Діючі речовини: Дабігатран (дабігатран етексилат)
Прадакса 75 мг тверді капсули
Пакетні вставки Pradaxa доступні для розмірів упаковки:- Прадакса 75 мг тверді капсули
- Прадакса 110 мг тверді капсули
- Прадакса 150 мг тверді капсули
Чому використовується Pradaxa? Для чого це?
Pradaxa - це лікарський засіб, що містить активну речовину дабігатрану етексилат. Він блокує дію речовини в організмі, яка бере участь у утворенні тромбів.
Pradaxa використовується для запобігання утворенню тромбів у венах після операції заміни коліна або стегна у дорослих.
Протипоказання При застосуванні Pradaxa не слід
Не приймайте Pradaxa
- якщо у вас алергія на дабігатрану етексилат або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6).
- якщо функція нирок різко знижена
- якщо у вас триває кровотеча.
- якщо у вас є травма органу, що збільшує ризик сильної кровотечі.
- якщо у вас підвищена схильність до кровотеч. Це може бути вродженим, через невідому причину або через інші ліки.
- якщо у вас різко знижена функція печінки або захворювання печінки, що певним чином може спричинити смерть.
- якщо ви приймаєте кетоконазол або ітраконазол всередину, ліки для лікування грибкових інфекцій.
- якщо ви приймаєте циклоспорин, препарат для запобігання епізодам відторгнення після трансплантації органів.
- якщо ви приймаєте дронедарон, препарат, який використовується для запобігання поверненню проблеми нерегулярного серцебиття.
- якщо ви приймаєте ліки для запобігання утворенню тромбів (наприклад, варфарин, ривароксабан, апіксабан або гепарин), за винятком випадків, коли ви переходите з одного антикоагулянтного лікування на інше або коли встановлюєте артеріальний венозний катетер і пропускаєте через нього гепарин, щоб він залишався відкритим.
- якщо вам імплантували штучний серцевий клапан.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Pradaxa
Поговоріть зі своїм лікарем, перш ніж приймати Pradaxa. Можливо, вам також доведеться звернутися до лікаря під час лікування препаратом Прадакса, якщо у вас виникнуть симптоми або якщо вам буде потрібно операція. Скажіть своєму лікарю, якщо у вас є або ви страждали від будь -якого медичного стану або захворювання, особливо будь -якого з тих, що включені до наступного списку:
- якщо ви страждаєте на захворювання печінки, пов'язане з ненормальним аналізом крові, застосування Pradaxa не рекомендується.
- якщо у вас підвищений ризик кровотечі, як це могло бути у таких ситуаціях:
- якщо у вас нещодавно була кровотеча.
- якщо у вас була біопсія (хірургічне видалення тканини) протягом попереднього місяця.
- якщо ви перенесли серйозні травми (наприклад, перелом кістки, травму голови або будь -яку травму, що потребувала операції).
- якщо ви страждаєте запаленням стравоходу або шлунка.
- якщо у вас проблеми з відтоком шлункового соку в стравохід.
- якщо ви приймали ліки, які можуть збільшити ризик кровотечі, такі як аспірин (ацетилсаліцилова кислота), клопідогрель, тикагрелор.
- якщо ви приймаєте протизапальні ліки, такі як диклофенак, ібупрофен, піроксикам.
- якщо ви страждаєте на «серцеву інфекцію (бактеріальний ендокардит).
- якщо ви знаєте, що ваша функція нирок порушена або ви страждаєте від зневоднення (симптоми включають відчуття спраги та сечовипускання у зменшеній кількості темної (концентрованої) сечі).
- якщо вам більше 75 років.
- якщо він важить 50 кг або менше.
- якщо у вас був серцевий напад або у вас були діагностовані захворювання, які збільшують ризик розвитку серцевого нападу.
- якщо ви проходите планову операцію. Прадаксу потрібно буде тимчасово припинити через підвищений ризик кровотечі під час та незабаром після операції. Якщо можливо, слід припинити застосування Прадакси принаймні за 24 години до операції. У пацієнтів із підвищеним ризиком кровотечі лікар може прийняти рішення припинити лікування раніше.
- якщо ви проходите позапланову операцію. Якщо можливо, операцію слід відкласти на 12 годин після останньої дози Pradaxa. Якщо операцію неможливо відкласти, може підвищитися ризик кровотечі. Ваш лікар оцінить ризик кровотечі та терміновість операції.
- якщо у вас в спині вставлена трубка (катетер): у спину можна вставити трубку, напр. призначити анестетики або знеболюючі ліки під час або після операції.Якщо Ви отримуєте Pradaxa після видалення катетера, Ваш лікар буде регулярно перевіряти Вас.
- якщо ви впали або поранилися під час лікування, особливо якщо ви отримали удар у голову, негайно зверніться до лікаря. Ваш лікар може вважати за необхідне звернутися до Вас, оскільки у Вас високий ризик кровотечі.
Діти та підлітки
Прадакса не слід застосовувати дітям та підліткам до 18 років.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Pradaxa
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки. Наприклад:
- Ліки, що знижують згортання крові (наприклад, варфарин, фенпрокумон, гепарин, клопідогрель, прасугрел, тикагрелор, ривароксабан)
- Протизапальні та знеболюючі ліки (наприклад, аспірин)
- Звіробій, трав’яний препарат для лікування депресії
- Антидепресанти, які називаються селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну або селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну
- Рифампіцин або кларитроміцин, два антибіотики
- Ліки для лікування зміненого серцевого ритму (наприклад, аміодарон, дронедарон, хінідин, верапаміл). Якщо ви приймаєте ліки, що містять аміодарон, хінідин або верапаміл, вам слід прийняти зменшену дозу Прадакси 150 мг, що приймається один раз на день у вигляді 2 капсул по 75 мг, оскільки ризик кровотечі може збільшитися. Прадаксу та ці ліки слід приймати разом. Якщо ви приймаєте ліки, що містять верапаміл, а функція нирок знизилася більш ніж наполовину, вам слід прийняти зменшену дозу Прадакси, рівну 75 мг, оскільки ризик кровотечі може зрости.
- Ліки для лікування грибкових інфекцій (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, посаконазол), якщо вони не наносяться тільки на шкіру
- Ліки для запобігання прямим епізодам після трансплантації органів (наприклад, такролімус, циклоспорин)
- Вірусні ліки від СНІДу (наприклад, ритонавір)
- Ліки для лікування епілепсії (наприклад, карбамазепін, фенітоїн)
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Вплив Pradaxa на вагітність та плід невідомий. Ви не повинні приймати Pradaxa, якщо ви вагітні, якщо лікар не скаже вам, що це безпечно. Якщо ви жінка дітородного віку, вам слід уникати вагітності під час лікування препаратом Прадакса.
Ви не повинні годувати грудьми під час лікування Pradaxa.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Pradaxa не має відомого впливу на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Pradaxa містить жовтий захід сонця (E110)
Цей препарат містить барвник під назвою жовтий захід сонця (E110), який може викликати алергічні реакції
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Pradaxa: дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря.
Рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на день (2 капсули по 110 мг).
Якщо функція нирок знижується більш ніж наполовину або вам 75 або більше років, рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на день (приймається як 2 капсули по 75 мг).
Якщо ви приймаєте ліки, що містять аміодарон, хінідин або верапаміл, рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на день (у вигляді 2 капсул по 75 мг).
Якщо ви приймаєте ліки, що містять верапаміл, а функція нирок знизилася більш ніж наполовину, вам слід прийняти зменшену дозу Прадакси 75 мг, оскільки ризик кровотечі може зрости.
Після операції заміни коліна
Ви повинні розпочати лікування Pradaxa протягом 1-4 годин після завершення операції, взявши одну капсулу, а потім дві капсули один раз на день, загалом протягом 10 днів.
Після операції заміни стегна
Ви повинні розпочати лікування препаратом Прадакса протягом 1-4 годин після завершення операції, взявши одну капсулу, а потім дві капсули один раз на день, загалом протягом 28-35 днів.
Для обох операцій лікування не слід розпочинати у разі кровотечі на місці операції.
Pradaxa можна приймати з їжею або без їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води, щоб забезпечити вивільнення шлунка. Не розламуйте, не жуйте і не видаляйте гранули з капсули, оскільки це може збільшити ризик кровотечі.
При використанні блістерної упаковки Pradaxa дотримуйтесь наступних вказівок
- вийміть капсули з блістера, піднявши алюмінієву фольгу на задній панелі.
- не проштовхуйте капсули через блістер.
- алюмінієву фольгу з блістеру слід піднімати лише тоді, коли потрібно вийняти капсулу.
При використанні Pradaxa, розфасованого у флакони, дотримуйтесь наступних вказівок
- пляшку відкривають, натискаючи та повертаючи кришку.
Зміна лікування антикоагулянтами
- Перехід від лікування Pradaxa на лікування антикоагулянтами, що вводяться шляхом ін’єкцій: Не починайте лікування ін’єкційними антикоагулянтами (наприклад, гепарином), перш ніж минуло 24 години з моменту останнього введення Pradaxa.
- Перехід від лікування антикоагулянтами, що вводяться шляхом ін’єкцій, до лікування препаратом Прадакса: Почніть прийом Прадакси за 0–2 години до наступної ін’єкції.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Pradaxa
Якщо ви прийняли більше Прадакси, ніж слід
Якщо ви приймете більше Pradaxa, ніж рекомендовано, у вас може бути підвищений ризик кровотечі. Ваш лікар може зробити аналіз крові, щоб оцінити ризик кровотечі.
Негайно повідомте лікаря, якщо ви приймете більше Прадакси, ніж було призначено. Якщо виникає епізод кровотечі, може знадобитися операція або лікування переливанням крові.
Якщо ви забули прийняти Прадаксу
Наступного дня продовжуйте приймати решту щоденних доз Pradaxa у звичайний час.
Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
Якщо Ви припините прийом Pradaxa
Візьміть Pradaxa точно так, як це призначено. Не припиняйте прийом Pradaxa без попередньої консультації з лікарем. Припинення застосування Pradaxa може збільшити ризик утворення тромбу у пацієнтів, які отримували лікування після операції заміни стегна або коліна.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Pradaxa
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Прадакса діє на систему згортання крові, тому більшість побічних ефектів пов'язані з такими ознаками, як гематома або кровотеча.
Можуть статися серйозні або важкі кровотечі, це найсерйозніші побічні ефекти, які незалежно від місця розташування можуть бути інвалідизуючими, небезпечними для життя або навіть привести до смерті. У деяких випадках ці кровотечі можуть бути не очевидними.
Якщо Ви відчуваєте будь -яку кровотечу, яка не зникає спонтанно, або якщо Ви відчуваєте симптоми надмірної кровотечі (виняткова слабкість, відчуття втоми, блідість шкіри, запаморочення, головний біль або незрозуміла набряклість), негайно зверніться до лікаря.
Ваш лікар може прийняти рішення про ретельне обстеження або зміну лікування.
Негайно повідомте лікаря, якщо у вас виникає важка алергічна реакція, яка спричиняє утруднення дихання або запаморочення.
Побічні ефекти перераховані нижче, згруповані за тим, як часто вони виникають.
Поширені (можуть вражатися до 1 з 10 осіб):
- Зменшення кількості гемоглобіну в крові (речовини, що міститься в еритроцитах)
- Ненормальні результати функціональних досліджень печінки
Нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 осіб):
- Кровотеча, яка може виникнути з носа, шлунка або кишечника, пеніса / піхви або сечовивідних шляхів (включаючи кров у сечі, яка робить її рожевою або червоною), з геморою, у пряму кишку, під шкіру, у суглоб, з рани або згодом до нього, після операції
- Утворення гематоми або гематоми, що виникає після «операції»
- Наявність крові в калі, виявлена за допомогою лабораторного дослідження
- Зменшення кількості еритроцитів
- Зменшення частки еритроцитів у крові
- Алергічна реакція
- Він смикався
- Діарея з погано сформованим або рідким стільцем
- Почуття поганого самопочуття
- Видалення невеликої кількості рідини з розрізу, зробленого для хірургічних цілей
- Виділення рани (виділення рідини з операційної рани)
Рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб):
- Кровотеча
- Кровотеча, яка може виникнути в мозку з "хірургічного розрізу, місця ін'єкції або місця введення катетера у вену"
- Кров'янисті виділення з місця введення катетера у вену
- Відхаркування крові або кров’янистої мокротиння
- Зменшення кількості тромбоцитів у крові
- Зменшення кількості еритроцитів у крові після «операції»
- Важка алергічна реакція, що викликає утруднення дихання або запаморочення
- Важка алергічна реакція, що викликає набряк обличчя або горла
- Помітна шкірна висипка з темно -червоними, набряклими, сверблячими грудками, викликаними алергічною реакцією
- Раптова зміна шкіри, яка змінює її колір і вигляд
- Сверблячий
- Виразка шлунково -кишкового тракту (включаючи виразку стравоходу)
- Запалення стравоходу і шлунка
- Рефлюкс шлункових соків у стравохід
- Біль у животі або животі
- Порушення травлення
- Утруднене ковтання
- Рідина з рани
- Рідина, що витікає з рани після операції
Невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними):
- Утруднене дихання або хрипи
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта. Це включає будь -які побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему повідомлень. Більше інформації про безпеку застосування цього препарату.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці, блістері або флаконі після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Пухирі: зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.
Пляшка: Після відкриття ліки слід використати протягом 4 місяців. Тримайте пляшку щільно закритою. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту ліків від вологи.
Не викидайте будь -які ліки у стічні води чи побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити довкілля.
Склад та лікарська форма
Що містить Pradaxa
- Діючою речовиною є дабігатран, який вводиться у формі дабігатрану етексилату у вигляді мезилату дабігатрану етексилату у дозі 75 мг.
- Інші інгредієнти: винна кислота, гуміарабік, гіпромелоза, диметикон 350, тальк та гідроксипропілцелюлоза.
- Оболонка капсули містить карагенан, хлорид калію, діоксид титану, індигокармін, західно -жовтий (Е110), гіпромелозу та очищену воду.
- Чорна друкарська фарба містить шелак, N-бутиловий спирт, ізопропіловий спирт, промисловий денатурований етанол, чорний оксид заліза, очищену воду та пропіленгліколь.
Опис того, як виглядає Pradaxa, та вміст упаковки
Прадакса - це тверда капсула.
Тверді капсули Pradaxa 75 мг мають непрозору світло -блакитну ковпачок та непрозоре кремове тіло. Логотип Boehringer Ingelheim надрукований на ковпачку, а код "R75" - на корпусі капсули.
Тверді капсули Pradaxa 75 мг випускаються в упаковках, що містять капсули 10x1, 30x1 або 60x1 у перфорованих алюмінієвих блістерах.
Тверді капсули Прадакса 75 мг також доступні в упаковках, що містять тверді капсули 60х1 у білих перфорованих алюмінієвих блістерах з одиничною дозою.
Тверді капсули Pradaxa 75 мг також доступні у поліпропіленових (пластикових) флаконах, що містять 60 твердих капсул.
Не всі розміри упаковок можна продавати
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Тверді капсули PRADAXA 75 мг
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна тверда капсула містить 75 мг дабігатрану етексилату (у вигляді мезилату).
Допоміжні речовини з відомими ефектами:
Кожна тверда капсула містить 2 мкг жовтого заходу сонця (Е110).
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Тверда капсула.
Капсули з непрозорим світло -блакитним ковпачком і непрозорим кремовим корпусом розміром 2, наповненим жовтуватими гранулами. На голові надруковано логотип Boehringer Ingelheim, на тілі - "R75".
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Первинна профілактика тромбоемболічних епізодів у дорослих пацієнтів, які проходять планову операцію по заміні стегна або коліна.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії
Пацієнти, яким проводиться планова операція з заміни коліна
Рекомендована доза Pradaxa становить 220 мг 1 раз на день у 2 капсулах по 110 мг. Лікування слід розпочинати перорально протягом 1-4 годин після завершення операції з однією капсулою 110 мг і продовжувати з наступного дня з 2 капсулами один раз на день загалом протягом 10 днів.
Пацієнти, яким проводиться планова операція з заміни стегна
Рекомендована доза Pradaxa становить 220 мг 1 раз на день у 2 капсулах по 110 мг. Лікування слід розпочинати перорально протягом 1-4 годин після завершення операції з капсулою 110 мг і продовжувати з наступного дня з 2 капсулами один раз на день загалом протягом 28-35 днів.
Для наступних груп рекомендована добова доза Pradaxa становить 150 мг 1 раз на день у 2 капсулах по 75 мг.
Лікування слід розпочинати перорально протягом 1-4 годин після завершення операції з однією капсулою 75 мг і продовжувати з наступного дня з 2 капсулами один раз на день протягом 10 днів (операція з заміни колінного суглоба) або 28 днів. хірургія):
• Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну, CrCL 30-50 мл / хв [див. Ниркова недостатність (первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)])
• Пацієнти, які одночасно отримують верапаміл, аміодарон, хінідин [див. Одночасне застосування Прадакси зі слабкими до помірними інгібіторами Р-глікопротеїну (Р-gp), такими як аміодарон, хінідин або верапаміл (первинна профілактика венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)]
• Пацієнти віком від 75 років і старше (див. Пацієнти літнього віку (первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)]
Для обох втручань, якщо гемостаз не є нормальним, початок лікування слід відкласти. Якщо лікування не розпочато в день операції, його слід розпочати з 2 капсул один раз на день.
Оцінка функції нирок (первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії):
У всіх пацієнтів:
• Функцію нирок слід оцінювати шляхом розрахунку кліренсу креатиніну (CrCL) перед початком лікування Pradaxa, щоб виключити пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (тобто CrCL)
• Також слід оцінити функцію нирок при підозрі на зниження функції нирок під час лікування (наприклад, гіповолемія, зневоднення та у разі одночасного застосування деяких лікарських засобів).
Методом оцінки функції нирок (CrCL у мл / хв) під час клінічного розвитку Pradaxa був метод Кокгрофта-Голта. Формула така:
• Для креатиніну, вираженого в мкмоль / л:
• Для креатиніну, вираженого в мг / дл:
Цей метод рекомендується для оцінки ХГЛ у пацієнтів до та під час лікування препаратом Прадакса.
Особливі популяції
Порушення функції нирок (первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)
Лікування Pradaxa у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CrCLr
Клінічний досвід у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (CrCL 30-50 мл / хв) обмежений. Ці пацієнти повинні бути обережними. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на день у вигляді 2 капсул по 75 мг (див. Розділи 4.4 та 5.1).
Одночасне застосування Pradaxa з слабкими або помірними інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp), такими як аміодарон, хінідин або верапаміл (первинна профілактика венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)
Пацієнтам, які одночасно приймають дабігатрану етексилат та аміодарон, хінідин або верапаміл (див. Розділи 4.4 та 4.5), дозу прадакса слід зменшити до 150 мг, що приймається один раз на день у вигляді двох капсул по 75 мг. У цьому випадку Pradaxa та ці ліки слід приймати разом.
У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, які одночасно отримують дабігатрану етексилат та верапаміл, слід розглянути можливість зниження дози Pradaxa до 75 мг на добу (див. Розділи 4.4 та 4.5).
Літні люди (первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)
Клінічний досвід у пацієнтів літнього віку (> 75 років) обмежений. До цих пацієнтів слід ставитися з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на день у вигляді двох капсул по 75 мг (див. Розділи 4.4 та 5.1).
Оскільки ниркова недостатність може бути частим у людей похилого віку (вік> 75 років), функцію нирок слід оцінювати шляхом розрахунку CrCL перед початком лікування Pradaxa, щоб виключити пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (тобто
Порушення функції печінки (первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)
Пацієнтів з печінковими ферментами, підвищеними вдвічі вище верхньої межі норми (ULN), виключили з клінічних випробувань, що оцінювали профілактику ВТЕ після планової операції по заміні тазостегнового або колінного суглобів. Не рекомендується застосовувати Pradaxa у цій популяції (див. розділи 4.4 та 5.2). Він протипоказаний у разі порушення функції печінки або захворювання печінки, що може вплинути на виживання (див. розділ 4.3).
Вага (первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)
Клінічний досвід застосування рекомендованої дози у пацієнтів з масою тіла 110 кг дуже обмежений. На підставі клінічних та кінетичних даних корекція дози не потрібна (див. Розділ 5.2), але рекомендується ретельний клінічний контроль (див. Параграф 4.4).
Стать (первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)
На підставі наявних клінічних та кінетичних даних корекція дози не потрібна (див. Розділ 5.2).
Переключення (первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)
Від лікування Pradaxa до парентерального антикоагулянта
Рекомендується почекати 24 години після останньої дози, перш ніж перейти з Pradaxa на парентеральний антикоагулянт (див. Розділ 4.5).
Від парентеральних антикоагулянтів до Pradaxa
Припинити парентеральний антикоагулянт та розпочати дабігатрану етексилат за 0-2 години до запланованої наступної дози початкової терапії або після припинення у разі тривалого лікування (наприклад, внутрішньовенне введення нефракціонованого гепарину (ЕНФ)) (див. Розділ 4.5).
Педіатрична популяція (первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)
Немає відповідного застосування Pradaxa у педіатричній популяції для показань: первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії у пацієнтів, яким проводять планову операцію з тотальної заміни стегна або планову операцію з тотальної заміни коліна.
Пропущена доза (первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)
Рекомендується продовжити щоденні дози дабігатрану етексилату в той же час наступного дня.
Не подвоюйте дози, щоб компенсувати пропущену дозу.
Спосіб введення (первинна профілактика епізодів венозної тромбоемболії в ортопедичній хірургії)
Pradaxa можна приймати з їжею або без їжі. Для полегшення вивільнення шлунка Pradaxa слід ковтати цілим, запиваючи склянкою води.
Пацієнтів слід вказувати не відкривати капсули, оскільки це може призвести до збільшення ризику кровотечі (див. Розділи 5.2 та 6.6).
04.3 Протипоказання
• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1
• Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (CrCL
• Клінічно значуща активна кровотеча
• Травми або стани, якщо вони вважаються значним фактором ризику великої кровотечі. Вони можуть включати поточну або недавню виразку шлунково -кишкового тракту, високий ризик кровотечі новоутворень, нещодавні травми мозку або хребта, нещодавні операції в мозку, хребті або офтальмології, нещодавні внутрішньочерепні крововиливи, відомі або підозрювані варикозно -варикозні розширення вен стравоходу, артеріовенозні вади розвитку, судинні аневризми або великі внутрішньоспінальні або внутрішньомозкові судини аномалії
• Одночасне лікування будь -якими іншими антикоагулянтами, такими як нефракціонований гепарин (ЕНФ), низькомолекулярний гепарин (еноксапарин, далтепарин тощо), похідні гепарину (фондапаринукс тощо), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан тощо), за винятком спеціальних обставини зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ 4.2) або коли ЕНФ вводять у дозах, необхідних для підтримки патенту на центральний венозний або артеріальний катетер (див. розділ 4.5)
• Порушення функції печінки або захворювання печінки, які можуть мати будь -який вплив на виживання
• Одночасне лікування системним кетоконазолом, циклоспорином, ітраконазолом та дронедароном (див. Розділ 4.5)
• Протези клапанів серця, що потребують лікування антикоагулянтами (див. Розділ 5.1).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Порушення функції печінки
Пацієнти з підвищеними печінковими ферментами, що перевищують верхню межу норми вдвічі, були виключені з контрольованих клінічних випробувань, які оцінювали профілактику ВТЕ після планової операції по заміні тазостегнового або колінного суглобів. рекомендовано в цій популяції.
Ризик кровотечі
Дабігатран етексилат слід застосовувати з обережністю в умовах підвищеного ризику кровотечі та в ситуаціях, що супроводжуються одночасним застосуванням з речовинами, які змінюють гемостаз, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Під час терапії може виникнути кровотеча з будь -якого місця тіла. / або гематокрит або артеріальний тиск повинні викликати пошук місця кровотечі.
Такі фактори, як зниження функції нирок (30-50 мл / хв CrCL), вік ≥ 75 років, низька маса дабігатрану у плазмі крові (див. Розділи 4.2, 4.5 та 5.2).
Одночасне застосування тикагрелору збільшує вплив дабігатрану і може призвести до фармакодинамічних взаємодій, що може призвести до збільшення ризику кровотечі (див. Розділ 4.5).
Застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК), клопідогрелю або нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ), а також наявність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу збільшують ризик шлунково-кишкової кровотечі. для запобігання шлунково -кишкової кровотечі.
Ризик кровотечі може бути збільшений у пацієнтів, які одночасно отримують селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СНІЗ) (див. Розділ 4.5).
Під час лікування рекомендується ретельне клінічне спостереження (з метою виявлення ознак кровотечі або анемії), особливо при поєднанні факторів ризику (див. Розділ 5.1).
У таблиці 1 узагальнено фактори, які можуть збільшити ризик кровотечі. Зверніться також до протипоказань у розділі 4.3.
Таблиця 1: Фактори, які можуть збільшити ризик кровотечі
Наявність ушкоджень, станів, процедур та / або лікування лікарськими засобами (такими як НПЗЗ, антитромбоцитарні засоби, СІЗЗС та ІЗЗЗО, див. Розділ 4.5), які значно збільшують ризик великої кровотечі, вимагає ретельної оцінки користі та ризику. призначати тільки в тому випадку, якщо користь перевищує ризик кровотечі.
Як правило, Pradaxa не вимагає рутинного моніторингу параметрів згортання крові. Однак оцінка антикоагулянтного ефекту, пов'язаного з дабігатраном, може бути корисною, щоб уникнути надмірно високого впливу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику. Тест INR не є надійним у пацієнтів, які отримують Pradaxa, і повідомлялося про хибнопозитивне підвищення INR. Тому тест INR не слід проводити. Розведений тромбіновий час у плазмі (dTT), час екарину (ECT), активований частковий тромбопластиновий час (aPTT) можуть надають корисну інформацію, але тести не стандартизовані, і результати слід інтерпретувати з обережністю (див. розділ 5.1).
У таблиці 2 наведені граничні значення під час найменших показників коагуляційних тестів, які можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотечі (див. Розділ 5.1).
Таблиця 2: Граничні значення порогових значень під час мінімуму коагуляційних тестів, які можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком кровотечі
Пацієнтам, у яких розвивається гостра ниркова недостатність, слід припинити прийом Pradaxa (див. Розділ 4.3).
Дані про вагу пацієнтів
При виникненні сильної кровотечі лікування слід припинити та дослідити джерело кровотечі (див. Розділ 4.9).
Лікарські засоби, які можуть підвищити ризик кровотечі, не слід вводити одночасно або з обережністю призначати з Pradaxa (див. Розділ 4.5).
Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту
Застосування фібринолітичних лікарських засобів для лікування гострого ішемічного інсульту може розглядатися, якщо у пацієнта показники dTT, ECT або aPTT нижче верхньої межі норми відповідно до місцевого референтного діапазону.
Взаємодія з індукторами P-gp
При одночасному застосуванні індукторів P-gp (таких як рифампіцин, звіробій (Hypericum perforatum), карбамазепін або фенітоїн) можна очікувати зниження концентрації дабігатрану у плазмі крові, тому його слід уникати (див. Розділи 4.5 та 5.2).
Операції та втручання
Пацієнти на дабігатрану етексилаті, які проходять операцію або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічні втручання можуть вимагати тимчасового припинення лікування.
Коли лікування тимчасово припинено через операцію, рекомендується обережність та моніторинг антикоагулянтної активності.Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може тривати довше (див. Розділ 5.2). Цей аспект необхідно оцінювати перед кожною процедурою. У таких випадках тест на згортання крові (див. Розділи 4.4 та 5.1) може допомогти визначити, чи гемостаз все ще порушений.
Передопераційний етап
У таблиці 3 узагальнено правила відміни перед інвазивними або хірургічними процедурами.
Таблиця 3: Правила відміни перед інвазивними або хірургічними втручаннями
Якщо потрібні термінові дії, дабігатрану етексилат слід тимчасово припинити. Операцію / втручання, якщо це можливо, слід відкласти принаймні до 12 годин після прийому останньої дози. Якщо операцію неможливо відкласти, може підвищитися ризик кровотечі. Цей ризик кровотечі необхідно зважити з урахуванням терміновості операції.
Спинномозкова анестезія / епідуральна анестезія / люмбальна пункція
Такі процедури, як спінальна анестезія, вимагають нормальних кровоспинних функцій.
Ризик спінальної або епідуральної гематоми може бути збільшений у разі травматичної або повторної пункції та при тривалому використанні епідуральних катетерів.Після видалення катетера перед введенням першої дози дабігатрану етексилату має пройти інтервал не менше 2 годин. Ці пацієнти потребують частого спостереження за неврологічними ознаками та симптомами спинальної або епідуральної гематоми.
Післяопераційний етап
Введення дабігатрану етексилату слід відновити якомога швидше після інвазивної процедури або операції за умови, що клінічна ситуація дозволяє адекватний гемостаз.
Пацієнтів з високим ризиком кровотечі або пацієнтів з ризиком надмірного опромінення, особливо пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (CrCL 30-50 мл / хв), слід лікувати обережно (див. Розділи 4.4 та 5.1).
Пацієнти з високим ризиком смертності внаслідок операції та з внутрішніми факторами ризику тромбоемболічних подій
Дані про ефективність та безпеку застосування дабігатрану для цих пацієнтів обмежені, тому до них слід ставитися з обережністю.
Хірургія перелому стегна
Немає даних про застосування Pradaxa пацієнтам, які перенесли операцію з переломом стегна. Тому лікування не рекомендується.
Барвники
Тверді капсули Pradaxa містять жовтий барвник (E110), що може викликати алергічні реакції.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Антикоагулянти та антиагреганти
Досвід застосування таких препаратів, які можуть збільшити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з Pradaxa, відсутній або обмежений: антикоагулянти, такі як нефракціонований гепарин (ENF), низькомолекулярний гепарин (НМГГ) та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітичні лікарські засоби продукти та антагоністи вітаміну К, ривароксабан або інші пероральні антикоагулянти (див. розділ 4.3) та антиагреганти, такі як антагоністи рецепторів GPIIb / IIIa, тиклопідин, прасугрел, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон (див. розділ 4.4).
ЕНФ можна вводити в дозах, необхідних для збереження патенту на центральний венозний або артеріальний катетер (див. Розділ 4.3).
Клопідогрель: У дослідженні I фази у здорових молодих добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не призвело до подальшого подовження часу капілярної кровотечі порівняно із застосуванням тільки клопідогрелю. Крім того, "AUC?, Ss і Cmax, ss та показники коагуляції для ефекту дабігатрану або інгібування агрегації тромбоцитів як міра впливу клопідогрелю" залишилися по суті незмінними при порівнянні комбінованого лікування та відповідних монолікування: При навантажувальній дозі 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUC дабігатрану, ss та Cmax, ss збільшувалися приблизно на 30-40% (див. Розділ 4.4).
АСК: Вплив одночасного введення дабігатрану етексилату та АСК на ризик кровотеч вивчався у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні фази II, в якому застосовувалося рандомізоване одночасне застосування АСК. На основі аналізу логістичної регресії АСК, Одночасне застосування АСК та дабігатрану етексилату у дозі 150 мг двічі на день може збільшити ризик будь-якого типу кровотечі з 12% до 18% та 24% при застосуванні 81 мг та 325 мг АСК відповідно (див. розділ 4.4).
НПЗЗ: було виявлено, що НПЗЗ, що вводяться як анальгетики короткої дії в періопераційному періоді, не збільшують ризик кровотеч у поєднанні з дабігатрану етексилатом. Хронічне застосування НПЗЗ збільшує ризик кровотечі приблизно на 50%. і варфарин. Тому через ризик кровотечі, особливо з НПЗЗ з періодом напіввиведення> 12 годин, рекомендується ретельне спостереження за ознаками кровотечі (див. Розділ 4.4).
НМГ: Одночасне застосування НМГ, таких як еноксапарин та дабігатран етексилат, не було спеціально оцінено. дози еноксапарину, вплив дабігатрану був дещо нижчим, ніж після введення тільки дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Більша активність анти-FXa / FIIa спостерігалася після введення дабігатрану етексилату, якому передувала попередня обробка еноксапарином порівняно з лікуванням дабігатраном Вважається, що це обумовлено рушійним ефектом лікування еноксапарином і вважається не клінічно значущим. Результати інших тестів на антикоагулянтну активність, пов’язані з дабігатраном, не були суттєво змінені попередньою обробкою еноксапарином.
Взаємодії, пов'язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану
Дабігатран етексилат і дабігатран не метаболізуються системою цитохрому Р450 і не мають ефекту. в пробірці на ферменти цитохрому Р450 людини. Тому взаємодії із супутніми лікарськими засобами та дабігатраном не очікуються.
Взаємодія з транспортером
Інгібітори P-gp
Дабігатрану етексилат є субстратом витікаючого транспортера P-gp. Одночасне застосування з інгібіторами P-gp (такими як аміодарон, верапаміл, хінідин, кетоконазол, дронедарон, кларитроміцин та тикагрелор), ймовірно, призведе до збільшення концентрації дабігатрану у плазмі крові.
Якщо спеціально не передбачено інше, при одночасному застосуванні дабігатрану з сильними інгібіторами P-gp необхідний ретельний клінічний контроль (з метою виявлення ознак кровотечі або анемії). Тест на згортання крові допомагає ідентифікувати пацієнтів із підвищеним ризиком кровотечі через «збільшення експозиції дабігатрану (див. Розділи 4.2, 4.4 та 5.1).
Наступні потужні інгібітори P-gp протипоказані: системне введення кетоконазолу, циклоспорину, ітраконазолу та дронедарону (див. Розділ 4.3). Не рекомендується одночасне лікування такролімусом. тикагрелор) слід застосовувати з обережністю (див. розділи 4.2 та 4.4).
Кетоконазол: Кетоконазол після одноразової пероральної дози 400 мг збільшив загальний AUC0-∞ та Cmax дабігатрану відповідно на 138% та 135% та на 153% та 149% відповідно після багаторазового прийому 400 мг кетоконазолу одноразово. щоденно. Час піку, кінцевий період напіввиведення та середній час перебування не змінювалися кетоконазолом (див. Розділ 4.4). Одночасне застосування з системним кетоконазолом протипоказане (див. Розділ 4.3).
Дронедарон: При одночасному застосуванні етексилату дабігатрану та дронедарону загальні значення дабігатрану AUC0-∞ та Cmax зросли приблизно у 2,4 та 2,3 рази (+ 136% та 125%) відповідно після багаторазових доз по 400. мг дронедарону двічі та приблизно в 2,1 та 1,9 рази (+ 114% та 87%) відповідно після одноразової дози 400 мг. дози дронедарону вводили через 2 години після етексилату дабігатрану, збільшення AUC0-∞ дабігатрану у 1,3 та 1,6 рази відповідно. Супутнє лікування дронедароном протипоказане.
Аміодарон: При одночасному застосуванні Pradaxa з одноразовою пероральною дозою 600 мг аміодарону кількість та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту DEA практично не змінювалися. AUC та Cmax дабігатрану збільшилися приблизно на 60% та 50% відповідно. Механізм взаємодії до кінця не з’ясований. Враховуючи тривалий період напіввиведення аміодарону, потенційна взаємодія з лікарськими засобами може зберігатися протягом кількох тижнів після припинення застосування аміодарону (див. Розділи 4.2 та 4.4).
У пацієнтів, які отримують профілактику ВТЕ після операції заміни тазостегнового або колінного суглоба, дозу Pradaxa слід зменшити до 150 мг, що приймаються один раз на день у вигляді капсул 2 х 75 мг при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом та аміодароном (див. Розділ 4.2). Рекомендується ретельний клінічний моніторинг при поєднанні дабігатрану етексилату з аміодароном, особливо при кровотечах та з особливою обережністю у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня.
Хінідин: Хінідин вводили у дозах 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат вводили двічі на день протягом 3 днів поспіль, на третій день з хінідином або без нього. AUC дабігатрану, ss та Cmax, ss збільшувались у середньому на 53% та 56% відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. Розділи 4.2 та 4.4).
У пацієнтів, які отримують профілактику ВТЕ після операції заміни тазостегнового або колінного суглоба, дозу Pradaxa слід зменшити до 150 мг, що приймаються один раз на день у вигляді капсул 2 х 75 мг, якщо одночасно застосовувати дабігатрану етексилат та хінідин (див. Розділ 4.2). Рекомендується ретельний клінічний контроль при поєднанні дабігатрану етексилату з хінідином, особливо при кровотечах та з особливою обережністю у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня.
Верапаміл: При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) з пероральним верапамілом Cmax та AUC дабігатрану збільшувались, але величина цієї зміни змінювалась із часом введення та складом верапамілу (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Максимальне збільшення експозиції дабігатрану спостерігалося при першій дозі верапамілу з негайним вивільненням, введеному за годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшення Cmax приблизно на 180% та AUC приблизно на 150%). Ефект поступово зменшувався при введенні препарату з пролонгованим вивільненням (збільшення Cmax приблизно на 90% та AUC приблизно на 70%) або при введенні декількох доз верапамілу (збільшення Cmax приблизно на 60% та збільшення AUC приблизно на 50%).
Тому при одночасному застосуванні дабігатрану з верапамілом необхідний ретельний клінічний контроль (з метою виявлення ознак кровотечі або анемії). Пацієнтам з нормальною функцією нирок після операції заміни стегна або коліна, які одночасно отримували дабігатрану етексилат та верапаміл, дозу Прадакси слід зменшити до 150 мг у вигляді капсул 2 х 75 мг один раз на день. дабігатрану етексилату та верапамілу, слід розглянути можливість зменшення дози Pradaxa до 75 мг на день (див. розділи 4.2 та 4.4). Рекомендується ретельний клінічний моніторинг у разі поєднання дабігатрану етексилату з верапамілом, особливо при виникненні кровотечі та з особливою обережністю у разі пацієнти з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня.
Під час введення верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (приблизно на 10% збільшення Cmax і приблизно на 20% збільшення AUC) не спостерігалося значної взаємодії. Це пояснюється повною абсорбцією дабігатрану через 2 години (див. Розділ 4.4).
Кларитроміцин: При застосуванні кларитроміцину (500 мг двічі на день) у комбінації з дабігатрану етексилатом у здорових добровольців спостерігалося збільшення AUC приблизно на 19% та Cmax приблизно на 15% без впливу на клінічну безпеку. Дабігатран, клінічно значуща взаємодія не може бути виключена при поєднанні з кларитроміцином. Тому слід проводити ретельний моніторинг при поєднанні дабігатрану етексилату з кларитроміцином, особливо у разі кровотечі, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня.
Тикагрелор: При одноразовому застосуванні 75 мг дабігатрану етексилату з початковою дозою 180 мг тикагрелору AUC та Cmax дабігатрану збільшувалися відповідно у 1,73 та 1,95 рази (+73 % та 95 %). Після багаторазового застосування 90 мг тикагрелору, збільшення експозиції дабігатрану становить 1,56 та 1,46 рази (+ 56% та 46%) відповідно до AUC та Cmax відповідно.
Одночасне введення початкової дози 180 мг тикагрелору та 110 мг етексилату дабігатрану (у рівноважному стані) збільшило AUC?, Ss та Cmax, ss дабігатрану відповідно у 1,49 та 1,65 рази ( + 49% та 65) %) порівняно з введенням лише дабігатрану етексилату.Коли початкова доза тикагрелору в дозі 180 мг була введена через 2 години після введення 110 мг дабігатрану етексилату (у рівноважному стані), збільшення AUC? Дабігатрану, Ss та Cmax, ss зменшилося відповідно до 1,27-кратного та 1,23-кратного (+ 27% та 23%) порівняно з введенням лише дабігатрану етексилату. Це послідовне введення рекомендується для початку тикагрелору з початковою дозою.
Одночасне введення 90 мг тикагрелору дворазово (підтримуюча доза) з 110 мг етексилату дабігатрану збільшувало скориговані AUC?, Ss і Cmax, ss дабігатрану відповідно у 1,26 та 1,29 рази порівняно з введенням лише датегатрану етексилату.
Наступні потужні інгібітори P-gp не вивчалися клінічно, але на основі даних у vitro очікується ефект, подібний до ефекту кетоконазолу:
Ітраконазол та циклоспорин, які протипоказані (див. Розділ 4.3).
Було показано, що такролімус in vitro має таку ж інгібуючу дію на P-gp, що і для ітраконазолу та циклоспорину. Дабігатран етексилат клінічно не вивчався у поєднанні з такролімусом. Однак обмежені клінічні дані, наявні з іншим субстратом P-gp (еверолімусом), свідчать про те, що інгібування P-gp з такролімусом є слабшим, ніж із сильними інгібіторами P-gp. На підставі цих даних лікування одночасно з такролімусом не рекомендується .
Посаконазол також частково пригнічує P-gp, але клінічно не вивчений. Одночасне застосування Прадакси та позаконазолу повинно проводитися з обережністю.
Індуктори P-gp
Одночасне застосування індуктора P-gp (наприклад, рифампіцину, звіробою (Hypericum perforatum), карбамазепіну або фенітоїну) може знизити концентрацію дабігатрану і його слід уникати (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Рифампіцин: Попереднє введення індуктора рифампіцину у дозі 600 мг один раз на день протягом 7 днів знизило загальний пік дабігатрану та загальну експозицію відповідно на 65,5% та 67%. Індукторний ефект був зменшений, що призвело до експозиції дабігатрану, близької до контрольної, протягом сьомої доби після припинення лікування рифампіцином. Збільшення біодоступності не спостерігалося ще через 7 днів.
Інші ліки, що впливають на P-gp
Інгібітори протеаз, такі як ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами протеази, впливають на P-gp (як інгібітори, так і як індуктори). Оскільки вони не вивчалися, вони не рекомендуються для одночасного лікування Pradaxa.
Субстрат P-gp
Дигоксин: У дослідженні, в якому брали участь 24 здорових пацієнта, при одночасному застосуванні Pradaxa з дигоксином не спостерігалося ні змін дигоксину, ні значних клінічних змін експозиції дабігатрану.
Одночасне застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (ІЗЗНС)
СІЗЗС та ІЗЗСЗ підвищували ризик кровотеч у всіх групах лікування дослідження RE-LY.
рН шлунка
Пантопразол: При одночасному застосуванні Pradaxa з пантопразолом спостерігалося приблизно 30% зменшення площі під кривою концентрації дабігатрану у плазмі крові та часу. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) застосовувалися разом з Pradaxa у клінічних дослідженнях та Схоже, що одночасне лікування ІПП не знижує ефективності Pradaxa.
Ранітидин: Введення ранітидину з Pradaxa не має клінічно значущого впливу на всмоктування дабігатрану.
04.6 Вагітність та лактація
Жінки дітородного віку / чоловіча та жіноча контрацепція
Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування дабігатрану етексилатом.
Вагітність
Існує обмежена кількість даних про застосування дабігатрану етексилату вагітним жінкам.
Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий.
Прадакса не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явною необхідністю.
Час годування
Немає клінічних даних щодо впливу дабігатрану на немовлят, що годують груддю.
Грудне вигодовування слід припинити під час лікування препаратом Прадакса.
Родючість
Дані щодо людей відсутні.
У дослідженнях на тваринах вплив на фертильність жінок у вигляді зменшення імплантації та збільшення перед імплантаційної втрати спостерігався у дозі 70 мг / кг (експозиція у плазмі крові в 5 разів перевищувала показники пацієнтів). Інших впливів на фертильність жінок не спостерігалося. Не було виявлено впливу на фертильність чоловіків. У дозах, токсичних для матері (експозиція у плазмі крові в 5-10 разів вища, ніж у пацієнтів), у щурів та кроликів спостерігалося зниження маси тіла плода та життєздатність ембріона та плоду із збільшенням змін плоду. У до- та постнатальних дослідженнях спостерігалося збільшення смертності плода у дозах, які були токсичними для матерів (доза, що відповідає експозиції у плазмі крові у 4 рази вище, ніж у пацієнтів).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Прадакса не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Загалом 10 795 пацієнтів лікувалися у 6 активно контрольованих дослідженнях профілактики ВТЕ принаймні з однією силою досліджуваного препарату. З них 6 684 пацієнта отримували 150 мг або 220 мг Pradaxa на день.
Найчастіше повідомлялося про побічні реакції - це кровотечі, які мали місце загалом приблизно у 14% пацієнтів; частота великих кровотеч (включаючи раневу кровотечу) становить менше 2%.
Хоча це рідко трапляється під час клінічних випробувань, можуть статися великі або серйозні кровотечі, які незалежно від місця розташування можуть стати інвалідами, загрожувати життю або навіть привести до смерті.
Зведена таблиця побічних реакцій
У таблиці 4 наведені побічні реакції, відсортовані за класом системних органів (SOC) та частотою, за такою умовою: дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100,
Таблиця 4: Побічні реакції
Кровотеча
У таблиці 5 наведено кількість (%) пацієнтів, які відчували побічні реакції кровотечі протягом періоду лікування ВТЕ у двох основних клінічних випробуваннях відповідно до дози.
Таблиця 5: Кількість (%) пацієнтів, які відчувають побічні реакції кровотечі
Визначення побічних реакцій великої кровотечі у дослідженнях RE-NOVATE та RE-MODEL були такими:
• смертельна кровотеча
• клінічно виражена кровотеча, пов'язана зі зниженням гемоглобіну ≥ 20 г / л (що відповідає 1,24 ммоль / л), обидва перевищують очікувані
• клінічно виражена кровотеча, що перевищує очікувану, і вимагає переливання ≥ 2 одиниць еритроцитів або цільної крові понад очікувану
• симптоматична ретроперитонеальна, внутрішньочерепна, внутрішньоочна або внутрішньоспінальна кровотеча
• кровотеча, що вимагала припинення лікування
• кровотеча, що вимагала нової операції.
Необхідне об’єктивне обстеження для забрюшинної кровотечі (ультразвукове сканування або комп’ютерна томографія (КТ)) та інтраспінальної кровотечі (КТ або магнітно -резонансна томографія).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливим, оскільки воно дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. "Адреса https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Передозування
Дози дабігатрану етексилату вище рекомендованих піддають пацієнта підвищеному ризику кровотечі.
Якщо є підозра на передозування, тести на згортання крові можуть допомогти визначити ризик кровотечі (див. Розділи 4.4 та 5.1). Кількісний калібрований тест dTT або повторні вимірювання dTT дозволяють передбачити, коли будуть досягнуті певні рівні дабігатрану (див. Розділ 5.1), навіть якщо були вжиті інші заходи, напр. діаліз.
Надмірна антикоагулянтна активність може вимагати припинення лікування Pradaxa. Специфічного антидоту для дабігатрану немає. У разі ускладнень кровотечі лікування слід припинити та дослідити причину кровотечі. Оскільки дабігатран переважно виводиться нирками, слід підтримувати адекватний діурез. На розсуд лікаря слід провести відповідне підтримуюче лікування, таке як хірургічний гемостаз та відновлення об’єму крові.
Можуть бути розглянуті концентрати активованого протромбінового комплексу (наприклад, FEIBA) або рекомбінантного фактора VIIa або концентрати факторів згортання II, IX та X. Існують деякі експериментальні докази, що підтверджують роль цих препаратів у протидії антикоагулянтній дії дабігатрану, але дані про їх корисність у клінічних умовах, а також про можливий ризик відскокової тромбоемболії дуже обмежені. Тести на згортання крові можуть стати ненадійними після введення. препаратів, що протидіють антикоагулянтній дії. При тлумаченні результатів цих тестів слід бути обережними. Також слід розглянути можливість введення концентратів тромбоцитів у разі виникнення тромбоцитопенії або застосування антиагрегантів тривалої дії. Усі симптоматичні методи лікування слід проводити відповідно до висновку лікаря.
Залежно від місцевої доступності, у разі великої кровотечі слід розглянути доцільність звернення до фахівця з коагуляції.
Оскільки зв'язування з білками низьке, дабігатран можна діалізувати; клінічний досвід, що демонструє корисність цього підходу в клінічних випробуваннях, обмежений (див. розділ 5.2).
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: антитромботики, прямі інгібітори тромбіну.
Код ATC: B01AE07.
Механізм дії
Дабігатран етексилат - це невелика молекулярна проліки, яка не проявляє ніякої фармакологічної активності. Після перорального введення дабігатрану етексилат швидко всмоктується і перетворюється в дабігатран шляхом каталізації естеразою гідролізу в плазмі та печінці. Дабігатран є потужним прямим, конкурентним, оборотним інгібітором тромбіну і є основною діючою речовиною плазми.
Оскільки тромбін (серинова протеаза) дозволяє перетворювати фібриноген у фібрин у каскаді згортання крові, його інгібування запобігає утворенню тромбу. Дабігатран пригнічує вільний тромбін, зв’язаний з фібрином тромбін та індуковану тромбіном агрегацію тромбоцитів.
Фармакодинамічні ефекти
Дослідження, проведені на тваринах в природних умовах І ex vivo продемонстрував антитромботичну ефективність та антикоагулянтну активність дабігатрану після внутрішньовенного введення та дабігатрану етексилату після перорального введення на різних моделях тромбозів на тваринах.
На основі даних досліджень ІІ фази існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану у плазмі крові та величиною антикоагулянтної дії. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТТ), ЕКТ та аПТТ.
Калібрований аналіз тромбінового часу (dTT) для дабігатрану на розведеній плазмі дає оцінку плазмової концентрації дабігатрану, яку можна порівняти з очікуваною концентрацією дабігатрану в плазмі.
ЕКТ може забезпечити пряме вимірювання активності прямих інгібіторів тромбіну.
Тест aPTT широко використовується і дає приблизний показник інтенсивності антикоагулянтного ефекту, досягнутого при застосуванні дабігатрану. від dabigatran. Підвищені значення aPTT слід тлумачити обережно.
В цілому можна стверджувати, що ці вимірювання антикоагулянтної активності відображають рівень дабігатрану і можуть дати вказівки для оцінки ризику кровотечі, тобто перевищення межі 90 -го процентиля рівнів дабігатрану в найменший час або виміряне aPTT. з підвищеним ризиком кровотечі.
У рівноважному стані (через 3 дні) середнє геометричне значення концентрації дабігатрану у плазмі крові в піковий час, виміряне приблизно через 2 години після введення 220 мг етексилату дабігатрану, становило 70,8 нг / мл із діапазоном 35, 2-162 нг / мл ( 25–75 -й процентиль).
Середнє геометричне значення концентрації дабігатрану під час мінімуму, виміряне наприкінці періоду дозування (тобто через 24 години після прийому 220 мг дабігатрану), становило в середньому 22,0 нг / мл із діапазоном 13, 0-35,7 нг / мл ( 25–75-й процентиль).
У пацієнтів, які отримували 220 мг дабігатрану етексилату один раз на день для профілактики ВТЕ після операції заміни стегна або коліна,
• 90-й процентиль концентрації дабігатрану у плазмі крові, виміряний під час мінімуму (через 20-28 годин після попередньої дози), становив 67 нг / мл (див. Розділи 4.4 та 4.9),
• 90-й процентиль aPTT під час мінімуму (через 20-28 годин після попередньої дози) становив 51 секунду, або в 1,3 рази перевищує верхню межу норми.
ЕКТ не вимірювали у пацієнтів, які отримували 220 мг дабігатрану етексилату один раз на день для профілактики ВТЕ після операції заміни стегна або коліна.
Клінічна ефективність та безпека
Етнічне походження
Не було виявлено відповідних міжетнічних відмінностей між пацієнтами кавказької, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської категорії.
Клінічні випробування щодо профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) після серйозної операції з заміни суглобів
У 2 великих рандомізованих паралельно-групових подвійних сліпих дослідженнях, що підтверджують дозу, пацієнтів, призначених на велику ортопедичну операцію (одну для операції з заміни колінного суглоба та іншу для операції з заміни тазостегнового суглоба), лікували препаратом Прадакса 75 мг або 110 мг протягом 1–1 Через 4 години після операції, а потім із 150 або 220 мг на добу, гемостаз оцінювали як нормальний або з 40 мг еноксапарину за день до операції, а отже, щодня.
У дослідженні RE-MODEL (заміна коліна) тривалість лікування становила 6-10 днів, а у дослідженні RE-NOVATE (заміна тазостегнового суглоба)-28-35 днів. Всього було проліковано 2076 (заміна тазостегнового суглоба) відповідно. Коліно) та 3 494 пацієнта (заміна кульшового суглоба).
Поєднання всіх епізодів ВТЕ (які включали ПЕ, проксимальний та дистальний ТГВ, як симптоматичні, так і безсимптомні, виявлені за допомогою звичайної венографії) та смертності від усіх причин були основними кінцевими точками обох досліджень.
Поєднання всіх основних епізодів ВТЕ (включаючи ПЕ, як симптоматичну, так і безсимптомну проксимальну ТГВ, виявлену за допомогою звичайної венографії), та смертність, пов'язану з ВТЕ, були вторинною кінцевою точкою, яка вважалася більш важливою для клініки.
Результати обох досліджень продемонстрували, що антитромботичний ефект Прадакси 220 мг та 150 мг статистично не поступався ефекту еноксапарину щодо загальної ВТЕ та смертності від усіх причин. Доза мг була дещо гіршою, ніж для еноксапарину (Таблиця 6). Кращі результати були отримані при дозі 220 мг, де оцінена частота епізодів ВТЕ була дещо кращою, ніж при застосуванні з еноксапарином (таблиця 6).
Клінічні дослідження проводилися у популяції пацієнтів із середнім віком> 65 років.
У клінічних дослідженнях Фази 3 не було виявлено відмінностей в ефективності та безпеці між чоловіками та жінками.
З населення пацієнтів, які брали участь у дослідженнях RE-MODEL та RE-NOVATE (5539 пацієнтів, які проходили лікування), 51% страждали від супутньої гіпертензії, 9%-від супутнього діабету, 9%-від ішемічної хвороби серця, а 20% мали в анамнезі венозну недостатність. . Було показано, що жодне з цих станів не впливає на вплив дабігатрану на профілактику ВТЕ або частоту кровотеч.
Дані щодо основних кінцевих точок смертності від ВТЕ та ВТЕ були однорідними щодо первинної кінцевої точки ефективності та наведені в таблиці 6.
Дані кінцевих показників загальної ВТЕ та смертності від усіх причин наведені в Таблиці 7.
Дані про кінцеві точки кровотечі, визнані головними, наведені в Таблиці 8 нижче.
Таблиця 6: Аналіз значної смертності від ВТЕ та ВТЕ протягом періоду лікування у дослідженнях ортопедичної хірургії RE-MODEL та RE-NOVATE
Таблиця 7: Аналіз загальної ВТЕ та смертності від усіх причин у період лікування досліджень ортопедичної хірургії RE-NOVATE та RE-MODEL
Таблиця 8: Основні епізоди кровотечі (ESM) після лікування в індивідуальних дослідженнях RE-MODEL та RE-NOVATE
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень Pradaxa у всіх підгрупах педіатричної популяції для профілактики тромбоемболічних епізодів у дозволених показаннях (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
Клінічні дослідження для профілактики тромбоемболії у пацієнтів із протезами клапанів серця
Дослідження ІІ фази оцінювало етексилат дабігатрану та варфарин у загальній складності 252 пацієнтів, які частково нещодавно перенесли механічну операцію на клапані (тобто записану під час госпіталізації) та частково механічну операцію на клапані серця протягом більше трьох місяців. При застосуванні дабігатрану етексилату спостерігалося більше тромбоемболічних явищ (головним чином інсульту та симптоматичного / безсимптомного тромбозу клапанів) та більшої кількості кровотеч, ніж при застосуванні варфарину. У негайних післяопераційних пацієнтів велика кровотеча проявлялася переважно у вигляді геморагічного перикардіального випоту, особливо у пацієнтів, які розпочали дабігатрану етексилат незабаром (тобто на 3 день) після операції протезування серцевого клапана (див. Параграф 4.3).
05.2 Фармакокінетичні властивості
Після перорального введення дабігатрану етексилат швидко і повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою у плазмі крові. Розщеплення проліків дабігатрану етексилату шляхом каталізації естеразою гідролізу до активної речовини дабігатрану є переважною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому Pradaxa становить приблизно 6,5%.
Після перорального введення Pradaxa здоровим добровольцям фармакокінетичний профіль дабігатрану у плазмі характеризується швидким збільшенням концентрації у плазмі з Cmax, що досягається через 0,5-2,0 години після прийому.
Поглинання
Дослідження, що оцінювало післяопераційне всмоктування дабігатрану етексилату, через 1–3 години після операції, продемонструвало відносно повільне всмоктування порівняно з таким, яке спостерігалося у здорових добровольців, демонструючи профіль концентрації у плазмі та часу без високих пікових концентрацій у плазмі крові. Максимальні концентрації в плазмі досягаються через 6 годин після введення в післяопераційний період через такі фактори, як анестезія, парез кишечника та хірургічні ефекти, незалежно від перорального складу лікарського засобу. У подальшому дослідженні було показано, що повільне і уповільнене всмоктування зазвичай відбувається тільки в день операції.У наступні дні після всмоктування дабігатрану відбувається швидко, пікові концентрації в плазмі досягаються через 2 години після введення препарату.
Їжа не змінює біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення пікової концентрації у плазмі крові на 2 години.
Коли гранули беруться без капсули HPMC (гідроксипропілметилцелюлози), біодоступність при пероральному застосуванні може збільшитися на 75% порівняно з еталонним складом з капсулою. Тому цілісність капсул HPMC завжди слід зберігати під час клінічного застосування, щоб уникнути ненавмисного збільшення біодоступності дабігатрану етексилату. Тому пацієнтам слід порекомендувати не відкривати капсули і не брати їхній вміст окремо (наприклад, посипати їжею або виливати в напій) (див. Розділ 4.2).
Розповсюдження
Спостерігалося низьке незалежне зв'язування (34-35%) дабігатрану з білками плазми людини. Обсяг розподілу дабігатрану на 60-70 л перевищує об’єм загальної рідини організму, що свідчить про помірний тканинний розподіл дабігатрану.
Cmax та площа під кривою плазмової концентрації-час були пропорційними дозі. Концентрації дабігатрану у плазмі показали двоекспоненційне зниження із середнім термінальним періодом напіввиведення 11 годин у здорових людей похилого віку. Після багаторазових доз спостерігався "кінцевий період напіввиведення приблизно 12-14 годин". Період напіввиведення не залежить від дози. Період напіввиведення подовжується, якщо порушується функція нирок, як показано в таблиці 9.
Біотрансформація
Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоактивного дабігатрану здоровим чоловікам. Після внутрішньовенного введення радіоактивність, отримана з дабігатрану, виводилася переважно із сечею (85%). Оцінювалося, що екскреція з калом становить 6% від введеної дози. Загальне відновлення радіоактивності становило від 88 до 94% введеної дози протягом 168 годин після введення.
Дабігатран підлягає кон'югації з утворенням фармакологічно активних ацилглюкуронідів. Існує чотири позиційні ізомери 1-О, 2-О, 3-О, 4-О ацилглюкуронідів, кожен з яких, за оцінками, становить менше 10% від загальної кількості дабігатрану в плазмі. Сліди інших метаболітів можна виявити лише високочутливими аналітичними методами. Дабігатран виводиться переважно у незміненому вигляді з сечею зі швидкістю приблизно 100 мл / хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.
Особливі популяції
Ниркова недостатність
У дослідженнях фази I експозиція (AUC) дабігатрану після перорального введення Pradaxa приблизно у 2,7 рази вища у добровольців із помірною нирковою недостатністю (CrCL між 30 та 50 мл / хв), ніж у тих, хто не має ниркової недостатності.
У невеликої кількості добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (CrCL 10-30 мл / хв) експозиція дабігатрану (AUC) була приблизно у 6 разів вищою, а період напіввиведення приблизно в 2 рази довшим, ніж у популяції без ниркової недостатності (див. розділи 4.2, 4.3 та 4.4).
Таблиця 9: Період напіввиведення загального дабігатрану у здорових осіб та пацієнтів з порушенням функції нирок.
Кліренс дабігатрану шляхом гемодіалізу досліджували у 7 пацієнтів із термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (ШСР) без фібриляції передсердь. Діаліз проводили при швидкості потоку діалізату 700 мл / хв протягом чотирьох годин і при швидкості кровотоку 200 мл / хв і 350-390 мл / хв. Це призвело до видалення відповідно 50% до 60% концентрацій дабігатрану. Кількість речовини, що видаляється діалізом, пропорційна швидкості кровотоку до 300 мл / хв. Антикоагулянтна активність дабігатрану зменшувалась із зменшенням концентрації у плазмі, і фармакокінетичний / фармакодинамічний зв’язок не змінювався за допомогою процедури.
Пацієнти літнього віку
Специфічні фармакокінетичні дослідження фази I, проведені у пацієнтів літнього віку, показали збільшення AUC на 40-60% та більш ніж на 25% C порівняно з молодими суб’єктами.
Вплив віку на вплив дабігатрану був підтверджений у дослідженні RE-LY з більш високою мінімальною концентрацією приблизно на 31% у суб’єктів віком ≥ 75 років та з нижчою мінімальною концентрацією приблизно на 22% у пацієнтів у віці
Порушення функції печінки
У 12 пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (за шкалою Чарльза П’ю В) зміни експозиції дабігатрану не виявлено порівняно з 12 суб’єктами контролю (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Вага тіла
Концентрації дабігатрану під час мінімуму були приблизно на 20% нижчими у пацієнтів з масою тіла> 100 кг порівняно з пацієнтами з масою тіла від 50 до 100 кг. Більшість пацієнтів (80,8%) мали масу тіла ≥ 50 кг та
Тип
Експозиція активної речовини у первинних профілактичних дослідженнях ВТЕ була приблизно на 40-50% вищою у пацієнтів жіночої статі, і коригування дози не рекомендується.
етнічне походження
Між кавказцями, афроамериканцями, латиноамериканцями, японцями чи китайцями не спостерігалося відповідних міжетнічних відмінностей щодо фармакокінетики та фармакодинаміки дабігатрану.
Фармакокінетичні взаємодії
Пролекарський препарат дабігатрану етексилат є субстратом випливного транспортера P-gp, але не дабігатрану. З цієї причини одночасне застосування з інгібіторами транспортера P-gp (аміодарон, верапаміл, кларитроміцин, хінідин, дронедарон, тикагрелор та кетоконазол) та з індукторами (рифампіцин) (див. розділи 4.2, 4.4 та 4.5).
Дослідження взаємодії в пробірці не виявили інгібування або індукції основних ізоферментів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in vivo, проведеними на здорових добровольцях, в яких не було виявлено взаємодії між цим лікуванням та наступними активними речовинами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаємодія з транспортером P-gp) та диклофенаком (CYP2C9).
05.3 Дані доклінічної безпеки
Дані неклінічних досліджень не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при повторних дозах та генотоксичності.
Ефекти, що спостерігалися у дослідженнях токсичності при повторних дозах, були зумовлені посиленням фармакодинамічного ефекту дабігатрану.
Вплив на фертильність жінок у вигляді зменшення імплантації та збільшення перед імплантаційної втрати спостерігався при дозах 70 мг / кг (у 5 разів перевищував рівень експозиції у плазмі крові у пацієнтів). У дозах, токсичних для матері (у 5-10 разів вище рівня експозиції у плазмі крові у пацієнтів), у щурів та кроликів спостерігалося зменшення маси тіла та життєздатності плода із збільшенням змін у плода. У до- та постнатальному дослідженні спостерігалося збільшення смертності плода при дозах, токсичних для матері (доза, що відповідає рівню експозиції у плазмі крові у 4 рази вище, ніж у пацієнтів).
У дослідженнях токсичності протягом усього життя на щурах та мишах не було виявлено доказів туморогенного потенціалу дабігатрану до максимальної дози 200 мг / кг.
Дабігатран, активна молекула мезилату етексилату дабігатрану, стійкий у зовнішньому середовищі.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Вміст капсули
• Винна кислота
• гумка арабська
• Гіпромелоза
• Диметикон 350
• Тальк
• Гідроксипропілцелюлоза
Капсула
• Карагенан
• Хлорид калію
• Диоксид титану
• Індигокармін (E132)
• Жовтий захід сонця (E110)
• Гіпромелоза
Чорне чорнило для друку
• Шелак
• Чорний оксид заліза (E172)
• Гідроксид калію
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
Блистер і пляшка: 3 роки.
Після відкриття флакона лікарський засіб слід використати протягом 4 місяців.
06.4 Особливі умови зберігання
Пухир
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту ліків від вологи.
Пляшка
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Тримати флакон щільно закритим.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Упаковки, що містять 10 x 1, 30 x 1 або 60 x 1 тверду капсулу в перфорованих одиничних дозах. Крім того, упаковки, що містять 6 білих алюмінієвих блістерів, поділені на одиницю дози (60 х 1). Блістер складається з верхнього шару алюмінію, покритого сополімерами полівінілхлорид-полівінілацетат (акрилати ПВХАК), що контактує з продуктом, і нижнього шару алюмінію, покритого полівінілхлоридом (ПВХ), що контактує з продуктом.
Поліпропіленовий флакон з гвинтовою кришкою, що містить 60 твердих капсул.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
При використанні Pradaxa у блістерній упаковці слід дотримуватися таких вказівок:
• Тверду капсулу необхідно вийняти з блістера, піднявши алюмінієву фольгу на задній панелі.
• Тверду капсулу не можна проштовхувати через блістер.
• Алюмінієву фольгу блістера слід піднімати лише тоді, коли потрібна тверда капсула.
При використанні упакованих у флакон капсул слід дотримуватися таких вказівок:
• Пляшку відкривають, натискаючи та повертаючи кришку.
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Boehringer Ingelheim International GmbH
Бінгера, 173
D-55216 Інгельхайм-на-Рейні
Німеччина
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/08/442/001
038451011
ЄС/1/08/442/002
038451023
ЄС/1/08/442/003
038451035
ЄС/1/08/442/004
038451047
ЄС/1/08/442/017
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 18 березня 2008 року
Дата останнього оновлення: 17 січня 2013 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
18 грудня 2014 року
