Діючі речовини: Пеметрексед
АЛІМТА 100 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій
АЛІМТА 500 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій
Показання Для чого використовується Алімта? Для чого це?
АЛІМТА - лікарський засіб, що використовується для лікування раку.
ALIMTA призначається в поєднанні з цисплатином, іншим протипухлинним препаратом, для лікування злоякісної плевральної мезотеліоми, форми раку, що вражає слизову оболонку легенів, пацієнтам, які раніше не проходили хіміотерапію.
Крім того, ALIMTA у поєднанні з цисплатином призначається для терапії першої лінії у пацієнтів із запущеним раком легенів.
ALIMTA може бути призначений для запущеного раку легенів, якщо хвороба відповіла на лікування або якщо вона залишається в основному незмінною після початкової хіміотерапії.
ALIMTA також є засобом для лікування пацієнтів із раком легенів, які прогресували після попередньої хіміотерапії.
Протипоказання Коли Алімта не слід застосовувати
Не приймайте ALIMTA:
- якщо у вас алергія (гіперчутливість) на пеметрексед або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6).
- якщо ви годуєте грудьми; Ви повинні припинити грудне вигодовування під час лікування препаратом АЛІМТА.
- якщо ви нещодавно мали або збираєтесь зробити щеплення від жовтої лихоманки.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Алімту
Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом у лікарні, перш ніж приймати АЛІМТУ.
Якщо у вас є або були проблеми з нирками, повідомте про це свого лікаря або фармацевта лікарні, оскільки ви, можливо, не зможете приймати АЛІМТУ.
Перед кожною інфузією вам буде здавати кров, щоб перевірити, чи є у вас достатня функція печінки та нирок, а також перевірити, чи достатньо у вас клітин крові для прийому ALIMTA. Ваш лікар може прийняти рішення про зміну дози або затримку лікування залежно від вашого загального стану та якщо ваш аналіз крові (лейкоцити та тромбоцити) виявиться недостатнім (занадто низьким). Крім того, якщо ви отримуєте цисплатин, ваш лікар порадить Ви повинні забезпечити достатню гідратацію та належне лікування до та після прийому цисплатину, щоб запобігти блювоті.
Якщо ви проходили або вам доведеться проходити променеву терапію, повідомте про це свого лікаря, оскільки при застосуванні ALIMTA може виникнути рання або затримка реакції внаслідок променевої терапії.
Якщо ви нещодавно були щеплені, повідомте про це свого лікаря, оскільки це може спричинити шкідливі наслідки при застосуванні ALIMTA.
Якщо у вас є захворювання серця або в анамнезі є захворювання серця, повідомте про це свого лікаря.
Якщо у вас накопичилася рідина навколо легенів, ваш лікар може вирішити видалити рідину, перш ніж дати вам АЛІМТУ.
Діти та підлітки
Немає відповідного застосування ALIMTA у педіатричній популяції
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Алімти
Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте будь-які ліки від болю або запального процесу (набряк), наприклад ліки під назвою «нестероїдні протизапальні препарати» (НПЗЗ), включаючи ліки, куплені без рецепта (наприклад, «ібупрофен). Існує багато типів НПЗЗ з різною тривалістю дії. Виходячи з передбачуваної дати інфузії ALIMTA та / або функції нирок, ваш лікар порадить вам, які ліки можна приймати і коли їх можна приймати. Якщо ви не впевнені, запитайте свого лікаря або фармацевта, чи є якісь із ваших ліків НПЗЗ.
Повідомте свого лікаря або фармацевта лікарні, якщо ви приймаєте або нещодавно приймали будь -які інші ліки, навіть ті, що відпускаються без рецепта.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність
Якщо ви вагітні, думаєте, що вагітні або плануєте завагітніти, повідомте про це свого лікаря. Слід уникати застосування АЛІМТИ під час вагітності. Ваш лікар поговорить з вами про потенційний ризик прийому АЛІМТИ під час вагітності.
Час годування
Якщо ви годуєте грудьми, повідомте про це свого лікаря. Грудне вигодовування слід припинити під час лікування препаратом АЛІМТА.
Родючість
Чоловікам рекомендується не зачати дитину під час лікування ALIMTA протягом 6 місяців, а потім використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування ALIMTA або протягом 6 місяців після цього. Якщо ви хочете зачати дитину під час лікування або протягом 6 місяців після цього, зверніться за порадою до лікаря або фармацевта. Перед початком терапії бажано запитати інформацію про те, як зберігати сперму.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
ALIMTA може викликати втому. Будьте обережні під час керування транспортним засобом або роботи з механізмами.
ALIMTA містить натрій
АЛІМТА 500 мг містить приблизно 54 мг натрію на флакон. Це слід враховувати пацієнтам на дієті з контрольованим вмістом натрію. АЛІМТА 100 мг містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) у флаконі, тобто по суті «не містить натрію».
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Алімту: дозування
Доза ALIMTA становить 500 мг на кожен квадратний метр поверхні тіла. Для обчислення площі поверхні тіла вимірюють його зріст і вагу. Ваш лікар буде використовувати цю поверхню тіла для розрахунку оптимальної для вас дози. Цю дозу можна змінити або відкласти лікування залежно від аналізу крові та загального стану. Провізор лікарні, медсестра чи лікар змішати порошок АЛІМТИ з розчином хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%) для ін’єкцій перед тим, як зробити його ти.
Ви завжди отримуватимете ALIMTA шляхом інфузії у вену. Настій триватиме близько 10 хвилин.
Коли ALIMTA використовується в поєднанні з цисплатином: Ваш лікар або фармацевт лікарні розрахує необхідну дозу, виходячи з вашого зросту та ваги. Цисплатин також вводять шляхом інфузії у вену, приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії АЛІМТА. Інфузія цисплатину триватиме приблизно 2 години.
Зазвичай ви повинні отримувати настій раз на 3 тижні.
Додаткові ліки:
Кортикостероїди: Ваш лікар призначить вам таблетки стероїдів (що еквівалентно 4 міліграм дексаметазону двічі на день), які вам потрібно буде приймати напередодні, у той же день та на наступний день після лікування препаратом АЛІМТА. Цей препарат призначений для зменшення частоти та тяжкості шкірних реакцій, які можуть виникнути під час протипухлинного лікування.
Вітамінна добавка: ваш лікар призначить фолієву кислоту (вітамін) або полівітамінний препарат, що містить фолієву кислоту (350-1000 мікрограмів), всередину, який ви повинні приймати раз на день під час прийому АЛІМТИ. Ви повинні прийняти принаймні 5 доз протягом семи днів до першої дози ALIMTA. Вам слід продовжувати прийом фолієвої кислоти протягом 21 дня після останньої дози ALIMTA. Ви також отримаєте ін’єкцію вітаміну В12 (1000 мкг) за тиждень до прийому АЛІМТА, а потім приблизно кожні 9 тижнів (що відповідає 3 курсам лікування АЛІМТА). Вітамін В12 та фолієву кислоту вам дають для зменшення можливих токсичних ефектів протипухлинного лікування.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Алімти
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Вам слід негайно звернутися до лікаря, якщо ви помітили будь -який з наступних побічних ефектів:
- Лихоманка або інфекція (часто): якщо у вас температура тіла 38 ° C або вище, пітливість або інші ознаки інфекції (оскільки у вас може бути менше лейкоцитів, ніж зазвичай, що дуже часто). Інфекція (сепсис) може бути серйозною і призвести до смерті.
- Якщо ви починаєте відчувати біль у грудях (часто) або прискорюється пульс (нечасто).
- Якщо у вас біль, почервоніння, набряк або виразки у роті (дуже часто).
- Алергічна реакція: якщо у вас виникає висип (дуже часто) / печіння або поколювання (часто) або лихоманка (часто). Рідко шкірні реакції можуть бути важкими і призвести до смерті. Зверніться до лікаря, якщо у вас виникли сильні висипання, свербіж або пухирі (синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз).
- Якщо ви відчуваєте втому, непритомність, легко дихайте або виглядайте блідими (оскільки у вас може бути менше гемоглобіну, ніж зазвичай, що дуже часто).
- Якщо у вас є кровотеча з ясен, носа або рота або будь -яка кровотеча, яка не припиняється, червона або злегка рожева сеча, несподівані синці (оскільки у вас може бути менше тромбоцитів, ніж зазвичай, що дуже часто).
- Якщо ви відчуваєте раптову задишку, сильний біль у грудях або кашель з кров’ю у мокроті (нечасто) (це може свідчити про згусток крові в кровоносних судинах легенів).
Побічні ефекти при застосуванні ALIMTA можуть включати:
Дуже часто (може зачіпати більш ніж 1 з 10 пацієнтів)
- Низький рівень лейкоцитів
- Низький рівень гемоглобіну (анемія)
- Низька кількість тромбоцитів
- Діарея
- Він смикався
- Біль, почервоніння, набряк або виразки в роті
- Нудота
- Втрата апетиту
- Втома (втома)
- Висип
- Втрата волосся
- Запор
- Втрата чутливості
- Нирки: ненормальні аналізи крові
Поширені (можуть виникнути до 1 з 10 пацієнтів)
- Алергічна реакція: висип / печіння або поколювання Інфекція, включаючи сепсис
- Лихоманка
- Зневоднення
- Ниркова недостатність
- Роздратування шкіри та свербіж
- Біль у грудях
- М'язова слабкість
- Кон'юнктивіт (запалення очей)
- Розлад шлунка
- Біль у животі
- Порушення смаку печінки: ненормальні аналізи крові
- Підвищена сльозотеча
Нечасто (може виникнути до 1 з 100 пацієнтів)
- Гостра ниркова недостатність
- Збільшення частоти серцевих скорочень
- Запалення внутрішньої стінки стравоходу виявилося при лікуванні ALIMTA / променевою терапією
- Коліт (запалення внутрішньої стінки товстої кишки, яке може бути пов’язане з кишковою або ректальною кровотечею)
- Інтерстиціальна пневмонія (невеликі рубці навколо легеневих альвеол)
- Набряк (надлишок рідини в тканинах організму, що викликає набряк)
- Деякі пацієнти мали серцевий напад, цереброваскулярну аварію, навіть незначну, під час лікування АЛІМТА, зазвичай у поєднанні з «іншою протипухлинною терапією».
- Панцитопенія - низька загальна кількість лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів.
Актинічна пневмонія (невеликі рубці навколо легеневих альвеол, пов'язані з променевою терапією) може виникнути у пацієнтів, які отримують променеву терапію до, під час або після інфузії ALIMTA.
Повідомлялося про біль у кінцівках, низьку температуру тіла та зміну кольору шкіри.Згустки крові в легеневих судинах (легенева емболія).
Рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 пацієнтів)
- Викликати радіаційні явища (шкірні висипання, що нагадують сильні сонячні опіки), які можуть виникати на ділянках шкіри, які раніше зазнавали променевої терапії протягом кількох днів або років після опромінення.
- Пухирі (шкірні захворювання, що викликають пухирі) - які включають синдром Стівенса -Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
- Імуноопосередкована гемолітична анемія (руйнування еритроцитів антитілами).
- Гепатит (запалення печінки).
- Анафілактичний шок (важка алергічна реакція).
Невідомо: частоту неможливо оцінити за наявними даними
- Набряк з болем і почервонінням в нижніх кінцівках
Ви можете мати будь -які з цих симптомів та / або станів. Ви повинні якомога швидше повідомити свого лікаря, коли у вас виникне будь -який із цих побічних ефектів.
Якщо у вас виникнуть запитання щодо будь -яких побічних ефектів, зверніться до лікаря.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Побічні ефекти Які побічні ефекти препарату Алімта
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на етикетці та картонній упаковці.
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Відновлені та інфузійні розчини: продукт слід використати негайно. При їх приготуванні відповідно до вказівок, хімічна та фізична стабільність у використанні відновлених та інфузійних розчинів пеметрекседу була продемонстрована протягом 24 годин при охолодженій температурі.
Цей препарат призначений тільки для одноразового застосування, будь -який невикористаний розчин необхідно утилізувати відповідно до місцевих законодавчих вимог.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на етикетці та картонній упаковці.
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Відновлені та інфузійні розчини: продукт слід використати негайно. При їх приготуванні відповідно до вказівок, хімічна та фізична стабільність у використанні відновлених та інфузійних розчинів пеметрекседу була продемонстрована протягом 24 годин при охолодженій температурі.
Цей препарат призначений тільки для одноразового застосування, будь -який невикористаний розчин необхідно утилізувати відповідно до місцевих законодавчих вимог.
Інша інформація
Що містить АЛІМТА
Діюча речовина - пеметрексед.
АЛІМТА 100 мг: Кожен флакон містить 100 міліграмів пеметрекседу (у формі динатрію пеметрекседу)
АЛІМТА 500 мг: кожен флакон містить 500 міліграмів пеметрекседу (у формі динатрію пеметрекседу)
Після розчинення розчин містить 25 мг / мл пеметрекседу. Перед введенням медичний персонал потребує подальшого розведення.
Інші інгредієнти: маніт, соляна кислота та гідроксид натрію.
Опис того, як виглядає ALIMTA та вміст упаковки
АЛІМТА - це порошок для концентрату для розчину для інфузій у флаконі. Це ліофілізований порошок різного кольору від білого до світло-жовтого або жовто-зеленого
Кожна упаковка ALIMTA містить один флакон ALIMTA.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Нижче наведена інформація призначена лише для медичних працівників або медичних працівників
Інструкції з використання, поводження та утилізації
- Під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії слід використовувати асептичні методи.
- Обчисліть дозу та кількість необхідних флаконів ALIMTA. Кожен флакон містить надлишок пеметрекседу для полегшення видачі кількості, зазначеної на етикетці.
- АЛІМТА 100 мг: розведіть кожну ампулу 100 мг із 4,2 мл розчину хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%) для ін’єкцій, без консервантів, щоб отримати розчин, що містить 25 мг / мл пеметрекседу. АЛІМТА 500 мг: розведіть кожну ампулу по 500 мг з 20 мл розчину хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%) для ін’єкцій, без консервантів, щоб отримати розчин, що містить 25 мг / мл пеметрекседу. Обережно струсіть кожен флакон до повного розчинення порошку. Отриманий таким чином розчин прозорий і варіюється від безбарвного до жовтого або жовто-зеленого, не впливаючи негативно на якість продукту. РН відновленого розчину становить від 6,6 до 7,8. Потрібно подальше розведення.
- Відповідний об'єм відновленого розчину пеметрекседу слід додатково розбавити до 100 мл 9 мг / мл (0,9%) розчином хлориду натрію для ін’єкцій, без консерванту, і ввести внутрішньовенною інфузією протягом 10 хвилин.
- Інфузійні розчини пеметрекседу, приготовані, як описано вище, сумісні з інфузійними мішками з нанесеними полівінілхлоридом та поліолефіном наборами для введення. Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, у тому числі з лактатним Рінгером для ін’єкцій та Рінгером для ін’єкцій.
- Перед введенням парентеральні лікарські засоби слід візуально перевірити на наявність частинок та зміни кольору. Не вводити, якщо спостерігаються частинки.
- Розчини пеметрекседу призначені тільки для одноразового застосування. Невикористаний продукт та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих законодавчих вимог.
Застереження щодо приготування та введення: Як і з іншими потенційно токсичними протипухлинними засобами, слід бути обережним при поводженні та приготуванні інфузійних розчинів пеметрекседу. Рекомендується користуватися рукавицями. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, негайно ретельно промийте їх з милом і вода. Якщо розчини пеметрекседу потрапляють на слизові оболонки, ретельно промийте їх водою. Пеметрексед не утворює пухирів. Специфічного антидоту для екстравазації пеметрекседу немає. Повідомлялося про деякі випадки. екстравазація пеметрекседу, які дослідники не вважали серйозними Екстравазацію слід лікувати відповідно до стандартних процедур, як і з іншими непузирчастими засобами.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
КОРМЛЕННЯ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
АЛІМТА 100 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій
Кожен флакон містить 100 мг пеметрекседу (у вигляді пеметрекседу динатрію).
Допоміжні речовини з відомими ефектами
Кожен флакон містить приблизно 11 мг натрію.
АЛІМТА 500 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій
Кожен флакон містить 500 мг пеметрекседу (у вигляді пеметрекседу динатрію).
Допоміжні речовини з відомими ефектами
Кожен флакон містить приблизно 54 мг натрію.
Після розчинення (див. Розділ 6.6) кожен флакон містить 25 мг / мл пеметрекседу.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок для концентрату для розчину для інфузій.
Ліофілізований порошок кольору від білого до світло-жовтого або жовто-зеленого.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Злоякісна мезотеліома плеври
АЛІМТА у поєднанні з цисплатином показаний для хіміотерапії пацієнтів, які не проходили попереднє лікування із злоякісною злоякісною мезотеліомою плеври.
Недрібноклітинна карцинома легенів
ALIMTA у поєднанні з цисплатином показаний як лікування першої лінії пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, крім переважно плоскоклітинної гістології (див. Розділ 5.1).
Алімта показана як монотерапія для підтримуючого лікування місцево-поширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легенів, крім переважно плоскоклітинної гістології у пацієнтів, у яких захворювання не прогресувало одразу після хіміотерапії на основі платини (див. Параграф 5.1).
ALIMTA показаний як монотерапія для лікування другої лінії пацієнтів з локально просунутим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, крім переважно плоскоклітинної гістології (див. Розділ 5.1).
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
ALIMTA слід вводити тільки під наглядом лікаря, який має кваліфікацію щодо застосування протиракової хіміотерапії.
КОРМЛЕННЯ у поєднанні з цисплатином
Рекомендована доза ALIMTA становить 500 мг / м2 площі поверхні тіла, яку слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг / м2 площі поверхні тіла, яку слід вводити шляхом інфузії протягом 2 годин, приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу в перший день кожного 21-денного циклу.Пацієнти повинні отримувати адекватне протиблювотне лікування. та належну гідратацію до та / або після прийому цисплатину (див. також Короткий опис характеристик препарату цисплатину для отримання конкретних рекомендацій щодо дозування).
КОРМЛЕННЯ в монотерапіїПацієнтам, які пройшли лікування недрібноклітинним раком легенів після попередньої хіміотерапії, рекомендована доза ALIMTA становить 500 мг / м2 площі поверхні тіла, яку слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.
Схема попереднього прийому ліків
Для зменшення частоти та тяжкості шкірних реакцій кортикостероїд слід вводити напередодні, у той же день та на наступний день після введення пеметрекседу. .
Для зменшення токсичності пацієнти, які отримують пеметрексед, також повинні отримувати вітамінні добавки (див. Розділ 4.4). Пацієнтам слід щодня приймати фолієву кислоту перорально або полівітамінні засоби, що містять фолієву кислоту (350-1000 мкг). Щонайменше п’ять доз фолієвої кислоти слід приймати. протягом семи днів, що передують першій дозі пеметрекседу та прикорму, слід продовжувати протягом усього періоду терапії та протягом 21 дня після останньої дози пеметрекседу. Пацієнти також повинні отримувати внутрішньом’язову ін’єкцію вітаміну В12 (1000 мкг) за тиждень до першої дози пеметрекседу, а потім один раз на три цикли. Наступні ін’єкції вітаміну В12 можна вводити в той же день, що і пеметрексед.
Моніторинг
Пацієнти, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням повинні пройти обстеження з повним аналізом крові, включаючи кількість лейкоцитів у формулі (WCC) та кількість тромбоцитів. Перед призначенням кожної хіміотерапії слід провести гематологічні хімічні тести для оцінки функції нирок і печінки. Перед початком курсу хіміотерапії пацієнти повинні мати такі значення: Загальна кількість нейтрофілів (АНК) повинна бути ≥ 1500 клітин / мм3, а тромбоцитів - ≥ 100 000 клітин / мм3. Кліренс креатиніну повинен бути ≥ 45 мл / хв.
Загальний білірубін повинен бути ≤ 1,5 рази вище верхньої межі норми. Лужна фосфатаза (АР), аспартатамінотрансфераза (AST або SGOT) та аланінамінотрансфераза (ALT або SGPT) повинні бути ≤ 3 рази верхньою межею норми. Лужна фосфатаза, AST та ALT ≤ 5 разів вище верхньої межі норми допустимі, якщо печінка метастатична.
Коригування дози
Корекцію дози на початку наступного курсу слід здійснювати, виходячи з найнижчого гематологічного числа або найвищого ступеня негематологічної токсичності, що спостерігався під час попереднього курсу терапії. Лікування може бути відкладено, щоб забезпечити достатній період відновлення. після одужання їх слід повторно обробити відповідно до вказівок, викладених у таблицях 1, 2 та 3, які застосовуються до АЛІМТА, що використовується як окремий препарат або в комбінації з цисплатином.
a Кровотеча ≥ 2 ступінь за загальними критеріями токсичності Національного інституту раку (CTC) (v2.0; NCI 1998)
Якщо у пацієнтів розвивається негематологічна токсичність ≥ 3 ступеня (виключаючи нейротоксичність), прийом ALIMTA слід припинити до тих пір, поки він не повернеться до рівня, меншого або дорівнює тому, що було у пацієнта до початку терапії. Лікування слід відновити відповідно до вказівок, наведених у таблиці 2.
загальні критерії токсичності Національного інституту раку (CTC v2.0; NCI 1998)
b Нейротоксичність виключена
У разі нейротоксичності рекомендована корекція дози АЛІМТИ та цисплатину описана в Таблиці 3. Пацієнтам слід припинити терапію, якщо спостерігається нейротоксичність 3 або 4 ступеня.
загальні критерії токсичності Національного інституту раку (CTC v2.0; NCI 1998)
Лікування препаратом АЛІМТА слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна чи негематологічна токсичність 3 або 4 ступеня після 2-х зменшення дози або негайно, якщо спостерігається нейротоксичність 3 або 4 ступеня.
Літні громадяни
У клінічних дослідженнях не було даних про те, що пацієнти віком від 65 років мають підвищений ризик розвитку побічних ефектів порівняно з пацієнтами молодше 65 років.
Педіатричне населення
Немає вказівок на специфічне застосування ALIMTA у дитячій популяції зі злоякісною плевральною мезотеліомою та недрібноклітинним раком легенів.
Пацієнти з нирковою недостатністю (Стандартна формула Коккрофта та Голта або метод обчислення клубочкової фільтрації, виміряний за допомогою Tc99m-DPTA)
Пеметрексед переважно виводиться у незміненому вигляді шляхом екскреції нирками. У клінічних дослідженнях пацієнтам з кліренсом креатиніну ≥ 45 мл / хв не потрібно було коригувати дозу, крім рекомендованої для всіх пацієнтів. Даних про застосування пеметрекседу у пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 45 мл / хв недостатньо; тому застосування пеметрекседу не рекомендується (див. Розділ 4.4).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Не було виявлено зв’язків між фармакокінетикою АСТ (SGOT), ALT (SGPT) або загальним білірубіном та пеметрекседом.Однак пацієнти з печінковою недостатністю, такі як пацієнти з білірубіном ≥ 1,5 рази від верхньої межі норми та / або з амінотрансферазами ≥ 3,0 рази від верхньої межі норми (за відсутності метастазів у печінці), або ≥ 5,0 разів від верхньої межі нормальний (при наявності метастазів у печінці).
Спосіб введення
Щодо запобіжних заходів перед введенням або введенням ALIMTA див. Розділ 6.6.
ALIMTA слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21 -денного циклу. Інструкції щодо відновлення та розведення ALIMTA перед введенням див. У розділі 6.6.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Грудне вигодовування (див. Розділ 4.6).
Одночасне застосування вакцини проти жовтої лихоманки (див. Розділ 4.5).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, про що свідчать нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія (або панцитопенія) (див. Розділ 4.8). Мієлосупресія - це, як правило, токсичність, що обмежує дозу. Під час терапії слід спостерігати за пацієнтами на предмет мієлосупресії, і пеметрексед не слід призначати пацієнтам, поки загальна кількість нейтрофілів (АНК) не повернеться до ≥ 1500 клітин / мм3, а кількість тромбоцитів - до ≥ 100 000 клітин / мм3. Зниження дози для наступних курсів ґрунтується на аналізі АНК до надиру, кількості тромбоцитів та найвищому ступені негематологічної токсичності, що спостерігався під час попереднього курсу терапії (див. Розділ 4.2).
Під час попереднього лікування фолієвою кислотою та вітаміном В12 повідомлялося про зниження токсичності та зниження негематологічної та гематологічної токсичності 3/4 ступеня, таких як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція нейтропенією 3/4 ступеня. Тому всі пацієнти, які отримують пеметрексед, повинні бути проінструктовані приймати фолієву кислоту та вітамін В12 як профілактичний захід для зменшення токсичності, пов'язаної з лікуванням (див. Розділ 4.2).
Повідомлялося про шкірні реакції у пацієнтів, які раніше не отримували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або його еквівалентом) може зменшити частоту та тяжкість шкірних реакцій (див. Розділ 4.2).
Досліджено недостатню кількість пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 45 мл / хв. Тому застосування пеметрекседу у пацієнтів з кліренсом креатиніну
Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну від 45 до 79 мл / хв) слід уникати прийому нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ), таких як ібупрофен та ацетилсаліцилова кислота (> 1,3 г / добу) протягом останніх 2 днів, того ж дня та протягом 2 днів після введення пеметрекседу (див. розділ 4.5).
Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня, придатним для лікування пеметрекседом, НПЗЗ з тривалим періодом напіввиведення слід припинити принаймні за 5 днів до, того ж дня та щонайменше через 2 дні після введення пеметрекседу (див. Розділ 4.5).
Повідомлялося про серйозні ниркові події, включаючи гостру ниркову недостатність, при одночасному застосуванні пеметрекседу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами.
Вплив на пеметрексед накопичення рідини в третьому просторі, такого як плевральний випіт або асцит, до кінця не визначено. Дослідження 2 фази з пеметрекседом у 31 пацієнта з солідною пухлиною зі стабільним накопиченням рідини в третьому просторі не показало різниці у нормалізованих дозах концентраціях у плазмі крові або кліренсі пеметрекседу порівняно з пацієнтами без збору рідини третього простору. Отже, перед обробкою пеметрекседом слід розглянути питання про дренаж накопиченої рідини в третьому просторі, хоча це може бути необов’язково.
Після шлунково -кишкової токсичності пеметрекседу в комбінації з цисплатином спостерігалося сильне зневоднення. Тому пацієнти повинні отримувати адекватне протиблювотне лікування та належну гідратацію до та / або після лікування.
Про серйозні серцево -судинні події, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні події повідомлялося нечасто у клінічних дослідженнях з пеметрекседом, зазвичай при одночасному застосуванні з іншим цитотоксичним засобом. У більшості пацієнтів, у яких спостерігалися ці події, вже існували фактори серцево-судинного ризику (див. Розділ 4.8).
Імуносупресія поширена у пацієнтів з раком, тому одночасне застосування живих ослаблених вакцин не рекомендується (див. Розділи 4.3 та 4.5).
Пеметрексед може мати шкідливий вплив на генетичному рівні. Статево зрілим чоловікам рекомендується не продовжувати розмноження під час лікування та протягом 6 місяців після цього. Рекомендуються заходи контрацепції або утримання. Через можливість того, що лікування пеметрекседом викликає незворотне безпліддя, чоловікам рекомендують перед початком лікування запитати про те, як зберігається сперма.
Жінки дітородного віку під час лікування пеметрекседом повинні використовувати ефективні засоби контрацепції (див. Розділ 4.6).
Повідомлялося про випадки актинічної пневмонії у пацієнтів, які отримували променеву терапію до, під час або після інфузії пеметрекседу. Цим пацієнтам слід приділити особливу увагу, а також застосовувати інші радіочутливі засоби.
Повідомлялося про випадки "відкликання радіації" у пацієнтів, які лікувалися променевою терапією протягом попередніх тижнів або років.
Допоміжні речовини
АЛІМТА 100 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій
Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) у флаконі, тобто він практично не містить натрію.
АЛІМТА 500 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій
Препарат містить приблизно 54 мг натрію у флаконі. Це слід враховувати пацієнтам на дієті з контрольованим вмістом натрію.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Пеметрексед переважно виводиться у незміненому вигляді нирками за допомогою канальцевої секреції та меншою мірою шляхом клубочкової фільтрації. Одночасне застосування нефротоксичних препаратів (наприклад, аміноглікозидів, петльових діуретиків, сполук платини, циклоспорину) потенційно може призвести до затримки кліренсу пеметрекседу. Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю. При необхідності слід ретельно контролювати кліренс креатиніну.
Одночасне введення речовин, які також виділяються канальцями (наприклад, пробенециду, пеніциліну), потенційно може призвести до затримки кліренсу пеметрекседу. Рекомендується обережність при застосуванні цих препаратів у поєднанні з пеметрекседом. При необхідності слід ретельно контролювати кліренс креатиніну.
У пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл / хв) застосовуються високі дози нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ, таких як ібупрофен у дозах> 1600 мг / добу) та високі дози ацетилсаліцилової кислоти (≥ 1,3 г / (день). день) може зменшити елімінацію пеметрекседу, а отже, збільшити ймовірність виникнення побічних ефектів пеметрекседу. Тому рекомендується обережність при одночасному застосуванні пеметрекседу з пацієнтами з нормальною функцією нирок у високих дозах НПЗЗ або високих дозах ацетилсаліцилової кислоти креатинін ≥ 80 мл / хв).
Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну від 45 до 79 мл / хв) слід уникати одночасного застосування пеметрекседу з НПЗЗ (наприклад, ібупрофену) або більш високих доз ацетилсаліцилової кислоти протягом попередніх 2 днів, того ж дня та протягом 2 днів. після введення пеметрекседу (див. розділ 4.4).
За відсутності даних про потенційну взаємодію з більш тривалими періодами напіврозпаду НПЗЗ, такими як піроксикам або рофекоксиб, одночасне застосування з пеметрекседом у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю слід припинити принаймні за 5 днів до того ж дня та принаймні протягом 2 днів після введення пеметрекседу (див. розділ 4.4). Якщо необхідний одночасний прийом НПЗЗ, пацієнтів слід ретельно контролювати на предмет токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково -кишкової токсичності.
Пеметрексед зазнає обмеженого метаболізму в печінці. Результати досліджень в пробірці з мікросомами печінки людини показало, що пеметрексед не спричинить клінічно значущого пригнічення метаболічного кліренсу препаратів, що метаболізуються цитохромами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 та CYP1A2.
Взаємодії, загальні для всіх цитотоксиків
Через збільшення ризику тромбозу у онкологічних хворих поширене застосування антикоагулянтної терапії. Якщо прийнято рішення про лікування пацієнта пероральними антикоагулянтами, висока внутрішньо індивідуальна варіабельність коагуляції під час захворювання та можливість взаємодії між пероральними антикоагулянтами та протипухлинною хіміотерапією вимагають більшої частоти моніторингу МНВ (Міжнародний нормалізований коефіцієнт).
Одночасне застосування протипоказане: Вакцина проти жовтої лихоманки: ризик генералізованої смертельної вакцини (див. Розділ 4.3).
Одночасне застосування не рекомендується: Живі ослаблені вакцини (крім вакцин проти жовтої гарячки, для яких одночасне застосування протипоказане): ризик можливого летального результату системного захворювання. Ризик вищий у пацієнтів, які вже мають імунодефіцит через основне захворювання. Використовуйте інактивовану вакцину, якщо вона існує (поліомієліт) (див. розділ 4.4).
04.6 Вагітність та період лактації
Контрацепція у чоловіків і жінок
Жінки дітородного віку під час лікування пеметрекседом повинні використовувати ефективні засоби контрацепції. Пеметрексед може мати генетично пошкоджуючу дію. Статево зрілим чоловікам рекомендується не продовжувати розмноження під час лікування та протягом 6 місяців після цього. Рекомендуються заходи контрацепції або утримання.
Вагітність
Немає даних про застосування пеметрекседу у вагітних жінок, але вважається, що пеметрексед, як і інші анти-метаболіти, спричиняє серйозні вроджені аномалії при введенні під час вагітності. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). Не слід застосовувати пеметрексед під час вагітності, якщо це не є абсолютно необхідним, після ретельної оцінки потреб матері та ризику для плода (див. розділ 4.4).
Час годування
Невідомо, чи проникає пеметрексед у жіноче молоко, і побічні реакції у немовлят не можна виключити. Під час терапії пеметрекседом грудне вигодовування слід припинити (див. Розділ 4.3).
Родючість
Через можливість того, що лікування пеметрекседом спричиняє незворотне безпліддя, чоловікам рекомендують перед початком лікування запитати про те, як зберігається сперма.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося. Однак повідомлялося, що пеметрексед спричиняє втому. Тому, якщо ця подія трапляється, пацієнтів слід попередити про керування автомобілем та «використання механізмів.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Найчастіше повідомляється про небажані ефекти, пов'язані з пеметрекседом, при одночасному застосуванні або в комбінації, - це пригнічення функції кісткового мозку, що призводить до анемії, нейтропенії, лейкопенії, тромбоцитопенії; та шлунково -кишкові токсичні прояви, що проявляються як анорексія, нудота, блювота, діарея, запор, фарингіт, мукозит та стоматит. Інші небажані ефекти включають ниркову токсичність, збільшення амінотрансфераз, алопецію, втому, зневоднення, висип, інфекцію / сепсис та нейропатію. Рідко спостерігаються події включають синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
Зведена таблиця побічних реакцій
У таблиці нижче наведено частоту та тяжкість побічних ефектів, про які повідомлялося у більш ніж 5% із 168 пацієнтів з мезотеліомою, які були рандомізовані для отримання цисплатину та пеметрекседу, та у 163 пацієнтів з мезотеліомою, рандомізованих для прийому цисплатину як окремого препарату. В обох групах лікування ці пацієнти, які не проходили попереднє лікування, отримували фолієву кислоту та вітамін В12 протягом усього періоду лікування.
Визначення частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
У кожному класі частоти повідомляється про небажані ефекти у порядку їх зменшення.
* Звертаючись до версії 2 Національного інституту раку CTC щодо будь -якого ступеня токсичності, крім терміну "знижений кліренс креатиніну"
** походить від терміну "ниркові / сечостатеві - інші".
*** За даними Національного інституту раку CTC (v2.0; NCI 1998), зміна смаку та
алопецію слід повідомляти лише як 1 або 2 ступінь.
5% відсікання було використано для функції цієї таблиці для включення всіх подій, щодо яких репортер вважав, що існує певний зв'язок з пеметрекседом та цисплатином.
Клінічно значущі токсичні реакції CTC, про які повідомлялося у ≥ 1% та ≤ 5% пацієнтів, які були випадково призначені для прийому цисплатину та пеметрекседу, включають: ниркову недостатність, інфекцію, пірексію, фебрильну нейтропенію, підвищення рівня АСТ, АЛТ та ГГТ, кропив’янку та біль у грудях.
Клінічно значуща токсичність CTC повідомляється у відсотках
випадково призначені для прийому цисплатину та пеметрекседу, вони включають аритмію та моторну нейропатію.
У наведеній нижче таблиці наведено частоту та тяжкість побічних ефектів, про які повідомлялося у більш ніж 5% із 265 пацієнтів, які були випадково призначені для прийому пеметрекседу як єдиного препарату з добавками "фолієвої кислоти та вітаміну В12" та у 276 пацієнтів. які були випадковим чином призначені для прийому доцетакселу як єдиного препарату У всіх пацієнтів був діагностований локально просунутий або метастатичний недрібноклітинний рак легенів і вони проходили попередню хіміотерапію.
* З посиланням на версію 2 Національного інституту раку CTC щодо кожного ступеня токсичності.
** Відповідно до Національного інституту раку CTC (v2.0; NCI 1998), алопецію слід реєструвати лише як 1 або 2 ступінь.
Для функції цієї таблиці було використано 5% відсічення для включення всіх подій, щодо яких репортер вважав, що існує певна залежність від пеметрекседу.
Клінічно значущі токсичні реакції CTC, про які повідомляли у ≥ 1% та реакції алергії / гіперчутливості, підвищення креатиніну сироватки крові, моторна нейропатія, сенсорна нейропатія, мультиформна еритема та біль у животі.
Клінічно значуща токсичність CTC повідомляється у відсотках
Клінічно значимі лабораторні токсичності 3 та 4 ступенів були подібними між результатами інтегрованої фази 2 трьох досліджень з пеметрекседом як єдиним препаратом (n = 164) та дослідженням фази 3 з пеметрекседом як єдиним препаратом, описаним вище, за винятком нейтропенії ( 12,8% проти 5,3% відповідно) та "збільшення" аланінамінотранферази (15,2% проти 1,9% відповідно).Ці відмінності, ймовірно, були обумовлені відмінностями у популяції пацієнтів, оскільки дослідження Фази 2 включали як пацієнтів, які не проходили попереднє лікування, так і пацієнтів з раком молочної залози, а також вже наявні метастази в печінці та / або функціональні проби печінки з аномальними вихідними значеннями.
У наведеній нижче таблиці наведено частоту та тяжкість небажаних ефектів, які, як вважається, можуть бути пов’язані з досліджуваним препаратом, про що повідомлялося у більш ніж 5% з 839 пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, рандомізованих для прийому цисплатину та пеметрекседу, та 830 пацієнтів з раком. недрібноклітинне захворювання легенів, рандомізоване для прийому цисплатину та гемцитабіну. Усі пацієнти отримували вищезазначену терапію як перше лікування місцево-поширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легенів, а пацієнти в обох групах лікування отримували добавки фолієвої кислоти та вітаміну В12 протягом усього періоду дослідження.
* P-значення
** З посиланням на Національний інститут раку CTC (v2.0; NCI 1998) для кожного ступеня токсичності.
*** Відповідно до Національного інституту раку CTC (v2.0; NCI 1998), про порушення смаку та алопецію слід повідомляти лише як про 1 або 2 ступінь.
У цій таблиці 5-відсоткове відсічення було використано для включення всіх подій, для яких розглядався можливий зв'язок з пеметрекседом та цисплатином.
Клінічно значуща токсичність, зареєстрована у ≥ 1% та ≤ 5% пацієнтів, які були випадково призначені для прийому цисплатину та пеметрекседу, включає: збільшення АСТ, підвищення АЛТ, інфекцію, гарячкову нейтропенію, ниркову недостатність, пірексію, зневоднення, кон’юнктивіт та зниження креатиніну оформлення.
Клінічно значуща токсичність, повідомлена у відсотках від болю в грудях, аритмії та моторної нейропатії.
Щодо статі, клінічно значуща токсичність суттєво перекривається у всій популяції пацієнтів, які отримували пеметрексед плюс цисплатин.
У наведеній нижче таблиці наведено частоту та тяжкість небажаних ефектів, які, як вважається, можуть бути пов’язані з досліджуваним препаратом, про що повідомлялося у більш ніж 5% з 800 пацієнтів, рандомізованих до пеметрекседу як одного препарату, та 402 пацієнтів, рандомізованих до плацебо у дослідженнях пеметрекседу. підтримуючого препарату (JMEN: N = 663), ніж продовження пеметрекседу у підтримці (ПАРАМОНТ: N = 539). У всіх пацієнтів був діагностований НМРЛ стадії IIIB або IV і раніше вони отримували хіміотерапію на основі платини. Пацієнти в обох групах лікування отримували повну добавку фолієвої кислоти та вітаміну В12.
Скорочення: ALT = аланінамінотрансфераза; AST = аспартатамінотрансфераза; CTCAE = Загальні термінологічні критерії для небажаної події; NCI = Національний інститут раку; SGOT = сироваткова глутамінова оксалоуксусна амінотрансфераза; SGPT = піровиноградна глутамінова сироваткова амінотрансфераза.
* Визначення частоти: Дуже часто - ≥ 10%; Поширені -> 5% e
** З посиланням на критерії NCI CTCAE (версія 3.0; NCI 2003) для кожного ступеня токсичності. Повідомлені частоти відповідають версії 3.0 CTCAE.
*** Таблиця інтегрованих побічних реакцій поєднує в собі результати досліджень пеметрекседу при підтримці відповідно до протоколу JMEN (N = 663) та пеметрекседу при безперервному обслуговуванні згідно протоколу PARAMOUNT (N = 539).
**** Комбінований термін включає підвищення рівня креатиніну сироватки крові / крові, зменшення клубочкової фільтрації, ниркову та ниркову / сечостатеву недостатність - інше.
Клінічно значуща токсичність CTC будь -якого ступеня, про яку повідомлялося у ≥ 1% та сльозотеча, запаморочення та рухова нейропатія.
Клінічно значуща токсичність CTC, про яку повідомляли при частоті алергії / гіперчутливості, мультиформній еритемі, надшлуночковій аритмії та легеневій емболії.
Безпеку оцінювали для пацієнтів, які були рандомізовані для отримання пеметрекседу (N = 800). Для пацієнтів, які отримували ≤ 6 циклів підтримуючого пеметрекседу (N = 519), оцінювали частоту виникнення побічних реакцій і порівняли з пацієнтами, які отримували> 6 циклів пеметрекседу (N = 281). Збільшення побічних реакцій (усі ступені токсичності) ) Значне збільшення частоти нейтропенії 3/4 ступеня, можливо пов'язане з досліджуваним препаратом, спостерігалося при більш тривалому впливі пеметрекседу (≤6 циклів: 3,3 %,> 6 циклів: 6,4 %: p = 0,046) Не було виявлено статистично значущих відмінностей у будь -яких інших окремих побічних реакціях 3/4/5 ступеня з тривалим впливом.
Про серйозні серцево -судинні та цереброваскулярні події, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, порушення мозкового кровообігу та транзиторну ішемічну атаку, повідомлялося нечасто під час клінічних випробувань пеметрекседу, зазвичай при одночасному застосуванні з іншим цитотоксичним засобом. Більшість пацієнтів, у яких спостерігалися ці події, мали вже існуючі фактори ризику серцево-судинної системи.
У клінічних дослідженнях з пеметрекседом повідомлялося про рідкісні випадки гепатиту, потенційно серйозного характеру.
У клінічних дослідженнях з пеметрекседом рідко повідомлялося про панцитопенію.
У клінічних випробуваннях нечасто повідомлялося про випадки коліту (пов'язаного з іноді смертельною кишковою та ректальною кровотечею, перфорацією кишечника, некрозом кишечника та тифлітом) у пацієнтів, які отримували пеметрексед.
У клінічних дослідженнях випадки інтерстиціальної пневмонії, пов'язаної з дихальною недостатністю, іноді з летальним результатом, нечасто реєструвалися у пацієнтів, які отримували пеметрексед.
Повідомлялося про рідкісні випадки набряків у пацієнтів, які отримували пеметрексед.
Про променевий езофагіт / езофагіт у клінічних дослідженнях з пеметрекседом повідомлялося нечасто.
У клінічних дослідженнях пеметрекседу часто повідомлялося про сепсис, іноді з летальним результатом.
Під час постмаркетингового спостереження повідомлялося про такі побічні реакції у пацієнтів, які отримували пеметрексед:
Повідомлялося про рідкісні випадки гострої ниркової недостатності при застосуванні пеметрекседу окремо або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами (див. Розділ «4.4»).
Повідомлялося про рідкісні випадки актинічної пневмонії у пацієнтів, які отримували променеву терапію до, під час або після інфузії пеметрекседу (див. Розділ 4.4).
Повідомлялося про рідкісні випадки "відкликання радіації" у пацієнтів, які проходили променеву терапію протягом попередніх тижнів або років (див. Розділ 4.4).
Повідомлялося про рідкісні випадки периферичної ішемії, що іноді призводить до некрозу кінцівок.
Повідомлялося про рідкісні випадки бульозних станів, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках мали летальний результат.
Рідко повідомлялося про імуноопосередковану гемолітичну анемію у пацієнтів, які отримували пеметрексед.
Повідомлялося про рідкісні випадки анафілактичного шоку.
З невідомою частотою повідомлялося про еритематозний набряк переважно в нижніх кінцівках.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливим, оскільки воно дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. У Додатку V.
04.9 Передозування
Повідомляються симптоми передозування: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія та шкірна реакція. Очікувані ускладнення передозування включають пригнічення функції кісткового мозку, про що свідчать нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Крім того, може спостерігатися інфекція з температурою або без неї, діарея та / або мукозит. У разі підозри на передозування пацієнтів слід обстежити на аналізи крові та за необхідності отримати підтримуючу терапію. При лікуванні передозування пеметрекседу слід розглянути можливість застосування фолінату кальцію / фолінової кислоти.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: аналоги фолієвої кислоти.
Код ATC: L01BA04.
АЛІМТА (пеметрексед)-багатоцільовий протипухлинний антифолатний засіб, який проявляє свою дію, втручаючись у основні фолат-залежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.
Освіта в пробірці показали, що пеметрексед діє як багатоцільовий антифолатний агент, пригнічуючи тимідилатсинтазу (TS), дигідрофолатредуктазу (DHFR) та гліцинамід-рибонуклеотид-формултрансферазу (GARFT), які є ключовими фолат-залежними ферментами для біосинтезу de novo тимідинових і пуринових нуклеотидів. Пеметрексед транспортується в клітини як за допомогою відновленого фолієвого носія, так і для мембранних білкових транспортних систем, що зв'язують фолати. Потрапляючи всередину клітини, пеметрексед швидко і ефективно перетворюється через клітину у форми поліглутамату. "Фермент фолі-поліглутамат синтетаза. у клітинах і є ще більш потужними інгібіторами TS та GARFT.Поліглутамація- це процес, який залежить від часу та концентрації, що відбувається у пухлинних клітинах та меншою мірою у нормальних тканинах.
Метаболіти поліглутамату мають більш тривалий "внутрішньоклітинний період напіввиведення, що визначає" тривалу дію препарату в злоякісних клітинах.
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від обов'язку подавати результати досліджень з ALIMTA у всіх підгрупах педіатричної популяції за дозволеними показаннями (див. Розділ 4.2).
Клінічна ефективність
Мезотеліома
EMPHACIS, сліпе, багатоцентрове, рандомізоване дослідження фази 3 ALIMTA плюс цисплатину проти цисплатину у пацієнтів, які не проходили попередню терапію зі злоякісною плевральною мезотеліомою, показало, що пацієнти, які отримували ALIMTA та цисплатин, мали клінічно значущу перевагу середньої виживаності за 2,8 місяця порівняно з пацієнтами, які отримали тільки цисплатин.
Під час дослідження до терапії пацієнтів додавали низькі дози фолієвої кислоти та вітаміну В12 для зменшення токсичності. Первинний аналіз цього дослідження був проведений на популяції всіх пацієнтів, які були випадковим чином призначені на групу лікування, яка отримувала досліджуваний препарат (рандомізований та лікуваний). Аналіз підгрупи проводився на пацієнтах, які протягом усього дослідження отримували фолієву кислоту та вітамін В12 період терапії (доповнюється на час лікування). Результати цих аналізів ефективності узагальнено у наступній таблиці:
Скорочення: CI = довірчий інтервал
* p-значення відноситься до порівняння між двома плечами.
** В групі АЛІМТА / цисплатину, рандомізована та оброблена (N = 225) та інтегрована на час лікування (N = 167)
Статистично значуще поліпшення клінічно специфічних симптомів (біль та задишка), пов'язаних зі злоякісною плевральною мезотеліомою, було продемонстровано у групі АЛІМТА / цисплатину (212 пацієнтів) порівняно з групою тільки цисплатину (218 пацієнтів) за шкалою симптомів раку легенів. Крім того, були виявлені статистично значущі відмінності у функціональних тестах легенів. Відмінність між групами лікування проводилась шляхом оцінки поліпшення функції легенів у групі АЛІМТА / цисплатину та погіршення функції легенів з часом у контрольній групі.
Клінічні дані щодо пацієнтів зі злоякісною плевральною мезотеліомою, які отримують тільки ALIMTA, обмежені. ALIMTA у дозі 500 мг / м2 вивчався як єдиний препарат у 64 пацієнтів, які не проходили попереднє лікування зі злоякісною плевральною мезотеліомою. Загальний рівень відповіді склав 14,1%.
НМРЛ, лікування другої лінії
Відкрите, багатоцентрове, рандомізоване дослідження фази 3 АЛІМТА проти доцетакселу у пацієнтів з локально прогресуючою або метастатичною НМРЛ після попередньої хіміотерапії продемонструвало середній час виживання 8,3 місяця для пацієнтів, які отримували АЛІМТА (намір лікувати пацієнтів n = 283) та 7,9 місяців для пацієнтів, які отримували доцетаксел (ITT n = 288). Попередня хіміотерапія не включала ALIMTA. "Аналіз впливу гістології недрібноклітинного раку легенів на вплив лікування на загальну виживаність був на користь ALIMTA над доцетакселом для переважно несквамозної гістології (n = 399, 9,3 проти 8)., 0 місяців, скоригований HR = 0,78; 95% ДІ = 0,61 - 1,00, р = 0,047) і був на користь доцетакселу для плоскої гістології (n = 172, 6,2 проти 7,4 місяців, скоригований HR = 1,56; 95% ДІ = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Щодо профілю безпеки ALIMTA, не виявлено клінічно значущих відмінностей між гістологічними підгрупами.
Обмежені клінічні дані з одного, рандомізованого, контрольованого дослідження 3 фази свідчать про те, що дані про ефективність (загальна виживаність, виживання без прогресування хвороби) пеметрекседу подібні між пацієнтами, які раніше отримували доцетаксел (n = 41) та пацієнтами, які раніше не отримували лікування доцетаксел (n = 540).
Ефективність ALIMTA проти доцетакселу у популяції ІТТ НМРЛ
Скорочення: CI = довірчий інтервал; HR = коефіцієнт небезпеки; ITT = намір лікувати; n = розмір всього населення.
НМРЛ, лікування першої лінії
Відкрите, багатоцентрове, рандомізоване дослідження фази 3 ALIMTA плюс цисплатину проти гемцитабіну плюс цисплатину у пацієнтів, які не проходили попередню терапію з локально просунутим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів (стадія IIIb або IV) показало, що ALIMTA плюс цисплатин (популяція умисне) To -Treat [ITT] n = 862) досяг своєї первинної кінцевої точки і показав клінічну ефективність, подібну до гемцитабіну та цисплатину (ITT n = 863) у загальній виживаності (виправлений коефіцієнт ризику 0,94; 95% ДІ 0,84 - 1,05) Усі пацієнти, включені до цього Дослідження мало статус ефективності 0 або 1 за шкалою ECOG.
Первинний аналіз ефективності базувався на популяції ІТТ. Аналіз чутливості основних цілей ефективності також оцінювали на популяції, що відповідає кваліфікації протоколу (PQ). Аналіз ефективності з використанням популяції PQ узгоджується з аналізами на популяцію ITT та підтримує -неповноваженість АС проти ГХ.
Виживаність без прогресування (ПФС) та об’єктивна відповідь були подібними між двома групами лікування: середня ПФС становила 4,8 місяця для АЛІМТА плюс цисплатину проти 5,1 місяця для гемцитабіну та цисплатину (коефіцієнт ризику виправлено 1,04; 95% ДІ 0,94 - 1,15), і об'єктивна відповідь становила 30,6% (95% ДІ 27,3 - 33,9) для АЛІМТА плюс цисплатину порівняно з 28,2% (95% ДІ 25,0 - 31,4) для гемцитабіну плюс цисплатину. Дані PFS були частково підтверджені незалежним оглядом (400 /1725 пацієнтів були випадково відібрані для огляду).
При недрібноклітинному раку легенів аналіз впливу гістології на загальну виживаність продемонстрував клінічно значущі відмінності за гістологічним типом, див. Таблицю нижче.
Ефективність ALIMTA + цисплатину проти гемцитабін + цисплатин як лікування
перша лінія недрібноклітинного раку легенів
Популяція ІТТ та гістологічні підгрупи
Скорочення: CI = довірчий інтервал; ITT = намір лікувати; N = розмір населення планети.
a Статистично значуще для непідпорядкованості, з повним довірчим інтервалом для ЧСС значно нижчим за межу неповноцінності 1,17645 (p
У гістологічних підгрупах не спостерігалося клінічно значущих відмінностей у профілі безпеки АЛІМТА та цисплатину.
Пацієнтам, які отримували ALIMTA та цисплатин, було потрібно менше переливання (16,4% проти 28,9%, р еритроцитів (16,1% проти 27,3%, п еритропоетин / дарбепоетин (10,4% проти 18, 1%, похідні р заліза (4,3% проти 7,0%, р = 0,021).
НМРЛ, підтримуюче лікування
JMEN
Плацебо-контрольоване, подвійне сліпе, рандомізоване, багатоцентрове дослідження фази 3 (JMEN) порівнювало ефективність та безпеку підтримуючого лікування ALIMTA у поєднанні з найкращою підтримуючою терапією (BSC) (n = 441) з „Ефективність та безпека асоційованого з BSC плацебо лікування (n = 222) у пацієнтів з місцево-поширеним (стадія IIIB) або метастатичним (стадія IV) недрібноклітинним раком легенів (NSCLC), які не прогресували після 4 курсів терапії, що містить цисплатин або карбоплатин у комбінації з гемцитабіном, паклітакселом , або Доцетаксел. ALIMTA не містився в першій лінії подвійної медикаментозної терапії. Усі пацієнти, включені до цього дослідження, мали результативність 0 або 1 за шкалою ECOG. Пацієнти отримували підтримуюче лікування до прогресування захворювання. Ефективність та безпеку вимірювали за часом до рандомізації після завершення першої лінії (індукційної) терапії. Пацієнти отримували середнє значення 5 курсів підтримуючого лікування ALIMTA та 3,5 курсу плацебо. Всього 213 пацієнтів (48,3%) завершили ≥ 6 циклів а загалом 103 пацієнти (23,4%) пройшли ≥ 10 курсів АЛІМТА.
Дослідження досягло своєї первинної кінцевої точки та показало збільшення PFS у групі ALIMTA порівняно з групою плацебо (n = 581, незалежно перевірена популяція; медіана 4,0 та 2,0 місяця відповідно) (коефіцієнт ризику = 0, 60, 95% CI: 0,49-0,73, p рентгенологічні дослідження пацієнтів підтвердили висновки дослідників щодо оцінки PFS. Середня загальна виживаність (ОС) усього населення (n = 663) становила 13,4 місяця для групи ALIMTA та 10,6 місяців для групи плацебо, коефіцієнт небезпеки = 0,79 (95% ДІ: від 0,65 до 0,95; р = 0,01192).
Різниця в ефективності відповідно до гістології НМРЛ була виявлена у дослідженні JMEN, що узгоджується з іншими дослідженнями з ALIMTA. Для пацієнтів з НМРЛ, крім переважно плоскоклітинної гістології (n = 430, незалежно перевірена популяція), середня PFS становила 4,4 місяці для групи ALIMTA та 1,8 місяця для групи плацебо, коефіцієнт ризику = 0,47, 95% ДІ: 0,37-0,60, р = 0,00001. Середня ОС у пацієнтів з НМРЛ, крім переважно плоскоклітинної гістології (n = 481), становила 15, 5 місяців для групи ALIMTA та 10,3 місяця для групи плацебо (коефіцієнт ризику = 0,70, 95% ДІ: 0,56- 0,88, р = 0,002). Додаючи також фазу індукції, середня ОС у пацієнтів з НМРЛ, за винятком переважно плоскоклітинної гістології, становила 18,6 місяців для групи ALIMTA та 13,6 місяців для групи плацебо (коефіцієнт ризику = 0,71, 95% ДІ: 0,56-0,88, p = 0,002).
Результати PFS та OS у пацієнтів із плоскою гістологією не свідчать про будь -яку перевагу ALIMTA над плацебо.
Клінічно значущих відмінностей щодо профілю безпеки АЛІМТА в гістологічних підгрупах не спостерігалося.
PARAMOUNT
Фаза 3, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження (PARAMOUNT), порівнювало ефективність та безпеку підтримуючого лікування ALIMTA плюс BSC (n = 359) та ефективності лікування плацебо плюс BSC (n = 180) у пацієнтів з місцево-поширеною (стадія IIIB) або метастатичною (стадія IV) НМРЛ, за винятком переважно плоскоклітинної гістології, яка не прогресувала після 4 курсів терапії першого ряду з АЛІМТА у поєднанні з цисплатином. З 939 пацієнтів з індукцією, які отримували ALIMTA плюс цисплатин, 539 пацієнтів були рандомізовані на підтримуюче лікування пеметрекседом або плацебо. З рандомізованих пацієнтів 44,9% досягли повної / часткової відповіді та 51,9% стабільності захворювання після індукції АЛІМТА плюс цисплатин. Усі пацієнти, рандомізовані на підтримуюче лікування, повинні були мати результативність 0 або 1 за шкалою ECOG. Середній час від початку індукційної терапії АЛІМТА плюс цисплатину до початку підтримуючого лікування становив 2,96 місяця як на групі пеметрекседу, так і на групі плацебо. Рандомізовані пацієнти отримували підтримуюче лікування до прогресування захворювання. Ефективність та безпеку вимірювали з моменту рандомізації після завершення першої лінії (індукційної) терапії. Пацієнти отримували середнє значення 4 курсів підтримуючого лікування ALIMTA та 4 курси плацебо. Всього 169 пацієнтів (47,1%) закінчили ≥ 6 курсів підтримуючого лікування ALIMTA, що становить щонайменше 10 курсів ALIMTA.
Дослідження досягло своєї первинної кінцевої точки та показало статистично значуще збільшення ПФС у групі АЛІМТА порівняно з групою плацебо (n = 472, незалежно перевірена популяція; медіана 3,9 та 2,6 місяців відповідно) (коефіцієнт ризику = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Незалежний огляд рентгенологічних досліджень пацієнтів підтвердив висновки дослідників щодо оцінки ПФС. Для рандомізованих пацієнтів при вимірюванні від початку лікування препаратом АЛІМТА плюс цисплатин (введення) першої лінії середня виявлена дослідником ПФС становила 6,9 місяця для групи АЛІМТА та 5,6 місяця для групи плацебо (коефіцієнт ризику = 0,59 95% ДІ = 0,47 -0,74).
Після індукції препаратом АЛІМТА плюс цисплатин (4 цикли) лікування препаратом АЛІМТА продемонструвало статистично значуще збільшення загальної виживаності (ОС) порівняно з лікуванням плацебо (медіана 13,9 місяця проти 11,0 місяців, коефіцієнт небезпеки = 0,78,95 % ДІ = 0,64-0,96 , p = 0,0195). На момент остаточного аналізу виживання 28,7% пацієнтів у групі АЛІМТА були живі або втрачені для спостереження порівняно з 21,7% у групі плацебо. Відносний ефект лікування АЛІМТА був незмінним у всіх пацієнтів. Підгрупи (включаючи стадію) захворювання, відповідь на індукційне лікування, працездатність відповідно до шкали ECOG, статус куріння, стать, гістологію та вік) і подібні до тих, що спостерігаються в загальній виживаності (ОС) та аналізі виживання без прогресування (ПФС). Відсоток виживання за 1 та 2 роки для пацієнтів, які отримували ALIMTA, становив 58% та 32% відповідно, порівняно з 45% та 21% для пацієнтів, які отримували плацебо. З моменту початку лікування першою лінією препарату АЛІМТА плюс цисплатин (індукція) середня загальна виживаність (ОС) становила 16,9 місяця для пацієнтів групи АЛІМТА та 14 місяців для пацієнтів у групі плацебо (коефіцієнт ризику = 0, 78, 95 % ДІ = 0,64-0,96) Відсоток пацієнтів, які пройшли курс лікування після дослідження, склав 64,3% пацієнтів у групі АЛІМТА та 71,7% у групі плацебо.
Профілі безпеки підтримуючого лікування ALIMTA у двох дослідженнях JMEN та PARAMOUNT були подібними.
05.2 Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетичні властивості пеметрекседу як окремого препарату були оцінені у 426 хворих на рак з різною кількістю солідних пухлин у дозах від 0,2 до 838 мг / м2, що вводяться шляхом інфузії протягом 10 хвилин. Пеметрексед має стаціонарний об'єм розподілу 9 л / м2. Освіта в пробірці вказують на те, що пеметрексед приблизно на 81% зв’язується з білками плазми. На зв’язування особливо не впливає різний ступінь ниркової недостатності. Пеметрексед зазнає обмеженого метаболізму в печінці. Пеметрексед переважно виводиться із сечею, при цьому 70–90% введеної дози Виявляється в незміненому вигляді з сечею протягом перших 24 годин після введення в пробірці вказують на те, що пеметрексед активно усувається транспортером органічних аніонів OAT3. Загальний системний кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл / хв, а період напіввиведення з плазми становить 3,5 години у пацієнтів із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 90 мл / хв). системна експозиція (AUC) та максимальна концентрація пеметрекседу в плазмі збільшуються пропорційно дозі. Фармакокінетика пеметрекседу незмінна протягом декількох курсів лікування.
Одночасне застосування з цисплатином не впливає на фармакокінетичні властивості пеметрекседу. Інтеграція пероральної фолієвої кислоти та внутрішньом’язового вітаміну В12 не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Введення пеметрекседу вагітним мишам призвело до зниження активності плоду, зменшення ваги плоду, неповного окостеніння деяких скелетних структур та розтріскування піднебіння.
Введення пеметрекседу самцям мишей призвело до погіршення репродуктивної здатності, що характеризується зниженням ступеня фертильності та атрофією яєчок. Дослідження, проведене на собаках -біглях, які вводили внутрішньовенно болюсні дози пеметрекседу протягом 9 місяців, виявило зміни яєчок (дегенерація / некроз насіннєвого епітелію). Це говорить про те, що пеметрексед може вплинути на фертильність самців. Вплив на фертильність самки не вивчався.
Пеметрексед не був мутагенним ні в тесті на аберацію хромосом клітин яєчника китайського хом'яка, ні в тесті Еймса. У тесті було показано, що пеметрексед є кластогенним в природних умовах на мікроядрі у миші.
Досліджень щодо оцінки канцерогенного потенціалу пеметрекседу не проводилося.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Маніт.
Хлористого-воднева кислота.
Їдкий натр.
06.2 Несумісність
Пеметрексед фізично несумісний з розчинниками, що містять кальцій, включаючи лактат Рінгера для ін’єкцій та Рінгера для ін’єкцій. За відсутності інших досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
06.3 Строк дії
Закритий флакон
3 роки.
Відновлені та інфузійні розчини
Приготовлені відповідно до вказівок, відновлені та інфузійні розчини ALIMTA не містять протимікробних консервантів. Хімічна та фізична стабільність приготовлених та інфузійних розчинів пеметрекседу протягом 24 годин була продемонстрована протягом 24 годин при температурі охолодження. З мікробіологічної точки зору продукт слід негайно використати. Зберігання використовуваного продукту та умови перед використанням. є відповідальністю користувача і не повинна перевищувати 24 години при температурі від 2 ° C до 8 ° C.
06.4 Особливі умови зберігання
Закритий флакон
Особливих застережень щодо зберігання немає.
Щодо умов зберігання після розчинення лікарського засобу, див. Розділ 6.3.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
АЛІМТА 100 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій
Скляний флакон типу I з гумовою пробкою, що містить 100 мг пеметрекседу.
Упаковка з 1 флакона.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
АЛІМТА 500 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій
Скляний флакон типу I з гумовою пробкою, що містить 500 мг пеметрекседу.
Упаковка з 1 флакона.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
1. Використовуйте асептичні методи при відновленні та подальшому розведенні пеметрекседу для внутрішньовенного введення.
2. Обчисліть дозу та кількість необхідних флаконів ALIMTA. Кожен флакон містить надлишок пеметрекседу для полегшення видачі кількості, зазначеної на етикетці.
3. АЛІМТА 100 мг
Відновіть флакони по 100 мг із 4,2 мл розчину натрію хлориду 9 мг / мл (0,9%) для ін’єкцій без консервантів, щоб отримати розчин, що містить 25 мг / мл пеметрекседу.
АЛІМТА 500 мг
Відновіть флакони по 500 мг з 20 мл розчину хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%) для ін’єкцій, без консервантів, щоб отримати розчин, що містить 25 мг / мл пеметрекседу.
Обережно струсіть кожен флакон до повного розчинення порошку. Отриманий таким чином розчин прозорий і варіюється від безбарвного до жовтого або жовто-зеленого, не впливаючи негативно на якість продукту. РН відновленого розчину становить від 6,6 до 7,8. Потрібно подальше розведення.
4. Відповідний об’єм відновленого розчину пеметрекседу слід додатково розбавити до 100 мл 9 мг / мл (0,9%) розчином хлориду натрію для ін’єкцій, без консервантів, і вводити внутрішньовенною інфузією протягом 10 хвилин.
5. Розчини для інфузій пеметрекседу, приготовані, як описано вище, сумісні з інфузійними мішками з нанесеними полівінілхлоридом та поліолефіном і наборами для введення.
6. Перед введенням парентеральні лікарські засоби слід візуально перевірити на наявність частинок та зміни кольору. Не вводити, якщо спостерігаються частинки.
7. Розчини пеметрекседу призначені тільки для одноразового застосування. Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
Заходи безпеки при приготуванні та введенні
Як і з іншими потенційно токсичними протипухлинними засобами, слід бути обережними при поводженні та приготуванні інфузійних розчинів пеметрекседу.Рекомендується використання рукавичок. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, негайно і ретельно промийте його водою з милом. Якщо розчини пеметрекседу потрапляють на слизові оболонки, ретельно промийте їх водою. Пеметрексед не утворює пухирів. Специфічного антидоту для екстравазації пеметрекседу немає. Повідомлялося про кілька випадків екстравазації пеметрекседу, які дослідник не вважав серйозними. Екстравазацію слід лікувати відповідно до стандартних процедур, як і з іншими непузирчастими засобами.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Елі Ліллі Nederland B.V.
Papendorpseweg 83, 3528 BJ Утрехт
Нідерланди
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/04/290/001
036587018
ЄС/1/04/290/002
036587020
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 20 вересня 2004 року
Дата останнього оновлення: 20 вересня 2009 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
D.CCE, лютий 2017 р
