Діючі речовини: тикагрерол
Brilique таблетки, вкриті оболонкою, 90 мг
Чому використовується Brilique? Для чого це?
Що таке Бриліке
Brilique містить діючу речовину під назвою тикагрелор, яка належить до групи ліків, що називаються антитромбоцитарними засобами.
Як працює Brilique
Brilique діє на клітини, які називаються «тромбоцитами» (також їх називають тромбоцитами). Ці дуже маленькі клітини крові допомагають зупинити кровотечу, злипаючись разом, щоб закрити крихітні отвори в розрізаних або пошкоджених кровоносних судинах.
Однак тромбоцити також можуть утворювати згустки у хворих кровоносних судинах серця та мозку. Це може бути дуже небезпечно, оскільки:
- згусток може повністю припинити кровопостачання - це може викликати серцевий напад (інфаркт міокарда) або інсульт, або
- згусток може частково перекрити кровоносні судини, які постачають серце - це зменшує приплив крові до серця і може спричинити біль у грудях, який з’являється і йде (називається «нестабільна стенокардія»). Brilique допомагає блокувати скупчення тромбоцитів. Це зменшує можливість утворення тромбу, що може зменшити кровотік.
Для чого призначений Brilique
Brilique у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (іншим антитромбоцитарним засобом) слід застосовувати лише дорослим пацієнтам.
Їй призначили Бриліке, оскільки вона мала:
- серцевий напад, або
- нестабільна стенокардія (стенокардія або біль у грудях, які не контролюються належним чином).
Brilique зменшує ймовірність того, що Ви перенесете інший серцевий напад або інсульт або померте від хвороби серця або судин.
Протипоказання Коли не слід використовувати Brilique
Не приймайте Brilique, якщо:
- У вас алергія на тикагрелор або будь -який інший інгредієнт Brilique
- У нього триває кровотеча
- У нього стався інсульт, викликаний кровотечею в мозок.
- У вас проблеми з печінкою від помірного до важкого ступеня.
- Ви приймаєте одне з наступних ліків: кетоконазол (для лікування грибкових інфекцій), кларитроміцин (для лікування бактеріальних інфекцій), нефазодон (антидепресант), ритонавір та атазанавір (для лікування ВІЛ -інфекції та СНІДу)).
Не приймайте Brilique, якщо що -небудь із зазначеного вище стосується Вас. Якщо ви не впевнені, поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати Brilique
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Brilique
Перш ніж приймати Brilique, зверніться до свого лікаря, фармацевта або стоматолога, якщо:
- У вас підвищений ризик кровотечі через:
- нещодавна серйозна травма
- нещодавня операція (включаючи стоматологічну)
- захворювання, що впливає на згортання крові - нещодавня кровотеча зі шлунка або кишечника (наприклад, через виразку шлунка або «поліпи» товстої кишки)
- Ви плануєте зробити операцію (включаючи стоматологічну роботу) в будь -який час під час прийому препарату Brilique, тому що існує підвищений ризик кровотечі. Ваш лікар може сказати вам припинити прийом Brilique за 7 днів до операції.
- Частота пульсу у вас надзвичайно низька (зазвичай менше 60 ударів на хвилину), і ви ще не імплантували інструмент, який регулює ритм серця (кардіостимулятор).
- У вас астма або інша проблема з легенями або утруднене дихання.
- У нього вже були аналізи крові, які показали більше сечової кислоти, ніж зазвичай. Якщо що -небудь з перерахованого вище стосується вас (або якщо ви не впевнені), поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або стоматологом, перш ніж приймати Brilique.
Діти та підлітки
Brilique не рекомендується дітям та підліткам до 18 років.
Взаємодії Які ліки чи продукти можуть змінити дію препарату Brilique
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки. Це пояснюється тим, що Brilique може впливати на роботу деяких ліків, а деякі ліки можуть впливати на Brilique.
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте будь -яке з наступних ліків:
- більше 40 мг на день симвастатину або ловастатину (препарати, що використовуються для лікування високого рівня холестерину)
- рифампіцин (антибіотик), фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал (використовується для контролю нападів), дигоксин (використовується для лікування серцевої недостатності), циклоспорин (використовується для зниження захисних сил організму), хінідин та дилтіазем (використовується для лікування серцевої недостатності) ненормальний серцевий ритм ), бета -блокатори та верапаміл (для лікування високого кров’яного тиску).
Зокрема, повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте будь -яке з наведених нижче ліків, що збільшують ризик кровотечі:
- «пероральні антикоагулянти», які часто називають «розріджувачами крові», до складу яких входить варфарин.
- нестероїдні протизапальні препарати (скорочено НПЗЗ), які часто використовуються як знеболюючі засоби, такі як ібупрофен та напроксен.
- селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (скорочено СІЗЗС), що приймаються як антидепресанти, такі як пароксетин, сертралін та циталопрам.
- інші ліки, такі як кетоконазол (для лікування грибкових інфекцій), кларитроміцин (для лікування бактеріальних інфекцій), нефазодон (антидепресант), ритонавір та атазанавір (для лікування ВІЛ -інфекції та СНІДу), цизаприд (для лікування печії) або оману алкалоїди (використовуються для лікування мігрені та головного болю).
Також повідомте свого лікаря, що оскільки ви приймаєте Brilique, у вас може бути підвищений ризик кровотечі, якщо ваш лікар призначить фібринолітики, які часто називають «тромболітиками», такими як стрептокіназа або альтеплаза.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Застосування препарату Brilique не рекомендується, якщо ви вагітні або підозрюєте вагітність. Поговоріть зі своїм лікарем, перш ніж приймати Brilique, якщо ви годуєте грудьми. Ваш лікар обговорить з вами переваги та ризики лікування Brilique протягом цього часу.
Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте народження дитини, зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Навряд чи Brilique вплине на вашу здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Якщо ви відчуваєте запаморочення під час прийому Brilique, будьте обережні під час водіння автомобіля або роботи з механізмами
Доза, спосіб та час введення Як користуватися Brilique: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Скільки Brilique взяти
- Початкова доза становить дві таблетки одночасно (навантажувальна доза 180 мг). Зазвичай ця доза буде призначена вам у лікарні.
- Після цієї початкової дози звичайна доза становить одну таблетку по 90 мг двічі на день протягом 12 місяців, якщо лікар не скаже вам інше. Приймайте Brilique щодня приблизно в один і той же час (наприклад, одну таблетку вранці та одну ввечері).
Ваш лікар зазвичай радить вам приймати також ацетилсаліцилову кислоту. Це речовина, що міститься у багатьох ліках, що використовуються для запобігання згортанню крові. Ваш лікар скаже вам, скільки потрібно приймати (зазвичай між 75 і 150 мг на день).
Як приймати Brilique
- Ви можете приймати таблетки з їжею або без неї.
- Ви можете перевірити, коли ви прийняли свою останню таблетку Brilique, подивившись на блістер.Сонце (на ранок) і місяць (на вечір). Це скаже вам, чи ви прийняли дозу.
Якщо вам важко ковтати таблетки (таблетки)
Якщо вам важко ковтати таблетку (таблетки), ви можете розчавити її і змішати з водою наступним чином:
- Подрібніть таблетки (таблетки) у дрібний порошок
- Порошок залийте половиною склянки води
- Перемішайте і негайно випийте
- Щоб переконатися, що ви не залишили ліків, промийте порожню склянку половиною склянки води і випийте.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато препарату Brilique
Якщо ви прийняли більше Brilique, ніж слід
Якщо ви прийняли більше, ніж слід, зверніться до лікаря або негайно зверніться до лікарні.
Якщо ви забули прийняти Brilique
- Якщо ви забули прийняти дозу, просто прийміть наступну дозу, як зазвичай.
- Не приймайте подвійну дозу (дві дози одночасно), щоб компенсувати пропущену дозу.
Якщо Ви припините прийом Brilique
Не припиняйте прийом Brilique без попереднього звернення до лікаря. Приймайте Brilique регулярно і до тих пір, поки вам це призначить лікар.
Якщо ви припините прийом Brilique, це може збільшити ймовірність того, що ви перенесете інший серцевий напад або інсульт або померте від хвороби, пов’язаної з проблемами серця або судин.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта
Побічні ефекти Які побічні ефекти від Brilique
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
При застосуванні цього препарату можуть виникнути такі побічні ефекти:
Негайно зверніться до лікаря, якщо ви помітили будь -який з наступних симптомів - можливо, вам знадобиться термінова медична допомога:
- Кровотеча в мозку або всередині черепа є рідкісним побічним ефектом і може викликати ознаки інсульту, такі як:
- раптове оніміння або слабкість у руках, ногах або обличчі, особливо якщо тільки з одного боку тіла
- раптова розгубленість, труднощі говорити або розуміти інших
- раптові труднощі при ходьбі або втрата рівноваги або координації - раптовий запаморочення або раптовий інтенсивний головний біль без відомих причин
- Кровотеча - поширена деяка кровотеча. Однак сильна кровотеча не є звичайним явищем, але може бути небезпечним для життя. Можуть бути збільшені різні види кровотеч, такі як:
- сильна кровотеча або її неможливо контролювати
- несподівана кровотеча або кровотеча, що триває тривалий час
- наявність крові в сечі
- утворення чорного калу або червоної крові в калі
- порушення зору, викликані наявністю крові в очах
- виділення тромбів під час кашлю або блювоти
- кровотеча всередині суглобів, що призводить до набряку та болю
Зверніться до лікаря, якщо ви помітили будь -який з наступних симптомів:
- Відчуття задишки - це явище поширене. Це може бути наслідком вашого захворювання серця чи іншої причини, або це може бути побічним ефектом Brilique. Якщо ваші хрипи погіршуються або тривають з плином часу, повідомте свого лікаря. Ваш лікар вирішить, чи потрібно вам лікування, або продовжить подальші дослідження .
Інші можливі побічні ефекти
Поширені (можуть виникнути до 1 з 10 осіб)
- Синці
- Кровотеча з носа
- Більш рясна кровотеча після операції, порізів або ран
Нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 осіб)
- Алергічна реакція - висип, свербіж або набряк обличчя або губ / язика можуть бути ознаками алергічної реакції
- Головний біль
- Відчувається запаморочення або ніби в кімнаті крутиться
- Біль у животі
- Діарея або порушення травлення
- Почуття або погане самопочуття
- Висип
- Сверблячий
- Запалення шлунка (гастрит)
- Вагінальна кровотеча, яка є більш інтенсивною або виникає інший час, ніж звичайна менструальна (менструальна) кровотеча
- Кровотеча зі стінок шлунка (виразка)
- Кровотеча з ясен
Рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб)
- Запор
- Відчуття поколювання
- спантеличеність
- Кров у вухах
- Внутрішня кровотеча
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо через національну систему повідомлень, перелічену у Додатку V.
Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього ліки.
Термін придатності та утримання
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на блістері та картонній упаковці після абревіатури EXP / EXP. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця. Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте свого фармацевта, як викинути ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити довкілля.
Зміст упаковки та інша інформація
Що містить Brilique
- Діюча речовина - тикагрелор. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90 мг тикагрелору.
- Інші інгредієнти:
Ядро планшета: маніт (E421), кальцій гідрофосфат дигідрат, натрію крохмальгліколят, гідроксипропілцелюлоза (E463), стеарат магнію (E470b)
Покриття планшета: гіпромелоза (E464), діоксид титану (E171), тальк, поліетиленгліколь 400 та жовтий оксид заліза (E172).
Опис того, як виглядає Brilique, та вміст упаковки
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (таблетка): Таблетки круглі, двоопуклі, жовті, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «90» над «Т» з одного боку.
Brilique доступний у:
- стандартний блістер (із символами сонця / місяця) у картонній упаковці по 60 і 180 таблеток
- календарний блістер (із символами сонця / місяця) у картонній упаковці по 14, 56 та 168 таблеток
- однодозові перфоровані блістери в картонній упаковці таблеток 100х1.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
БРИЛІКОВІ Таблетки 90 мг, покриті плівкою
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90 мг тикагрелору.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Круглі, двоопуклі, жовті таблетки з тисненням «90» над «Т» з одного боку та однотонними з іншого боку.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Brilique, призначений одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), призначений для профілактики атеротромботичних подій у дорослих пацієнтів з гострим коронарним синдромом (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда з підняттям сегмента ST [NSTEMI] або інфаркт міокарда з підняттям сегмента ST [STEMI] ), включаючи фармакологічно пролікованих пацієнтів та пацієнтів, які проходять черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) або аортокоронарне шунтування (АКШ).
Для отримання додаткової інформації зверніться до пункту 5.1.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Лікування препаратом Brilique слід розпочинати з одноразової навантажувальної дози 180 мг (дві таблетки по 90 мг), а потім продовжувати з прийому 90 мг двічі на день.
Пацієнти, які проходять курс лікування Brilique, також повинні приймати АСК щодня, якщо немає спеціальних протипоказань. Після початкової дози АСК Brilique слід приймати з підтримуючою дозою АСК між 75 і 150 мг (див. Розділ 5.1).
Лікування рекомендується тривати до 12 місяців, якщо клінічно не показано припинення лікування Brilique (див. Розділ 5.1). Досвід після 12 місяців обмежений.
У пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) передчасне припинення будь -якої антитромбоцитарної терапії, включаючи лікування Brilique, може призвести до збільшення ризику серцево -судинної смерті або інфаркту міокарда внаслідок основного захворювання пацієнта. Тому слід уникати передчасного припинення лікування.
Також слід уникати перерв у безперервному лікуванні. Пацієнт, який пропустив дозу Brilique, повинен прийняти лише одну таблетку 90 мг (наступну дозу) у запланований час.
При необхідності пацієнтів, які отримують клопідогрель, можна перевести безпосередньо на лікування Brilique (див. Розділ 5.1). Перехід з прасугрелу на Бриліке не вивчався.
Особливі популяції
Літні громадяни
Для літніх пацієнтів коригування дози не потрібне (див. Розділ 5.2).
Пацієнти з порушенням функції нирок
Пацієнтам з порушеннями функції нирок не потрібно коригувати дозу (див. Розділ 5.2). Немає інформації про лікування пацієнтів, які перебувають на діалізі, тому Брилікен не рекомендується цим пацієнтам.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Brilique не вивчався у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю. Тому пацієнтам з помірною та тяжкою печінковою недостатністю його застосування протипоказано (див. Розділи 4.3, 4.4 та 5.2). Пацієнтам з легкими порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна.
Педіатричне населення
Безпека та ефективність препарату Brilique у дітей віком до 18 років щодо дозволених показань у дорослих не встановлені.
Спосіб введення
Для перорального застосування.
Brilique можна давати під час їжі або між прийомами їжі.
Пацієнтам, які не можуть проковтнути цілу таблетку (таблетки), таблетки Brilique можна подрібнити у дрібний порошок, змішати у половині склянки води та негайно випити. Склянку слід промити ще половиною склянки. D "води та випитий вміст. Суміш також можна вводити через назогастральну трубку (CH8 або більше). Після введення суміші важливо промити назогастральну трубку водою.
04.3 Протипоказання
• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1 (див. Розділ 4.8).
• Триває патологічна кровотеча.
• Внутрішньочерепні крововиливи в анамнезі (див. Розділ 4.8).
• Помірне або тяжке порушення функції печінки (див. Розділи 4.2, 4.4 та 5.2).
• Одночасне застосування тикагрелору з сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказане, оскільки одночасне застосування може призвести до значного збільшення експозиції тикагрелору (див. Розділ 4.5).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Ризик кровотечі
У ключовому клінічному дослідженні 3 -ї фази (PLATO [інгібування PLATelet та результати пацієнтів], 18 624 пацієнта), основні критерії виключення включали підвищений ризик кровотеч, клінічно значущу тромбоцитопенію або анемію, попередню внутрішньочерепну кровотечу, шлунково -кишкову кровотечу протягом останніх 6 місяців або серйозна операція протягом останніх 30 днів. Пацієнти з гострим коронарним синдромом, які отримували лікування Brilique та ASA, показали підвищений ризик серйозної кровотечі, не пов’язаної з АКШ, та загалом кровотечі, що вимагали медичного нагляду, тобто великої та незначної кровотечі відповідно до критеріїв PLATO, але не смертельних кровотеч або тих, що були живими -загрозливий (див. розділ 4.8).
Тому застосування Brilique пацієнтам з відомим підвищеним ризиком кровотечі слід співвідносити з користю з точки зору профілактики атеротромботичних подій.При клінічних показаннях Brilique слід з обережністю застосовувати у таких групах пацієнтів:
• Пацієнти зі схильністю до кровотеч (наприклад, через недавню травму, недавню операцію, порушення кровотечі, активну або недавню шлунково -кишкову кровотечу). Застосування препарату Brilique протипоказано пацієнтам з активною патологічною кровотечею, пацієнтам з внутрішньочерепною кровотечею в анамнезі та пацієнтам з печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня (див. Розділ 4.3).
• Пацієнти, які одночасно приймають лікарські засоби, які можуть збільшити ризик кровотеч (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), пероральні антикоагулянти та / або фібринолітики) протягом 24 годин після прийому дози Brilique.
Немає даних щодо тикагрелору щодо гемостатичної користі від переливання тромбоцитів; циркулююча кількість тикагрелору може пригнічувати перелиті тромбоцити. Оскільки одночасне застосування тикагрелору та десмопресину не зменшило стандартного часу кровотечі, малоймовірно, що десмопресин буде ефективним у клінічному лікуванні кровотеч (див. Розділ 4.5).
Антифібринолітична терапія (амінокапронова кислота або транексамова кислота) та / або рекомбінантний фактор VIIa може збільшити гемостаз. Тикагрелор можна відновити після того, як буде визначена та усунена причина кровотечі.
Хірургічні втручання
Пацієнтів слід попередити, щоб вони повідомляли лікарів та стоматологів про те, що вони приймають Brilique перед тим, як призначити будь -яку операцію та перед тим, як приймати будь -які нові ліки.
Серед пацієнтів з PLATO, які проходили операцію аортокоронарного шунтування (АКШ), рука Brilique мала більшу кровотечу, ніж клопідогрель, коли терапія була припинена за 1 день до операції, але така ж швидкість великої кровотечі порівняно з клопідогрелем, коли терапія була припинена 2 або більше днів перед операцією (див. розділ 4.8). Якщо пацієнт збирається пройти планову операцію і антиагрегантний ефект не бажаний, лікування Brilique слід припинити за 7 днів до операції (див. Розділ 5.1).
Пацієнти з ризиком розвитку брадикардії
Після спостережень переважно безсимптомних шлуночкових пауз у попередньому клінічному дослідженні, пацієнти з підвищеним ризиком розвитку брадикардії (наприклад, пацієнти без кардіостимулятора з синдромом хворого синуса, AV-блокада 2-го або 3-го ступеня або синкопа, пов'язана з брадикардією) були виключені з ключового PLATO дослідження, що оцінює безпеку та ефективність тикагрелору. Тому, враховуючи обмежений клінічний досвід, тикагрелор слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам (див. розділ 5.1).
Крім того, слід бути обережним при одночасному введенні тикагрелору з лікарськими засобами, відомими тим, що викликають брадикардію. Однак у дослідженні PLATO після одночасного застосування з одним або кількома лікарськими засобами, відомими як індукуючий брадикардію (наприклад, 96% бета -адреноблокаторів, 33% блокаторів кальцієвих каналів дилтіазему та верапамілу та 4% дигоксину) не було виявлено клінічно значущих доказів побічних реакцій у дослідженні PLATO. див. розділ 4.5).
Під час піддослідження моніторингу PLATO Holter більше пацієнтів відчувало шлуночкові паузи ≥ 3 секунди при прийомі тикагрелору, ніж при застосуванні клопідогрелю під час гострої фази ГКС. Збільшення шлуночкових пауз, що спостерігалося при застосуванні Холтера з тикагрелором, було більшим у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (ХСН), ніж у загальній популяції під час гострої фази ГКС, але не після одного місяця на тикагрелорі або порівняно з клопідогрелем. Не було побічних клінічних наслідків, пов'язаних з цим дисбалансом (включаючи непритомність або застосування кардіостимулятора) у цій популяції пацієнтів (див. Розділ 5.1).
Задишка
Епізоди задишки повідомляли 13,8% пацієнтів, які отримували лікування Brilique, та 7,8% пацієнтів, які отримували клопідогрель. У 2,2% пацієнтів дослідники вважали задишку причинно -наслідковою причиною лікування Brilique. Задишка, як правило, має легку або помірну інтенсивність і часто зникає, не вимагаючи припинення лікування.У пацієнтів з астмою / ХОЗЛ може спостерігатися абсолютний підвищений ризик розвитку задишки при застосуванні Brilique (див. Розділ 4.8). Тикагрелор слід з обережністю застосовувати пацієнтам з анамнезом астми та / або ХОЗЛ. Механізм не з’ясований. Якщо у пацієнта з’являється нова, тривала або посилена задишка, це слід ретельно дослідити, а якщо не переноситься, лікування препаратом Бріліке слід припинити.
Підвищення креатиніну
Під час лікування тикагрелором рівень креатиніну може підвищуватися (див. Розділ 4.8). Механізм не з'ясований. Необхідно контролювати функцію нирок через місяць, а потім - відповідно до стандартної клінічної практики, з особливою увагою до пацієнтів ≥ 75 років, до пацієнтів з помірною / тяжкою нирковою недостатністю та до тих, хто одночасно отримує лікування антагоністами ангіотензину II.
Підвищення сечової кислоти
У дослідженні PLATO пацієнти, які приймали тикагрелор, мали більший ризик розвитку гіперурикемії, ніж пацієнти, які отримували клопідогрель (див. Розділ 4.8). Слід з обережністю призначати тикагрелор пацієнтам з анамнезом гіперурикемії або подагричного артриту.Як запобіжний захід застосування тикагрелору пацієнтам з сечокислотною кислотною нефропатією не рекомендується.
Інший
На підставі спостережень у дослідженні PLATO між підтримуючою дозою АСК та відносною ефективністю тикагрелору порівняно з клопідогрелем одночасне застосування тикагрелору та високих підтримуючих доз АСК (> 300 мг) не рекомендується (див. Розділ 5.1).
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Тикагрелор є насамперед субстратом CYP3A4 та м’яким інгібітором CYP3A4. Тикагрелор також є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) і слабким інгібітором P-gp і може збільшити вплив субстратів P-gp.
Вплив інших лікарських засобів на Brilique
Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP3A4
Інгібітори CYP3A4
• Сильні інгібітори CYP3A4-одночасне застосування кетоконазолу та тикагрелору збільшило Cmax та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 рази відповідно. Cmax та AUC активного метаболіту знизилися відповідно на 89% та 56%. Інші сильні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) можуть викликати подібні ефекти, тому одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 з Brilique протипоказане (див. розділи 4.3).
• Помірні інгібітори CYP3A4-Одночасне застосування дилтіазему та тикагрелору збільшило Cmax тикагрелору на 69% та AUC у 2,7 рази та зменшило Cmax активного метаболіту на 38%, тоді як AUC не змінився. Тикагрелор не впливає на рівні дилтіазему у плазмі крові. Інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ампренавір, апрепітант, еритроміцин та флуконазол) можуть викликати подібний ефект і можуть застосовуватися разом з Брилік.
Індуктори CYP3A
Одночасне застосування рифампіцину та тикагрелору зменшило Cmax та AUC тикагрелору відповідно на 73%та 86%.Cmax активного метаболіту не змінився, а AUC зменшився відповідно на 46%. Інші індуктори CYP3A (наприклад, фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал) можуть зменшити вплив тикагрелору. Одночасне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A може зменшити вплив та ефективність тикагрелору, тому їх одночасне застосування з Brilique не рекомендується.
Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP3A)
Одночасне застосування циклоспорину (600 мг) та тикагрелору збільшило Cmax та AUC тикагрелору у 2,3 та 2,8 рази відповідно. AUC активного метаболіту збільшилася на 32%, а Cmax знизилася. 15% у присутності циклоспорин.
Немає даних про одночасне застосування тикагрелору з іншими активними речовинами, які також є потужними інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp) та помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, верапамілом, хінідином), що також може спричинити збільшення впливу тикагрелору. Якщо цієї асоціації не вдається уникнути, їх одночасне застосування слід проводити з обережністю.
Інші
Клінічні дослідження взаємодії з лікарськими засобами показали, що одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК або десмопресином не впливало на фармакокінетичний профіль тикагрелору чи активного метаболіту або на індуковану АДФ агрегацію тромбоцитів порівняно з тикагрелором окремо. Клінічно показані лікарські засоби що зміна гемостазу слід застосовувати з обережністю у поєднанні з тикагрелором.
Після щоденного споживання великої кількості грейпфрутового соку (3 х 200 мл) спостерігалося подвійне збільшення експозиції тикагрелору. Ця величина збільшення експозиції не вважається клінічно значущою для більшості пацієнтів. .
Вплив Brilique на інші лікарські засоби
Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP3A4
• Симвастатин -Одночасне застосування тикагрелору та симвастатину збільшило C симвастатину на 81% та AUC на 56%, а також призвело до збільшення C симвастатину кислоти на 64% та AUC на 52%, з деякими окремими збільшеннями у 2–3 рази. Одночасне застосування тикагрелору та симвастатину у дозах, що перевищують 40 мг на день, може спричинити побічні ефекти, спричинені застосуванням симвастатину, і їх слід зважити щодо потенційної користі. Не рекомендується одночасне застосування тикагрелору з дозами симвастатину або ловастатину, що перевищують 40 мг.
• Аторвастатин -Одночасне застосування аторвастатину та тикагрелору збільшило Cmax аторвастатинової кислоти на 23% та AUC на 36%. Подібне збільшення AUC та Cmax спостерігалося для всіх метаболітів аторвастатинової кислоти, що не вважається клінічно значущим.
• Не можна виключити подібний вплив на інші статини, що метаболізуються CYP3A4. Пацієнти з PLATO, які отримували тикагрелор, приймали різноманітні статини, при цьому не виникало проблеми асоціації з безпекою статинів у 93% когорти PLATO пацієнтів, які приймали ці ліки.
Тикагрелор є м’яким інгібітором CYP3A4. Не рекомендується одночасне застосування субстратів тикагрелору та CYP3A4 з низькими терапевтичними показниками (тобто алкалоїдів цизаприду або спориньї), оскільки тикагрелор може збільшити вплив цих лікарських засобів.
Субстрати P-глікопротеїну (P-gp) (включаючи дигоксин, циклоспорин)
Одночасне застосування препарату Brilique збільшило Cmax дигоксину на 75% та "AUC на 28%. Середній рівень дигоксину" за низкою "збільшився приблизно на 30% при одночасному застосуванні тикагрелору з максимальним індивідуальним збільшенням у 2 рази У присутності дигоксину , Cmax та AUC тикагрелору та його активного метаболіту не постраждали.
Тому рекомендується відповідний клінічний та / або лабораторний моніторинг при одночасному застосуванні з тикагрелором лікарських засобів з низьким терапевтичним показником, залежним від P-gp, таких як дигоксин.
Вплив тикагрелору на рівень циклоспорину в крові не спостерігався. Вплив тикагрелору на інші субстрати P-gp не вивчався.
Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2C9
Одночасне застосування тикагрелору з толбутамідом не призвело до зміни рівнів у плазмі обох лікарських засобів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором CYP2C9 і малоймовірно вплине на метаболізм таких препаратів, як варфарин та толбутамід, опосередкованих CYP2C9.
Оральні контрацептиви
Одночасне застосування тикагрелору та левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшувало вплив етинілестрадіолу приблизно на 20%, але не змінювало фармакокінетичного профілю левоноргестрелу. Після одночасного застосування левоноргестрелу та етинілестрадіолу та тикагрелору клінічно значущого впливу на ефективність оральних контрацептивів не очікується.
Ліки, відомі як індукуючий брадикардію
Після спостереження переважно безсимптомних шлуночкових пауз та брадикардії слід бути обережним при одночасному застосуванні Brilique з іншими лікарськими засобами, що спричиняють брадикардію (див. Розділ 4.4) .Однак у дослідженні PLATO не було виявлено жодних ознак клінічно побічних реакцій. з одним або кількома лікарськими засобами, які, як відомо, індукують брадикардію (наприклад, 96% бета -блокаторів, 33% блокаторів кальцієвих каналів дилтіазем та верапаміл та 4% дигоксину).
Інші супутні методи лікування
У дослідженні PLATO Brilique зазвичай вводили разом з АСК, інгібіторами протонної помпи, статинами, бета -блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністами рецепторів ангіотензину протягом тривалого часу, а також з низькомолекулярним гепарином ваги гепарину та короткочасних внутрішньовенних інгібіторів GpIIb / IIIa (див. розділ 5.1) Доказів клінічно значущих побічних взаємодій з цими лікарськими засобами не спостерігалося.
Одночасне застосування тикагрелору та гепарину, еноксапарину чи десмопресину не впливає на активований частковий тромбопластиновий час (aPTT), час активованого згортання (ACT) або дози фактора Ха. Однак через потенційні фармакодинамічні взаємодії слід бути обережним при одночасному застосуванні Brilique з лікарськими засобами, які, як відомо, погіршують гемостаз.
Після повідомлень про аномалії шкірної кровотечі із застосуванням СІЗЗС (наприклад, пароксетину, сертраліну та циталопраму) слід бути обережним при призначенні СІЗЗС з тикагрелором, оскільки це може призвести до збільшення ризику кровотечі.
04.6 Вагітність та лактація
Жінки дітородного віку
Жінки дітородного віку повинні вживати відповідні заходи контрацепції, щоб уникнути можливої вагітності під час терапії препаратом Брилік.
Вагітність
Дані щодо застосування тикагрелору вагітним жінкам відсутні або обмежені.
Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). Brilique не рекомендується під час вагітності.
Час годування
Фармакодинамічні / токсикологічні дані у тварин показали екскрецію тикагрелору та його активних метаболітів у молоко (див. Розділ 5.3). Неможливо виключити ризик для новонароджених / немовлят. Необхідно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або годування груддю. Терапія Brilique з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі терапії для матері.
Родючість
Тикагрелор не впливає на фертильність самців або жінок у тварин (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Brilique не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Під час лікування гострого коронарного синдрому повідомлялося про запаморочення. З цієї причини пацієнтам, які відчувають запаморочення, слід бути обережними під час керування автомобілем або роботи з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Найчастіше повідомлялося про побічні реакції у пацієнтів, які отримували тикагрелор, - задишку, контузію та носові кровотечі, які виникали з більшою частотою, ніж у групі клопідогрелю.
Таблиця побічних реакцій
Безпеку Brilique у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (нестабільна стенокардія, NSTEMI та STEMI) оцінювали у великому ключовому дослідженні фази 3 PLATO ([ПЛАТelet гальмування і пацієнт АБОРезультати], 18,624 пацієнтів), які порівнювали пацієнтів, які отримували Brilique (180 мг навантажувальної дози Brilique та підтримуючу дозу 90 мг двічі на день) та пацієнтів, які отримували клопідогрель (300-600 мг навантажувальної дози, а потім 75 мг один раз на добу як підтримуючу доза), обидва призначаються в поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) та іншими стандартними методами лікування.
Наступні побічні реакції були виявлені після досліджень, проведених з Brilique, або були зареєстровані в постмаркетинговому досвіді (Таблиця 1).
Побічні реакції класифікуються відповідно до частоти та класу системних органів. Класи частот визначаються відповідно до таких умов: Дуже часто (≥1 / 10), Загально (≥1 / 100,
Кілька корельованих термінів побічних реакцій були згруповані разом у Таблиці e
включають медичні терміни, описані нижче:
до гіперурикемії, підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові
b крововилив у мозок, внутрішньочерепний крововилив, геморагічний інсульт
c задишка, задишка від навантажень, задишка в спокої, нічна задишка
d Шлунково -кишкова кровотеча, ректальна кровотеча, кишкова кровотеча, мелана, прихована кров
кровотеча з виразки шлунково -кишкового тракту, виразкова хвороба шлунка, виразкова хвороба дванадцятипалої кишки, кровотеча з виразкової хвороби
f підшкірна гематома, шкірна кровотеча, підшкірна кровотеча, петехії
g контузія, гематома, синці, підвищена схильність до синців, травматична гематома
h гематурія, кров у сечі, кровотеча з сечовивідних шляхів
крововилив у місце проколу, гематома в місці проколу судин, крововилив у місце ін’єкції, крововилив у місце проколу, крововилив у місце катетера
# Не повідомлялося про побічні реакції гемартрозу у групі тикагрелору (n = 9 235) у дослідженні PLATO; частота була розрахована з використанням верхньої межі 95% довірчого інтервалу для оцінки балів (на основі 3 / X, де X являє собою загальну вибірку, тобто 9235 пацієнтів). Це обчислюється як 3/9 235, що дорівнює "рідкісним" "клас частот
## У постмаркетинговому дослідженні повідомлялося про смертельні внутрішньочерепні крововиливи
Опис окремих побічних реакцій
Кровотеча
Загальні результати досліджень PLATO показані в таблиці 2.
Таблиця 2 - Оцінка швидкості кровотечі Каплана -Мейєра як функція лікування
Визначення категорій кровотеч:
Смертельна / небезпечна для життя велика кровотеча: клінічно очевидна зі зниженням гемоглобіну> 50 г / л або переливанням ≥ 4 одиниць еритроцитів; або смертельним; або внутрішньочерепний; o інтраперикардіально з тампонадою серця; або з гіповолемічним шоком або тяжкою гіпотензією, що потребує гіпертонічного лікування або хірургічного втручання.
Інші Великі кровотечі: Клінічно очевидне зі зниженням гемоглобіну на 30-50 г / л або переливанням 2-3 одиниць еритроцитів; абоістотно виводить з ладу.
Незначна кровотеча: вимагає медичного втручання для зупинки або лікування кровотечі.
Велика кровотеча TIMI: клінічно очевидна зі зниженням гемоглобіну> 50 г / л або внутрішньочерепною кровотечею.
Незначна кровотеча TIMI: Клінічно очевидне зі зниженням гемоглобіну на 30-50 г / л.
Брилік і клопідогрель не відрізняються за показниками великих смертельних / небезпечних для життя кровотеч за критеріями PLATO, великої загальної кровотечі за критеріями PLATO, великої кровотечі за шкалою TIMI або незначної за шкалою TIMI (Таблиця 2) . Однак із тикагрелором спостерігалося більше комбінованих великих і незначних кровотеч PLATO, ніж з клопідогрелем. У кількох пацієнтів у дослідженні PLATO спостерігалася смертельна кровотеча: 20 (0,2%) для тикагрелору та 23 (0,3%) для клопідогрелю (див. Розділ 4.4).
Такі фактори, як вік, стать, вага, раса, географічний регіон, супутній фізичний стан, супутня терапія та історія хвороби, включаючи попередній інсульт або транзиторну ішемічну атаку, не передбачали ні загальної, ні не пов’язаної з процедурою великої кровотечі, визначеної відповідно до Критерії PLATO. Отже, жодна конкретна група не була виявлена у групі ризику для певної категорії кровотеч.
Кровотеча, пов'язана з АКШ: У дослідженні PLATO 42% з 1584 пацієнтів (12% когорти), які перенесли операцію шунтування коронарних артерій (АКШ), мали смертельну / небезпечну для життя велику кровотечу відповідно до критеріїв PLATO, без різниці між групами лікування. Смертельна кровотеча, пов'язана з АКШ, сталася у 6 пацієнтів у кожній групі лікування (див. Розділ 4.4).
Кровотеча, не пов'язана з АКШ, та кровотеча, не пов'язана з будь -якою процедурою: Брилік і клопідогрель не відрізняються за великою смертною / небезпечною для життя кровотечею, не пов'язаною з АКШ, визначеною за критеріями PLATO, тоді як загальна велика кровотеча за критеріями PLATO, велика за шкалою TIMI та велика + незначна за шкалою TIMI, частіше зустрічалися з тикагрелором. Подібним чином, при усуненні кровотеч, пов'язаних з процедурами, спостерігалося більше кровотеч з тикагрелором, ніж з клопідогрелем (табл. 2). Припинення лікування через непроцедурну кровотечу було частіше для тикагрелору (2,9%), ніж для клопідогрелю (1,2%; p
Внутрішньочерепні крововиливи: Більше непроцедурних внутрішньочерепних кровотеч спостерігалося при застосуванні тикагрелору (n = 27 кровотеч у 26 пацієнтів, 0,3%), ніж при застосуванні клопідогрелю (n = 14 кровотеч, 0,2%), у тому числі 11 кровотеч з тикагрелором та 1 з клопідогрелем мали летальний результат. Не було відмінностей у загальній смертельній кровотечі.
Задишка
Повідомлялося про задишку, відчуття задишки, у пацієнтів, які отримували Brilique. 13,8% пацієнтів, які отримували тикагрелор, та 7,8% пацієнтів, які отримували клопідогрель, повідомляли про задишкові побічні явища (задишку, задишку у спокої, задишку при навантаженні, пароксизмальну нічну задишку та нічну задишку). У 2,2% пацієнтів, які приймали тикагрелор, та 0,6% пацієнтів, які отримували клопідогрель, дослідники вважали задишку причинно -наслідковою причиною лікування у дослідженні PLATO, а деякі випадки були важкими (0,14% для тикагрелору; 0,02% для клопідогрелю), (див. розділ 4.4). Найчастіше повідомлялося про симптоми задишки з легкою до помірною інтенсивністю, і більшість з них повідомлялося як окремий епізод незабаром після початку лікування.
У порівнянні з клопідогрелем, пацієнти з астмою / ХОЗЛ, які отримували тикагрелор, можуть мати підвищений ризик виникнення важкої задишки (3,29% для тикагрелору проти 0,53% для клопідогрелю) та важкої задишки (0,38%). Для тикагрелору проти 0,00% для клопідогрелю). В абсолютному вираженні цей ризик був більшим, ніж загальна популяція дослідження PLATO. Тикагрелор слід з обережністю призначати пацієнтам з астмою та / або ХОЗЛ в анамнезі (див. Розділ 4.4).
Близько 30% усіх епізодів задишки усуваються протягом 7 днів. Дослідження PLATO включало пацієнтів, які мали вихідну серцеву недостатність, хронічну обструктивну хворобу легенів або астму; ці пацієнти та люди похилого віку частіше повідомляли про епізоди задишки. У групі Brilique 0,9% пацієнтів припинили застосування досліджуваної активної речовини через задишку порівняно з 0,1% пацієнтів, які отримували клопідогрель. Вища частота задишки, що спостерігається при застосуванні Brilique, не пов'язана з початком або погіршенням захворювань серця або легенів (див. Розділ 4.4). Brilique не впливає на тести на функцію легенів.
Діагностичні тести
Підвищення рівня креатиніну: У дослідженні PLATO концентрація креатиніну в сироватці крові значно зросла більш ніж на 30% у 25,5% пацієнтів, які приймали тикагрелор, порівняно з 21,3% пацієнтів, які приймали клопідогрель, і більш ніж у 50% у пацієнтів, які приймали тикагрелор. 8,3% пацієнтів на тикагрелору порівняно з 6,7% пацієнтів, які приймали клопідогрель. Підвищення креатиніну> 50% було більш вираженим у пацієнтів старше 75 років (тикагрелор 13,6% проти клопідогрелю 8,8%), у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю на початку (тикагрелор 17,8% порівняно з клопідогрелем 12,5%) та у пацієнтів, які одночасно приймають антагоністи рецепторів ангіотензину II (тикагрелор 11,2%проти клопідогрелю 7,1%). У цих підгрупах важкі побічні ефекти з боку нирок та побічні явища, що призвели до припинення застосування досліджуваного препарату, були подібними у двох групах лікування. Загальна кількість повідомлених побічних реакцій з боку нирок становила 4,9% для тикагрелору проти 3,8% для клопідогрелю, однак подібний відсоток пацієнтів повідомив про події, які дослідники вважають прямими причинами лікування: 54 (0,6%) для тикагрелору та 43 (0,5%) для клопідогрель.
Підвищення сечової кислоти: У дослідженні PLATO концентрація сечової кислоти у сироватці крові зросла вище верхньої межі норми у 22% пацієнтів, які отримували тикагрелор, порівняно з 13% пацієнтів, які приймали клопідогрель. Середня концентрація сечової кислоти у сироватці крові була збільшена приблизно на 15% тикагрелору порівняно з 7,5% при застосуванні клопідогрелю та зменшився приблизно до 7% при застосуванні тикагрелору після припинення лікування, тоді як при застосуванні клопідогрелю зменшення не спостерігалося. Про побічну дію гіперурикемії повідомлялося у 0,5% для тикагрелору проти 0,2% для клопідогрелю. З цих побічних явищ 0,05% для тикагрелору проти 0,02% для клопідогрелю вважалися пов’язаними з причинною симптоматикою, що була спрямована дослідником. Для подагричного артриту повідомлялося про побічні ефекти 0,2% для тикагрелору проти 0,1% для клопідогрелю; жодна з цих побічних реакцій дослідниками не вважалася причинно -наслідковою.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. "Адреса" www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili ".
04.9 Передозування
Тикагрелор добре переноситься в разових дозах до 900 мг. У дослідженні збільшення одноразової дози гастроінтестинальна токсичність обмежувала дозу. Інші клінічно значущі побічні реакції, які можуть виникнути після передозування, включають задишку та шлуночкову паузу (див. Розділ 4.8).
У разі передозування можуть виникнути вищезазначені потенційні побічні реакції, і слід розглянути можливість моніторингу ЕКГ.
На сьогоднішній день немає відомого антидоту для протидії ефектам тикагрелору, і вважається, що тикагрелор не піддається діалізу (див. Розділ 4.4). Лікування передозування повинно відповідати стандартам місцевої медичної практики. Очікуваний ефект надмірної дози Brilique - це подовження ризику кровотечі, пов'язаної із пригніченням тромбоцитів.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: антиагреганти, крім гепарину.
Код ATC: B01AC24.
Механізм дії
Brilique містить тикагрелор, який належить до хімічного класу циклопентилтриазолопіримідинів
(CPTP), який є пероральним, прямим, селективним та оборотним антагоністом рецептора P2Y12 і запобігає активації та агрегації тромбоцитів, залежних від P2Y12, опосередкованих аденозину дифосфатом (АДФ).
Тикагрелор не запобігає зв'язуванню АДФ, але, коли він зв'язується з рецептором Р2Y12, він запобігає індукованому АДФ передачі сигналу. Оскільки тромбоцити відіграють роль у виникненні та / або еволюції тромботичних ускладнень атеросклерозу, було показано, що пригнічення функції тромбоцитів знижує ризик серцево -судинних подій, таких як смерть, інфаркт міокарда або інсульт.
Тикагрелор також підвищує місцеві ендогенні рівні аденозину шляхом інгібування рівноважного нуклеозидного транспортера -1 (ЛОР -1).
Було показано, що тикагрелор посилює такі ефекти, викликані аденозином, у здорових добровольців та у пацієнтів з ГКС: вазодилатація (вимірюється як збільшення коронарного кровотоку у здорових добровольців та у пацієнтів із ГКС; головний біль), пригнічення функції тромбоцитів (у цільній крові людини) в пробірці) та задишка. Однак зв'язок між спостережуваним збільшенням аденозину та клінічними результатами (наприклад, захворюваністю та смертністю) не з'ясований.
Фармакодинамічні ефекти
Початок дії (Початок)
У пацієнтів зі стабільною хворобою коронарних артерій, які отримують АСК, тикагрелор викликає швидкий початок фармакологічного ефекту, що продемонстровано середнім показником «інгібування агрегації тромбоцитів (ПАГ) для тикагрелору», через 0,5 години після навантажувальної дози 180 мг. Приблизно 41% з максимальною Вплив на ПАУ становив 89% протягом 2-4 годин після прийому дози і зберігався між 2 і 8 годинами. 90% пацієнтів мали остаточну ПАУ> 70% протягом 2 годин після введення дози.
Оборотність дії (Зсув)
Якщо планувалася процедура АКШ, ризик кровотечі при прийомі тикагрелору підвищується порівняно з клопідогрелем, якщо він припиняється менш ніж за 96 годин до операції.
Дані, що стосуються зміни терапії
Перехід від клопідогрелю до тикагрелору призводить до абсолютного збільшення ПАУ на 26,4%, тоді як перехід від тикагрелору до клопідогрелю призводить до абсолютного зниження ПАУ на 24,5%. Пацієнти можуть бути переведені з лікування клопідогрелем на лікування тикагрелором, не перериваючи антитромбоцитарного ефекту (див. Розділ 4.2).
Клінічна ефективність та безпека
Дослідження PLATO включало 18 624 пацієнтів, які виявили протягом 24 годин після появи симптомів нестабільної стенокардії (UA), інфаркту міокарда з підняттям сегмента ST (NSTEMI) або інфаркту міокарда з підняттям сегмента ST (STEMI) та які спочатку проходили лікування фармакологічно за допомогою черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) або аортокоронарного шунтування (АКШ) (див. розділ 4.1).
При тій же добовій дозі АСК тикагрелор у дозі 90 мг двічі на день перевершував клопідогрель у дозі 75 мг на добу для запобігання загальній кінцевій точці серцево -судинної смерті [серцево -судинної хвороби], інфаркту міокарда [ІМ] або інсульту, причому різниця визначалась зменшенням смертей від серцево -судинних захворювань та ІМ Пацієнти отримували 300 мг навантажувальної дози клопідогрелю (можлива доза 600 мг для ЧКВ) або 180 мг тикагрелору.
Результат був досягнутий на ранній стадії (абсолютне зниження ризику [АРР] на 0,6% та відносне зниження ризику [РРР] на 12% через 30 днів), з ефектом лікування, який залишався незмінним протягом 12 місяців, отримуючи «ОРВ» 1,9% на рік і RRR 16%. Ці дані свідчать про те, що пацієнтів з тикагрелором доцільно лікувати до 12 місяців (див. розділ 4.2). Натомість лікування 54 пацієнтів з ГКС за допомогою тикагрелору дозволить уникнути настання 1 атеротромботичної події ; лікування 91 пацієнта дозволило б уникнути 1 смерті від серцево -судинних захворювань (табл. 3).
Ефект від лікування тикагрелором порівняно з клопідогрелем послідовний для всіх підгруп пацієнтів за характеристиками, включаючи вагу, стать, анамнез цукрового діабету, транзиторну ішемічну атаку або негеморагічний інсульт, реваскуляризацію, супутню терапію, включаючи гепарини, інгібітори GpIIb / IIIa та протонну помпу інгібітори (див. розділ 4.5), остаточний діагноз події (STEMI, NSTEMI або UA) та шлях лікування, призначений для рандомізації (інвазивний або медичний).
Спостерігалася слабко значна взаємодія між лікуванням та географічним регіоном, внаслідок чого коефіцієнт небезпеки (HR) для первинної кінцевої точки сприяє тикагрелору в решті світу, тоді як він сприяє клопідогрелю у Північній Америці, що становить приблизно 10%світового досліджуваної популяції (p-значення взаємодії = 0,045).
Дослідницькі аналізи свідчать про можливу зв'язок з дозою АСК, оскільки спостерігалася знижена ефективність застосування тикагрелору, пов'язана із збільшенням доз АСК. Щоденна хронічна доза АСК, що вводиться разом із препаратом Брілік, повинна становити від 75 до 150 мг (див. Розділи 4.2 та 4.4) .
На малюнку 1 показаний оцінений ризик першого настання будь -якої події, оцінений у складеній кінцевій точці ефективності.
Brilique зменшив початок первинної складової кінцевої точки порівняно з клопідогрелем як у популяціях UA / NSTEMI, так і STEMI (табл. 3).
Таблиця 3 - Клінічні результати дослідження PLATO
ARR = абсолютне зниження ризику; RRR = відносне зниження ризику = (1-коефіцієнт небезпеки) x 100%. Негативна RRR вказує на підвищений відносний ризик.
b виключаючи беззвучний інфаркт міокарда.
c SRI = важка рецидивуюча ішемія; RI = рецидивуюча ішемія; ТІА = транзиторна ішемічна атака; АТЕ = атеротромботична подія. Загальний ІМ включає беззвучний ІМ з датою події, встановленою як дата діагностики.
d значення номінального значення; всі інші значення формально є статистично значущими на основі заздалегідь визначеного ієрархічного тесту.
Дослідження Холтера
Для того, щоб вивчити початок шлуночкових пауз та інші аритмічні епізоди під час дослідження PLATO, дослідники провели холтерівський моніторинг у підгрупі з майже 3 000 пацієнтів, з яких приблизно 2 000 мали записи як про гостру фазу коронарного синдрому. після місяця. Першочерговою змінною, що представляє інтерес, було настання шлуночкових пауз ≥ 3 секунд. Більше пацієнтів відчувало шлуночкові паузи з тикагрелором (6,0%), ніж з клопідогрелем (3,5%) у гострій фазі; і 2,2% та 1,6% через 1 місяць відповідно (див. розділ 4.4). Збільшення шлуночкових пауз у гострій фазі ГКС було більш вираженим у пацієнтів, які отримували тикагрелор, в анамнезі ХСН (9,2% проти 5,4% у пацієнтів без ХСН в анамнезі; у пацієнтів, які отримували клопідогрель, 4,0% у пацієнтів з анамнезом ХСН проти 3,6% у тих, хто не мав анамнезу ХСН). Ця різниця не спостерігалася через місяць: 2,0% проти 2,1% для пацієнтів, які отримували тикагрелор, та без ХНН в анамнезі відповідно; та 3,8% проти 1,4% Не було виявлено жодних несприятливих клінічних наслідків, пов'язаних з цією різницею (включаючи застосування кардіостимулятора) у цій популяції пацієнтів.
Піддослідження генетики з дослідження PLATO
Генотипування CYP2C19 та ABCB1 у 10 285 пацієнтів з дослідження PLATO дозволило пов’язати клінічні результати дослідження з генотиповим розподілом. На перевагу тикагрелору над клопідогрелем у зменшенні серйозних серцево -судинних подій не вплинув генотип пацієнта CYP2C19 або ABCB1. Подібно до загальних даних дослідження PLATO, частота загальних великих кровотеч за критеріями PLATO не відрізнялася між тикагрелором та клопідогрелем, незалежно від генотипу CYP2C19 або ABCB1. Частота серйозних кровотеч, пов'язаних із ПЛАТО, не пов'язаними з АКШ, була збільшена при застосуванні тикагрелору порівняно з клопідогрелем у пацієнтів з одним або кількома алелями зниженої функції CYP2C19, але подібно до клопідогрелю у пацієнтів без алелів з пониженою функцією.
Комбінована асоціація ефективності та безпеки
Комбінована комбінація ефективності та безпеки (смерть від серцево -судинних захворювань, інфаркт міокарда, інсульт або загальна велика кровотеча PLATO) вказує на те, що ефективність препарату Brilique над клопідогрелем не заперечується серйозними подіями кровотечі (АРР 1, 4%; RRR 8%; HR 0,92 ; p = 0,0257) протягом 12 місяців після SCA.
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання подавати результати досліджень з Brilique у всіх підгрупах педіатричної популяції за дозволеними показаннями (див. Розділи 4.2 та 5.2).
05.2 Фармакокінетичні властивості
Тикагрелор демонструє лінійну фармакокінетику, і вплив тикагрелору та активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційний дозі до 1260 мг.
Поглинання
Всмоктування тикагрелору відбувається швидко, із середнім значенням t приблизно 1,5 години. Утворення основного метаболіту, що циркулює, AR-C124910XX (також активний), що походить від тикагрелору, відбувається швидко, з
медіана приблизно 2,5 години. Після перорального введення 90 мг тикагрелору натще, Cmax становить 529 нг / мл, а AUC становить 3451 нг хг / мл. Співвідношення метаболітів -попередників становить 0,28 для Cmax і 0,42 для AUC.
Середня абсолютна біодоступність тикагрелору становила 36%. Вживання їжі з високим вмістом жиру спричинило збільшення AUC тикагрелору на 21% та зменшення Cmax активного метаболіту на 22%, але не вплинуло на Cmax тикагрелору або AUC тикагрелору. Активний метаболіт. Зміни вважаються мінімально клінічно значущими, тому тикагрелор можна вводити як під час їжі, так і поза їжею. Тикагрелор та його активний метаболіт є субстратами для P-gp.
Тикагрелор у вигляді роздрібнених таблеток, змішаних у воді, перорально або через назогастральний зонд у шлунку, має біологічну доступність порівняно з цілими таблетками для AUC та Cmax як для тикагрелору, так і для активного метаболіту. Початкова експозиція (0, 5 та 1 година після прийому дози) для подрібнених таблеток тикагрелору, змішаних у воді, було вище, ніж для цілих таблеток, з профілем концентрації відтоді загалом ідентичним (від 2 до 48 годин).
Розповсюдження
Рівноважний об'єм розподілу тикагрелору становить 87,5 л. Тикагрелор та його активний метаболіт значною мірою зв’язуються з білками плазми крові (> 99,0%).
Біотрансформація
CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та утворення активного метаболіту, а їх взаємодія з іншими субстратами CYP3A коливається від активації до інгібування.
Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, який також має фармакологічну активність, як продемонстровано в пробірці шляхом зв'язування з тромбоцитарним рецептором P2Y12 АДФ.
Ліквідація
Основний шлях виведення тикагрелору - метаболізм у печінці. При введенні радіоактивно міченого тикагрелору середнє відновлення радіоактивності становить приблизно 84% (57,8% у калі, 26,5% у сечі). Виділена кількість як тикагрелору, так і активного метаболіту, присутніх у сечі, становила менше 1% дозу.
Первинним шляхом виведення активного метаболіту, ймовірно, є жовчовиділення. Середній t1 / 2 становив приблизно 7 годин для тикагрелору та 8,5 годин для активного метаболіту.
Особливі популяції
Літні громадяни
Більш висока експозиція тикагрелору (приблизно 25% як для Cmax, так і для AUC) та активного метаболіту спостерігалася у пацієнтів літнього віку (≥75 років) з ГКС у порівнянні з молодшими пацієнтами за допомогою "популяційного фармакокінетичного аналізу.", Що вважається клінічно значущим (див. Розділ 4.2 ).
Педіатричне населення
Тикагрелор не оцінювався у педіатричній популяції (див. Розділи 4.2 та 5.1).
Секс
У жінок спостерігалася більш висока експозиція тикагрелору та активного метаболіту, ніж у чоловіків. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.
Порушення функції нирок
Експозиція тикагрелору була приблизно на 20% нижчою, а активного метаболіту - приблизно на 17% вищою у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Порушення функції печінки
Cmax та AUC тикагрелору були на 12% та 23% вищими у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю порівняно з порівнянною вибіркою здорових добровольців (див. Розділ 4.2). Тикагрелор не вивчався у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю, і його застосування у цих пацієнтів протипоказане (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Етнічна приналежність
Пацієнти азіатського походження демонструють середню біодоступність, яка на 39% вище, ніж у кавказьких пацієнтів. Пацієнти, які ідентифікували себе як чорні, мали на 18% нижчу біодоступність тикагрелору, ніж кавказькі. У клінічних фармакологічних дослідженнях вплив (Cmax та AUC) тикагрелору у японських пацієнтів був приблизно на 40% (на 20% після коригування маси тіла) вищим, ніж у пацієнтів європеоїдної раси.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Доклінічні дані про тикагрелор та його основний метаболіт не продемонстрували неприйнятного ризику побічних ефектів для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при одноразовому або багаторазовому застосуванні та генотоксичного потенціалу.
Роздратування шлунково -кишкового тракту спостерігалося у кількох видів тварин щодо клінічно значущих рівнів впливу (див. Розділ 4.8).
У самок щурів тикагрелор у високих дозах продемонстрував підвищену частоту пухлин матки (аденокарциноми) та збільшення частоти печінкових аденом. Механізм виникнення пухлин матки, ймовірно, пов'язаний з гормональним дисбалансом, який може призвести до утворення пухлини у щурів. Механізм, що лежить в основі утворення печінкових аденом, ймовірно, обумовлений індукцією ферментів печінки, специфічних для гризунів. Тому спостереження щодо канцерогенного потенціалу вважаються малоймовірними для людини.
Незначні аномалії розвитку спостерігалися у щурів у дозі токсичної для матері (межа безпеки 5.1). У кроликів спостерігалася невелика затримка зрілості печінки та розвитку скелета у плодів від матерів, які зазнали впливу високих доз, без ознак токсичності для матері (межа безпеки 4,5).
Дослідження на щурах та кроликах показали репродуктивну токсичність, з незначним зменшенням збільшення маси тіла матері, зниженням життєздатності новонароджених та зниженням маси тіла при народженні, із затримкою росту. про загальну фертильність у самців та самок щурів Фармакокінетичні дослідження, проведені з використанням радіоактивно міченого тикагрелору, показали, що вихідна сполука та її метаболіти виділяються у молоко щурів (див. розділ 4.6).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро планшета
Маніт (E421)
Гідрофосфат кальцію дигідрат
Стеарат магнію (E470b)
Гліколят натрію крохмалю
Гідроксипропілцелюлоза (E463)
Покриття планшета
Талк
Діоксид титану (E171)
Жовтий оксид заліза (E172)
Поліетиленгліколь 400
Гіпромелоза (E464)
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
• Прозорий блістер (із символами сонця / місяця) у ПВХ-PVDC / Al по 10 таблеток; коробки по 60 таблеток (6 блістерів) і 180 таблеток (18 блістерів).
• Прозорий календарний блістер (із символами сонця / місяця) у ПВХ-PVDC / Al, 14 таблеток; коробки з 14 таблетками (1 блістер), 56 таблеток (4 блістери) та 168 таблеток (12 блістерів).
• Прозорий однодозовий перфорований блістер у ПВХ-PVDC / Al по 10 таблеток; картонні коробки по 100 таблеток (10 блістерів).
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
AstraZeneca AB
SE-151 85
Седертельє
Швеція
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 03 грудня 2010 року
Дата останнього оновлення: 17 липня 2015 р
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Липень 2015 року
