лікарських засобів.
Період напіввиведення циклоспорину подовжується при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть виникати синергетичні / адитивні нефротоксичні ефекти. З цих причин одночасне застосування циклоспорину та такролімусу не рекомендується, тому слід бути обережним при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи 4.2 та 4.4).
Було показано, що такролімус підвищує рівень фенітоїну в крові.
Оскільки такролімус може знизити кліренс контрацептивів на основі стероїдів, що призведе до збільшення експозиції гормонів, слід приймати особливу обережність при прийнятті рішення про заходи контрацепції.
Наявні обмежені дані про взаємодію між такролімусом та статинами. Наявні дані свідчать про те, що фармакокінетика статинів у значній мірі не змінюється при одночасному застосуванні такролімусу.
Дані досліджень на тваринах показали, що такролімус потенційно може зменшити кліренс та збільшити період напіввиведення пентобарбіталу та феназону.
Інші взаємодії, які спричинили клінічно шкідливі наслідки
Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, відомими своїм нефротоксичним або нейротоксичним ефектом, може посилити ці ефекти (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, сульфаметоксазол + триметоприм, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), ганцикловір або ацикловір).
Підвищена нефротоксичність спостерігалась після одночасного застосування амфотерицину В та ібупрофену з такролімусом.
Оскільки лікування такролімусом може бути пов’язане з початком гіперкаліємії або збільшенням наявної гіперкаліємії, необхідно уникати споживання калію у високих дозах або калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілориду, триамтерену або спіронолактону).
Імунодепресанти можуть впливати на відповідь на щеплення, а щеплення під час терапії такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати використання живих аттенуйованих вакцин.
Міркування щодо зв'язування білків
Такролімус значною мірою зв’язується з білками плазми. Слід розглянути можливі взаємодії з іншими лікарськими засобами, відомими високою спорідненістю до білків плазми (наприклад, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), пероральними антикоагулянтами або пероральними протидіабетичними препаратами).
04.6 Вагітність та годування груддю -
Дані щодо людей свідчать про те, що такролімус здатний проникати через плаценту. Обмежені дані, наявні у пацієнтів з трансплантацією органів, свідчать про відсутність доказів підвищеного ризику несприятливих наслідків перебігу та результату. Вагітності під час лікування такролімусом порівняно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами . Однак повідомлялося про випадки спонтанного аборту. На сьогодні немає інших відповідних епідеміологічних даних. Через необхідність лікування такролімус можна розглядати у вагітних жінок, коли немає більш безпечної альтернативи і коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода. У разі внутрішньоутробного впливу рекомендується моніторинг новонародженого для перевірки на наявність потенційні побічні ефекти такролімусу (особливо ефекти на нирки) Існує ризик передчасних пологів (
У щурів та кроликів такролімус викликає ембріональну токсичність у дозах, які продемонстрували токсичність для матері (див. Розділ 5.3).
Час годування
Дані чоловіків показують, що такролімус виділяється з грудним молоком. Оскільки неможливо виключити шкідливий вплив на новонародженого, жінки, які приймають такролімус Accord Healthcare, не повинні годувати грудьми.
Родючість
Негативний вплив такролімусу на фертильність самців спостерігався у щурів і проявлявся у зменшенні кількості та рухливості сперматозоїдів (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами -
Такролімус може викликати зорові та неврологічні порушення. Ці розлади можуть посилитися, якщо такролімус Accord Healthcare вводити разом з алкоголем.
04.8 Побічні ефекти -
Профіль побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням імунодепресантів, часто важко встановити через основне захворювання та одночасне застосування багатьох інших лікарських засобів.
Багато з перерахованих нижче побічних реакцій є оборотними та / або реагують на зменшення дози. Пероральний прийом пов'язаний з меншою частотою побічних реакцій, ніж внутрішньовенне застосування. Побічні реакції перераховані нижче в порядку зменшення частоти їх виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100
У постмаркетинговому досвіді повідомлялося про такі побічні реакції:
04.9 Передозування -
Досвід передозування обмежений. Повідомлялося про кілька випадків випадкового передозування з такими симптомами, як: тремор, головний біль, нудота та блювота, інфекції, кропив’янка, млявість, підвищення рівня азоту в крові та рівні аланінамінотрансферази.
Специфічних антидотів для такролімусу немає. У разі передозування слід застосувати підтримуючі заходи та симптоматичне лікування.
Через високу молекулярну масу, погану розчинність у воді та високе зв’язування еритроцитів та білків плазми крові такролімус не підлягає діалізу. В окремих пацієнтів з дуже високим рівнем у плазмі крові виявлено, що гемофільтрація та гемодіафільтрація ефективні у зниженні токсичних концентрацій. У випадках інтоксикації після перорального введення промивання шлунка та / або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля) можуть бути корисними, якщо приймати їх одразу після прийому всередину.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ -
05.1 "Фармакодинамічні властивості -
Фармакотерапевтична група: Інгібітори кальциневрину, код АТС: L04AD02
Механізм дії та фармакодинамічні ефекти
На молекулярному рівні ефекти такролімусу опосередковуються зв'язуванням з цитоплазматичним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинне накопичення препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та спричиняє його інгібування з подальшим кальцієм -залежне інгібування механізму передачі сигналу до Т -клітин, тим самим запобігаючи транскрипції дискретної групи генів лімфокіну.
Такролімус - дуже потужний імуносупресор, активність якого була продемонстрована в обох експериментах в пробірці що в природних умовах.
Зокрема, такролімус пригнічує вироблення цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує активацію Т-клітин та проліферацію В-клітин, залежних від Т-хелперів, а також продукцію лімфокінів (таких як інтерлейкін-2, інтерлейкін-3 та γ-інтерферон) та експресію рецепторів інтерлейкінів.
Результати опублікованих даних про інші первинні трансплантації органів
Такролімус вважається відомим методом лікування як первинний імуносупресор після трансплантації підшлункової залози, легенів та кишечника. У опублікованих проспективних дослідженнях такролімус вивчався як первинний імуносупресор приблизно у 175 пацієнтів після трансплантації легенів, 475 пацієнтів після трансплантації підшлункової залози та 630 пацієнтів після трансплантації кишечника. В цілому профіль безпеки такролімусу у цих опублікованих дослідженнях виявився подібним до того, про який повідомлялося у більш великих дослідженнях, де такролімус вивчався як основне лікування трансплантації печінки, нирок та серця. Результати ефективності найбільших досліджень за кожним показанням узагальнено нижче.
Пересадка легенів
Проміжний аналіз нещодавнього багатоцентрового дослідження оцінив 110 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 1: 1 до груп лікування такролімусом або циклоспорином. у дозі від 0,05 до 0,3 мг / кг / добу. У перший рік лікування після трансплантації спостерігалася менша частота епізодів відторгнення. гостра у пацієнтів, які отримували такролімус, порівняно з циклоспорином (11,5% проти 22,6%) ) та "меншу частоту хронічного відторгнення, облітерувального синдрому бронхіоліту (2,86% проти 8,57%). Річна виживаність пацієнтів становила 80,8% у групі такролімусу та 83% у групі циклоспоринів (Treede et al., 3rdICI San Diego, США, 2004; Abstract 22).
В іншому рандомізованому дослідженні лікували 66 пацієнтів з такролімусом та 67 пацієнтів з циклоспорином. Такролімус спочатку вводили у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії у дозі 0,025 мг / кг / добу, тоді як пероральна терапія вводилася у дозі 0,15 мг / кг / добу з подальшим коригуванням дози до найнижчих рівнів у крові. 10-20 нг / мл Виживання пацієнтів через 1 рік становило 83% у групі такролімусу та 71% у групі циклоспорину; Дворічна виживаність становила 76% та 66% відповідно. Епізодів гострого відторгнення на 100 пацієнто-днів було чисельно менше у групі такролімусу (0,85 епізоду), ніж у групі циклоспорину (1,09 епізоду). Облітеруючий бронхіоліт спостерігався у 21,7% пацієнтів у групі такролімусу порівняно з 38,0% пацієнтів у групі циклоспорину (р = 0,025). Значно більше пацієнтів, які отримували циклоспорин (n = 13), потребували зміни терапії на такролімус порівняно з пацієнтами, які отримували такролімус, які потребували зміни терапії на циклоспорин (n = 2) (p = 0,02) (Кінан та ін., Енн Торакас Сург 1995; 60: 580).
В іншому двоцентровому дослідженні 26 пацієнтів були рандомізовані для лікування такролімусом порівняно з 24 пацієнтами, рандомізованими до групи циклоспорину. Такролімус спочатку вводили шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії у початковій дозі 0,05 мг / кг / добу, тоді як пероральна терапія вводилася у дозі від 0,1 до 0,3 мг / кг / добу з подальшим коригуванням. Дози до найнижчого рівня в крові між 12 і 15 нг / мл. 1-річна виживаність становила 73,1% у групі такролімусу порівняно з 79,2% у групі циклоспорину. Свобода від гострого відторгнення була вищою у групі такролімусу через 6 місяців (57,7% проти 45,8%) та 1 рік після трансплантації легенів (50% проти 33,3%) (Treede et al., J Transplant Heart Lung 2001; 20: 511).
Три дослідження продемонстрували схожі показники виживання. Частота гострого відторгнення була чисельно нижчою при застосуванні такролімусу у всіх трьох дослідженнях, і одне з досліджень показало значно нижчу частоту синдрому облітеруючого бронхіоліту з такролімусом.
Пересадка підшлункової залози
У багатоцентровому дослідженні взяли участь 205 пацієнтів, яким одночасно проводиться трансплантація нирок і підшлункової залози, випадково призначених на лікування такролімусом (n = 103) або циклоспорином (n = 102). Початкова пероральна доза такролімусу відповідно до протоколу становила 0,2 мг / кг / добу з подальшим коригуванням дози до найнижчих рівнів у крові між 8 і 15 нг / мл до 5 -го дня та між 5 і 10 нг / мл через 6 місяців. 1-річна виживаність підшлункової залози була значно довшою з такролімусом: 91,3% проти 74,5% з циклоспорином (p
Пересадка кишечника
Опублікований клінічний досвід, отриманий з єдиного центру, щодо застосування такролімусу для первинного лікування після трансплантації кишечника, продемонстрував, що актуарна виживаність 155 пацієнтів (тільки 65 кишечника, 75 печінки та кишечника та 25 мультивісцеральних), які проходили терапію такролімусом та преднізолоном, була такою 75% через 1 рік, 54% через 5 років і 42% через 10 років. У перші роки початкова пероральна доза такролімусу становила 0,3 мг / кг / добу. Результати постійно вдосконалювалися зі збільшенням клінічного досвіду протягом 11 років.Ряд інновацій, таких як методика раннього виявлення інфекцій Епштейна-Барра (EBV) та ЦМВ, фактори росту кісткового мозку, додавання антагоніста інтерлейкіну-2 даклізумабу, початкові дози нижчого такролімусу з найнижчими цільовими рівнями між 10 і 15 нг / мл, а нещодавно алогенне опромінення трансплантата вважалося чинниками, які сприяли покращенню результатів за цим показником з плином часу (Абу-Елмагд та ін., Енн Сург 2001; 234: 404).
05.2 "Фармакокінетичні властивості -
Поглинання
Було показано, що такролімус всмоктується через шлунково -кишковий тракт. Після перорального введення такролімусу Accord Healthcare максимальна концентрація такролімусу в крові (Cmax) досягається приблизно через 1-3 години. У деяких пацієнтів виявляється, що такролімус продовжує Середня біодоступність такролімусу при пероральному застосуванні знаходиться в межах 20% -25%.
Після перорального введення (0,30 мг / кг / день) пацієнтам з трансплантацією печінки у більшості пацієнтів рівноважна концентрація такролімусу досягається протягом 3 днів.
У здорових добровольців капсули такролімусу 0,5 мг, 1 мг та 5 мг були біоеквівалентними при введенні в еквівалентних дозах.
Швидкість і ступінь всмоктування такролімусу збільшуються в умовах голодування. Наявність їжі зменшує як швидкість, так і ступінь всмоктування такролімусу, а ефект більш виражений після їжі з високим вмістом жиру. Ефект від їжі з високим вмістом вуглеводів менш виражений.
У пацієнтів зі стабільною трансплантацією печінки біодоступність такролімусу при пероральному застосуванні знижувалася при введенні після помірної їжі (34% калорій). Зниження AUC (27%) та Cmax (50%) та збільшення tmax (173%) спостерігалося у цільній крові.
У дослідженні пацієнтів зі стабільною трансплантацією нирок, яким давали такролімус одразу після стандартного континентального сніданку, вплив на біодоступність перорально був менш вираженим. (38-80%) у цільній крові.
Потік жовчі не впливає на всмоктування такролімусу.
Існує сильна кореляція між AUC та рівноважними мінімальними рівнями. Таким чином, моніторинг найнижчих рівнів крові забезпечує надійну оцінку системної експозиції.
Розповсюдження та утилізація
У людей розподіл такролімусу після внутрішньовенної інфузії можна охарактеризувати як двофазний.
У системному кровообігу такролімус щільно зв'язується з еритроцитами, що призводить до приблизно 20: 1 співвідношення концентрації цільної крові / плазми. У плазмі такролімус сильно зв’язується (> 98,8%) з білками плазми, насамперед із альбуміном сироватки крові та альфа-1 кислотним глікопротеїном.
Такролімус широко поширений в організмі. Рівноважний об'єм розподілу на основі концентрацій у плазмі крові становить приблизно 1300 л (здорові особи). Відповідні дані на основі внутрішньої крові в середньому склали 47,6 л.
Такролімус-речовина з низьким кліренсом. У здорових пацієнтів середній загальний кліренс організму (ТБ), оцінений за концентрацією цільної крові, становив 2,25 л / год. У дорослих пацієнтів з трансплантацією печінки, нирок та серця спостерігали значення відповідно 4,1 л / год, 6,7 л / год та 3,9 л / год відповідно. При трансплантації печінки загальний кліренс (ТБ) у педіатричних пацієнтів, яким була проведена трансплантація печінки, був приблизно вдвічі більшим. Такі фактори, як низький рівень гематокриту та білка, які призводять до збільшення незв’язаної фракції такролімусу, або індукований кортикостероїдами посилений метаболізм, вважаються відповідальними за більш високі показники кліренсу після трансплантації.
Період напіввиведення такролімусу тривалий і мінливий. У здорових осіб середній період напіввиведення з цільної крові становить приблизно 43 години. У дорослих та педіатричних пацієнтів з трансплантацією печінки вона становила в середньому 11,7 години та 12,4 години відповідно, порівняно з 15,6 години у дорослих пацієнтів з трансплантацією нирки. Збільшення показників кліренсу сприяє скороченню періоду напіввиведення, що спостерігається у пацієнтів з трансплантацією.
Метаболізм і біотрансформація
Такролімус інтенсивно метаболізується в печінці, переважно цитохромом Р450-3А4. Такролімус також значно метаболізується в стінках кишечника. Було виявлено кілька метаболітів. Лише один з них довів в пробірці мати "імуносупресивну активність, подібну до такої такролімусу. Інші метаболіти мають лише слабку або взагалі не мають" імуносупресивної активності. У системному кровообігу лише один з неактивних метаболітів присутній у системному кровообігу в низьких концентраціях. Тому метаболіти не сприяють фармакологічній активності такролімусу.
Виділення
Після внутрішньовенного та перорального введення такролімусу, міченого 14C, більша частина радіоактивності виводилася з калом. Близько 2% радіоактивності виводиться із сечею. Менше 1% такролімусу виводиться у незміненому вигляді з сечею та калом, що вказує на його майже повний метаболізм до виведення, а основним шляхом виведення є жовч.
05.3 Доклінічні дані про безпеку -
Нирки та підшлункова залоза були основними органами, які брали участь у дослідженнях токсичності, проведених на щурі та бабуїні. У щурів такролімус викликав токсичний вплив на нервову систему та очі. Оборотні кардіотоксичні ефекти спостерігалися у кроликів після внутрішньовенного введення такролімусу.
У щурів та кроликів спостерігалася ембріональна токсичність, обмежена дозами, що спричиняли значну токсичність для матері. У щурів репродуктивна функція самки, включаючи народження, була порушена при токсичних дозах, і потомство показало зниження ваги при народженні, а також життєздатність і зростання.
Негативний вплив такролімусу на фертильність самців у вигляді зниження кількості сперматозоїдів та рухливості спостерігався у щурів.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
06.1 допоміжні речовини -
Вміст твердих капсул
Моногідрат лактози
Кроскармелоза натрію (Е 468)
Гіпромелоза (E 464)
Стеарат магнію (E 470b)
Оболонка капсули
Желе
Діоксид титану (E 171)
Жовтий оксид заліза (E 172) (лише для 0,5 мг)
Лаурилсульфат натрію
Друкарська фарба з оболонки твердих капсул: шелак, пропіленгліколь, гідроксид калію, чорний оксид заліза (E172).
06.2 Несумісність "-
Такролімус не сумісний з ПВХ. Зонди, шприци та інші інструменти, що використовуються для приготування або введення суспензії вмісту препарату Такролімус Акорд, не повинні містити ПВХ.
06.3 Строк дії "-
2 роки.
06.4 Особливі умови зберігання -
Зберігати при температурі не вище 25 ° С.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.
Тверді капсули слід приймати одразу після вилучення з блістера.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки -
Антиалюмінійний блістер.
За 0,5 мг
Упаковки по 20, 30, 50, 60 і 100 твердих капсул.
За 1 мг
Упаковки по 20, 30, 50, 60, 90 і 100 твердих капсул.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження -
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК "РОЗРОБНИЦТВА"
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
Норт -Харроу, Міддлсекс,
HA1 4HF,
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
"0,5 мг твердих капсул" 20 капсул у блістері AL / AL - AIC n. 040384012 / М
"0,5 мг твердих капсул" 30 капсул у блістері AL / AL - AIC n. 040384024 / М
"0,5 мг твердих капсул" 50 капсул у блістері AL / AL - AIC n. 040384036 / М
"0,5 мг твердих капсул" 60 капсул у блістері AL / AL - AIC n. 040384048 / М
"0,5 мг твердих капсул" 100 капсул у блістері AL / AL - AIC n. 040384051 / М
"1 мг твердих капсул" 20 капсул у блістері AL / AL - AIC n. 040384063 / М
"1 мг твердих капсул" 30 капсул у блістері AL / AL - AIC n. 040384075 / М
"1 мг твердих капсул" 50 капсул у блістері AL / AL - AIC n. 040384087 / М
"1 мг твердих капсул" 60 капсул у блістері AL / AL - AIC n. 040384099 / М
"1 мг твердих капсул" 90 капсул у блістері AL / AL - AIC n. 040384101 / М
"1 мг твердих капсул" 100 капсул у блістері AL / AL - AIC n. 040384113 / М
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛА -
21 березня 2011 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ -
Лютий 2013 року
