Діючі речовини: Деносумаб
XGEVA 120 мг розчин для ін’єкцій
Показання Для чого використовується Xgeva? Для чого це?
XGEVA містить деносумаб, білок (моноклональне антитіло), який працює над зменшенням руйнування кістки, спричиненого поширенням раку на кістку (кісткові метастази) або гігантсько -клітинним раком кістки.
XGEVA використовується у дорослих, хворих на рак, для запобігання серйозним ускладненням, викликаним кістковими метастазами (наприклад, переломом, тиском на кістковий мозок або необхідністю променевої терапії або операції). XGEVA також використовується для лікування гігантськоклітинного раку кістки, який не піддається лікуванню хірургічним шляхом або там, де операція не найкращий варіант, у дорослих та підлітків, у яких кістки перестали рости.
Протипоказання Коли Xgeva не слід застосовувати
Не використовуйте XGEVA
- якщо у вас алергія на деносумаб або будь -який інший інгредієнт препарату XGEVA.
Ваш лікар не дасть вам XGEVA, якщо у вас дуже низький рівень кальцію в крові, який не лікувався.
Ваш медичний працівник не дасть вам XGEVA, якщо у вас є рани, які не зажили після стоматологічних або ротових операцій.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Xgeva
Добавки кальцію та вітаміну D
Під час лікування препаратом XGEVA ви повинні приймати добавки кальцію та вітаміну D, якщо рівень кальцію в крові не високий. Ваш лікар обговорить це з вами. Якщо рівень кальцію в крові низький, ваш лікар може прийняти рішення про призначення препаратів кальцію перед початком лікування препаратом XGEVA.
Низький рівень кальцію в крові
Негайно повідомте лікаря, якщо під час прийому XGEVA ви відчуваєте м’язові спазми, посмикування або судоми та / або оніміння або поколювання в пальцях рук і ніг або навколо рота та / або судоми, сплутаність свідомості або втрату свідомості. Можливо, у вас низький рівень кальцію в крові.
Повідомте свого лікаря, якщо у вас були або колись були серйозні проблеми з нирками, порушення роботи нирок або ви проходили діаліз, оскільки це може збільшити ризик зниження рівня кальцію в крові, особливо якщо ви не приймаєте добавки кальцію.
Проблеми з ротом, зубами або щелепою
Побічний ефект під назвою остеонекроз щелепи (важка кісткова дегенерація щелепи) часто повідомлявся (може зачіпати до 1 з 10 осіб) у пацієнтів, які отримують ін’єкції XGEVA для захворювань, пов’язаних з раком.
Остеонекроз щелепи також може виникнути після припинення лікування.
Важливо намагатися запобігти розвитку остеонекрозу щелепи, оскільки це хворобливий стан, який важко піддається лікуванню. Щоб зменшити ризик розвитку остеонекрозу щелепи, необхідно вжити певних запобіжних заходів.
Перед початком лікування повідомте свого лікаря / медсестру (медичного працівника), якщо у вас виникли проблеми з ротом або зубами. Ваш лікар повинен відкласти початок лікування, якщо у вас в роті рани, які не зажили після стоматологічних процедур або операцій на порожнині рота. Ваш лікар може попросити вас пройти стоматологічний огляд перед початком лікування XGEVA.
Під час лікування необхідно підтримувати належну гігієну ротової порожнини та періодично проходити стоматологічні огляди. Якщо ви носите протези, потрібно переконатися, що вони вставлені правильно.
Якщо ви проходите лікування зубів або плануєте проходити стоматологічну операцію (наприклад, видалення зубів), повідомте свого лікаря -стоматолога та повідомте свого стоматолога про те, що ви лікуєтесь препаратом XGEVA.
Негайно зверніться до лікаря та стоматолога, якщо ви помітили будь -які проблеми з ротом або зубами, такі як розгойдування зубів, біль або набряк, або якщо виразки рота або виділення не загоюються, оскільки це можуть бути ознаками остеонекрозу нижньої щелепи / верхньої щелепи .
Пацієнти, які проходять хіміотерапію та / або променеву терапію, приймають стероїди або антиангіогенні препарати (використовуються для лікування раку), проходять операцію на зубах, не отримують звичайної стоматологічної допомоги або страждають від ясен, палять, можуть мати більший ризик розвитку остеонекрозу щелепи .
Незвичайні переломи стегнової кістки
Деякі люди отримали незвичайні переломи стегнової кістки під час лікування XGEVA. Зверніться до лікаря, якщо ви відчуваєте новий або незвичайний біль у стегні, паху або стегні.
Діти та підлітки
XGEVA не рекомендується дітям та підліткам у віці до 18 років, за винятком підлітків з гігантськоклітинною пухлиною кістки, кістки якої перестали рости.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію препарату Xgeva
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте або нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки, включаючи ліки, відпущені без рецепта. Зокрема, важливо повідомити лікаря, якщо ви приймаєте
- інший препарат, що містить деносумаб
- бісфосфонат.
Не слід приймати XGEVA разом з іншими ліками, що містять деносумаб або бісфосфонати
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
XGEVA не вивчався у вагітних жінок. Важливо повідомити лікаря, якщо ви вагітні, підозрюєте або плануєте завагітніти. Застосування препарату XGEVA не рекомендується, якщо ви вагітні.
Якщо ви завагітніли під час лікування XGEVA або менш ніж через 5 місяців після припинення лікування XGEVA, повідомте про це свого лікаря. Їй пропонується зареєструватись у програмі спостереження за вагітністю Amgen. Детальна інформація про місцевого представника Amgen наведена у розділі 6 цієї брошури.
Невідомо, чи екскретується XGEVA у жіноче молоко. Важливо повідомити лікаря, якщо ви годуєте грудьми або плануєте годувати грудьми. Тоді ваш лікар допоможе вам вирішити, чи припинити годування груддю, чи припинити прийом XGEVA, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь прийому XGEVA для матері.
Якщо ви годуєте грудьми під час прийому XGEVA, повідомте про це свого лікаря. Їй пропонується зареєструватись у програмі спостереження за лактацією Amgen.Детальна інформація про місцевого представника Amgen наведена у розділі 6 цієї брошури.
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта перед використанням цього препарату.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
XGEVA не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
XGEVA містить сорбіт
Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей препарат, оскільки він містить сорбіт (Е420).
XGEVA містить натрій
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 120 мг, тобто по суті «без натрію».
Доза, спосіб та час введення Як використовувати Xgeva: дозування
Рекомендована доза XGEVA становить 120 мг, що вводиться раз на 4 тижні у вигляді одноразової ін’єкції під шкіру (підшкірно). XGEVA буде вводитися у стегно, живіт або верхню частину руки. Якщо ви лікуєтесь від гігантськоклітинного раку кістки, ви отримаєте додаткову дозу через 1 тиждень та 2 тижні після першої дози.
XGEVA слід вводити під відповідальність медичного працівника.
Не струшуйте надмірно.
Під час лікування препаратом XGEVA вам також слід приймати добавки кальцію та вітаміну D. Ваш лікар обговорить це з вами.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Xgeva
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Негайно повідомте лікаря, якщо під час прийому XGEVA ви помітили будь -який із цих симптомів:
- посмикування, посмикування, м'язові судоми, оніміння або поколювання в пальцях рук і ніг або навколо рота та / або судоми, сплутаність свідомості або втрата свідомості. Ці ознаки можуть свідчити про низький рівень кальцію в крові. Низький рівень кальцію в крові також може призвести до зміни серцевого ритму, що називається подовженням інтервалу QT, що спостерігається на електрокардіографії (ЕКГ).
Негайно повідомте свого лікаря та стоматолога, якщо під час лікування препаратом XGEVA або після припинення лікування препаратом XGEVA ви відчули будь -який із цих симптомів:
- біль у роті та / або щелепі, набряк або незагойні виразки у роті або щелепі, виділення, оніміння або відчуття тяжкості в щелепі або хитання зуба, оскільки ці ознаки можуть вказувати на сильну кісткову дегенерацію щелепи ( остеонекроз).
Дуже поширені побічні ефекти (можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 осіб):
- біль у кістках, суглобах та / або м’язах, іноді сильний,
- хрипи (задишка),
- діарея.
Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб):
- низький рівень кальцію в крові (гіпокальціємія),
- низький рівень фосфатів у крові (гіпофосфатемія),
- постійний біль та / або незагоювання ранок у роті або щелепі (остеонекроз щелепи),
- видалення зуба,
- надмірне потовиділення.
Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб):
- алергічні реакції (наприклад хрипи або утруднене дихання; набряк обличчя, губ, язика, горла чи інших частин тіла; висип, свербіж або кропив’янка на шкірі). У рідкісних випадках алергічні реакції можуть бути важкими.
- новий або незвичайний біль у стегні, паху або стегні (це може бути раннім ознакою можливого перелому кістки стегна).
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі.Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надайте додаткову інформацію про безпеку цього ліки.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на етикетці та картонній упаковці після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Зберігати в холодильнику (2 ° C - 8 ° C).
Не заморожувати.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту ліків від світла.
Перед введенням флакон можна залишити поза холодильником для досягнення кімнатної температури (до 25 ° C). Це зробить ін'єкцію більш комфортною. Коли флакон досягне кімнатної температури (до 25 ° C), його слід використати протягом 30 днів.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Дедлайн »> Інша інформація
Що містить XGEVA
- Діюча речовина - деносумаб. Кожен флакон містить 120 мг в 1,7 мл розчину (що відповідає 70 мг / мл).
- Інші інгредієнти: оцтова кислота льодовика, гідроксид натрію, сорбіт (Е420) та вода для ін’єкцій.
Опис того, як виглядає XGEVA, та вміст упаковки
XGEVA - це розчин для ін’єкцій у флаконі.
Кожна упаковка містить одну, три або чотири флакони.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
XGEVA - прозорий, безбарвний до злегка жовтого розчину. Він може містити сліди прозорих до білих частинок.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ -
РОЗЧИН XGEVA 120 МГ для ін'єкцій
▼ Лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко ідентифікувати нову інформацію про безпеку. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, дивіться у розділі 4.8.
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД -
Кожен флакон містить 120 мг деносумабу в 1,7 мл розчину (70 мг / мл).
Деносумаб-це моноклональне антитіло типу IgG2 людини, вироблене в лінії клітин ссавців (СНО) за технологією рекомбінантної ДНК.
Допоміжні речовини (і) з відомим ефектом
Кожен 1,7 мл розчину містить 78 мг сорбітолу (Е420).
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА -
Розчин для ін’єкцій (ін’єкцій).
Прозорий, безбарвний до злегка жовтого розчину, який може містити сліди напівпрозорих білих частинок білка.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
04.1 Терапевтичні показання -
Профілактика скелетних подій (патологічні переломи, променева терапія кісток, компресія спинного мозку або операція на кістці) у дорослих з метастазами в кістках від солідних пухлин.
Лікування скелетно -зрілих дорослих та підлітків з неоперабельною гігантоклітинною пухлиною кістки або для яких хірургічна резекція може спричинити серйозну захворюваність.
04.2 Дозування та спосіб введення -
XGEVA слід вводити під відповідальність медичного працівника.
Дозування
Усім пацієнтам, крім гіперкальціємії, потрібне надходження щонайменше 500 мг кальцію та 400 МО вітаміну D на добу (див. Розділ 4.4).
Пацієнтам, які лікуються препаратом XGEVA, слід надати інструкцію та картку -нагадування про пацієнта.
Профілактика скелетних подій у дорослих з кістковими метастазами із солідних пухлин
Рекомендована доза становить 120 мг у вигляді одноразової підшкірної ін’єкції один раз на 4 тижні в стегно, живіт або верхню частину руки.
Гігантська клітинна пухлина кістки
Рекомендована доза XGEVA становить 120 мг, що вводиться у вигляді одноразової підшкірної ін’єкції, раз на 4 тижні в стегно, живіт або верхню частину руки, з додатковими дозами 120 мг на 8 та 15 день лікування протягом першого місяця терапії.
Пацієнти у фазі II дослідження, які перенесли повну резекцію гігантоклітинної пухлини кістки, отримували ще 6 місяців лікування після операції згідно протоколу дослідження.
Пацієнтів з гігантоклітинним раком кісток слід регулярно оглядати, щоб визначити, чи продовжують вони отримувати користь від лікування. У пацієнтів, у яких захворювання контролюється за допомогою XGEVA, ефект припинення або припинення лікування не оцінюється, однак обмежені дані у цих даних пацієнти не вказують на ефект відскоку після припинення лікування.
Пацієнти з нирковою недостатністю
У пацієнтів з нирковою недостатністю коригування дози не потрібне (див. Розділи 4.4 щодо рекомендацій щодо моніторингу рівня кальцію, 4.8 та 5.2).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Безпека та ефективність деносумабу не досліджувалися у пацієнтів з печінковою недостатністю (див. Розділ 5.2).
Пацієнти літнього віку (вік ≥ 65 років)
Для літніх пацієнтів коригування дози не потрібне (див. Розділ 5.2).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність XGEVA не встановлені у педіатричних пацієнтів (вік
XGEVA не рекомендується застосовувати педіатричним пацієнтам (вік
Лікування скелетно -зрілих підлітків з неоперабельною гігантоклітинною пухлиною кістки або у яких хірургічна резекція може спричинити серйозну захворюваність: дозування така ж, як і у дорослих.
У дослідженнях на тваринах інгібування ліганду RANK / RANK (RANKL) асоціювалося з пригніченням росту кісток і неможливістю їх прорізування, і ці зміни були частково оборотні після припинення інгібування RANKL (див. Параграф 5.3).
Спосіб введення
Для підшкірного застосування.
Інструкції щодо використання, поводження та утилізації див. У розділі 6.6.
04.3 Протипоказання -
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Важка, нелікована гіпокальціємія (див. Розділ 4.4).
Травми, які не лікуються стоматологічною або ротовою хірургією.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи при використанні -
Добавки кальцію та вітаміну D
Важливо, щоб усі пацієнти отримували достатнє споживання кальцію та вітаміну D, за винятком випадків гіперкальціємії (див. Розділ 4.2).
Гіпокальціємія
Існуючу гіпокальціємію слід виправити до початку терапії препаратом XGEVA.
Під час терапії препаратом XGEVA може виникнути гіпокальціємія. Можливий моніторинг рівня кальцію перед початковою дозою XGEVA, протягом двох тижнів після початкової дози, у разі підозри на симптоми гіпокальціємії (перелік симптомів див. У розділі 4.8) . Під час терапії у пацієнтів з факторами ризику гіпокальціємії слід розглянути додатковий моніторинг рівня кальцію або, якщо інше зазначено, виходячи з клінічного стану пацієнта.
Пацієнтів слід заохочувати повідомляти про симптоми, що свідчать про гіпокальціємію. Якщо під час введення XGEVA розвивається гіпокальціємія, потрібні додаткові добавки кальцію та додатковий моніторинг.
Під час постмаркетингового застосування повідомлялося про важку симптоматичну гіпокальціємію (включаючи летальні випадки) (див. Розділ 4.8), причому більшість випадків виникали протягом перших тижнів після початку терапії, але можуть виникнути і пізніше.
Порушення функції нирок
Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (діаліз кліренсу креатиніну має підвищений ризик розвитку гіпокальціємії. Ризик розвитку гіпокальціємії та, як наслідок, підвищення рівня паратиреоїдних гормонів зростає зі збільшенням ступеня ниркової недостатності. Регулярний моніторинг рівнів ниркової недостатності. Кальцій особливо важливий при цих пацієнтів.
Остеонекроз щелепи (ОНЖ)
Як правило, повідомлялося про ОНЖ у пацієнтів, які отримували XGEVA (див. Розділ 4.8).
Початок лікування / нове лікування слід відкласти у пацієнтів з незагоєними відкритими ураженнями м’яких тканин у роті. Перед початком лікування XGEVA рекомендується пройти стоматологічний огляд із стоматологічною профілактикою та індивідуальною оцінкою користі / ризику.
При оцінці ризику розвитку ОНЖ у пацієнта слід враховувати такі фактори ризику:
• ефективність препарату, що пригнічує резорбцію кісткової тканини (ризик вищий при застосуванні більш потужних препаратів), спосіб введення (ризик вищий при парентеральному введенні) та кумулятивна доза терапії кісткової резорбції.
• пухлина, супутні захворювання (наприклад, анемія, коагулопатії, інфекції), куріння.
• супутня терапія: кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, променева терапія голови та шиї.
• погана гігієна порожнини рота, пародонтоз, неправильно вставлені зубні протези, наявні стоматологічні захворювання, інвазивні стоматологічні процедури (наприклад, видалення зубів).
Всіх пацієнтів слід заохочувати до дотримання належної гігієни порожнини рота, періодично проходити стоматологічні огляди та негайно повідомляти про будь-які ротові симптоми, такі як рухливість зубів, біль або набряк або незагоєння виразки у роті або наявність виділень під час лікування XGEVA . Під час лікування інвазивні стоматологічні процедури слід виконувати лише після ретельного обстеження, яких слід уникати в безпосередній близькості від введення XGEVA.
Лікування пацієнтів, у яких розвивається ОНЖ, повинно проводитися в тісній співпраці між лікуючим лікарем та стоматологом або щелепно -лицевою хірургом, що має досвід у лікуванні ОНЖ. Тимчасове припинення лікування препаратом XGEVA слід розглядати до усунення стану та, де це можливо, для пом’якшення факторів ризику, які сприяли його виникненню.
Атипові переломи стегнової кістки
Повідомлялося про випадки атипових переломів стегнової кістки у пацієнтів, які отримували XGEVA (див. Розділ 4.8). Атипові переломи стегнової кістки можуть виникати з мінімальними травмами або без них у субтрохантерній та діафізарній областях стегнової кістки. Ці події характеризуються специфічними рентгенографічними даними. Також повідомлялося про атипові переломи стегнової кістки у пацієнтів з деякими супутніми захворюваннями (наприклад, дефіцит вітаміну D, ревматоїдний артрит, гіпофосфатазія) та при застосуванні деяких ліків (наприклад, бісфосфонатів, глюкокортикоїдів, інгібіторів протонної помпи). Ці події також відбувалися за відсутності антирезорбтивної терапії. Подібні переломи, про які повідомляється у зв’язку із застосуванням бісфосфонатів, часто є двосторонніми; тому слід оцінити контралатеральну стегнову кістку у пацієнтів, які отримували деносумаб, які перенесли перелом стегнової кістки. У пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегнової кістки слід розглянути можливість припинення терапії XGEVA, що очікує оцінки стану пацієнта на основі індивідуального аналізу користі / ризику.Під час лікування XGEVA пацієнтам слід порадити повідомляти про нові або незвичайні болі в стегні, стегні або в паху. Пацієнти з такими симптомами повинні бути обстежені на наявність неповного перелому стегнової кістки.
Пацієнти з зростаючою кістковою системою
XGEVA не рекомендується пацієнтам із зростаючою кістковою системою (див. Розділ 4.2). Повідомлялося про клінічно значущу гіперкальціємію у пацієнтів із зростаючою кістковою системою, які отримували XGEVA після припинення лікування від тижнів до місяців.
Інші
Пацієнтів, які лікуються препаратом XGEVA, не слід одночасно лікувати з іншими лікарськими засобами, що містять деносумаб (для ознак остеопорозу).
Пацієнтів, які отримують лікування XGEVA, не слід одночасно лікувати бісфосфонатами.
Гігантсько -клітинна пухлинна дегенерація кістки до злоякісного захворювання або метастатичне прогресування захворювання є рідкісними подіями і становлять відомий ризик у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кістки. Пацієнти повинні проходити моніторинг на предмет рентгенологічних ознак злоякісного новоутворення, нової радіопрозорості або остеолізу. Наявні клінічні дані не свідчать про підвищений ризик злоякісного новоутворення у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кістки, які отримували лікування XGEVA.
Попередження про допоміжні речовини
XGEVA містить сорбіт. Пацієнтам з рідкісними спадковими станами непереносимості фруктози не слід приймати XGEVA.
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 120 мг, тобто по суті «без натрію».
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії -
Досліджень взаємодії не проводилося.
У клінічних дослідженнях XGEVA вводили у поєднанні зі стандартними протипухлинними засобами та у пацієнтів, які раніше отримували бісфосфонати. Не було клінічно значущих змін у найнижчій концентрації сироватки та фармакодинаміці деносумабу (N-телопептид з коригуванням креатиніну в сечі, uNTx / Cr) унаслідок гормональної терапії та / або супутньої хіміотерапії або попереднього внутрішньовенного введення бісфосфонатів.
04.6 Вагітність та годування груддю -
Вагітність
Немає адекватних даних щодо застосування XGEVA вагітним жінкам. Репродуктивна токсичність була продемонстрована у дослідженні на мавпах -циномолгах, які застосовували деносумаб під час вагітності з AUC, що в 12 разів перевищувала дозу для людини (див. Розділ 5.3.).
Застосування XGEVA не рекомендується вагітним жінкам та жінкам репродуктивного віку, які не використовують високоефективні контрацептиви. Жінкам слід попередити уникнення вагітності під час лікування XGEVA та принаймні 5 місяців після лікування. Швидше за все, XGEVA буде найбільшим у другому та третьому триместрі вагітності, оскільки моноклональні антитіла транспортуються через плаценту лінійно по мірі проходження вагітності, причому найбільша кількість переноситься протягом третього триместру вагітності.
Час годування
Невідомо, чи проникає денозумаб у грудне молоко людини. Дослідження на мишах -нокаутах показують, що відсутність RANKL під час вагітності може перешкоджати дозріванню молочної залози, що призводить до порушення лактації після пологів (див. Розділ 5.3). Необхідно прийняти рішення щодо утримання від годування груддю або від терапії XGEVA, беручи до уваги користь грудного вигодовування для новонародженого / немовляти та користь терапії XGEVA для жінки.
Родючість
Немає даних про вплив деносумабу на фертильність людини. Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на фертильність (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами -
XGEVA не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти -
Короткий опис профілю безпеки
Загальний профіль безпеки узгоджується з усіма затвердженими показаннями.
Зазвичай після введення препарату XGEVA повідомлялося про гіпокальціємію переважно протягом перших 2 тижнів. Гіпокальціємія може бути важкою та симптоматичною (див. Розділ 4.8 - опис окремих побічних реакцій). Зниження концентрації кальцію у сироватці крові зазвичай належним чином контролюється за допомогою добавок кальцію та вітаміну D. Найбільш поширеними побічними реакціями при застосуванні препарату XGEVA є м’язово -скелетні болі.
Безпеку XGEVA оцінювали:
• 5931 пацієнт із прогресуючим онкологічним захворюванням із залученням кісток в активних контрольованих клінічних випробуваннях, які оцінювали ефективність та безпеку XGEVA порівняно із золедроновою кислотою у профілактиці скелетних подій.
• 523 пацієнти з гігантськоклітинною пухлиною кістки в клінічному дослідженні з однією групою для оцінки ефективності та безпеки XGEVA.
Побічні реакції, виявлені в цих клінічних випробуваннях та в постмаркетингових умовах, представлені в таблиці 1.
Таблиця побічних реакцій
Для класифікації побічних реакцій на основі показників захворюваності у трьох фазах III та двох фазах II клінічних досліджень була використана наступна умова (див. Таблицю 1): дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Таблиця 1: Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з прогресуючим раком, що включає кістковий або гігантськоклітинний рак кістки
¹ Див. Розділ Опис вибраних побічних реакцій
² Див. Розділ Інші спеціальні групи населення
Опис окремих побічних реакцій
Гіпокальціємія
У трьох фазах ІІІ активних контрольованих клінічних випробувань у пацієнтів з прогресуючим онкологічним захворюванням кісток гіпокальціємія була зареєстрована у 9,6% пацієнтів, які отримували XGEVA, і у 5,0% пацієнтів, які отримували золедронову кислоту.
Зниження рівня кальцію в сироватці крові 3 ступеня було виявлено у 2,5% пацієнтів, які отримували XGEVA, і у 1,2% пацієнтів, які отримували лікування золедроновою кислотою. пацієнтів, які отримували золедронову кислоту (див. розділ 4.4).
У двох клінічних випробуваннях фази II з однією групою у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кістки гіпокальціємія була зареєстрована у 5,7% пацієнтів. Жоден із побічних явищ не вважався серйозним.
Під час постмаркетингового застосування повідомлялося про важку симптоматичну гіпокальціємію (включаючи летальні випадки), причому більшість випадків виникали протягом перших кількох тижнів після початку терапії. Приклади клінічних проявів важкої симптоматичної гіпокальціємії включали подовження інтервалу QT, тетанію, судоми та зміну психічного стану (включаючи кому) (див. Розділ 4.4). Симптоми гіпокальціємії у клінічних дослідженнях включали парестезію або скутість м’язів, посмикування, м’язові спазми та судоми.
Остеонекроз щелепи (ОНЖ)
У клінічних випробуваннях частота ОНЖ була вищою при більш тривалій експозиції; ОНЖ також діагностували після закінчення лікування XGEVA, причому більшість випадків виникали протягом 5 місяців після останньої дози. Пацієнтів з анамнезом ОНЖ або остеомієліту нижньої / щелепної кістки, з активним запаленням зубів або нижньощелепної / щелепної кісток, що потребує операції, результатом невирішеної стоматологічної / ротової хірургії, або пацієнтами, для яких планувалися інвазивні стоматологічні процедури, було виключено з клінічних досліджень.
На перших етапах лікування трьох фаз III активних контрольованих клінічних випробувань у пацієнтів з прогресуючим онкологічним захворюванням кістки ОНЖ було підтверджено у 1,8% пацієнтів, які отримували XGEVA (середня експозиція 12, 0 місяців; діапазон 0,1 - 40,5) та у 1,3 % пацієнтів, які отримували золедронову кислоту. Клінічні характеристики цих випадків були подібними між групами лікування. Серед пацієнтів з підтвердженим ОНЖ більшість (81% в обох групах лікування) мали в анамнезі видалення зубів, погану гігієну ротової порожнини та / або використання брекетів Більшість пацієнтів отримували або проходили хіміотерапію.
Клінічні дослідження у пацієнтів з раком молочної залози або передміхурової залози включали продовження фази лікування XGEVA (середня загальна експозиція 14,9 місяців; діапазон 0,1 - 67,2). ONJ був підтверджений у 6,9% пацієнтів з раком молочної залози та раком передміхурової залози під час подовження фази лікування.
Загальна підтверджена захворюваність на ОНЖ з поправкою на рік пацієнта становила 1,1% протягом першого року лікування, 3,7% протягом другого року та 4,6% у наступні роки. Середній час до початку «ОНЖ» становив 20,6 місяців (діапазон: 4 - 53).
У двох клінічних випробуваннях фази II з одною групою у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кістки ОНЖ стався у 2,3% (12 з 523) пацієнтів, які отримували XGEVA (середня загальна експозиція 20,3 місяця; діапазон: 0-83,4). Частота ОНЖ з поправкою на рік пацієнта становила 0,2% протягом першого року лікування та 1,7% протягом другого року. Середній час до початку ОНЖ становив 19,4 місяця (діапазон: 11-40). Виходячи з тривалості експозиції, даних для пацієнтів з ГКТБ недостатньо для оцінки ризику ОНЖ понад 2 роки.
У клінічному дослідженні ІІІ фази у пацієнтів з неметастатичним раком передміхурової залози (популяція пацієнтів, для яких XGEVA не показана), з «тривалішим лікуванням (до 7 років), підтверджена частота ОНЖ, виправлена на одного пацієнта- рік становив 1,1% у перший рік лікування, 3,0% у другий рік та 7,1% у наступні роки.
Реакції гіперчутливості до препарату
Повідомлялося про випадки гіперчутливості, включаючи рідкісні анафілактичні реакції, у пацієнтів, які отримували XGEVA під час постмаркетингового застосування.
Атипові переломи стегнової кістки
У програмі клінічного розвитку у пацієнтів, які отримували деносумаб, рідко повідомлялося про атипові переломи стегнової кістки (див. Розділ 4.4).
Болі в опорно -руховому апараті
У постмаркетинговому періоді у пацієнтів, які отримували XGEVA, повідомлялося про кістково-м’язовий біль, включаючи важкі випадки. У клінічних дослідженнях м’язово-скелетний біль був дуже поширеним явищем як у групах лікування денозумабом, так і золедроновою кислотою.
Педіатричне населення
XGEVA вивчали у відкритому клінічному дослідженні, в якому брали участь 18 підлітків зі скелетною зрілістю з гігантоклітинною пухлиною кістки. На основі цих обмежених даних профіль несприятливих подій схожий на такий у дорослих.
Інші особливі популяції
Порушення функції нирок
У клінічному дослідженні у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (доповнення кліренсу креатиніну до кальцію. Ризик розвитку гіпокальціємії під час лікування препаратом XGEVA збільшується зі збільшенням ступеня ниркової недостатності. % пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Подальше підвищення рівня паратиреоїдних гормонів також спостерігалося у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або на діалізі, що отримував лікування XGEVA. Контроль рівня кальцію та адекватного введення кальцію та вітаміну D особливо важливий у пацієнтів з порушенням функції нирок (див. Розділ 4.4).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності (Італійське агентство з лікарських засобів - Веб -сайт: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / менеджери).
04.9 Передозування -
У клінічних дослідженнях не повідомлялося про випадки передозування. У клінічних дослідженнях XGEVA вводили у дозах до 180 мг кожні 4 тижні та 120 мг на тиждень протягом 3 тижнів.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ -
05.1 "Фармакодинамічні властивості -
Фармакотерапевтична група: Препарати для лікування захворювань кісток - Інші препарати, що впливають на структуру та мінералізацію кісток, код АТС: M05BX04
Механізм дії
RANKL є білком і поставляється у трансмембранній або розчинній формі. RANKL має важливе значення для формування, функціонування та виживання остеокластів, єдиного типу клітин, відповідальних за резорбцію кістки.Підвищена остеокластична активність, стимульована RANKL, є ключовим посередником руйнування кісток при метастатичному захворюванні кісток та при множинній мієломі. Деносумаб-це моноклональне антитіло людини (IgG2), яке з високою спорідненістю та специфічністю спрямовує та зв'язує RANKL, запобігаючи виникненню взаємодії RANKL / RANK, тим самим зменшуючи кількість та функцію остеокластів, що призводить до зменшення резорбції кістки та руйнування кісток, викликане раком .
Гігантські клітинні пухлини кісток характеризуються неопластичними стромальними клітинами, що експресують ліганд RANK, і гігантськими клітинами, подібними до остеокластів, які експресують RANK. У пацієнтів з гігантоклітинним раком кістки кістки деносумаб зв’язується з лігандом RANK, значно зменшуючись або усуваючи остеокластоподібні. гігантські клітини. Отже, зменшується остеоліз і проліферативна строма пухлини замінюється новою кісткою з щільною, непроліферативною, диференційованою структурою.
Фармакодинамічні ефекти
У клінічних дослідженнях фази II у пацієнтів з раком прогресуючої стадії, що включає кісткову тканину, підшкірне (підшкірне) введення XGEVA кожні 4 тижні або кожні 12 тижнів призводило до швидкого зменшення маркерів кісткової резорбції (uNTx / Cr, сироватковий CTx) із середнім зниженням приблизно 80% для uNTx / Cr протягом одного тижня, незалежно від попередньої терапії бісфосфонатами або вихідного рівня uNTx / Cr. У клінічних дослідженнях ІІІ фази середнє зниження приблизно 80% uNTx / Cr зберігалося після 3 місяців лікування у 2075 пацієнтів з прогресуючим онкологічним захворюванням, які отримували лікування XGEVA та не отримували до IV бісфосфонатів.
Імуногенність
У клінічних дослідженнях не було виявлено нейтралізуючих антитіл, спрямованих до XGEVA. На підставі результатів чутливого імуноаналізу менше 1% пацієнтів, які отримували деносумаб протягом 3 років, виявили позитивний результат на наявність нейтралізуючих антитіл без ознак зміненого фармакокінетичного, токсикологічного чи клінічного профілю відповіді.
Клінічна ефективність у пацієнтів з кістковими метастазами від солідних пухлин
Ефективність та безпека XGEVA 120 мг кожну добу, що вводяться кожні 4 тижні, або золедронової кислоти 4 мг внутрішньовенно (з коригуванням дози для зниження функції нирок), які вводили кожні 4 тижні, порівнювали у трьох рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях з активним контролем у пацієнтів, які не отримували внутрішньовенне лікування бісфосфонатами та з прогресуючими видами раку з ураженням кісток: дорослі пацієнти з раком молочної залози ( дослідження 1), інші солідні пухлини або множинна мієлома (дослідження 2) та стійкий до кастрації рак передміхурової залози (дослідження 3). активна стоматологія або нижньощелепна / гайморова кістка, що потребує операції на ротовій порожнині, невирішеність стоматологічного / порожнини рота після операції або пацієнти, які планують інвазивні стоматологічні захворювання процедури не підлягали зарахуванню до цих досліджень. Первинні та вторинні кінцеві точки оцінювали появу однієї або декількох подій, пов’язаних зі скелетом (SRE). У дослідженнях, які демонстрували перевагу XGEVA над золедроновою кислотою, пацієнтам пропонували продовжити фазу. .
XGEVA знижувала ризик розвитку СРЕ та розвитку множинних (перших та наступних) СРЕ у пацієнтів з кістковими метастазами солідних пухлин (див. Таблицю 2).
Таблиця 2: Результати ефективності у пацієнтів із прогресуючим онкологічним захворюванням кістки
NR = не досягнуто; NA = недоступний; HCM = злоякісна гіперкальціємія; SMR = рівень захворюваності скелета; HR = коефіцієнт небезпеки; RRR = зниження відносного ризику † Для досліджень 1, 2 та 3 представлені скориговані значення p (кінцеві точки: перша SRE, перша та наступні SRE); * Включає всі скелетні події з плином часу; враховуються лише події, що сталися через ≥ 21 день після попередньої події.
** Включаючи НМРЛ, рак нирок, колоректальний рак, дрібноклітинний рак легенів, рак сечового міхура, рак голови та шиї, рак шлунково -кишкового тракту / сечостатевої сфери та інші види раку, крім раку молочної залози та простати
Прогресування захворювання та загальна виживаність
Прогресування захворювання було подібним між XGEVA та золедроновою кислотою у всіх трьох дослідженнях та у комбінованому попередньо визначеному аналізі всіх трьох досліджень.
У всіх трьох дослідженнях загальна виживаність між XGEVA та золедроновою кислотою була збалансована у пацієнтів з прогресуючим онкологічним захворюванням кісток: пацієнти з раком молочної залози (коефіцієнт небезпеки та 95% ДІ: 0,95 [0,81–1,11]), пацієнти з раком передміхурової залози (коефіцієнт небезпеки та 95 % ДІ: 1,03 [0,91-1,17]) та пацієнти з іншими солідними пухлинами або множинною мієломою (коефіцієнт небезпеки та 95% ДІ: 0,95 [0,83– 1,08]). У пост-хок-аналізі дослідження 2 (пацієнти з іншими солідними пухлинами або множинною мієломою) загальну виживаність досліджували для трьох типів пухлин, які використовувалися для стратифікації (недрібноклітинний рак легенів, множинна мієлома тощо). Загальна виживаність була вищою для XGEVA при недрібноклітинному раку легенів (коефіцієнт небезпеки [95% ДІ] 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), вищий для золедронової кислоти при множинній мієломі (коефіцієнт небезпеки [95% ДІ] 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) та аналогічні для XGEVA та золедронової кислоти для інших типів пухлин (коефіцієнт небезпеки [95% ДІ] 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Прогностичні чинники та протипухлинне лікування в цьому дослідженні не були перевірені. У комбінованому попередньо визначеному аналізі досліджень 1, 2 та 3 загальна виживаність була подібною між XGEVA та золедроновою кислотою (коефіцієнт небезпеки та 95% ДІ: 0,99 [0,91–1,07]).
Вплив на біль
Час до поліпшення болю (тобто зменшення на 2 бали від вихідного рівня, за найгіршим показником болю BPI-SF) було подібним для деносумабу та золедронової кислоти у кожному дослідженні та в комплексних аналізах. У "пост-хок-аналізі комбінованого набору даних, середній час до посилення болю (> 4 бали за біль найгіршої інтенсивності) у пацієнтів з помірним або відсутністю болю на початковому етапі затримувався для XGEVA порівняно з" золедроновою кислотою (198 проти 143 дні) (р = 0,0002).
Клінічна ефективність у скелетно -зрілих дорослих та підлітків з гігантоклітинною пухлиною кістки
Безпеку та ефективність препарату XGEVA вивчали у двох відкритих клінічних випробуваннях фази II на одній групі (дослідження 4 та 5), у яких було включено 529 пацієнтів з неоперабельною або нерезекційною гігантськоклітинною пухлиною кістки. захворюваність.
Дослідження 4 включало 37 дорослих пацієнтів з гістологічно підтвердженою нерезектабельною гігантоклітинною пухлиною кістки або рецидивною гігантоклітинною пухлиною кістки. Критерії реакції включали елімінацію гігантських клітин на гістологічній основі або відсутність прогресування на рентгенографічній основі.
З 35 пацієнтів, включених до аналізу ефективності, 85,7% (95% ДІ: 69,7-95,2) мали відповідь на лікування XGEVA. Усі 20 пацієнтів (100%), які пройшли гістологічне обстеження, відповіли на лікування. У решти 15 пацієнтів 10 (67%) рентгенологічних повідомлень не показали прогресування цільового ураження.
Дослідження 5 включало 507 дорослих або підлітків зі скелетною зрілістю з гігантоклітинною пухлиною кістки та ознаками активного захворювання, що піддається вимірюванню.
У когорті 1 (пацієнти з нерезектабельною хворобою) середній час до прогресування захворювання не був досягнутий, у 21 із 258 пролікованих пацієнтів прогресування хвороби було. У когорті 2 (пацієнти з резекційною хворобою, але для яких запланована операція була пов’язана з важкою захворюваністю), 209 з 228 пацієнтів, які отримали оцінку, які отримували XGEVA, не проходили операції на 6 місяці. В цілому з 225 пацієнтів, для яких це була гігантськоклітинна пухлинна кістка було призначено оперативне втручання (виключаючи лише метастази в легені), 109 не перенесли хірургічного втручання, а 84 пройшли менш інвазивні процедури, ніж планувалося на початковому етапі. Середній час до операції склав 261 день.
Незалежний ретроспективний огляд даних рентгенологічної візуалізації був проведений під час зарахування 305 пацієнтів до досліджень 4 та 5. Сто дев’яносто принаймні один раз мали оцінювану відповідь і були включені до аналізу (Таблиця 3). В цілому, XGEVA досягла об'єктивних відповідей у 71,6% пацієнтів (95% ДІ: 64,6-77,9) (таблиця 3), оцінених за допомогою різних методологій, при цьому більшість відповідей визначається як зниження активності ПЕТ фтордезоксиглюкози або збільшення щільності, виміряне за допомогою КТ / HU, лише 25,1% пацієнтів мали відповідь відповідно до RECIST. Середній час відповіді становив 3,1 місяця (95% ДІ: 2,89-3, 65). ) У 190 суб’єктів, які оцінювалися на предмет об’єктивної реакції на пухлину, 55 суб’єктів з ГХТБ перенесли операцію, 40 з яких пройшли повну резекцію.
Таблиця 3: Об’єктивна відповідь на лікування у пацієнтів з гігантським клітинним раком кісток
¹ CI = Точний довірчий інтервал
² RECIST 1.1: модифіковані критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах для оцінки маси пухлини за допомогою комп’ютерної осьової томографії (КТ) або магнітно -резонансної томографії (МРТ).
³ EORTC: змінені критерії Європейської організації з дослідження та лікування раку для оцінки метаболічної відповіді за допомогою позитронно-емісійної томографії з фторидоксиглюкозою (FDG-PET).
4 Щільність / розмір: Чой Зворотний змінений критерій для оцінки розміру та щільності пухлини за допомогою одиниць Хаунсфілда на основі КТ / МРТ.
Вплив на біль
Під час зарахування 282 пацієнтів, у дослідженні 5 комбінованих когорт 1 та 2, клінічно значуще зменшення найсильнішого болю (наприклад, ≥ 2 бали зниження від вихідного рівня) було зареєстровано у 31,4% пацієнтів групи ризику (наприклад, у тих, хто мав найсильніший біль) оцінка ≥ 2 на початковому етапі) протягом одного тижня лікування та ≥ 50% на тижні 5. Ці покращення болю залишалися незмінними у наступних оцінках. Базове використання знеболюючих засобів до початку лікування у когорті 1 та когорті 2 оцінювалося за семибальною шкалою , де 74,8% пацієнтів повідомили про помірне або невикористання анальгетиків (наприклад, анальгетичний бал ≤ 2), а 25,2% пацієнтів вживають сильні опіоїди (наприклад, анальгетичний бал від 3 до 7).
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання подавати результати досліджень з XGEVA у всіх підгрупах педіатричної популяції для профілактики скелетних подій у пацієнтів з метастазами в кістках та у підгрупах педіатричної популяції до 12 років для лікування гігантських клітинна пухлина кістки (див. розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
У дослідженні 5 XGEVA оцінювали у підгрупі з 18 пацієнтів-підлітків (від 13 до 17 років) з гігантськоклітинною пухлиною кістки, яка досягла скелетної зрілості, що визначається як мінімум однією зрілою довгою кісткою (наприклад, плечова кістка з закритим закритим епіфізарним розростом) пластинка плечової кістки) і маса тіла ≥ 45 кг. У проміжному аналізі дослідження 5. у чотирьох із шести підлітків, що підлягали оцінці, була виявлена об’єктивна відповідь. Оцінка одного дослідника повідомила, що всі 18 пацієнтів -підлітків мали найкращі стабільні або вищі показники відповідь на захворювання (повна відповідь у 2 пацієнтів, часткова відповідь у 8 пацієнтів та стабільність захворювання у 8 пацієнтів). Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов’язання подати остаточні результати цього дослідження.
05.2 "Фармакокінетичні властивості -
Поглинання
Після підшкірного введення біодоступність становила 62%.
Біотрансформація
Деносумаб складається виключно з амінокислот та вуглеводів, таких як нативні імуноглобуліни, і навряд чи може бути виведений за допомогою механізмів метаболізму в печінці. Очікується, що метаболізм та елімінація ліків будуть слідувати шляхам кліренсу імуноглобулінів, тобто розкладанню на дрібні пептиди та окремі амінокислоти.
Ліквідація
У пацієнтів з прогресуючим онкологічним захворюванням, які отримували багаторазові дози по 120 мг кожні 4 тижні, спостерігалося приблизно 2-кратне накопичення концентрації деносумабу в сироватці крові, а рівноважний стан досягався протягом 6 місяців; це узгоджується з фармакокінетикою, що не залежить від часу. У пацієнтів з гігантськоклітинною пухлиною кістки, які отримували по 120 мг кожні 4 тижні з навантажувальною дозою на 8 та 15 день, рівноважні рівні були досягнуті протягом першого місяця лікування. Між 9 та 49 тижнями середні рівні змінювалися менше 9%. У пацієнтів, які припинили прийом 120 мг кожні 4 тижні, середній період напіввиведення становив 28 днів (діапазон: 14-55 днів).
Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущих змін у рівноважному стані системної експозиції деносумабу у віці (18-87 років), расі / етнічній групі (чорношкірі, іспаномовні, азіатські та білі досліджувані особи), статі чи типу твердої пухлини. . Збільшення ваги було пов'язано зі зменшенням системної експозиції і навпаки. Зміни не вважалися клінічно значущими, оскільки фармакодинамічні ефекти на основі маркерів кісткового обміну були постійними у широкому діапазоні маси тіла.
Лінійність / нелінійність
Денозумаб проявляв нелінійну фармакокінетику при різних рівнях доз, але для доз 60 мг (або 1 мг / кг) і вище він демонстрував приблизно пропорційне дозі збільшення експозиції. Нелінійність, ймовірно, обумовлена механізмом елімінації. важливі при низьких концентраціях.
Порушення функції нирок
У дослідженнях з деносумабом (60 мг, n = 55 та 120 мг, n = 32) у пацієнтів без запущеного раку, але з різним ступенем ниркової функції, включаючи пацієнтів на діалізі, ступінь порушення функції нирок не впливав на фармакокінетику деносумабу; тому корекція дози не потрібна у разі ниркової недостатності. При прийомі XGEVA не потрібно моніторинг нирок.
Порушення функції печінки
Специфічних досліджень у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилося. Загалом, моноклональні антитіла не виводяться шляхом метаболізму в печінці. Очікується, що на фармакокінетику деносумабу не вплине порушення функції печінки.
Літні громадяни
Загалом, не було виявлено відмінностей у безпеці та ефективності між геріатричними пацієнтами та молодими пацієнтами. Контрольовані клінічні дослідження XGEVA у пацієнтів старше 65 років із прогресуючими злоякісними пухлинами із ураженням кісток продемонстрували подібну ефективність та безпеку. необхідна пацієнтам літнього віку.
Педіатричне населення
Фармакокінетичний профіль у педіатричній популяції не оцінювався.
05.3 Доклінічні дані про безпеку -
Оскільки біологічна активність деносумабу у тварин специфічна для приматів, що не належать до людини, для оцінки фармакодинамічних властивостей деносумабу у моделях гризунів були використані оцінки генетично модифікованих (нокаутованих) мишей або використання інших біологічних інгібіторів шляху. , такі як OPG-Fc та RANK-Fc.
У мишачих моделях кісткових метастазів раку молочної залози людини, позитивних і негативних рецепторів естрогену, раку передміхурової залози та недрібноклітинного раку легенів, OPG-Fc зменшував остеолітичні, остеобластичні та остеолітичні / остеобластичні ураження, затримуючи утворення кісткових метастазів de novo і зменшення пухлинного росту кісткової системи. У цих моделях, коли OPG-Fc поєднували з гормональною терапією (тамоксифен) або хіміотерапією (доцетаксел), «було виявлено подальше пригнічення росту пухлини кісткової системи. при раку молочної залози та простаті або рак легенів відповідно. У мишачій моделі індукції раку молочної залози RANK-Fc зменшував гормоноіндуковану проліферацію в епітелії молочної залози та затримував утворення пухлини.
Стандартних тестів для дослідження потенційної генотоксичності деносумабу не проводилося, оскільки ці тести не мають значення для цієї молекули. Однак, враховуючи його характеристики, навряд чи деносумаб має генотоксичний потенціал.
Канцерогенний потенціал деносумабу не оцінювався у довготривалих дослідженнях на тваринах.
У дослідженнях токсичності одноразових і багаторазових доз, проведених на мавпах циномолгус, дози деносумабу, що призвели до «системної експозиції у 2,7–15 разів більше рекомендованої дози для людини, не впливали на фізіологію серцево -судинної системи, фертильність у самців чи продукт токсичності певних органів.
У дослідженні, проведеному на мавпах із кількома дозами циномолгусу деносумабу протягом періоду, еквівалентного першому триместру вагітності, дози деносумабу, що призвели до 9-кратного системного впливу рекомендованої дози для людини, не викликали токсичності для матері чи шкоди для плода у період, еквівалентний першому триместру; однак лімфатичні вузли плода не досліджували.
В іншому дослідженні мавп циномолгус, які отримували деносумаб під час вагітності, при системній експозиції, що в 12 разів перевищувала дозу для людини, спостерігалося збільшення мертвонародженості та постнатальної смертності; аномальне зростання кісток, що призводило до зниження міцності кісток, зменшення кровотворення та погіршення стану зубів; відсутність периферичних лімфатичних вузлів; і зменшення росту новонароджених. Рівень дози, який може бути негативним для репродуктивних ефектів, не встановлено. Після цього, через 6 місяців після народження, зміни кісток показали відновлення, і це не вплинуло на прорізування зубів. Однак вплив на лімфатичні вузли та порушення орієнтації зубів зберігався, і це спостерігалося в одній мінімальній до помірній мінералізації у декількох тканинах (лікування кореляція невизначена). Не було жодних доказів матеріальної шкоди перед пологами. Негативні наслідки для матері під час пологів виникали нечасто. Розвиток молочних залоз у матері був нормальним.
У доклінічних дослідженнях якості кісток, проведених на мавпах, які тривалий час лікувались деносумабом, зниження регенерації кісток супроводжувалося поліпшенням міцності кісток та нормальною гістологією.
У мишей-самців, генетично сконструйованих для експресії людського RANKL (миші, що вбиваються) та підданих транскортикальному перелому, деносумаб затримує видалення хряща та ремоделювання мозолі порівняно з контрольною групою, але на біомеханічну міцність це не впливає негативно.
Відсутність лактації через інгібування дозрівання молочної залози (розвиток лобуло-альвеолярних структур молочної залози під час вагітності) спостерігалася у нокаутованих мишей, які не виражали RANK або RANKL, а також порушення формування RANK / RANKL нокаутованих новонароджених мишей втрата ваги, зменшення росту кісток, змінені пластини росту та відсутність зубного прорізування. Зменшення росту кісток, змінені пластини росту та порушення зубного прорізування також спостерігалися у дослідженнях на новонароджених щурах, яким застосовували інгібітори RANKL; ці зміни були частково оборотні після припинення застосування інгібітора RANKL У підлітків-приматів, які отримували 2,7- та 15-кратні дози деносумабу (дози 10 та 50 мг / кг), спостерігалися аномалії лінії росту. Тому лікування деносумабом може погіршити ріст кісток у дітей з відкритими пластинами росту та пригнічити зубну прорізування.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
06.1 допоміжні речовини -
Льодяна оцтова кислота *
Гідроксид натрію (для регулювання рН) *
Сорбіт (E420)
Вода для ін'єкцій
* Ацетатний буфер отримують шляхом змішування оцтової кислоти та гідроксиду натрію
06.2 Несумісність "-
За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
06.3 Строк дії "-
3 роки.
XGEVA можна зберігати при кімнатній температурі (до 25 ° C) до 30 днів в оригінальній упаковці. Після виймання з холодильника XGEVA необхідно використати протягом цього 30 -денного періоду.
06.4 Особливі умови зберігання -
Зберігати в холодильнику (2 ° C - 8 ° C).
Не заморожувати.
Зберігайте флакон у зовнішній коробці, щоб захистити ліки від світла.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки -
1,7 мл розчину у флаконі для одноразового використання (скло I типу) з пробкою (покритою еластомерним фторполімером) та ущільнювачем (алюміній) з відкидною кришкою.
Розмір упаковки: одна, три або чотири флакони.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження -
Перед введенням розчин XGEVA слід візуально оглянути. Розчин може містити сліди напівпрозорих білих частинок білка.Не вводьте розчин, якщо він помутнів або змінив колір. Не струшуйте надмірно. Щоб уникнути проблем у місці ін’єкції, дайте флакону досягти кімнатної температури (до 25 ° C) перед ін’єкцією та повільно вводите. Введіть весь вміст флакона. Для введення деносумабу рекомендується сталева голка калібру 27. Не використовуйте флакон повторно.
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК "РОЗРОБНИЦТВА"
Amgen Europe B.V.
Мінервум 7061
NL-4817 ЗК Бреда
Нідерланди
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/11/703/001
ЄС/1/11/703/002
ЄС/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛА -
Дата першого дозволу: 13 липня 2011 року
Дата останнього оновлення: 4 квітня 2016 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ -
Грудень 2016 року
.jpg)
