VELCADE - ЛИСТІВКА - ЛИСТІВКИ
Головна / листівки / 2021

Velcade - листівка




Показання Протипоказання Застереження щодо застосування Взаємодії Попередження Дозування та спосіб застосування Передозування Небажані ефекти Термін придатності та зберігання Інша інформація Інформація для медичних працівників

Діючі речовини: Бортезоміб

VELCADE 3,5 мг порошок для розчину для ін’єкцій.

Показання Для чого використовується Velcade? Для чого це?

VELCADE містить активну речовину бортезоміб, так званий "інгібітор протеасом". Протеасоми відіграють важливу роль у контролі функції та росту клітин. Втручаючись у їх роботу, бортезоміб може вбивати ракові клітини.

VELCADE використовується для лікування множинної мієломи (типу злоякісної пухлини кісткового мозку) у пацієнтів старше 18 років:

  • окремо або разом з лікарськими засобами пегільованим ліпосомним доксорубіцином або дексаметазоном, для пацієнтів із загостренням (прогресуючою) хворобою після призначення принаймні одного попереднього лікування або у яких трансплантація стовбурових клітин крові виявилася невдалою або неможливою
  • у комбінації з лікарськими засобами мелфалан та преднізон для пацієнтів із раніше нелікованими захворюваннями, які не можуть отримувати хіміотерапію у високих дозах із трансплантацією стовбурових клітин крові.
  • у комбінації з дексаметазоном або дексаметазоном разом з талідомідом, для пацієнтів із раніше не лікуваним захворюванням та до отримання високих доз хіміотерапії з трансплантацією стовбурових клітин крові (індукційне лікування)

VELCADE використовується для лікування мантійно -клітинної лімфоми (типу злоякісної пухлини, яка вражає лімфатичні вузли) у пацієнтів віком від 18 років. У цьому випадку VELCADE застосовують у комбінації з ліками ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізолоном для пацієнтів із раніше нелікованими захворюваннями та для яких трансплантація стовбурових клітин крові неможлива.

Протипоказання Коли Velcade не слід використовувати

Не використовуйте VELCADE

  • якщо у вас алергія на бортезоміб, бор або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6)
  • якщо у вас серйозні проблеми з легенями або серцем.

Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Velcade

Скажіть своєму лікарю, якщо у вас є:

  • низька кількість еритроцитів або лейкоцитів
  • проблеми з кровотечею та / або низький рівень тромбоцитів у крові
  • діарея, запор, нудота або блювота
  • попередні відчуття непритомності, запаморочення або запаморочення
  • проблеми з нирками
  • помірні та важкі проблеми з печінкою
  • попередні скарги, такі як оніміння, поколювання або біль у руках або ногах (нейропатія)
  • порушення роботи серця або артеріального тиску
  • задишка або кашель
  • судоми
  • оперізуючий лишай (також розташований навколо очей або поширюється на решту тіла)
  • симптоми синдрому лізису пухлини, такі як, наприклад, м’язові судоми, м’язова слабкість, сплутаність свідомості, порушення зору або втрата зору та задишка
  • втрата пам’яті, утруднення мислення, труднощі при ходьбі або втрата зору. Це можуть бути ознаками серйозної інфекції мозку, і ваш лікар може призначити подальші обстеження та перевірки.

Вам потрібно буде регулярно проходити аналізи крові до та під час терапії VELCADE, щоб постійно перевіряти значення клітин крові.

Якщо у вас мантійно -клітинна лімфома і ви отримуєте ритуксимаб разом з VELCADE, ви повинні повідомити свого лікаря:

  • якщо ви думаєте, що у вас гепатит або раніше він був. У деяких випадках у пацієнтів, які перенесли гепатит В, може статися новий напад гепатиту, який може призвести до летального результату. Якщо у вас раніше була інфекція гепатиту В, лікарю потрібно буде уважно стежити за вашими ознаками та симптомами активного гепатиту. Б.

Перед початком лікування препаратом VELCADE ознайомтеся з інструкціями щодо вживання всіх лікарських засобів у поєднанні з VELCADE.

Коли VELCADE призначається разом із лікарським засобом талідомідом, зверніть особливу увагу на поради щодо тестування на вагітність та програми профілактики вагітності (див. "Вагітність та годування груддю" у цьому розділі).

Діти та підлітки

VELCADE не слід застосовувати дітям та підліткам, оскільки невідомо, як ліки діють на цих людей.

Взаємодії Які ліки або продукти харчування можуть змінити дію Velcade

Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте або нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.

Зокрема, повідомте свого лікаря, якщо ви використовуєте ліки, що містять будь -яку з наступних активних речовин:

  • кетоконазол, що використовується для лікування грибкових інфекцій
  • ритонавір, що використовується для лікування ВІЛ -інфекції, - рифампіцин, антибіотик, що використовується для лікування бактеріальних інфекцій
  • карбамазепін, фенітоїн або фенобарбітал, які використовуються для лікування епілепсії
  • Звіробій (Hypericum perforatum), використовується для лікування депресії або інших станів
  • пероральні протидіабетичні засоби.

Попередження Важливо знати, що:

Вагітність та годування груддю

Не слід використовувати VELCADE, якщо ви вагітні, якщо це не є явною необхідністю.

Чоловіки та жінки, які перебувають на терапії VELCADE, повинні використовувати ефективні методи контрацепції протягом та до 3 місяців після лікування. Якщо, незважаючи на ці запобіжні заходи, ви завагітніли, негайно повідомте лікаря.

Під час прийому VELCADE не слід годувати грудьми. Обговоріть зі своїм лікарем найкращий час для початку грудного вигодовування після закінчення терапії.

Препарат талідомід викликає вроджені дефекти та смерть плода. При одночасному застосуванні VELCADE з талідомідом необхідно дотримуватися програми профілактики вагітності талідомідом (див. Інструкцію до талідоміду).

Водіння автомобіля та роботу з машинами

VELCADE може викликати втому, запаморочення, непритомність або помутніння зору. Не керуйте автомобілем та не працюйте з машинами, якщо відчуваєте будь -який із цих симптомів. Також зверніть особливу увагу, якщо ці ефекти не відбуваються.

Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Velcade: Дозування

Ваш лікар розрахує дозу VELCADE пропорційно вашому зросту та вазі. Стандартна початкова доза VELCADE становить 1,3 мг / м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень. Ваш лікар може змінити дозу та загальну кількість курсів лікування залежно від вашої реакції на лікування, виникнення певних побічних ефектів та загального стану здоров’я (наприклад, проблем із печінкою).

Прогресуюча множинна мієлома

Коли VELCADE призначається окремо, ви отримаєте 4 дози VELCADE внутрішньовенно або підшкірно в 1, 4, 8 і 11 день. Після цього настає 10-денний період «без відпочинку» без лікування.

Цей 21-денний (3-тижневий) період відповідає одному курсу лікування.

Ви можете отримати до 8 циклів (24 тижні). Ви також можете отримувати VELCADE разом з пегільованим ліпосомним доксорубіцином або ліками дексаметазону.

Коли VELCADE вводять разом з пегільованим ліпосомним доксорубіцином, ви отримаєте 21-денний курс внутрішньовенного або підшкірного введення VELCADE і 30 мг / м2 пегільованого ліпосомного доксорубіцину буде введено на 4 день 21-денного циклу лікування VELCADE у вигляді інфузії внутрішньовенне введення після ін’єкції VELCADE.

Ви можете отримати до 8 циклів (24 тижні лікування).

При одночасному застосуванні VELCADE з дексаметазоном ви отримаєте 21-денний курс лікування внутрішньовенним або підшкірним введенням VELCADE та пероральним дексаметазоном у дозі 20 мг на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 та 12 дні. 21-денного курсу лікування VELCADE.

Ви можете отримати до 8 циклів (24 тижні лікування).

Раніше не лікувана множинна мієлома

Якщо ви ніколи раніше не лікувалися від множинної мієломи і не є кандидатом на трансплантацію стовбурових клітин крові, ви отримаєте VELCADE разом з двома іншими ліками: мелфаланом та преднізолоном.

У цьому випадку тривалість курсу лікування становить 42 дні (6 тижнів). Він отримає 9 циклів (54 тижні).

  • У циклах 1-4 VELCADE вводять двічі на тиждень у 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 та 32 день.
  • У циклах 5-9 VELCADE вводять раз на тиждень у 1, 8, 22 та 29 день.

Мельфалан (9 мг / м2) та преднізон (60 мг / м2) вводяться всередину в 1, 2, 3 та 4 день першого тижня кожного циклу.

Якщо ви ніколи раніше не лікувалися від множинної мієломи і є кандидатом на трансплантацію стовбурових клітин крові, ви отримаєте VELCADE внутрішньовенно або підшкірно разом із ліками: дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом як індукційне лікування.

При одночасному застосуванні VELCADE з дексаметазоном ви отримаєте 21-денний курс лікування внутрішньовенним або підшкірним введенням VELCADE та пероральним дексаметазоном 40 мг на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 та 11 день циклу. 21 -денне лікування VELCADE.

Ви отримаєте 4 цикли (12 тижнів лікування).

При одночасному застосуванні VELCADE з талідомідом та дексаметазоном тривалість курсу лікування становить 28 днів (4 тижні).

Дексаметазон 40 мг вводиться перорально в 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 і 11 дні 28-денного циклу лікування препаратом VELCADE, а талідомід-перорально у дозі 50 мг на день до 14 дня першого дня цикл і, якщо переноситься, доза талідоміду збільшується до 100 мг на 15-28 день, а згодом може бути збільшена до 200 мг на день з другого циклу і далі. Ви можете отримати до 6 циклів (24 тижні лікування).

Мантійно -клітинна лімфома, яка раніше не лікувалася

Якщо ви ніколи раніше не отримували специфічного лікування мантійно -клітинної лімфоми, ви отримаєте VELCADE внутрішньовенно або підшкірно разом з ліками ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізолоном.

VELCADE вводять внутрішньовенно або підшкірно в 1, 4, 8 та 11 день, після чого слід період «спокою» без лікування. Тривалість курсу лікування становить 21 день (3 тижні).

Ви можете пройти до 8 курсів лікування (24 тижні).

У перший день кожного 21-денного циклу лікування VELCADE у вигляді внутрішньовенної інфузії вводяться такі ліки: ритуксимаб у дозі 375 мг / м2, циклофосфамід у дозі 750 мг / м2 та доксорубіцин у дозі 50 мг / м2.

Преднізон вводять перорально у дозі 100 мг / м2 на 1, 2, 3, 4 та 5 день циклу лікування VELCADE.

Як дається VELCADE

Цей препарат призначений для внутрішньовенного або підшкірного застосування. VELCADE буде вводити медичний працівник з досвідом застосування цитотоксичних лікарських засобів. Порошок VELCADE необхідно розчинити перед введенням. Це зробить медичний працівник. Отриманий розчин швидко вводиться у вену або підшкірно. L "ін'єкція у вену швидка, протягом 3 - 5 секунд. Підшкірна ін’єкція може бути зроблена або в стегно, або в живіт.

Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Velcade

Оскільки цей лікарський засіб призначає лікар або медсестра, малоймовірно, що ви приймете більше, ніж слід.

Побічні ефекти Які побічні ефекти Velcade

Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх. Деякі з цих наслідків можуть бути серйозними.

Якщо вам призначено VELCADE для лікування множинної мієломи або мантійно -клітинної лімфоми, негайно повідомте лікаря, якщо ви помітили будь -який з наступних симптомів:

  • м’язові судоми, м’язова слабкість
  • сплутаність свідомості, порушення або втрата зору, сліпота, судоми, головний біль
  • задишка, набряк ніг або зміна частоти серцевих скорочень, високий кров'яний тиск, втома, непритомність
  • кашель і утруднене дихання або стиснення в грудях.

Лікування препаратом VELCADE дуже часто може спричинити зменшення кількості червоних і білих кров’яних тілець та тромбоцитів крові. Тому вам потрібно буде регулярно проходити аналізи крові до та під час лікування препаратом VELCADE, щоб регулярно перевіряти кількість клітин крові. Ви можете відчути скорочення кількості:

  • тромбоцити, які можуть зробити вас більш схильними до появи синців або кровотеч без помітних травм (наприклад, кровотеча в кишечнику, шлунку, роті та яснах або крововилив у мозок або печінку)
  • еритроцити, які можуть викликати анемію, з такими симптомами, як втома і блідість
  • білі кров'яні тільця, які можуть зробити вас більш сприйнятливими до інфекцій або грипоподібних симптомів.

Якщо вам призначено VELCADE для лікування множинної мієломи, побічні ефекти, які можуть виникнути, перераховані нижче.

Дуже поширені побічні ефекти (можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 осіб)

  • Сенсибілізація, оніміння, поколювання або печіння шкіри або біль у руках або ногах через пошкодження нервів.
  • Зменшення кількості еритроцитів та / або лейкоцитів (див. Вище).
  • Лихоманка.
  • Відчуття нудоти або блювоти, втрата апетиту.
  • Запор з надлишком газу або без нього (може бути важким).
  • Діарея: якщо це трапляється, важливо пити набагато більше води, ніж зазвичай. Ваш лікар може призначити ліки для контролю діареї.
  • Втома (втома), відчуття слабкості.
  • Біль у м’язах, біль у кістках.

Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб)

  • Низький артеріальний тиск, різке зниження артеріального тиску при стоянні, що може призвести до непритомності.
  • Підвищення артеріального тиску.
  • Зниження функції нирок.
  • Головний біль.
  • Загальне погане самопочуття, біль, запаморочення, запаморочення, відчуття слабкості або втрата свідомості.
  • Озноб.
  • Інфекції, включаючи пневмонію, респіраторні інфекції, бронхіт, грибкову інфекцію, кашель з мокротою, грипоподібні захворювання.
  • Оперізуючий герпес (локалізований, у тому числі навколо очей, або поширюється по тілу).
  • Біль у грудях або утруднене дихання під час фізичних навантажень.
  • Різні види шкірної висипки (висип).
  • Свербіж шкіри, грудочки на шкірі або сухість шкіри.
  • Почервоніння обличчя або невеликі розриви капілярів.
  • Почервоніння шкіри.
  • Зневоднення.
  • Печія, здуття живота, відрижка, гази, біль у шлунку, кишкові або шлункові кровотечі.
  • Зміна функції печінки.
  • Роздратування рота або губ, сухість у роті, виразки у роті або біль у горлі.
  • Втрата ваги, втрата смаку.
  • М’язові судоми, м’язові спазми, м’язова слабкість, біль у руках та ногах.
  • Затуманений зір.
  • Інфікування зовнішнього шару очей і внутрішньої поверхні повік (кон'юнктивіт).
  • Носові кровотечі (кровотеча).
  • Порушення або проблеми зі сном, пітливість, тривога, зміна настрою, пригнічений настрій, неспокій або збудження, зміни психічного стану, дезорієнтація.
  • Набряки тіла, включаючи набряки навколо очей та інших частин тіла.

Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути у 1 з 100 осіб)

  • Серцева недостатність, серцевий напад, біль у грудях, дискомфорт у грудях, збільшення або зменшення частоти серцевих скорочень.
  • Ниркова недостатність.
  • Запалення вени, згустки крові у венах і легенях.
  • Проблеми зі згортанням крові.
  • Збій кровообігу.
  • Запалення мембрани, що оточує серце, або наявність рідини навколо серця.
  • Інфекції, включаючи інфекції сечовивідних шляхів, грип, вірусні інфекції герпесу, вушні інфекції та целюліт.
  • Кров у калі або кровотеча зі слизових оболонок, наприклад, рота, піхви.
  • Порушення мозкового кровообігу.
  • Параліч, судоми, падіння, рухові розлади, аномальна, змінена або знижена чутливість (відчуття, слух, дегустація, нюх), порушення уваги, тремор, судоми.
  • Артрит, включаючи запалення суглобів пальців рук, ніг і щелепи.
  • Порушення, які впливають на легені, перешкоджаючи вашому організму отримувати достатню кількість кисню. Деякі з них включають утруднення дихання, задишку, хрипи навіть без фізичної активності, утруднене поверхневе дихання або необхідність зупинки, хрипи.
  • Гикавка, порушення мови.
  • Збільшення або зменшення вироблення сечі (пошкодження нирок), хворобливе сечовипускання або кров / білок у сечі, затримка рідини.
  • Змінений рівень свідомості, сплутаність свідомості, погіршення або втрата пам’яті.
  • Гіперчутливість.
  • Втрата слуху, глухота або дзвін у вухах, дискомфорт у вусі.
  • Гормональні зміни, які можуть вплинути на реабсорбцію солей і води.
  • Гіперактивність щитовидної залози.
  • Неможливість виробляти достатню кількість інсуліну або стійкість до нормального рівня інсуліну.
  • Хворобливі або запалені очі, надмірно вологі очі, біль в очах, сухість очей, очні інфекції, виділення з очей, порушення зору, очна кровотеча.
  • Збільшені лімфатичні вузли.
  • Ригідність суглобів або м’язів, відчуття тяжкості, біль у паху.
  • Випадання волосся або неправильна текстура волосся.
  • Алергічні реакції.
  • Почервоніння або біль у місці ін’єкції.
  • Біль у роті.
  • Інфекція або запалення рота, виразки рота, стравоходу, шлунка та кишечника, іноді пов’язані з болем або кровотечею, порушенням перистальтики кишечника (включаючи закупорку кишечника), дискомфортом у животі або стравоході, утрудненим ковтанням, блювотою з кров’ю.
  • Шкірні інфекції.
  • Бактеріальні та вірусні інфекції.
  • Інфекція зубів.
  • Запалення підшлункової залози, закупорка жовчних проток.
  • Біль у статевих органах, проблеми з ерекцією.
  • Збільшення ваги.
  • Відчуття спраги.
  • Гепатит.
  • Порушення в місці ін'єкції або в місці катетера.
  • Шкірні реакції або розлади (які можуть бути серйозними та небезпечними для життя), виразки шкіри.
  • Синці, падіння та травми.
  • Запалення або кровотеча кровоносних судин, які можуть проявлятися у вигляді маленьких червоних або фіолетових крапок (зазвичай на ногах), які можуть бути схожі на великі синці на шкірі або тканинах.
  • Доброякісні кісти.
  • Важкий та оборотний стан мозку, що включає судоми, високий кров'яний тиск, головний біль, втому, сплутаність свідомості, сліпоту або інші проблеми із зором.

Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб)

  • Проблеми з серцем, включаючи серцевий напад, стенокардію.
  • Флеші.
  • Зміна кольору вен.
  • Запалення спинномозкового нерва.
  • Проблеми з вухами, кровотеча з вуха.
  • Зниження активності щитовидної залози.
  • Синдром Бадда-Кіарі (клінічні ознаки обумовлені закупоркою вен печінки).
  • Зміна або порушення роботи кишечника.
  • Мозковий крововилив (кровотеча).
  • Жовте забарвлення очей та шкіри (жовтяниця).
  • Ознаки важкої алергічної реакції (анафілактичний шок) включають утруднення дихання, біль у грудях або стиснення грудей та / або відчуття запаморочення / слабкості, сильний свербіж шкіри або грудочки на шкірі, набряк обличчя, губ, язика та / або горла, що може спричинити утруднення ковтання, колапс.
  • Розлади грудей.
  • Вагінальні виділення.
  • Набряк статевих органів.
  • Нездатність переносити вживання алкоголю.
  • Витрата або втрата маси тіла.
  • Підвищений апетит.
  • Свищі.
  • Спільний випіт.
  • Кіста на мембрані, що покриває суглоби (синовіальні кісти).
  • Переломи.
  • Розпад м’язових волокон призводить до інших ускладнень.
  • Збільшена печінка, крововилив у печінку.
  • Рак нирок.
  • Стан шкіри схожий на псоріаз.
  • Рак шкіри.
  • Блідість шкіри.
  • Збільшення тромбоцитів або плазматичних клітин (типу лейкоцитів) у крові.
  • Аномальна реакція на переливання крові.
  • Часткова або повна втрата зору.
  • Зниження лібідо.
  • Втрата слини.
  • Випинання очей.
  • Світлобоязнь (надмірна чутливість ока до світла).
  • Прискорене дихання.
  • Біль у прямій кишці.
  • Камені в жовчному міхурі.
  • Грижа.
  • Травми.
  • Ламкі або слабкі нігті.
  • Аномальне відкладення білка в життєво важливих органах.
  • Кома.
  • Виразки кишечника.
  • Пошкодження декількох органів.
  • Смерть.

Якщо Ви отримуєте VELCADE разом з іншими ліками для лікування лімфоми клітин мантії, побічні ефекти, які можуть виникнути, перераховані нижче.

Дуже поширені побічні ефекти (можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 осіб)

  • Пневмонія.
  • Втрата апетиту.
  • Сенсибілізація, оніміння, поколювання або печіння шкіри або біль у руках або ногах через пошкодження нервів.
  • Нудота і блювота.
  • Діарея.
  • Виразки у роті.
  • Кишкові запори.
  • Біль у м’язах, біль у кістках.
  • Випадання волосся або неправильна текстура волосся.
  • Втома, відчуття слабкості.
  • Лихоманка.

Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб)

  • Оперізуючий герпес (локалізований, включаючи навколо очей або поширюючись по тілу).
  • Вірус герпетичної інфекції.
  • Бактеріальні та вірусні інфекції.
  • Респіраторні інфекції, бронхіт, кашель з мокротою, грипоподібна хвороба.
  • Грибкові інфекції.
  • Гіперчутливість (алергічна реакція).
  • Неможливість виробляти достатню кількість інсуліну або стійкість до нормального рівня інсуліну.
  • Утримання води.
  • Труднощі або проблеми зі сном.
  • Втрата свідомості.
  • Змінений рівень свідомості, розгубленість.
  • Відчувається запаморочення.
  • Збільшення частоти серцевих скорочень, високий кров'яний тиск, пітливість.
  • Порушення зору, помутніння зору.
  • Серцева недостатність, серцевий напад, біль у грудях, дискомфорт у грудях, збільшення або зменшення частоти серцевих скорочень.
  • Високий або низький кров'яний тиск.
  • Раптове зниження артеріального тиску при стоянні, що може призвести до непритомності.
  • Задишка під час фізичних навантажень.
  • Кашель.
  • Гикавка.
  • Дзвін у вухах, дискомфорт у вусі.
  • Кишкова або шлункова кровотеча.
  • Біль у животі.
  • Біль у животі, здуття живота.
  • Утруднене ковтання.
  • Інфекція або запалення шлунка і кишечника.
  • Біль у животі.
  • Роздратування рота або губ, біль у горлі.
  • Зміна функції печінки.
  • Сверблячка шкіри.
  • Почервоніння шкіри.
  • Висип.
  • М'язові спазми.
  • Інфекції сечовивідних шляхів.
  • Болі в кінцівках.
  • Набряки тіла, включаючи набряки навколо очей та інших частин тіла.
  • Озноб.
  • Почервоніння та біль у місці ін’єкції.
  • Відчуття загального нездужання.
  • Втрата маси тіла.
  • Збільшення маси тіла.

Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути у 1 з 100 осіб)

  • Гепатит.
  • Важка алергічна реакція (анафілактична реакція), ознаки якої можуть включати утруднення дихання, біль у грудях або стиснення грудей, та / або відчуття запаморочення / слабкості, сильний свербіж шкіри або грудочки на шкірі, набряк обличчя, губ, язика та / або горла, що може спричинити утруднення ковтання, колапс.
  • Порушення рухів, паралічі, скорочення.
  • Запаморочення.
  • Втрата слуху, глухота.
  • Порушення, які впливають на легені, перешкоджаючи вашому організму отримувати достатню кількість кисню. Деякі з них включають утруднення дихання, задишку, хрипи навіть без фізичних навантажень, дихання, яке стає поверхневим, утрудненим або припиняється, хрипи.
  • Згустки крові в легенях.
  • Жовте забарвлення очей та шкіри (жовтяниця).

Повідомлення про побічні ефекти

Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.

Термін придатності та утримання

Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.

Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на флаконі та картонній упаковці після закінчення терміну придатності.

Зберігати при температурі не вище 30 ° С. Зберігайте флакон у зовнішній коробці, щоб захистити ліки від світла.

Відновлений розчин слід використовувати одразу після приготування. Якщо відновлений розчин не використовується негайно, за умови та час використання відповідають готувальники. Однак відновлений розчин є стабільним протягом 8 годин при 25 ° C перед введенням при зберіганні у вихідному флаконі та / або шприці, при цьому максимальний час зберігання відновленого лікарського засобу не перевищує 8 годин.

VELCADE призначений тільки для одноразового використання. Невикористані продукти та відходи необхідно утилізувати відповідно до чинних місцевих норм.

Дедлайн »> Інша інформація

Що містить VELCADE

  • Діюча речовина - бортезоміб. Кожен флакон містить 3,5 мг бортезомібу (у вигляді борного ефіру манітолу). Після розчинення 1 мл розчину для ін’єкцій містить 1 мг бортезомібу.
  • Інші інгредієнти - маніт (Е421) та азот.

Розчин для внутрішньовенного введення: Після розчинення 1 мл розчину для внутрішньовенних ін’єкцій містить 1 мг бортезомібу.

Розчин для підшкірного застосування: Після розведення 1 мл розчину для підшкірної ін’єкції містить 2,5 мг бортезомібу.

Опис того, як виглядає VELCADE, та вміст упаковки

Порошок для розчину для ін’єкцій VELCADE від білого до кремово -білого кольору.

Кожна упаковка VELCADE 3,5 мг містить 1 скляний флакон по 10 мл із синьою кришкою, що міститься у прозорому блістері.

Дедлайн »> Інформація для медичних працівників

Наступна інформація призначена лише для медичних працівників

РЕКОНСТИВУВАННЯ ДЛЯ ВНУТРІШНЬОГО ВКЛЮЧЕННЯ

Примітка: VELCADE є цитотоксичним засобом. Тому під час поводження та підготовки слід бути особливо обережним. Рекомендується носити рукавички та інший захисний одяг, щоб запобігти контакту зі шкірою.

У ВІДСУТНІСТЬ ЯКИХ -небудь КОНСЕРВАНТІВ, АСЕПТИЧНІ ТЕХНІЧНІ СТАНДАРТИ ПОВИННІ ВИКОНАТИСЯ ПІД ЧЕРЕЗ РОБОТУ З ВЕЛКАДОМ.

  1. Приготування у флаконі 3,5 мг: Додайте 3,5 мл стерильного розчину натрію хлориду 9 мг / мл (0,9%) для ін’єкцій у флакон, що містить порошок VELCADE. Ліофілізований порошок повністю розчиняється менш ніж за 2 хвилини.

Концентрація отриманого розчину дорівнює 1 мг / мл. Розчин буде прозорим і безбарвним з кінцевим рН від 4 до 7. Не потрібно перевіряти рН розчину.

  1. Перед введенням розчин слід візуально оглянути, щоб перевірити наявність будь -яких частинок або зміни кольору.У разі наявності твердих частинок або зміни кольору розчин не слід використовувати, а його слід викинути.

Підтвердьте концентрацію на флаконі, щоб переконатися, що правильна доза вводиться внутрішньовенно (1 мг / мл).

  1. Відновлений розчин не містить консервантів, і його слід використовувати одразу після приготування, зберігаючи хімічну та фізичну стабільність протягом 8 годин при 25 ° С у вихідному флаконі та / або у шприці, максимум 8 годин у шприці. Загальний час зберігання відновленого лікарського засобу не може перевищувати 8 годин до введення. Якщо відновлений розчин не використовується одразу після приготування, користувач несе відповідальність за умови зберігання продукту та час до використання.

Захищати відновлений лікарський засіб від світла не потрібно.

АДМІНІСТРАЦІЯ

  • Після розчинення вийміть відповідну кількість відновленого розчину відповідно до дози, розрахованої на основі площі поверхні тіла пацієнта.
  • Перед використанням перевірте дозу і концентрацію у шприці (перевірте, чи шприц позначений для внутрішньовенного введення).
  • Розчин вводять внутрішньовенно у вигляді болюсу протягом 3-5 секунд через периферійний або центральний внутрішньовенний катетер.
  • Промийте внутрішньовенний катетер стерильним розчином для ін’єкцій 9 мг / мл (0,9%) натрію.

Порошок для розчину для ін’єкцій VELCADE 3,5 мг призначений для підшкірного або внутрішньовенного застосування. Не вводити іншим шляхом. Внутрішньотекальне введення призвело до смертей.

УТИЛІЗАЦІЯ

Флакон призначений тільки для одноразового використання, а залишок розчину слід викинути.

Невикористані ліки та відходи цього ліків слід утилізувати відповідно до місцевих правил.

Наступна інформація призначена лише для медичних працівників:

Підшкірно можна вводити лише флакон 3,5 мг, як описано нижче.

РЕКОНСТУПЦІЯ ДЛЯ ПІДКЛЮЧНИХ ІНЖЕКЦІЙ

Примітка: VELCADE є цитотоксичним засобом. Тому під час поводження та підготовки слід бути особливо обережним. Рекомендується носити рукавички та інший захисний одяг, щоб запобігти контакту зі шкірою.

У ВІДСУТНІСТЬ ЯКИХ -небудь КОНСЕРВАНТІВ, АСЕПТИЧНІ ТЕХНІЧНІ СТАНДАРТИ ПОВИННІ ВИКОНАТИСЯ ПІД ЧЕРЕЗ РОБОТУ З ВЕЛКАДОМ.

  1. Приготування у флаконі 3,5 мг: Додайте 1,4 мл стерильного розчину натрію хлориду 9 мг / мл (0,9%) для ін’єкцій у флакон, що містить порошок VELCADE. Ліофілізований порошок повністю розчиняється менш ніж за 2 хвилини.

Концентрація отриманого розчину дорівнює 2,5 мг / мл. Розчин буде прозорим і безбарвним з кінцевим рН від 4 до 7. Не потрібно перевіряти рН розчину.

  1. Перед введенням розчин слід візуально оглянути, щоб перевірити наявність будь -яких частинок або зміни кольору.У разі наявності твердих частинок або зміни кольору розчин не слід використовувати, а його слід викинути.

Підтвердьте концентрацію на флаконі, щоб переконатися, що правильна доза вводиться підшкірно (2,5 мг / мл).

  1. Відновлений розчин не містить консервантів і його слід використовувати одразу після приготування, зберігаючи хімічну та фізичну стабільність протягом 8 годин при 25 ° C у вихідному флаконі та / або у шприці, максимум 8 годин у шприці. Загальний час зберігання відновленого лікарського засобу не може перевищувати 8 годин до введення. Якщо відновлений розчин не використовується одразу після приготування, користувач несе відповідальність за умови зберігання продукту та час до використання.

Захищати відновлений лікарський засіб від світла не потрібно.

АДМІНІСТРАЦІЯ

  • Після розчинення вийміть відповідну кількість відновленого розчину відповідно до дози, розрахованої на основі площі поверхні тіла пацієнта.
  • Перед використанням перевірте дозу і концентрацію в шприці (перевірте, чи шприц позначений для підшкірного введення).
  • Розчин вводять підшкірно під кутом 45-90 °
  • Відновлений розчин вводять підшкірно в стегна (праворуч чи ліворуч) або живіт (праворуч чи ліворуч)
  • У наступних введеннях необхідно змінювати місце ін’єкції по ротації.
  • Якщо місцеві реакції виникають у місці ін’єкції після підшкірної ін’єкції VELCADE, можна ввести нижчу концентрацію розчину VELCADE 3,5 мг (1 мг / мл замість 2,5 мг / мл) або рекомендується перейти на «внутрішньовенну ін’єкцію».

Порошок для розчину для ін’єкцій VELCADE 3,5 мг призначений для підшкірного або внутрішньовенного застосування. Не вводити іншим шляхом. Внутрішньотекальне введення призвело до смертей.

УТИЛІЗАЦІЯ

Флакон призначений тільки для одноразового використання, а залишок розчину слід викинути.

Невикористані ліки та відходи цього ліків слід утилізувати відповідно до місцевих правил.

Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.

Додаткову інформацію про Velcade можна знайти на вкладці "Короткий опис характеристик". 01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ - 02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД - 03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА - 04.0 КЛІНІЧНІ ДАНІ - 04.1 Терапевтичні показання - 04.2 Дозування та спосіб введення - 04.3 Протипоказання - 04.4 Особливі попередження та відповідні запобіжні заходи при застосуванні - інші лікарські засоби та інші форми взаємодії - 04.6 Вагітність та годування груддю - 04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами - 05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ - 05.1 Фармакодинамічні властивості - 05.2 Фармакокінетичні властивості - 05.3 Дані про доклінічну безпеку - 06,0 ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ - 06,1 Допоміжні речовини - 06,2 Несумісність 06.3 Термін придатності » - 06.4 Особливі умови зберігання - 06.5 Характер первинної упаковки та вміст упаковки - 06.6 Інструкція з використання та поводження - 07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА - 08.0 КІЛЬКІСТЬ ДОЗВІЛЛЕННЯ ДО« МІСЦЯ ТОРГІВЛЯ - 09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛА - 10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ - 11.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ПОвні дані про внутрішню радіаційну дозиметрію - 12.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ДОДАТКОВІ ДОПОМОГИ

01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ -

Порошок VELCADE 3,5 мг для розчину для ін’єкцій

02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД -

Кожен флакон містить 3,5 мг бортезомібу (у вигляді ефіру бороні маніту).

Після розчинення 1 мл розчину для ін’єкцій для підшкірного застосування містить 2,5 мг бортезомібу.

Після розчинення 1 мл розчину для ін’єкцій для внутрішньовенного введення містить 1 мг бортезомібу.

Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА -

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Білий або кремово -білий порошок (ущільнений чи ні).

04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ -

04.1 Терапевтичні показання -

VELCADE як монотерапія або в комбінації з пегільованим ліпосомним доксорубіцином або дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів з прогресуючою множинною мієломою, які вже пройшли щонайменше одну попередню лінію лікування і які вже пройшли або не підлягають трансплантації стовбурових клітин. .

VELCADE у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із раніше нелікованою множинною мієломою, які не підходять для хіміотерапії у високих дозах з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.

VELCADE у поєднанні з дексаметазоном або з дексаметазоном та талідомідом показаний для індукційного лікування дорослих пацієнтів із раніше нелікованою множинною мієломою, які підходять для хіміотерапії у високих дозах з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.

VELCADE у поєднанні з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізолоном показаний для лікування дорослих пацієнтів з раніше не лікуваною лімфомою клітин мантії, які не підходять для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

04.2 Дозування та спосіб введення -

Лікування слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід та досвід застосування хіміотерапевтичних засобів.

Дозування для лікування прогресуючої множинної мієломи (пацієнти, які отримували принаймні одну попередню лінію лікування)

Монотерапія

VELCADE 3,5 мг порошку для розчину для ін’єкцій вводять внутрішньовенно або підшкірно у рекомендованій дозі 1,3 мг / м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів протягом 1, 4, 8 та 11 днів протягом одного 21 -денного циклу лікування Цей тритижневий період вважається циклом лікування.

Після підтвердження досягнення повної відповіді пацієнтам рекомендується пройти 2 курси препарату VELCADE.

Пацієнтам, які реагують на лікування, але не досягають повної ремісії, рекомендується загалом призначити 8 курсів препарату ВЕЛКАДЕ.

Між введенням двох послідовних доз VELCADE має пройти не менше 72 годин.

Корекція дози під час лікування та її відновлення як монотерапії

Терапію VELCADE слід припинити при появі будь-якої негематологічної токсичності 3 ступеня або будь-якої гематологічної токсичності 4 ступеня, виключаючи нейропатію, як зазначено нижче (див. Також розділ 4.4). 1,3 мг / м² зменшується до 1,0 мг / м2; 1,0 мг / м² зменшується до 0,7 мг / м2). Якщо симптоми токсичності не зникли, або якщо вони повторюються при зниженій дозі, слід розглянути можливість припинення застосування препарату ВЕЛКАДЕ, якщо тільки терапії явно переважають ризики.

Нейропатичний біль та / або периферична нейропатія

Пацієнтів, які відчувають пов'язаний з бортезомібом нейропатичний біль та / або периферичну нейропатію, слід лікувати відповідно до таблиці 1 (див. Розділ 4.4).

Пацієнтів з наявною важкою нейропатією можна лікувати препаратом VELCADE лише після «ретельної оцінки ризику / користі».

Таблиця 1: Рекомендовані зміни дози * у разі нейропатії, пов’язаної із введенням бортезомібу

Тяжкість нейропатії Коригування дози 1 ступінь (безсимптомно; втрата глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функції Ніхто 1 ступінь з болем або 2 ступінь (помірні симптоми; обмеження щоденного інструментального життя (ADL) **) Зменшіть VELCADE до 1,0 мг / м² або змініть графік дозування VELCADE до 1,3 мг / м² раз на тиждень 2 ступінь з болем або 3 ступінь (важкі симптоми; обмеження індивідуальної автономії при ADL ***) Припиніть прийом VELCADE до зникнення симптомів. Після усунення симптомів токсичності відновіть прийом препарату ВЕЛКАДЕ, зменшивши дозу до 0,7 мг / м2 раз на тиждень. 4 ступінь (небезпечні для життя наслідки; показано термінове втручання) та / або важка вегетативна нейропатія Зупиніть VELCADE * На основі зміни доз у клінічних випробуваннях Фази II та III при множинній мієломі та постмаркетинговому досвіді. Класифікація на основі "Загальних критеріїв термінології для несприятливих подій v4.0" (CTCAE; Національний інститут раку, NCI). ** ADL (діяльність повсякденного життя) інструментальна: стосується приготування страв, покупки продуктів чи одягу, використання телефону, управління грошима тощо; *** індивідуальна автономія для ADL: відноситься до прання, одягання та роздягання, самостійного годування, користування туалетом, прийому ліків та не прикутого до ліжка.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомним доксорубіцином

VELCADE 3,5 мг порошку для розчину для ін’єкцій вводять внутрішньовенно або підшкірно у рекомендованій дозі 1,3 мг / м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів протягом 1, 4, 8 та 11 днів протягом одного 21 -денного циклу лікування Цей тритижневий період вважається циклом лікування Між введенням двох послідовних доз VELCADE має пройти не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин вводять у дозі 30 мг / м² на 4 день циклу лікування VELCADE у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 годину після ін’єкції VELCADE.

Цю комбіновану терапію можна проводити до 8 циклів, поки пацієнти не прогресують і не перенесуть лікування. Пацієнти, які досягли повної відповіді, можуть продовжувати лікування протягом щонайменше 2 циклів після перших ознак повної відповіді, навіть якщо це потребує лікування протягом більше 8 циклів. Пацієнти, у яких рівень парапротеїнів продовжує знижуватися після 8 циклів, можуть продовжувати терапію, доки лікування переноситься і продовжує проявляти відповідь.

Для отримання додаткової інформації щодо пегільованого ліпосомального доксорубіцину зверніться до відповідного Короткого опису характеристик препарату.

Поєднання з дексаметазоном

VELCADE 3,5 мг порошку для розчину для ін’єкцій вводять внутрішньовенно або підшкірно у рекомендованій дозі 1,3 мг / м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів протягом 1, 4, 8 та 11 днів протягом одного 21 -денного циклу лікування Цей тритижневий період вважається циклом лікування Між введенням двох послідовних доз VELCADE має пройти не менше 72 годин.

Дексаметазон вводять перорально у дозі 20 мг на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 та 12 день циклу лікування VELCADE.

Пацієнти, які досягнуть відповіді на хворобу або стабілізуються після 4 циклів цієї комбінованої терапії, можуть продовжувати отримувати таку саму комбінацію до 4 додаткових циклів.

Для отримання додаткової інформації щодо дексаметазону зверніться до відповідного Короткого опису характеристик продукту.

Корекція дози для комбінованої терапії у пацієнтів з прогресуючою множинною мієломою

Для корекції дози VELCADE у комбінованій терапії дотримуйтесь рекомендацій щодо зміни дози, описаних у розділі монотерапії вище.

Дозування для лікування раніше нелікованої множинної мієломи у пацієнтів, які не мають права на хіміотерапію у високих дозах з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.

Комбінована терапія з мелфаланом і преднізолоном

VELCADE 3,5 мг порошку для розчину для ін’єкцій вводять внутрішньовенно або підшкірно у поєднанні з пероральним мелфаланом та пероральним преднізолоном, як зазначено у Таблиці 2. 6-тижневий період вважається курсом лікування. У циклах 1-4 VELCADE вводять двічі на тиждень у дні 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 та 32. У циклах 5-9 VELCADE вводять раз на тиждень у дні 1, 8, 22 та 29. Між введенням двох послідовних доз VELCADE має пройти не менше 72 годин.

Мелфалан і преднізон слід вводити перорально в 1, 2, 3 та 4 день першого тижня кожного циклу лікування VELCADE. Вводять 9 циклів лікування цієї комбінованої терапії.

Таблиця 2: Розклад рекомендованої дози ВЕЛКАД у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном

VELCADE раз на два тижні (цикли 1-4) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 мг / м2) День 1 - - - - 4 день День 8 День 11 Період відпочинку 22 день День 25 29 день 32 день Період відпочинку M (9 мг / м2) P (60 мг / м2) День 1 2 день 3 день 4 день - - - - Період відпочинку - - - - - - - - Період відпочинку VELCADE раз на тиждень (цикли 5-9) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 мг / м2) День 1 - - - - - - День 8 Період відпочинку 22 день 29 день Період відпочинку M (9 мг / м2) P (60 мг / м2) День 1 2 день 3 день 4 день - - Період відпочинку - - - - Період відпочинку Vc = VELCADE; М = мелфалан, Р = преднізон

Корекція дози під час лікування та її відновлення у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном

Перед початком нового курсу терапії:

• кількість тромбоцитів має бути ≥ 70 x 109 / л, а абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) ≥ 1,0 x 109 / л

• Негематологічна токсичність повинна знизитися до 1 ступеня або вихідного рівня

Таблиця 3: Зміни в дозуванні під час наступних курсів терапії VELCADE у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном

Токсичність Коригування або відстрочка дозування Гематологічна токсичність під час циклу: • У разі тривалої нейтропенії 4 ступеня або тромбоцитопенії або тромбоцитопенії з кровотечею, що спостерігалася в попередньому циклі Подумайте про зменшення дози мелфалану на 25% у наступному циклі • У разі кількості тромбоцитів ≤ 30 × 109 / л або ANC ≤ 0,75 x 109 / л у день введення VELCADE (крім дня 1) Припиніть прийом VELCADE • Якщо протягом циклу було пропущено кілька доз VELCADE (≥ 3 дози під час лікування два рази на тиждень або ≥ 2 дози під час лікування раз на тиждень) Зменшіть дозу VELCADE на один рівень (з 1,3 мг / м² до 1 мг / м2 або з 1 мг / м² до 0,7 мг / м2) Негематологічна токсичність ≥3 ступеня Припинити дозування VELCADE до тих пір, поки симптоми токсичності не знизяться до 1 ступеня або вихідного рівня. Потім лікування препаратом VELCADE можна відновити, зменшивши дозу на один рівень (з 1,3 мг / м² до 1 мг / м² або з 1 мг / м² до 0,7 мг / м2). У разі нейропатичного болю, пов'язаного з VELCADE та / або периферичної нейропатії, припиніть та / або змініть дозу VELCADE, як зазначено у Таблиці 1.

Для отримання додаткової інформації щодо мелфалану та преднізолону зверніться до відповідних коротких описів характеристик продукту.

Дозування для лікування раніше нелікованої множинної мієломи у пацієнтів, які мають право на трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Комбінована терапія з дексаметазоном

VELCADE 3,5 мг порошку для розчину для ін’єкцій вводять внутрішньовенно або підшкірно у рекомендованій дозі 1,3 мг / м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів протягом 1, 4, 8 та 11 днів протягом одного 21 -денного циклу лікування Цей тритижневий період вважається циклом лікування Між введенням двох послідовних доз VELCADE має пройти не менше 72 годин.

Дексаметазон вводять перорально у дозі 40 мг на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 та 11 день циклу лікування VELCADE.

Вводять чотири цикли лікування цієї комбінованої терапії.

Комбінована терапія з талідомідом та дексаметазоном

VELCADE 3,5 мг порошку для розчину для ін’єкцій вводять внутрішньовенно або підшкірно у рекомендованій дозі 1,3 мг / м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів протягом 1, 4, 8 та 11 днів протягом одного 28 -денного циклу лікування Цей 4 -тижневий період вважається циклом лікування.

Між введенням двох послідовних доз VELCADE має пройти не менше 72 годин.

Дексаметазон вводять перорально у дозі 40 мг на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 та 11 день циклу лікування VELCADE.

Талідомід вводять перорально у добовій дозі 50 мг на 1-14 день; якщо переноситься, доза збільшується до 100 мг на 15-28 день, а згодом може бути збільшена до 200 мг на добу з 2 циклу (див. таблицю 4).

Вводять чотири цикли лікування цієї комбінованої терапії.

Пацієнтам, які досягли хоча б часткової відповіді, рекомендуються додаткові 2 курси лікування.

Таблиця 4: Дозування комбінованої терапії з VELCADE для лікування раніше нелікованої множинної мієломи у пацієнтів, які мають право на трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин.

Vc + Dx Цикли 1-4 Тиждень 1 2 3 Vc (1,3 мг / м2) День 1, 4 День 8, 11 Період відпочинку Dx 40 мг День 1, 2, 3, 4 8, 9, 10, 11 день - Vc + Dx + T Цикл 1 Тиждень 1 2 3 4 Vc (1,3 мг / м2) День 1, 4 День 8, 11 Період відпочинку Період відпочинку Т 50 мг Щоденно Щоденно - - Т 100 мг - - Щоденно Щоденно Dx 40 мг День 1, 2, 3, 4 8, 9, 10, 11 день - - Цикли 2-4 Vc (1,3 мг / м2) День 1, 4 День 8, 11 Період відпочинку Період відпочинку Т 200 мг Щоденно Щоденно Щоденно Щоденно Dx 40 мг День 1, 2, 3, 4 8, 9, 10, 11 день - - Vc = VELCADE; Dx = дексаметазон; T = талідомід a Дозу талідоміду збільшують до 100 мг з 3 -го тижня 1 -го циклу, лише якщо переноситься 50 мг, і до 200 мг з 2 -го циклу і далі, якщо переноситься 100 мг b До 6 циклів можна вводити пацієнтам, які досягли принаймні часткової відповіді після 4 циклів

Коригування дози для кандидатів на трансплантацію

Для корекції дози VELCADE для нейропатії див. Таблицю 1.

Крім того, при одночасному застосуванні VELCADE з іншими хіміотерапевтичними засобами слід розглянути можливість відповідного зменшення дози цих лікарських засобів у разі токсичності відповідно до рекомендацій у відповідному Короткому описі характеристик препарату.

Дозування для пацієнтів з раніше нелікованою лімфомою клітин мантії (MCL)

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізолоном (VcR-CAP)

Порошок для розчину для ін’єкцій VELCADE 3,5 мг вводять внутрішньовенно або підшкірно у рекомендованій дозі 1,3 мг / м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів у 1, 4, 8 та 11 дні, після чого слід 10 -денний період відпочинку у дні 12-21. Цей 3 -тижневий період вважається курсом лікування Принаймні 72 години повинні пройти між введенням двох послідовних доз VELCADE.

Рекомендується 6 циклів лікування з цією комбінованою терапією. Пацієнтам із задокументованою першою відповіддю на 6 -й цикл може бути призначено 2 додаткові курси лікування.

Наступні лікарські засоби вводяться у вигляді внутрішньовенної інфузії у перший день кожного 3-тижневого циклу лікування препаратом VELCADE: ритуксимаб у дозі 375 мг / м2, циклофосфамід у дозі 750 мг / м2 та доксорубіцин у дозі 50 мг / м².

Преднізон вводять перорально у дозі 100 мг / м2 на 1, 2, 3, 4 та 5 день кожного циклу лікування препаратом VELCADE.

Корекція дози під час лікування пацієнтів з раніше нелікованою МКЛ

Перед початком нового курсу терапії:

• Кількість тромбоцитів має бути ≥ 100 000 клітин / мкл, а абсолютна кількість нейтрофілів (АНК) - ≥ 1500 клітин / мкл

• Кількість тромбоцитів має становити ≥ 75 000 клітин / мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки

• Гемоглобін повинен бути ≥ 8 г / дл

• Негематологічну токсичність слід знизити до 1 ступеня або вихідного рівня.

Лікування препаратом VELCADE слід припинити на початку будь-якої ступеня ≥ 3 негематологічної токсичності, пов'язаної з VELCADE (за винятком нейропатії), або ≥ 3 ступеня гематологічної токсичності (див. Також розділ 4.4).

У разі гематологічної токсичності, фактори росту гранулоцитів можна вводити відповідно до місцевої стандартної практики. У разі неодноразових затримок у проведенні курсів терапії слід розглянути можливість профілактичного застосування факторів росту гранулоцитів.При клінічному обґрунтуванні для лікування тромбоцитопенії слід розглянути можливість переливання тромбоцитів.

Таблиця 5: Корекція дози під час лікування пацієнтів з раніше нелікованою МКЛ

Токсичність Коригування або відстрочка дозування Гематологічна токсичність • нейтропенія ≥ 3 ступеня з лихоманкою, нейтропенія 4 ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів Терапію препаратом VELCADE слід призупинити на термін до 2 тижнів, поки у пацієнта не буде АНК ≥ 750 клітин / мкл і кількість тромбоцитів ≥ 25 000 клітин / мкл. • Якщо після припинення застосування VELCADE, як визначено вище, токсичність не зникла, слід припинити застосування VELCADE. • Якщо токсичність зникає, наприклад. пацієнт має ANC ≥ 750 клітин / мкл і кількість тромбоцитів ≥ 25 000 клітин / мкл, VELCADE можна відновити, зменшивши дозу на один рівень (з 1,3 мг / м² до 1 мг / м² або від 1 мг / м² до 0,7 мг / м² ). • У разі кількості тромбоцитів Припиніть прийом VELCADE Ступінь ≥ 3 негематологічної токсичності, яка вважається пов'язаною з VELCADE Припиніть лікування VELCADE до тих пір, поки симптоми токсичності не знизяться до 2 ступеня або менше. Потім лікування препаратом VELCADE можна відновити, зменшивши дозу на один рівень (з 1,3 мг / м² до 1 мг / м² або з 1 мг / м² до 0,7 мг / м2). У разі нейропатичного болю, пов'язаного з VELCADE та / або периферичної нейропатії, припиніть та / або змініть дозу VELCADE, як зазначено у Таблиці 1.

Крім того, коли ВЕЛКАДЕ вводять у комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, "слід розглянути можливість відповідного зменшення дози цих лікарських засобів у разі токсичності відповідно до рекомендацій, що містяться у відповідному Короткому описі характеристик препарату".

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку

Немає клінічних даних, які б свідчили про необхідність коригування дози у пацієнтів старше 65 років з множинною мієломою або мантійно -клітинною лімфомою.

Немає досліджень щодо застосування VELCADE у пацієнтів літнього віку з раніше нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами на хіміотерапію у високих дозах з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.

Тому жодних рекомендацій щодо доз для цієї групи населення зробити не можна.

У дослідженні, яке раніше не лікували пацієнти з мантійно-клітинною лімфомою, 42,9% та 10,4% пацієнтів, які зазнали впливу VELCADE, були у діапазоні 65-74 років та ≥ 75 років відповідно. У пацієнтів віком ≥ 75 років обидві схеми, VELCADE у поєднанні з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізолоном (VcR-CAP) та ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином та преднізолоном (R-CHOP), були менш переносимими (див. Параграф 8) ).

Порушення функції печінки

Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого ступеня не потрібна корекція дози, тому їх слід лікувати відповідно до рекомендованої дози.Пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю слід розпочати лікування препаратом VELCADE у зменшеній дозі 0,7 мг / м2 на ін’єкцію протягом першого циклу лікування, а подальше збільшення дози до 1,0 мг / м2 або подальше зниження дози до 0,5 мг / м2 може слід розглядати на основі толерантності пацієнтів (див. Таблицю 6 та розділи 4.4 та 5.2).

Таблиця 6: Рекомендовані зміни початкової дози VELCADE для пацієнтів з печінковою недостатністю

Тяжкість печінкової недостатності * Рівень білірубіну Рівні SGOT (AST) Коригування початкової дози Помірний ≤ 1,0x ULN > LSN Ніхто > 1,0x-1,5x LSN Будь -який Ніхто Помірний > 1,5x-3x LSN Будь -який Зменшіть VELCADE до 0,7 мг / м2 у першому циклі обробки. У наступних циклах розгляньте можливість збільшення дози до 1,0 мг / м2 або подальше зменшення дози до 0,5 мг / м2 залежно від переносимості пацієнтами. Серйозно > 3x LSN Будь -який Скорочення: SGOT = сироваткова глутаміно-оксалоуксусна трансаміназа; AST = аспартатамінотрансфераза; LSN = верхня межа нормального діапазону. * На основі класифікації робочої групи з дисфункції органів NCI для класифікації печінкової недостатності (легка, середня, важка).

Порушення функції нирок

Фармакокінетика бортезомібу не впливає на пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну [CrCL]> 20 мл / хв / 1,73 м2); тому коригування дози у цих пацієнтів не потрібне. Невідомо, чи змінюється фармакокінетика бортезомібу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які не перебувають на діалізі (CrCL

Педіатричне населення

Безпека та ефективність VELCADE у пацієнтів віком до 18 років не встановлені (див. Розділи 5.1 та 5.2) .Дані відсутні.

Спосіб введення

Порошок для розчину для ін’єкцій VELCADE 3,5 мг призначений для внутрішньовенного або підшкірного введення.

VELCADE 1 мг порошку для розчину для ін’єкцій призначений тільки для внутрішньовенного введення.

VELCADE не можна вводити іншими шляхами. Інтратекальна адміністрація спричинила смерть.

Внутрішньовенне введення

Відновлений розчин VELCADE 3,5 мг вводиться внутрішньовенно у вигляді 3-5-секундного болюсу через периферійний або центральний внутрішньовенний катетер з наступним промиванням хлоридом натрію 9 мг / мл (0,9%). Між двома послідовними дозами VELCADE повинно пройти не менше 72 годин.

Підшкірна ін’єкція

Відновлений розчин VELCADE 3,5 мг вводять підшкірно в стегна (праворуч або ліворуч) або живіт (праворуч чи ліворуч) .Розчин вводиться підшкірно під кутом 45-90 °.

Для подальших ін'єкцій місця ін'єкції необхідно міняти поворотом.

Якщо після підшкірного введення VELCADE виникають реакції в місці ін’єкції, можна ввести підшкірно менш концентрований розчин VELCADE (3,5 мг VELCADE, відновлений у дозі 1 мг / мл замість 2,5 мг / мл) або рекомендується перейти на внутрішньовенне введення.

Коли VELCADE вводять у комбінації з іншими лікарськими засобами, див. Короткий опис характеристик препарату для отримання вказівок щодо введення.

04.3 Протипоказання -

Підвищена чутливість до активної речовини, бору або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.

Гостра дифузна інфільтративна хвороба легень та перикардіопатія.

Коли VELCADE вводять у комбінації з іншими лікарськими засобами, зверніться до відповідного Короткого опису характеристик препарату для отримання додаткових протипоказань.

04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи при використанні -

Коли VELCADE вводять у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування препаратом VELCADE слід проконсультуватися з відповідним Коротким описом характеристик препарату. Особливу увагу слід приділяти тестуванню на вагітність та правилам запобігання вагітності під час застосування талідоміду (див. Розділ 4.6).

Інтратекальне введення

Були випадки смерті від ненавмисного інтратекального введення VELCADE. Порошок для розчину для ін’єкцій VELCADE 1 мг призначений лише для внутрішньовенного введення, тоді як порошок для розчину для ін’єкцій VELCADE 3,5 мг призначений для внутрішньовенного або підшкірного застосування. ВЕЛКАДЕ не слід вводити внутрішньотекально.

Шлунково -кишкова токсичність

Токсичні ефекти з боку шлунково -кишкового тракту, включаючи нудоту, діарею, блювоту та запор, дуже поширені під час лікування препаратом ВЕЛКАДЕ. Повідомлялося про випадки паралітичного ілеусу нечасто (див. Розділ 4.8). Тому за пацієнтами, які відчувають запор, слід уважно стежити.

Гематологічна токсичність

Лікування препаратом VELCADE дуже часто асоціюється з гематологічними токсичними ефектами (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). У дослідженнях, проведених у пацієнтів з рецидивною множинною мієломою, які отримували лікування препаратом VELCADE, та у пацієнтів з раніше не лікуваним MCL, які отримували VELCADE у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізолоном (VcR-CAP), однією з найпоширеніших гематологічних токсичних реакцій була транзиторна тромбоцитопенія. Тромбоцити були на найнижчому рівні на 11 -й день кожного циклу лікування VELCADE і зазвичай поверталися до вихідного рівня наступного циклу. Не було даних про кумулятивну тромбоцитопенію. Середній надир значення тромбоцитів становив приблизно 40% від вихідного значення у дослідженнях множинної мієломи з використанням VELCADE як монотерапії та 50% у дослідженні MCL. У пацієнтів з прогресуючою мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з показниками тромбоцитів до початку лікування: для вихідних значень тромбоцитів 75000 / мкл лише 14% з 309 пацієнтів мали кількість тромбоцитів ≤ 25000 / мкл протягом дослідження.

У пацієнтів з MCL (дослідження LYM-3002) відмічалася вища захворюваність (56,7% проти 5,8%) Тромбоцитопенія ≥ 3 ступеня у групі лікування VELCADE (VcR-CAP) у порівнянні з групою не VELCADE (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон [R-CHOP]). Дві групи лікування були подібними як за загальною частотою кровотеч усіх ступенів (6,3% у групі VcR-CAP і 5,0% у групі R-CHOP), так і за 3 ступенем та великою кровотечею (VcR-CAP: 4 пацієнти [ 1,7%]; R-CHOP: 3 пацієнта [1,2%]). У групі VcR-CAP 22,5% пацієнтів отримали переливання тромбоцитів порівняно з 2,9% пацієнтів у групі R-CHOP.

Повідомлялося про шлунково -кишкову та внутрішньомозкову кровотечу у зв’язку з лікуванням препаратом VELCADE. Тому перед введенням кожної дози VELCADE слід контролювати рівень тромбоцитів. Терапію VELCADE слід припинити, коли кількість тромбоцитів досягне значень

Під час лікування препаратом VELCADE слід часто контролювати повний аналіз крові, з диференційним показником, включаючи кількість тромбоцитів.При клінічних обставинах слід розглянути можливість переливання тромбоцитів (див. Розділ 4.2).

У пацієнтів з МКЛ без ознак кумулятивної нейтропенії між курсами лікування спостерігалася минуща оборотна нейтропенія. Нейтрофіли були на найнижчому рівні на 11 день кожного циклу лікування VELCADE і зазвичай поверталися до вихідного рівня в наступному циклі. У дослідженні LYM-3002 підтримка фактора росту була застосована у 78% пацієнтів у групі VcR-CAP та у 61% пацієнтів у групі R-CHOP. Оскільки пацієнти з нейтропенією мають підвищений ризик інфікування, їх слід контролювати на наявність ознак та симптомів інфекції та негайно лікувати. Фактори росту гранулоцитів можна вводити для лікування гематологічної токсичності відповідно до місцевої стандартної практики. У разі неодноразових затримок у проведенні курсів терапії слід розглянути можливість профілактичного застосування факторів росту гранулоцитів (див. Розділ 4.2).

Реактивація вірусу оперізувального герпесу

Пацієнтам, які отримують VELCADE, рекомендується призначення противірусної профілактики. У дослідженні III фази, проведеному у пацієнтів із раніше нелікованою множинною мієломою, загальна частота реактивації оперізувального герпесу була більш поширеною у пацієнтів, які отримували ВЕЛКАДЕ + Мелфалан + Преднізон, ніж у пацієнтів, які отримували Мелфалан + Преднізон (відповідно 14 % проти 4 %).

У пацієнтів з MCL (дослідження LYM-3002) частота зараження оперізувальним герпесом становила 6,7% у групі VcR-CAP та 1,2% у групі R-CHOP (див. Розділ 4.8).

Реактивація та зараження вірусом гепатиту В (HBV)

При застосуванні ритуксимабу в комбінації з препаратом VELCADE перед початком лікування у пацієнтів з ризиком зараження ВГВ завжди слід проводити скринінг на ВГВ. Носіїв гепатиту В та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі слід ретельно контролювати щодо клінічних та лабораторних ознак активної інфекції ВГВ під час та після лікування ритуксимабом у комбінації з ВЕЛКАДЕ. Слід розглянути можливість противірусної профілактики. Для отримання додаткової інформації див. Короткий опис характеристик препарату для ритуксимабу.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки зараження вірусом Джона Каннінгема (JC), що призводило до ПМЛ та летального результату у пацієнтів, які отримували VELCADE, з невідомою причиною. Пацієнти з діагнозом ПМЛ раніше приймали імуносупресивну терапію або приймали її одночасно. Більшість випадків ПМЛ були діагностовані протягом 12 місяців після прийому першої дози VELCADE. Пацієнти повинні регулярно проходити моніторинг на наявність будь -яких нових або погіршення неврологічних симптомів або ознак, які можуть вказувати на ПМЛ серед диференціальних діагнозів проблем центральної нервової системи. Якщо є підозра на діагноз ПМЛ, пацієнтів слід направити до лікаря, який спеціалізується на лікуванні ПМЛ, та вжити відповідних діагностичних заходів щодо ПМЛ. У разі підтвердження діагнозу ПМЛ лікування ВЕЛКАДЕ слід припинити.

Периферична нейропатія

Лікування препаратом VELCADE найчастіше асоціюється з початком периферичної, насамперед сенсорної нейропатії, проте повідомлялося про випадки важкої моторної нейропатії з периферичною сенсорною нейропатією або без неї.

Частота периферичної нейропатії зростає на початку лікування і досягає піку на 5 -му циклі.

Пацієнти повинні бути під пильним наглядом щодо таких симптомів нейропатії, як печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, нездужання, нейропатичний біль або слабкість.

У клінічному дослідженні фази III, що порівнювало внутрішньовенне введення VELCADE з підшкірним шляхом, частота випадків периферичної нейропатії ступеня 2 була 24% у групі підшкірного введення та 41% у групі внутрішньовенних ін’єкцій (р = 0,0124). нейропатія виникала у 6% пацієнтів у підшкірній групі лікування порівняно з 16% у групі внутрішньовенного лікування (р = 0,0264). усі ступені периферичної нейропатії при внутрішньовенному введенні VELCADE були нижчими у попередніх дослідженнях, де VELCADE вводили внутрішньовенно, ніж у дослідженні MMY -3021.

Неврологічна оцінка рекомендується пацієнтам з початком або погіршенням периферичної нейропатії, для яких може знадобитися зміна дози або режиму або зміна шляху введення до підшкірного шляху (див. Розділ 4.2). Нейропатію лікували за допомогою підтримуючої або іншої терапії.

Слід розглянути можливість раннього та регулярного моніторингу симптомів нейропатії, пов’язаної з лікуванням, з неврологічною оцінкою у пацієнтів, які отримують VELCADE у комбінації з лікарськими засобами, відомими як асоційовані з нейропатією (наприклад, талідомід), і слід належним чином розглянути можливість зменшення дози або припинення лікування .

На додаток до периферичної нейропатії, вегетативна нейропатія може сприяти виникненню деяких побічних реакцій, таких як постуральна гіпотензія та важкий запор клубової кишки. Інформація про вегетативну нейропатію та її внесок у ці побічні ефекти залишається обмеженою.

Судоми

Нечасто повідомлялося про судоми у пацієнтів без судом або епілепсії в анамнезі. Особлива обережність потрібна при лікуванні пацієнтів із ризиком виникнення судом.

Гіпотонія

Лікування VELCADE зазвичай асоціюється з ортостатичною / постуральною гіпотензією. Більшість побічних реакцій мають легкий або помірний ступінь тяжкості і спостерігалися під час лікування. Пацієнти, у яких спостерігалася ортостатична гіпотензія за допомогою препарату VELCADE (внутрішньовенне введення), до початку лікування не мали епізодів ортостатичної гіпотензії. Більшість пацієнтів потребувала терапії для лікування ортостатичної гіпотензії. Меншість пацієнтів з ортостатичною гіпотензією мали епізоди непритомності. Ортостатична / постуральна гіпотензія не була гостро пов’язана з болюсною інфузією VELCADE.

Механізм цієї події невідомий, хоча компонент може бути визначений автономною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов'язана з бортезомібом, або можливо, що препарат може погіршити вже існуючий стан, такий як діабетична або амілоїдозна нейропатія. Необхідно бути гранично обережним при лікуванні пацієнтів з непритомністю в анамнезі, які отримують препарати, відомі як пов’язані з гіпотензією, або пацієнтів, у яких спостерігається зневоднення внаслідок повторної діареї або блювоти. Ортостатичну / постуральну гіпотензію можна лікувати шляхом корекції дози антигіпертензивні препарати, регідратація або введення мінералокортикостероїдів та / або симпатоміметичних препаратів.Пацієнтам слід порадити проконсультуватися з лікарем у разі запаморочення, запаморочення або коротких епізодів непритомності.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)

Були повідомлення про PRES у пацієнтів, які отримували VELCADE. PRES - рідкісна неврологічна форма, що характеризується швидкою, часто оборотною еволюцією, яка може проявлятися судомами, гіпертонією, головним болем, млявістю, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними змінами. Діагноз підтверджується рентгенологічними зображеннями структур мозку, бажано отриманими за допомогою ядерно -магнітного резонансу (МРТ). У пацієнтів, у яких розвивається ПРЕС, терапію препаратом ВЕЛКАД слід припинити.

Серцева недостатність

Під час лікування бортезомібом спостерігався гострий початок або загострення застійної серцевої недостатності та / або розвиток зменшеної фракції викиду лівого шлуночка. Затримка рідини може бути схильним фактором для ознак та симптомів серцевої недостатності. Пацієнти з серцевою недостатністю або з факторами ризику за серцевою недостатністю слід ретельно контролювати.

Електрокардіографічні дослідження

У клінічних дослідженнях спостерігалися поодинокі випадки подовження інтервалу QT, причинність яких не встановлена.

Легеневі зміни

У пацієнтів, які отримували VELCADE, повідомлялося про рідкісні випадки гострої дифузної інфільтративної хвороби легень невідомої етіології, такої як пневмонія, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та гострий респіраторний дистрес -синдром (ГРВІ) (див. Розділ 4.8). Деякі з цих епізодів були фатальними. Рентгенограма грудної клітки перед початком лікування рекомендується як вихідний орієнтир для можливих змін у легенях після лікування.

У разі виникнення або погіршення легеневих симптомів (наприклад, кашлю, задишки) необхідно негайно провести діагностичну оцінку пацієнта та, відповідно, відповідне лікування. Перед продовженням терапії препаратом Велкейд слід врахувати співвідношення ризик / користь.

Під час клінічного дослідження двоє з двох пацієнтів, які отримували високі дози цитарабіну (2 г / м2 на добу) у вигляді 24-годинної безперервної інфузії у поєднанні з даунорубіцином та препаратом VELCADE для лікування рецидиву гострого мієлоїдного лейкозу, померли через ГРВІ. на початковому етапі терапії дослідження було припинено. Тому ця специфічна схема комбінованої терапії з високими дозами цитарабіну (2 г / м2 на добу) у безперервній 24 -годинній інфузії не рекомендується.

Порушення функції нирок

Ниркові ускладнення часто зустрічаються у пацієнтів з множинною мієломою. Пацієнти з нирковою недостатністю повинні перебувати під ретельним наглядом (див. Розділи 4.2 та 5.2).

Порушення функції печінки

Бортезоміб метаболізується ферментами печінки. У пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю вплив бортезомібу збільшується; таких пацієнтів слід лікувати зменшеною дозою VELCADE і слід ретельно контролювати будь -який прояв токсичності (див. Розділи 4.2 та 5.2.).

Печінкові реакції

Повідомлялося про рідкісні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які отримували ліки VELCADE та супутню терапію лікарськими засобами та з важким основним захворюванням.Повідомлялося про інші печінкові реакції, такі як підвищення печінкових ферментів, гіпербілірубінемія та гепатит. Ці зміни можуть бути оборотними після припинення лікування бортезомібом (див. Розділ 4.8).

Синдром лізису пухлини

Оскільки бортезоміб є цитотоксичною речовиною і тому здатний швидко руйнувати злоякісні плазматичні клітини та клітини MCL, можуть спостерігатися ускладнення синдрому лізису пухлини. Пацієнти, яким загрожує розвиток синдрому пухлинного лізису, - це ті, у кого перед початком лікування виявилося високе навантаження на пухлину. Ці пацієнти повинні ретельно контролюватися та вживати запобіжних заходів.

Одночасний прийом інших лікарських засобів

За пацієнтами, які одночасно приймають бортезоміб та потужні інгібітори CYP3A4, слід ретельно спостерігати. Слід бути особливо обережним при одночасному застосуванні бортезомібу та субстратів CYP3A4 або CYP2C19 (див. Розділ 4.5).

Нормальну функцію печінки слід підтвердити у пацієнтів, які отримують пероральні гіпоглікеміки, та лікуватися з обережністю (див. Розділ 4.5).

Потенційно реакції, опосередковані імунним комплексом

Нечасто повідомлялося про можливі реакції, пов’язані з імунним комплексом, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипом та проліферативний гломерулонефрит. У разі серйозних подій застосування бортезомібу слід припинити.

04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії -

Освіта в пробірці вказують, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4. Враховуючи обмежений внесок (7%) ізоферменту CYP2D6 у метаболізм бортезомібу, вважається, що цей фенотип з низьким метаболізмом не впливає на загальну доступність бортезомібу.

Дослідження взаємодії лікарських засобів на основі даних 12 пацієнтів для вивчення впливу кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (внутрішньовенно вводиться) показало середнє збільшення AUC. 35% бортезомібу [90% ДІ [ 1.032-1.772)] Тому за пацієнтами, які отримують одночасне лікування бортезомібом та потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, ритонавіром), слід ретельно спостерігати.

У дослідженні взаємодії лікарських засобів, заснованому на даних 17 пацієнтів, для вивчення впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (вводиться внутрішньовенно) не було жодних доказів впливу. Значного на фармакокінетику бортезомібу. .

Клінічне дослідження взаємодії лікарських засобів на основі даних 6 пацієнтів для дослідження впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (вводиться внутрішньовенно) показало середнє зниження AUC. 45% бортезомібу. Тому одночасне застосування застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом та звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність може бути знижена.

У цьому ж клінічному дослідженні взаємодії між лікарськими засобами, за даними 7 пацієнтів, для перевірки впливу дексаметазону, слабкого індуктора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (внутрішньовенне введення) не було значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Дослідження взаємодії лікарських засобів на основі даних 21 пацієнта для оцінки впливу мелфалану-преднізолону на фармакокінетику бортезомібу (внутрішньовенно введеного) показало збільшення AUC бортезомібу на 17%.

Це не вважалося клінічно значущим.

У клінічних дослідженнях про гіпоглікемію та гіперглікемію повідомлялося нечасто у пацієнтів з діабетом, які отримували пероральні гіпоглікемічні препарати. Пацієнтам на пероральній антидіабетичній терапії, які отримують VELCADE, може знадобитися ретельний контроль рівня глюкози в крові та коригування дози протидіабетичних препаратів.

04.6 Вагітність та годування груддю -

Контрацепція у чоловіків і жінок

Чоловіки та жінки дітородного віку повинні застосовувати адекватні засоби контрацепції під час введення та протягом 3 місяців після лікування.

Вагітність

Клінічні дані про вплив бортезомібу під час вагітності відсутні.Тератогенний потенціал бортезомібу не вивчений повністю.

У доклінічних дослідженнях введення бортезомібу у максимально допустимих дозах матір’ю не виявило впливу на розвиток ембріофеталу у щурів та кроликів. Дослідження на тваринах не проводилися для визначення будь -якого впливу на пологи та постнатальний розвиток (див. Розділ 5.3). VELCADE не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан пацієнтки не вимагає його застосування.

Пацієнтка повинна бути поінформована про потенційні ризики для плода, якщо VELCADE вводиться під час вагітності, або якщо пацієнтка завагітніє під час лікування.

Талідомід є потужним тератогеном у людини і викликає важкі, небезпечні для життя вроджені вади. Програма профілактики вагітності талідомідом Додаткову інформацію див. у Короткій характеристиці препарату талідоміду.

Час годування

Невідомо, чи виділяється бортезоміб у жіноче молоко. Через можливість серйозних побічних реакцій VELCADE у немовлят на грудному вигодовуванні, під час терапії VELCADE грудне вигодовування слід припинити.

Родючість

Дослідження фертильності не проводилися з VELCADE (див. Розділ 5.3).

04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами -

VELCADE може помірно впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.

VELCADE може дуже часто асоціюватися з втомою, зазвичай із запамороченням, рідко з непритомністю, часто з ортостатичною / постуральною гіпотензією або помутнінням зору. Пацієнти повинні бути гранично обережними під час керування транспортними засобами та роботи з механізмами (див. Розділ 4.8).

05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ -

05.1 "Фармакодинамічні властивості -

Фармакотерапевтична група: протипухлинні препарати, інші протипухлинні препарати.

Код ATC: L01XX32.

Механізм дії

Бортезоміб є інгібітором протеасом. Особливо показано, що він пригнічує хімотрипсиноподібну активність протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S-це великий поліпептидний комплекс, відповідальний за деградацію убиквінованих білків. специфічних білків, таким чином підтримуючи гомеостаз у клітинах. Інгібування протеасоми 26S запобігає цьому цільовому протеолізу і впливає на передачу сигналу всередині клітини, що призводить до загибелі ракових клітин.

Бортезоміб має високу селективність щодо протеасом. У концентраціях 10 мкМ бортезоміб не інгібує жодного з численних оцінених рецепторів та протеаз і є більш ніж у 1500 разів більш селективним щодо протеасоми, ніж другий фермент -мішень. Оцінювали кінетику інгібування протеосом в пробірці а бортезоміб дисоціює від протеасоми з t½ 20 хвилин, демонструючи тим самим, що інгібування бортезомібу є оборотним.

Бортезоміб-опосередковане інгібування протеасоми має численні ефекти на ракові клітини, включаючи, але не обмежуючись цим, зміну регуляторних білків, які контролюють прогресування клітинного циклу, і "активацію ядерного фактора kB (NF-kB). Інгібування L" протеасома призводить до зупинки клітинного циклу та апоптозу.

NF-kB є фактором транскрипції, активація якого необхідна на багатьох стадіях канцерогенезу, включаючи ріст і виживання клітин, ангіогенез, взаємодію клітин та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.

Дослідження показали, що бортезоміб є цитотоксичним для багатьох типів ракових клітин і що ці клітини набагато більш чутливі до проапоптотичних ефектів інгібування протеасом, ніж звичайні. Бортезоміб викликає зменшення росту пухлини. в природних умовах у багатьох моделях доклінічного раку, включаючи множинну мієлому.

Дані in vitro, ex vivo а також на моделях на тваринах припускають, що бортезоміб підвищує остеобластну диференціацію та активність та інгібує остеокластичну функцію.

Клінічна ефективність при раніше нелікованій множинній мієломі

Міжнародне, рандомізоване (1: 1) відкрите проспективне клінічне дослідження фази III (MMY-3002 VISTA) було проведено у 682 пацієнтів, щоб оцінити, чи VELCADE (Vc) (1,3 мг / м² вводиться внутрішньовенно) у комбінації з мелфаланом ( М) (9 мг / м2) та преднізолон (Р) (60 мг / м2) покращили час до прогресування (ТТФ) порівняно з мелфаланом (9 мг / м2) та преднізолоном (60 мг / м2) у пацієнтів із раніше нелікованою множинною мієломою . Лікування тривало до 9 циклів (приблизно 54 тижні) і було припинене на ранній стадії у разі прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. У дослідженні середній вік пацієнтів становив 71 рік, 50% були чоловіками, 88% були кавказькими, а середній показник ефективності пацієнтів за Карнофським становив 80. У 63% пацієнтів була мієлома IgG / IgA / легкої ланцюга % / 8% випадків, середній гемоглобін 105 г / л і середній показник тромбоцитів 221,5 х 109 / л. У двох групах відсоток пацієнтів, у яких кліренс креатиніну ≤ 30, був подібним. Мл / хв ( 3% на кожну руку).

На часпроміжний аналіз планований, був досягнутий первинний кінцевий результат, час до прогресування, і пацієнтам у групі М + Р було запропоновано лікування Vc + M + P. Середнє спостереження склало 16,3 місяця. протягом 60,1 місяця. Статистично значуща користь від виживання спостерігалася на користь групи лікування Vc + M + P (HR = 0,695, p = 0,00043), незважаючи на подальші терапії, включаючи схеми на основі VELCADE. Середня виживаність у лікуванні Vc + M + P група становила 56,4 місяця порівняно з 43,1 місяцем у групі лікування М + Р. Результати ефективності наведені в таблиці 11.

Таблиця 11: Результати ефективності після остаточного оновлення даних виживання VISTA

Кінцева точка ефективності Vc + M + P n = 344 M + P n = 338 Час до прогресу Події n (%) 101 152 Середній (95% ДІ) 20,7 місяців (17,6 / 24/7) 15,0 місяців (14,1 / 17,9) Коефіцієнт небезпеки b (95% ДІ) 0,54 (0,42 / 0,70) p-значення c 0,000002 Події виживання без прогресування п (%) 135 190 Середній (95% ДІ) 18,3 місяців (16,6 / 21,7) 14,0 місяців (11,1 / 15,0) Коефіцієнт небезпеки b (95% ДІ) 0,61 (0,49 / 0,76) p-значення c 0,00001 Загальна виживаність * Події (смерті) n (%) 176 211 Середній (95% ДІ) 56,4 місяця (52,8, 60,9) 43,1 місяця (35,3, 48,3) Коефіцієнт небезпеки b (95% ДІ) 0,695 (0,567 / 0,852) p-значення c 0,00043 Рівень відповіді населення n = 668 n = 337 n = 331 CRfn (%) 102 12 PRfn (%) 136 103 nCR n (%) 5 0 CR + PRfn (%) 238 115 p-значення d Зниження популяції М -білка сироваткиgn = 667 n = 336 n = 331 > = 90% n (%) 151 34 Час надати першу відповідь у CR + PR Медіана 1,4 місяці 4,2 місяці Середня тривалість відповіді a CRf 24,0 місяці 12,8 місяців CR + PRf 19,9 місяців 13,1 місяця Час до наступної терапії Події n (%) 224 260 Середній (95% ДІ) 27,0 місяців (24,7, 31,1) 19,2 місяці (17,0, 21,0) Коефіцієнт небезпеки b (95% ДІ) 0,557 (0,462; 0,671) p-значення c ≤ 0,000001 оцінка Каплана-Мейера b Оцінка "Коефіцієнт небезпеки на основі моделі пропорційної небезпеки Кокса з урахуванням факторів стратифікації: b2-мікроглобулін, альбумін та країна. Коефіцієнт небезпеки менше 1 вказує на перевагу MPV c Номінальне значення p на основі логарифмічного тесту з урахуванням факторів стратифікації: b2-мікроглобулін, альбумін та країна d p-значення для швидкості відповіді (CR + PR) з тесту Кокрана-Мантеля-Хаенцеля хі-квадрат з урахуванням факторів стратифікації e Населення, оцінене для відповіді, включає пацієнтів з вимірною хворобою на початковому етапі f CR = Повна відповідь; PR = Часткова відповідь. Критерії EBMT g Усі рандомізовані пацієнти із секреторною хворобою * Оновлення виживання до середнього періоду спостереження 60,1 місяця CI = Інтервал довіри

Пацієнти -кандидати на трансплантацію стовбурових клітин

Було проведено два рандомізованих відкритих багатоцентрових клінічних випробування Фази III (IFM-2005-01, MMY-3010), щоб продемонструвати безпеку та ефективність VELCADE у подвійній та потрійній комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами як індукційну терапію перед трансплантацією стовбурових клітин у пацієнтів раніше не лікувався від множинної мієломи.

У дослідженні IFM-2005-01 VELCADE у поєднанні з дексаметазоном [VcDx, n = 240] порівнювали з вінкристин-доксорубіцин-дексаметазон [VDDx, n = 242]. Пацієнти у групі VcDx отримували чотири 21-денні цикли, кожен з яких складався з VELCADE (1,3 мг / м², що вводиться внутрішньовенно двічі на тиждень у 1, 4, 8 та 11 день) та перорального застосування дексаметазону (40 мг / м2) на день. дні з 1 по 4 і з 9 по 12, у 1 і 2 циклах, а з 1 по 4 дні у 3 і 4 циклах).

Сто дев’яносто вісім пацієнтів (82%) та 208 пацієнтів (87%) у групах VDDx та VcDx відповідно перенесли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин; більшість пацієнтів перенесли одну трансплантацію. Демографічні показники пацієнтів та базові характеристики захворювання були подібними між двома групами лікування. У дослідженні середній вік пацієнтів становив 57 років, 55% були чоловіками, а 48% пацієнтів мали високий цитогенетичний ризик. Середня тривалість лікування становила 13 тижнів для групи VDDx та 11 тижнів для групи VDDx. VcDx Середня кількість циклів, отриманих обома групами, становила 4 цикли.

Первинною кінцевою точкою ефективності дослідження була швидкість постіндукційної відповіді (CR + nCR). Статистично значуща різниця в CR + nCR спостерігалася на користь групи VELCADE у поєднанні з дексаметазоном. Вторинні кінцеві точки ефективності включали відповідь на швидкість (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR) після трансплантації, виживання без прогресування та загальна виживаність. Основні результати ефективності представлені в таблиці 12.

Таблиця 12: Результати ефективності у дослідженні IFM-2005-01

Кінцева точка VcDx VDDx АБО; 95% ДІ; Значення Па МФО-2005-01 N = 240 (населення ITT) N = 242 (населення ITT) RR (постіндукційний) * CR + nCR 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3,5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 CR + nCR + VGPR + PR% (95% ДІ) 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3; 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); RR (після трансплантації) b CR + nCR 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 CR + nCR + VGPR + PR% (95% ДІ) 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 CI = довірчий інтервал; CR = повна відповідь; nCR = майже повна відповідь; ITT: Намір лікувати, RR: коефіцієнт відповіді; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, дексаметазон; VDDx = вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VGPR = дуже хороша часткова відповідь; PR = часткова відповідь; АБО = коефіцієнт шансів * первинна кінцева точка a OR для коефіцієнтів відповіді на основі Mantel-Haenszel, оцінених для коефіцієнта шансів для стратифікованих таблиць; p-значення для тесту Cochran Mantel-Haenszel. b Посилається на частоту відповіді після другої трансплантації для суб’єктів, які отримали другу трансплантацію (42/240 [18%] у групі VcDx та 52/242 [21%] у групі VDDx). Примітка: OR> 1 вказує на перевагу для індукційної терапії, що містить Vc.

У дослідженні MMY-3010 VELCADE у поєднанні з талідомідом та дексаметазоном [VcTDx, n = 130] порівнювали з талідомід-дексаметазоном [TDx, n = 127]. Пацієнти у групі VcTDx отримували шість 4-тижневих циклів, кожен з яких складався з препарату VELCADE (1,3 мг / м 2, що вводився двічі на тиждень у 1, 4, 8 та 11 дні, з подальшим періодом відпочинку 17 днів з 12 по 28), дексаметазону (40 мг перорально у 1-4 дні та 8-11 день) та талідомід (50 мг щодня вводиться перорально у 1-14 день), при цьому доза збільшується до 100 мг на 15-28 день, а потім-200 мг на день день).

Сто п’яти пацієнтів (81%) та 78 пацієнтів (61%) у групах VcTDx та TDx відповідно. вони перенесли єдину аутологічну трансплантацію стовбурових клітин. Демографічні показники пацієнтів та базові характеристики захворювання були подібними між двома групами лікування. Пацієнти у групах VcTDx та TDx відповідно мали середній вік 57 та 56 років, 99% та 98% пацієнтів були кавказькими; 58% та 54% були чоловіками. У групі VcTDx 12% пацієнтів були цитогенетично класифіковані як групи високого ризику порівняно з 16% пацієнтів у групі TDx. Середня тривалість лікування становила 24,0 тижня, а середня кількість отриманих циклів лікування - 6,0 і була послідовною для всіх груп лікування.

Первинними кінцевими точками ефективності дослідження були показники постіндукційної та посттрансплантаційної відповіді (CR + nCR). Статистично значуща різниця в CR + nCR спостерігалася на користь групи лікування VELCADE у поєднанні з дексаметазоном та талідомідом. Вторинні кінцеві точки ефективності включали виживання без прогресування та загальне виживання. Основні результати ефективності представлені в таблиці 13.

Таблиця 13: Результати ефективності дослідження MMY-3010

Кінцеві точки VcTDx TDx АБО; 95% ДІ; Значення Па MMY-3010 N = 130 (населення ITT) N = 127 (населення ITT) * RR (постіндукція) CR + nCR 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); CR + nCR + PR% (95% ДІ) 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90; 6,27); * RR (після трансплантації) CR + nCR 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42, 3,87); 0,001а CR + nCR + PR% (95% ДІ) 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); CI = довірчий інтервал; CR = повна відповідь; nCR = майже повна відповідь; ITT: Намір лікувати, RR: коефіцієнт відповіді; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, талідомід, дексаметазон; TDx = талідомід, дексаметазон; PR = часткова відповідь; АБО = коефіцієнт шансів * Первинна кінцева точка a OR для коефіцієнтів відповіді на основі Mantel-Haenszel, оцінених для коефіцієнта шансів для стратифікованих таблиць; p-значення для тесту Cochran Mantel-Haenszel. Примітка: OR> 1 вказує на перевагу для індукційної терапії, що містить Vc

Клінічна ефективність у пацієнтів з рецидивною або рефрактерною множинною мієломою

Профілі безпеки та ефективності препарату VELCADE (внутрішньовенне введення) оцінювали у двох дослідженнях у рекомендованій дозі 1,3 мг / м2: рандомізоване, контрольоване дослідження дексаметазону (Dex) Фази III (APEX), проведене у 669 пацієнтів з рецидивуючою та рефрактерною множинною мієломою , які пройшли 1–3 попередні лінії лікування та однофазове дослідження Фази II, проведене у 202 пацієнтів з рецидивною та рефрактерною множинною мієломою, які пройшли принаймні дві попередні лінії лікування з прогресуванням захворювання після останньої терапії.

У дослідженні фази ІІІ у всіх пацієнтів, включаючи тих, які отримували лише одну попередню лінію терапії, лікування препаратом ВЕЛКАДЕ призвело до значного подовження часу до прогресування, значного подовження виживаності та значного збільшення рівня відповіді. порівняно з лікуванням дексаметазоном (див. таблицю 14).

На основі даних, отриманих із "проміжний аналіз Заздалегідь спланований Комітет з моніторингу рекомендував припинити лікування дексаметазоном на користь лікування VELCADE для всіх пацієнтів, рандомізованих на лікування дексаметазоном, незалежно від стану захворювання. Завдяки цьому ранньому кросоверу середня тривалість спостереження за живими пацієнтами становила 8,3 місяця. у групі лікування VELCADE загальна виживаність була довшою, а частота відповіді була вищою як у пацієнтів, які не піддавалися останній терапії, так і у тих, хто цього не зробив.

Із 669 зарахованих пацієнтів 245 (37%) мали вік 65 років і старше. Параметри реакції, а також TTP були значно кращими для VELCADE незалежно від віку. Усі параметри ефективності (час до прогресування, загальна виживаність та рівень відповіді) були значно покращені у групі VELCADE, незалежно від рівня b2-мікроглобуліну на початковому рівні.

У вогнетривкій популяції дослідження фази II відповіді оцінював незалежний комітет, і застосовувалися критерії відповіді. Європейською групою трансплантації кісткового мозку. Середня загальна виживаність усіх пацієнтів, які брали участь у дослідженні, становила 17 місяців (діапазон показників ефективності, від статусу делеції хромосоми 13 або від кількості або типу попередньої терапії. Рівень відповіді пацієнтів, які вже пройшли 2-3 або більше ніж 7 ліній лікування це становило 32% (10/32) та 31% (21/67) відповідно.

Таблиця 14: Резюме результатів ефективності досліджень Фази III (APEX) та II

Фаза III Фаза III Фаза III Фаза II Усі пацієнти 1 попередня лінія терапії > 1 попередня лінія терапії ≥2 попередні лінії терапії Події, пов’язані з часом Vc n = 333а Dex n = 336a Vc n = 132а Dex n = 119a Vc n = 200а Dex n = 217a Vc n = 202а TTP, дні [95% ДІ] 189b [148, 211] 106b [86, 128] 212d [188, 267] 169d [105, 191] 148b [129, 192] 87b [84, 107] 210 [154, 281] 1-річна виживаність,% [95% ДІ] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73 [64,82] 62 [53,71] 60 Найкраща відповідь (%) Vc n = 315 c Dex n = 312 c Vc n = 128 Dex n = 110 Vc n = 187 Dex n = 202 Vc n = 193 CR 20 б 2 ( 8 2 12 0 ** CR + nCR 41 б 5 б 16 4 25 1 ( ** CR + nCR + PR 121 б 56 б 57 д 29 день 64 б 27 б ** CR + nCR + PR + MR 146 108 66 45 80 63 ** Середня тривалість Дні (місяці) 242 169 246 189 238 126 385* Час відповіді CR + PR (дні) 43 43 44 46 41 27 38* населення, яке можна оцінити для "аналізу"Намір лікувати (ITT) " b p-значення з тесту log-rank стратифікований; аналіз за лінією терапії виключає розшарування за анамнезом терапії; стор c Населення, яке можна оцінити як відповідь: включає пацієнтів з вимірною хворобою на початковому етапі та які отримували принаймні одну дозу досліджуваного препарату. d p-значення для аналізу "тесту хі-квадрата Кокрана-Мантеля-Хаенцеля" з поправкою на фактори стратифікації; аналіз за лінією терапії виключає стратифікацію за анамнезом терапії * CR + PR + MR ** CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF +) NA = не застосовується, NE = не оцінюється TTP-час до прогресування CI = Інтервал довіри Vc = VELCADE; Декс = дексаметазон CR = Повна відповідь; nCR- Майже повна відповідь PR = Часткова відповідь; MR - Мінімальна відповідь

У дослідженні ІІ фази пацієнти, які не досягли оптимальної відповіді на монотерапію VELCADE, отримували високі дози дексаметазону та VELCADE. Протокол дозволив пацієнтам, які досягли менш оптимальної відповіді на монотерапію VELCADE, отримувати дексаметазон.

Всього 74 пацієнти, які підлягали оцінці, проходили лікування дексаметазоном та VELCADE. Комбіноване лікування дозволило отримати відповідь або поліпшення реакції [MR 11% або PR 7%] у 18% пацієнтів.

Клінічна ефективність у пацієнтів з рецидивуючою / рефрактерною множинною мієломою при підшкірному введенні VELCADE

Відкрите рандомізоване рандомізоване клінічне дослідження ІІІ фази, що не поступається, порівнювало ефективність та безпеку підшкірного введення VELCADE з внутрішньовенним введенням. Це дослідження включало 222 пацієнта з рецидивуючою / рефрактерною множинною мієломою, рандомізованих у співвідношенні 2: 1 для отримання 1,3 мг / м 2 VELCADE підшкірно або внутрішньовенно протягом 8 циклів. Для тих пацієнтів, які не досягли оптимальної відповіді на лише VELCADE (менше, ніж повна відповідь [CR]) після 4 циклів, їм було дозволено отримувати 20 мг дексаметазону в день Пацієнти з вихідним ступенем ≥ 2 периферичної нейропатії або кількістю тромбоцитів

Це дослідження досягло першочергової мети неповноцінності, оціненої за частотою відповіді (CR + PR) після 4 циклів монотерапії VELCADE як для підшкірного, так і для внутрішньовенного введення, з рівнем відповіді 42% в обох. Крім того, вторинні кінцеві точки ефективності відносно реакції та часу до події показали послідовні результати як для підшкірного, так і для внутрішньовенного введення (табл. 15).

Таблиця 15: Короткий опис аналізу ефективності, що порівнює підшкірне та внутрішньовенне введення VELCADE

VELCADE внутрішньовенна рука (IV) Підшкірна рука VELCADE (SC) Населення, яке можна оцінити як відповідь n = 73 n = 145 Частота відповіді за 4 цикли n (%) ORR (CR + PR) 31 61 p-значення до 0,00201 CR n (%) 6 9 PR n (%) 25 52 nCR n (%) 4 9 Частота відповіді за 8 циклів n (%) ORR (CR + PR) 38 76 p-значення до 0,0001 CR n (%) 9 15 PR n (%) 29 61 nCR n (%) 7 14 Наміри населення щодо лікування b n = 74 n = 148 TTP, місяці 9,4 10,4 (95% ДІ) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) Коефіцієнт небезпеки (95% ДІ) c p-значення d 0,839 (0,564; 1,249) 0,38657 Виживання без прогресування, місяці 8,0 10,2 (95% ДІ) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8) Коефіцієнт небезпеки (95% ДІ) c p-значення (d) 0,824 (0,574; 1,183) 0,295 1-річна загальна виживаність (%) e 76,7 72,6 (95% ДІ) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) до p-значення згідно з гіпотезою про неповноцінність, група СК зберігає принаймні 60% частоти відповідей у ​​групі IV. b 222 пацієнти, які були включені до дослідження; 221 пацієнт пройшов курс лікування VELCADE c Оцінка "Коефіцієнт небезпеки на основі моделі Кокса з урахуванням таких факторів стратифікації: стадія МКС та кількість попередніх ліній лікування. d Журнал тестування рангу з урахуванням таких факторів стратифікації: стадія МКС та кількість попередніх ліній лікування. e Середня тривалість спостереження 11,8 місяців.

Лікування препаратом VELCADE у поєднанні з пегільованим ліпосомним доксорубіцином (дослідження DOXIL-MMY-3001)

Відкрите, рандомізоване, багатоцентрове дослідження фази III паралельної групи було проведено у 646 пацієнтів, у якому порівнювали безпеку та ефективність VELCADE плюс пегільованого ліпосомного доксорубіцину проти монотерапії VELCADE у пацієнтів з множинною мієломою, які раніше не отримували щонайменше 1 терапії показали прогресування захворювання під час антрациклінової терапії. Первинною кінцевою точкою ефективності був час до прогресування (ТТР), тоді як вторинними кінцевими точками ефективності були загальна виживаність (ОС) та загальна швидкість відповіді (ОРВ: (повна відповідь + часткова відповідь) за критеріями "Європейська група з крові та кісткового мозку Трансплантація (EBMT).

Результати "проміжний аналіз визначений протоколом (на основі 249 подій TTP) призвів до дострокового припинення дослідження щодо ефективності. Цей проміжний аналіз показав 45% зниження ризику TTP (95% ДІ; 29-57%, стор

Остаточний аналіз загальної виживаності (ОС), проведений після медіани спостереження за 8,6 років, не показав значної різниці в ОС між двома групами лікування. монотерапії та 33,0 місяців (95% ДІ; 28,9-37,1 місяця) для пацієнтів, які перебувають на комбінованій терапії з VELCADE та пегільованим ліпосомним доксорубіцином.

Лікування препаратом VELCADE у поєднанні з дексаметазоном

За відсутності прямого порівняння між VELCADE та VELCADE у поєднанні з дексаметазоном у пацієнтів з прогресуючою множинною мієломою було проведено "парний статистичний аналіз" для порівняння результатів нерандомізованої групи VELCADE у поєднанні з дексаметазоном (Фаза II дослідження відкрита марка MMY-2045), з результатами, отриманими у групах монотерапії VELCADE з різних рандомізованих досліджень фази III (M34101-039 [APEX] та DOXIL MMY-3001) у тому ж показанні.

Аналіз зіставлених пар-це статистичний метод, за допомогою якого пацієнти у досліджуваній групі лікування (наприклад, VELCADE у поєднанні з дексаметазоном) та пацієнти у групі порівняння (наприклад, VELCADE) є порівнянними по відношенню до переплутаних факторів за допомогою індивідуальної пари досліджуваних. Цей метод мінімізує вплив незручних факторів, що спостерігаються при оцінці ефектів лікування з використанням нерандомізованих даних.

Виявлено 127 парних пар пацієнтів. Аналіз показав поліпшення загального рівня відповіді (ORR: CR + PR) (коефіцієнт шансів 3,769; 95% ДІ 2,045-6,947; p

Існує обмежена інформація щодо повторного лікування VELCADE при рецидивній множинній мієломі.

Для визначення ефективності та безпеки повторного лікування препаратом VELCADE було проведено фазу ІІ MMY-2036 (РЕТРІВ), одностороннє дослідження. Сто тридцять пацієнтів (у віці ≥ 18 років) з множинною мієломою, які раніше мали принаймні одну часткову хворобу відповідь на режим, що містить VELCADE, був відмінений після прогресування. Щонайменше через 6 місяців після попередньої терапії, VELCADE було розпочато з останньої переносимої дози 1,3 мг / м2 (n = 93) або ≤ 1,0 мг / м² (n = 37) і введено у 1, 4, 8 та 11 день кожні 3 тижні протягом 8 циклів, як монотерапія, так і у комбінації з дексаметазоном відповідно до стандарту терапії. Дексаметазон вводили у комбінації з VELCADE 83 пацієнтам у першому циклі, а ще 11 пацієнтів отримували дексаметазон протягом наступних циклів повторного лікування VELCADE.

Первинною кінцевою точкою була найкраще підтверджена відповідь на повторне лікування відповідно до критеріїв EBMT. Найкращий загальний рівень відповіді (CR + PR) на повторне лікування у 130 пацієнтів становив 38,5% (95% ДІ: 30,1; 47)., 4).

Клінічна ефективність у пацієнтів, які раніше не лікувалися з мантійно -клітинною лімфомою (MCL)

LYM-3002-це рандомізоване відкрите дослідження фази III, яке порівнює ефективність та безпечність комбінації VELCADE, ритуксимабу, циклофосфаміду, доксорубіцину та преднізолону (VcR-CAP; n = 243) з тими ритуксимабу. Циклофосфамід, доксорубіцин вінкристину та преднізолону (R-CHOP; n = 244) у дорослих пацієнтів, які раніше не лікувалися з МКЛ (стадія II, III або IV). Пацієнти у групі лікування VcR-CAP отримували VELCADE (1,3 мг / м2; у 1, 4, 8, 11 день, період спокою 12-21), ритуксимаб 375 мг / м² внутрішньовенно у перший день; циклофосфамід 750 мг / м2 внутрішньовенно в перший день; доксорубіцин 50 мг / м 2 внутрішньовенно на 1-й день і преднізон 100 мг / м 2 перорально на 1-5 день 21-денного циклу лікування VELCADE. Пацієнтам із задокументованою першою відповіддю на цикл 6 було надано ще два курси лікування.

Первинною кінцевою точкою ефективності було виживання без прогресування захворювання на основі оцінки Незалежного оглядового комітету (IRC). Вторинні кінцеві точки включали час до прогресування (TTP), час до наступного лікування антилімфомою (TNT), тривалість "інтервалу без лікування (TFI) ), загальний коефіцієнт відповіді (ORR) та повний рівень відповіді (CR / CRu), загальна виживаність (OS) та тривалість відповіді.

Демографічні та базові характеристики захворювання були загалом добре збалансовані між двома групами лікування: середній вік пацієнтів становив 66 років, 74% були чоловіками, 66% були кавказькими і 32% азіатськими, 69% пацієнтів. / або біопсія кісткового мозку, позитивна для MCL, 54% пацієнтів мали оцінку Міжнародного прогностичного індексу (IPI) ≥ 3, а 76% мали захворювання IV стадії. Тривалість лікування (медіана = 17 тижнів) та тривалість спостереження (медіана = 40 місяців) були порівнянними в обох групах лікування. Пацієнти в обох групах лікування отримували середнє значення 6 циклів, 14% пацієнтів у групі VcR-CAP та 17% пацієнтів у групі R-CHOP отримували додаткові 2 цикли. Більшість пацієнтів в обох групах закінчили лікування, 80% у групі VcR-CAP та 82% у групі R-CHOP. Результати ефективності представлені в таблиці 16:

Таблиця 16: Результати ефективності дослідження LYM-3002

Кінцева точка ефективності VcR-CAP R-CHOP n: пацієнти з ІТТ 243 244 Виживання без прогресування (CRI) a Події n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRd (95% ДІ) = 0,63 (0,50, 0,79) р-значення Medianac (95% ДІ) (місяці) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Частота відповідей n: оцінювана реакція пацієнтів 229 228 Загальна повна відповідь (CR + CRu) hn (%) 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORf (95% ДІ) = 1,688 (1,148, 2,481) p-значення g = 0,007 Загальна радіологічна відповідь (CR + CRu + PR) у (%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORf (95% ДІ) = 1,428 (0,749, 2,722) p-значення g = 0,275 a На основі оцінки (лише радіологічних досліджень) Незалежної комісії з огляду b Оцінка коефіцієнта небезпеки базується на моделі Кокса, стратифікованій за класом ризику IPI та стадією захворювання c На основі методу Каплана-Мейєра d На основі логарифмічного тесту, стратифікованого за класом ризику IPI та стадією захворювання. Для побудови стратифікованих таблиць була використана загальна оцінка ризику Мантеля-Хаенцеля, використовуючи клас ризику та стадію захворювання як фактори стратифікації. Коефіцієнт шансів (АБО)> 1 вказує на перевагу для VcR-CAP. f Включає всі CR + CRu, підтверджені IRC шляхом оцінки кісткового мозку та LDH g P-значення, розраховане за тестом Chi-Squared Cochran Mantel-Haenszel з використанням класу ризику IPI та стадії захворювання як факторів стратифікації. h Включає всі рентгенологічні IRC CR + CRu + PR, підтверджені незалежно від підтверджувальної перевірки на основі кісткового мозку та LDHCR = повна відповідь; CRu = неподтверджена повна відповідь; PR = часткова відповідь; CI = довірчий інтервал, HR = коефіцієнт небезпеки; OR = коефіцієнт шансів ; ITT = Намір лікувати

Середній показник PFS, визначений дослідником, становив 30,7 місяців у групі VcR-CAP та 16,1 місяців у групі R-CHOP (коефіцієнт небезпеки [HR] = 0,51; p

Середня тривалість повної відповіді становила 42,1 місяця у групі VcR-CAP порівняно з 18 місяцями у групі R-CHOP. Загальна тривалість відповіді була на 21,4 місяця довшою у групі VcR-CAP (середня 36,5 місяців проти 15,1 місяця у групі R-CHOP). При середній тривалості спостереження 40 місяців середня загальна виживаність (ОС) була на користь VcR-CAP (56,3 місяці у групі R-CHOP і не досягнута у групі VcR-CAP), (оцінка HR = 0,80; р = 0,173). Існувала тенденція до тривалої загальної виживаності на користь групи VcR-CAP; приблизна 4-річна виживаність становила 53,9% у групі R-CHOP та 64,4% у групі VcR-CAP.

Пацієнти з амілоїдозом легкої ланцюга (AL), який раніше лікувався

Було проведено відкрите, не рандомізоване дослідження фази I / II для визначення безпеки VELCADE у пацієнтів з амілоїдозом легкої ланцюга (AL), який раніше лікувався. Під час дослідження не було виявлено жодних нових проблем з безпекою, зокрема, VELCADE не призвів до погіршення пошкодження органів (серця, нирок та печінки).

У дослідницькому аналізі ефективності для двох пов'язаних дозових когорт було зареєстровано коефіцієнт відповіді 67,3% (з них 28,6% повної відповіді) з точки зору гематологічної відповіді (білок М) у 49 пацієнтів, які підлягали оцінці, які отримували максимально допустимі дози 1,6 мг / м 2 раз на тиждень і 1,3 мг / м 2 двічі на тиждень.

Педіатричне населення

Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень з препаратом VELCADE у всіх підгрупах педіатричної популяції з множинною мієломою та мантійно -клітинною лімфомою (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).

05.2 "Фармакокінетичні властивості -

Поглинання

Після внутрішньовенного болюсного введення 1,0 мг / м² та 1,3 мг / м² 11 пацієнтам із множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл / хв середня максимальна концентрація бортезомібу у плазмі крові при перших дозах становила 57 та 112 нг / мл , відповідно. При наступних дозах середні максимальні концентрації в плазмі коливалися від 67 до 106 нг / мл для дози 1,0 мг / м2 і між 89 і 120 нг / мл для дози 1,3 мг / м2.

Після повторного внутрішньовенного болюсного введення або підшкірного введення дози 1,3 мг / м2 у пацієнтів з множинною мієломою (n = 14 у внутрішньовенній групі, n = 17 у підшкірній групі) загальна системна експозиція препарату (AUClast) була еквівалентною для підшкірної і внутрішньовенні шляхи введення. Cmax після підшкірного введення (20,4 нг / мл) була нижчою, ніж внутрішньовенне введення (223 нг / мл). Середнє геометричне співвідношення AUC становило 0,99, а з довірчими інтервалами 90% вони становили 80,18% - 122,80%.

Розповсюдження

У пацієнтів з множинною мієломою середній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу коливався від 1659 до 3294 л після одноразового або повторного внутрішньовенного введення 1,0 мг / м² або 1,3 мг / м2. Це говорить про те, що бортезоміб широко поширений у периферичних тканинах. У діапазоні концентрацій бортезомібу від 0,01 до 1,0 мкг / мл зв'язується з білками плазми людини в пробірці вона становила в середньому 82,9%. Зв’язана з білками плазми фракція бортезомібу не залежала від концентрації.

Біотрансформація

Освіта в пробірці на мікросомах печінки людини та на ізоферментах цитохрому Р450, експресованих людською с-ДНК, свідчить про те, що бортезоміб переважно піддається окислювальному метаболізму за допомогою ферментів цитохрому Р450, 3А4, 2С19 та 1А2. Основний метаболічний шлях складається з деборонування, що призводить до двох деборованих метаболітів, які згодом гідроксилюються до різних метаболітів. Деборовані метаболіти бортезомібу неактивні як інгібітори протеасоми 26S.

Ліквідація

Середній період напіввиведення (t1 / 2) бортезомібу під час багаторазового лікування становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після першої дози, ніж при наступних дозах. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л / год після першої дози 1,0 мг / м² та 1,3 мг / м2 відповідно та між 15 та 32 л / год та між 18 та 32 л / год для наступних доз 1,0 мг / м² та 1,3 мг / м2 відповідно.

Особливі популяції

Печінкова недостатність

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику бортезомібу вивчали у клінічному дослідженні І фази у 61 пацієнта з первинними солідними пухлинами з різним ступенем печінкової недостатності та лікувались дозами бортезомібу, включаючи від 0,5 до 1,3 мг / м2.

Легка печінкова недостатність не змінила нормалізовану дозу AUC бортезомібу порівняно з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Однак нормалізовані дозою середні значення AUC були збільшені приблизно на 60% у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю. Рекомендується нижча початкова доза у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю., І таких пацієнтів слід ретельно контролювати (див. розділ 4.2, таблиця 6).

Ниркова недостатність

Фармакокінетичне дослідження було проведено у пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності, які були класифіковані за значеннями кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: Нормальний (CrCL ≥60 мл / хв / 1,73 м2, n = 12), легкий ( CrCL = 40-59 мл / хв / 1,73 м2, n = 10), помірний (CrCL = 20-39 мл / хв / 1,73 м2, n = 9) і важкий (внутрішньовенний CrCL у дозах від 0,7 до 1,3 мг / хв. м² двічі на тиждень. Експозиція VELCADE (нормалізовані за дозою AUC та Cmax) була однаковою у всіх групах пацієнтів (див. розділ 4.2).

05.3 Доклінічні дані про безпеку -

У концентраціях

Бортезоміб не виявив генотоксичності у тесті на мутагенність в пробірці (Тест Еймса), ні в мікроядерному тесті в природних умовах здійснюють у мишей.

У дослідженнях токсичності розвитку, проведених на щурах та кроликах, ембріофетальна смертність була виявлена ​​у дозах токсичних для матері, але не виявляла ембріофетальної токсичності нижче дози токсичної для матері. Дослідження фертильності не проводилися, проте оцінку репродуктивних тканин проводили у дослідженнях загальної токсичності. У шестимісячному дослідженні на щурах було виявлено дегенеративний вплив як на яєчка, так і на яєчники. Тому ймовірно, що бортезоміб може мати потенційний вплив на фертильність чоловіків і жінок. Дослідження перинатального та постнатального розвитку не проводилися.

Багаторазові дослідження загальної токсичності, проведені на щурах та мавпах, показали, що основними органами -мішенями були: шлунково -кишковий тракт, що спричинило блювоту та / або діарею; кровотворні та лімфатичні тканини, що призводить до цитопенії в периферичній крові, атрофії лімфатичної тканини та гемопоетичної гіпоцелюлярності кісткового мозку; периферична нейропатія (спостерігається у мавп, мишей та собак), що впливає на аксони сенсорних нервів; і незначні зміни в нирках. Після припинення лікування всі ці органи -мішені показали часткове або повне одужання.

Згідно з дослідженнями на тваринах, проходження бортезомібу через гематоенцефалічний бар’єр виглядає обмеженим, і його відповідність невідома.

Фармакологічні дослідження серцево -судинної безпеки, проведені на мавпах і собаках, показують, що внутрішньовенне введення доз мг / м2, що в 2-3 рази перевищує рекомендовану клінікою, призводить до збільшення частоти серцевих скорочень, зниження серцевої скорочуваності, гіпотензії та смерті. У собак зниження серцевої скорочуваності та гіпотензії контролювались гострим лікуванням позитивними інотропними засобами або вазопресорами, і спостерігалося незначне збільшення скоригованого інтервалу QT.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ -

06.1 допоміжні речовини -

Маніт (E421)

Азот

06.2 Несумісність "-

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими продуктами, крім тих, що зазначені у розділі 6.6.

06.3 Строк дії "-

Невідкритий флакон

3 роки.

Відновлений розчин

Відновлений розчин слід використовувати одразу після приготування.

Якщо він не буде використаний негайно, користувач несе відповідальність за дотримання умов та термінів зберігання лікарського засобу перед використанням.

Однак фізична та хімічна стабільність відновленого розчину була продемонстрована протягом 8 годин при 25 ° C при зберіганні в оригінальному флаконі та / або шприці. Загальний час зберігання відновленого лікарського засобу до введення не повинен перевищувати 8 годин.

06.4 Особливі умови зберігання -

Зберігати при температурі не вище 30 ° С.

Зберігайте флакон у зовнішній коробці, щоб захистити ліки від світла.

Щодо умов зберігання після розчинення лікарського засобу, див. Розділ 6.3.

06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки -

Флакон зі скла 10 мл зі склом типу I, із сірою бромбутиловою пробкою та алюмінієвою ущільнювачем із королівською блакитною кришкою містить 3,5 мг бортезомібу.

Флакон міститься у прозорому блістері, що складається з лотка з кришкою.

Кожна упаковка містить 1 флакон одноразового використання.

06.6 Інструкції з використання та поводження -

Загальні запобіжні заходи

Бортезоміб є цитотоксичним засобом. Тому при роботі та приготуванні VELCADE слід бути особливо уважним. Рекомендується носити рукавички та інший захисний одяг, щоб запобігти контакту зі шкірою.

Поводження з VELCADE слід проводити з суворим дотриманням асептичних методів через відсутність консервантів.

Були випадки смерті від ненавмисного інтратекального введення VELCADE. Порошок для розчину для ін’єкцій VELCADE 1 мг призначений лише для внутрішньовенного введення, тоді як порошок для розчину для ін’єкцій 3,5 мг VELCADE призначений для внутрішньовенного або підшкірного застосування.

Інструкції щодо розчинення

VELCADE повинен бути відновлений лікарем.

Внутрішньовенне введення

Кожен флакон 10 мл, що містить порошок для розчину для ін’єкцій VELCADE 3,5, слід розчинити з 3,5 мл розчину для ін’єкцій хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%). Розчинення ліофілізованого порошку займає менше 2 хвилин. Після розчинення кожен мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Відновлений розчин прозорий і безбарвний з кінцевим рН від 4 до 7. Відновлений розчин слід візуально оглянути перед введенням, щоб перевірити наявність будь -яких частинок або зміни кольору. розчин не слід використовувати і його слід викинути.

Підшкірна ін’єкція

Кожен флакон 10 мл, що містить порошок для розчину для ін’єкцій VELCADE 3,5, слід розчинити з 1,4 мл розчину для ін’єкцій хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%). Розчинення ліофілізованого порошку займає менше 2 хвилин. Після розчинення кожен мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Відновлений розчин прозорий і безбарвний з кінцевим рН від 4 до 7. Відновлений розчин слід візуально оглянути перед введенням, щоб перевірити на наявність будь -яких частинок або зміни кольору. розчин не слід використовувати і його слід викинути.

Утилізація

VELCADE призначений тільки для одноразового використання.

Невикористані ліки та відходи цього ліків слід утилізувати відповідно до місцевих правил.

07.0 ВЛАСНИК "РОЗРОБНИЦТВА"

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.

Turnhoutseweg, 30

B-2340 Beerse

Бельгія

08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ

ЄС/1/04/274/001

036559019

09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛА -

Дата першого дозволу: 26 квітня 2004 року

Дата останнього поновлення дозволу: 26 квітня 2014 року

10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ -

04/2015

11.0 ДЛЯ РАДІОфармацевтичних препаратів, ПОВНІ ДАННІ ДОЗИМЕТРІЇ ВНУТРІШНІХ РАДІАЦІЙ -

12.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ДОДАТКИХ ДЕТАЛЬНИХ ІНСТРУКЦІЙ З ДОПОМОЖНОЇ ПІДГОТОВКИ І КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ -

Теги:  спати ліки тренування 





Рекомендуємо








Вибір Редакції
Буряковий майонез - дуже просто - без яєць
Буряковий майонез - дуже просто - без яєць
Velcade: При яких захворюваннях він використовується? Для чого це? Як він використовується і коли його не слід використовувати. Попередження та побічні ефекти