Діючі речовини: Лосартан (Лосартан натрію)
NEO-LOTAN 12,5 мг таблетки, вкриті оболонкою
NEO-LOTAN 50 мг таблетки, вкриті оболонкою
NEO-LOTAN 100 мг таблетки, вкриті оболонкою
Пакети Neo-Lotan доступні для розмірів упаковки: - NEO-LOTAN 12,5 мг таблетки, вкриті оболонкою, NEO-LOTAN 50 мг таблетки, вкриті оболонкою, NEO-LOTAN 100 мг, вкриті плівковою оболонкою
- NEO-LOTAN 2,5 мг / мл порошок і розчинник для пероральної суспензії
Показання Для чого використовується Нео-Лотан? Для чого це?
Лозартан (Нео-лотан) належить до групи лікарських засобів, відомих як антагоністи рецепторів ангіотензину II. Ангіотензин II-речовина, що виробляється в організмі, яка зв’язується з рецепторами кровоносних судин, що призводить до їх звуження. Це спричиняє підвищення артеріального тиску. Лосартан запобігає зв'язуванню ангіотензину II з цими рецепторами, викликаючи розслаблення кровоносних судин, що призводить до зниження артеріального тиску. Лозартан уповільнює зниження функції нирок у пацієнтів з високим кров'яним тиском та діабетом 2 типу.
Використовується нео-лотан
- для лікування дорослих пацієнтів та дітей та підлітків у віці від 6 до 18 років з високим кров'яним тиском (гіпертонія)
- для захисту нирок у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2 типу, у яких лабораторні дослідження показують порушення функції нирок та протеїнурію ≥ 0,5 г на добу (стан, при якому сеча містить аномальну кількість білка)
- для лікування пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, коли лікар не вважає адекватною терапію специфічними препаратами, що називаються інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (інгібітори АПФ, ліки, що використовуються для зниження високого кров’яного тиску). Якщо ваша серцева недостатність стабілізувалася за допомогою інгібіторів АПФ, не слід переходити на терапію лозартаном.
- у пацієнтів з високим артеріальним тиском та потовщенням стінок лівого шлуночка було показано, що Неолотан знижує ризик інсульту ("LIFE -показання").
Протипоказання Коли Нео-Лотан не слід застосовувати
Не приймайте Нео-лотан:
- якщо у вас алергія на лозартан або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6),
- якщо ви були вагітні більше 3 місяців. (Також бажано уникати прийому Нео -лотану на ранніх термінах вагітності - див. Вагітність), - якщо у вас серйозне порушення функції печінки.
- якщо у вас діабет або порушена функція нирок, і ви проходите лікування препаратами для зниження артеріального тиску, що містять аліскірен.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Neo-Lotan
Перед тим, як приймати Неолотан, поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою.
Ви повинні повідомити свого лікаря, якщо ви думаєте, що вагітні (або можете завагітніти). Нео-лотан не рекомендується на ранніх термінах вагітності, і його не слід приймати, якщо ви вагітні більше 3 місяців, оскільки він може завдати серйозної шкоди вашій дитині, якщо використовувати його в цей період (див. Розділ про вагітність).
Перш ніж приймати Neo-lotan, важливо повідомити лікаря:
- якщо у вас в анамнезі є ангіоневротичний набряк (набряк обличчя, губ, горла та / або язика) (див. також розділ 4 "Можливі побічні ефекти"),
- якщо ви страждаєте від надмірної блювоти або діареї, що призвело до великої втрати рідини та / або солі організму,
- якщо ви лікуєтесь діуретиками (ліками, що збільшують кількість води, що виводиться через нирки), або якщо ви на дієті з обмеженим споживанням солі, що спричиняє велику втрату рідини та солі з організму (див. розділ 3 «Дозування» зокрема груп пацієнтів »),
- якщо ви знаєте, що у вас звуження або закупорка кровоносних судин, що несуть кров до нирок, або якщо вам нещодавно пересадили нирку,
- якщо у вас порушена функція печінки (див. розділи 2 «Не приймайте Нео-лотан» та 3 «Дозування для спеціальних груп пацієнтів»),
- якщо ви страждаєте на серцеву недостатність з порушенням функції нирок або без неї або супутню серйозну небезпечну для життя серцеву аритмію. Особливу обережність слід дотримуватись при одночасному лікуванні бета -блокатором,
- якщо у вас проблеми з серцевими клапанами або серцевим м’язом,
- якщо у вас ішемічна хвороба серця (спричинена зниженням кровотоку в кровоносних судинах серця) або якщо у вас цереброваскулярна хвороба (викликана зниженням кровообігу в мозку),
- якщо ви страждаєте на первинний гіперальдостеронізм (синдром, пов’язаний із підвищеною секрецією гормону альдостерону наднирковою залозою, спричинений порушенням у роботі залози),
- якщо ви приймаєте будь -яке з наступних ліків, що використовуються для лікування високого кров'яного тиску:
- інгібітор АПФ (наприклад, еналаприл, лізиноприл, раміприл), особливо якщо у вас проблеми з нирками, пов’язані з діабетом,
- аліскірен.
Ваш лікар може регулярно перевіряти функцію нирок, артеріальний тиск та кількість електролітів (наприклад, калію) у крові.
Див. Також інформацію під заголовком "Не приймайте Нео-лотан"
Діти та підлітки
Нео-лотан вивчали у дітей. Для отримання додаткової інформації зверніться до лікаря.
Нео-лотан не рекомендується дітям, які страждають на проблеми з нирками або печінкою, оскільки дані, наявні в цій групі пацієнтів, обмежені. Нео-Лотан не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років, оскільки в цій віковій групі він не виявив ефективності.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію препарату Нео-Лотан
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або можете приймати інші ліки.
Будьте особливо обережними, якщо ви приймаєте такі ліки під час лікування препаратом Нео-лотан:
- інші ліки для зниження артеріального тиску, оскільки вони можуть ще більше знизити артеріальний тиск. Артеріальний тиск також можна знизити одним із таких препаратів / класу препаратів: трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, баклофен, аміфостин,
- ліки, які утримують калій або які можуть підвищувати рівень калію (наприклад, добавки калію, калієвмісні замінники солі або калійзберігаючі препарати, такі як деякі діуретики [амілорид, триамтерен, спіронолактон] або гепарин),
- нестероїдні протизапальні препарати, такі як індометацин, включаючи інгібітори кокс-2 (препарати, що зменшують запалення і можуть бути використані для зняття болю), оскільки вони можуть зменшити вплив лозартану на зниження артеріального тиску.
Можливо, лікарю доведеться змінити вашу дозу та / або вжити інших запобіжних заходів:
- якщо Ви приймаєте інгібітор АПФ або аліскірен (див. також інформацію у розділах «Не приймати Нео-лотан» та «Попередження та запобіжні заходи»).
- Якщо функція нирок порушена, одночасне застосування цих препаратів може призвести до погіршення функції нирок.
Ліки, що містять літій, не слід приймати разом з лозартаном без ретельного нагляду лікаря. Можуть бути вказані відповідні запобіжні заходи (наприклад, аналізи крові).
Нео-лотан з їжею та напоями
Нео-лотан можна приймати з їжею або без їжі.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Вагітність
Ви повинні повідомити свого лікаря, якщо ви думаєте, що вагітні (або можете завагітніти). Зазвичай ваш лікар порадить вам припинити прийом препарату Нео-лотан до настання вагітності або як тільки ви дізнаєтесь, що ви вагітні, і порадить вам прийняти інший препарат замість Нео-лотана.
Нео-лотан не рекомендується на ранніх термінах вагітності, і його не слід приймати, якщо ви вагітні більше 3 місяців, оскільки він може завдати серйозної шкоди вашій дитині, якщо використовувати його після третього місяця вагітності.
Час годування
Скажіть своєму лікарю, якщо ви годуєте грудьми або збираєтеся почати грудне вигодовування. Нео-лотан не рекомендується годувати матерям, і ваш лікар може вибрати інше лікування, якщо ви хочете годувати грудьми. Особливо, якщо ваша дитина - це новонароджена або недоношена дитина.
Проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати цей препарат.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Досліджень щодо впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилося.
Навряд чи Нео-лотан вплине на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.
Однак, як і інші препарати, що знижують тиск, лозартан може викликати запаморочення або сонливість у деяких людей. Якщо ви відчуваєте запаморочення або сонливість, перед тим, як виконувати ці дії, слід проконсультуватися з лікарем.
Нео-лотан містить лактозу
Нео-лотан містить лактозу моногідрат. Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Доза, спосіб та час введення Як користуватися препаратом Нео-Лотан: дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта. Ваш лікар прийме відповідне дозування Neo-lotan, виходячи з вашої хвороби та будь-яких інших ліків, які ви приймаєте. Важливо продовжувати прийом препарату Нео-лотан протягом усього терміну, який ви прописуєте за рецептом, оскільки це дозволить стабілізувати контроль артеріального тиску.
Дорослі пацієнти з високим кров'яним тиском
Лікування зазвичай починається з 50 мг лозартану (одна таблетка Нео-лотан 50 мг) один раз на день. Максимальний ефект у зниженні артеріального тиску досягається через 3-6 тижнів після початку лікування. У деяких пацієнтів доза згодом може бути збільшена до 100 мг лозартану (дві таблетки Нео-лотан 50 мг або одна таблетка Нео-Лотан 100 мг) один раз на день.
Якщо вам здається, що ефект лозартану занадто сильний або занадто слабкий, зверніться до лікаря або фармацевта.
Застосування у дітей та підлітків
Діти до 6 років
Нео-Лотан не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років, оскільки в цій віковій групі він не виявив ефективності.
Діти віком від 6 до 18 років
Рекомендована початкова доза для пацієнтів з масою тіла від 20 до 50 кг становить 0,7 мг лозартану на кг маси тіла один раз на день (максимум 25 мг нео-лотану). Ваш лікар може збільшити дозу, якщо артеріальний тиск не контролюється.
Інші лікарські засоби цього препарату можуть бути більш придатними для дітей; запитайте свого лікаря або фармацевта.
Дорослі пацієнти з високим кров'яним тиском і цукровим діабетом 2 типу
Лікування зазвичай починається з 50 мг лозартану (одна таблетка Нео-лотан 50 мг) один раз на день. Згодом дозу можна збільшити до 100 мг лозартану (дві таблетки Неолотан по 50 мг або одна таблетка Нео-Лотан 100 мг) один раз на день залежно від реакції артеріального тиску на терапію.
Таблетки Лозартан можна призначати разом з іншими препаратами, що знижують артеріальний тиск (наприклад, діуретиками, блокаторами кальцієвих каналів, альфа- або бета -блокаторами, а також ліками центральної дії), а також з інсуліном та іншими широко використовуваними ліками, що знижують рівень глюкози в крові (наприклад, сульфонілсечовини, глітазони та інгібітори глюкозидази).
Дорослі пацієнти з серцевою недостатністю
Лікування зазвичай починається з 12,5 мг лозартану (одна таблетка Нео-лотан 12,5 мг) один раз на день. Дозу слід поступово збільшувати щотижня (тобто 12,5 мг на день протягом першого тижня, 25 мг на день протягом другого тижня, 50 мг на день протягом третього тижня, 100 мг на день протягом четвертого тижня, 150 мг на добу мг на добу протягом п’ятого тижня) до підтримуючої дози, визначеної лікарем. Максимальна доза лозартану 150 мг (наприклад, три таблетки Нео-лотан по 50 мг або одна таблетка Нео-лотан 100 мг і одна таблетка Нео-Лотан 50 мг) можна застосовувати один раз на день.
При лікуванні серцевої недостатності лозартан зазвичай поєднують з діуретиками (ліками, що збільшують кількість рідини, що виділяється через нирки) та / або наперстянком (ліками, що допомагають зміцнити серце і зробити його більш ефективним) та / або бета -блокаторами.
Дозування для окремих груп пацієнтів
Ваш лікар може порекомендувати меншу дозу, особливо на початку лікування у деяких пацієнтів, таких як ті, що отримують високі дози діуретиків, у пацієнтів з порушенням функції печінки або у пацієнтів старше 75 років. Застосування лозартану не рекомендується пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. Розділ «Не приймати Нео-лотан»).
Адміністрування
Таблетки слід ковтати, запиваючи склянкою води. Ви повинні намагатися приймати щоденну дозу в один і той же час щодня.Важливо продовжувати прийом препарату Нео-лотан, поки лікар не скаже вам інше.
Якщо ви забули прийняти Нео-лотан
Якщо ви випадково забули прийняти свою добову дозу, прийміть наступну таблетку у запланований час наступного дня.
Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену таблетку. Якщо у вас виникли запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Neo-Lotan
Якщо ви випадково прийняли занадто багато таблеток, негайно зверніться до лікаря. Симптомами передозування є зниження артеріального тиску, збільшення частоти серцевих скорочень, можливо зниження частоти серцевих скорочень.
Побічні ефекти Які побічні ефекти нео-лотану
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Якщо Ви відчули будь -який з наступних побічних ефектів, припиніть прийом таблеток лозартану та негайно зверніться до лікаря або зверніться до відділення швидкої допомоги найближчої лікарні:
Важка алергічна реакція (шкірний висип, свербіж, набряк обличчя, губ, рота або горла, що може спричинити утруднення ковтання або дихання).
Це серйозний, але рідкісний побічний ефект, який зачіпає більш ніж 1 з 10000 пацієнтів, але менш ніж 1 з 1000 пацієнтів. Вам може знадобитися термінова медична допомога або госпіталізація.
Повідомлялося про такі побічні ефекти при застосуванні препарату Нео-лотан:
Поширені (можуть вражатися до 1 з 10 осіб):
- запаморочення,
- зниження артеріального тиску (особливо після «надмірної втрати рідини з організму в кровоносні судини», наприклад у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або при лікуванні високими дозами діуретиків),
- дозозалежні ортостатичні ефекти, такі як зниження артеріального тиску, що виникає при підйомі з положення лежачи або сидячи,
- слабкість,
- втома,
- низький рівень глюкози в крові (гіпоглікемія),
- занадто велика кількість калію в крові (гіперкаліємія).
- зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність,
- зменшення кількості еритроцитів (анемія),
- збільшення сечовини крові, креатиніну та калію в сироватці крові у пацієнтів із серцевою недостатністю.
Нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 осіб):
- сонливість,
- головний біль,
- порушення сну,
- відчуття швидкого биття серця (серцебиття),
- сильний біль у грудях (стенокардія),
- задишка (задишка),
- біль у животі,
- запор,
- діарея,
- нудота,
- Він смикався,
- кропив’янка,
- свербіж,
- висип,
- локалізований набряк (набряк),
- кашель.
Рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб):
- гіперчутливість
- ангіоневротичний набряк
- запалення судин (васкуліт, включаючи пурпуру Геноха-Шенлейна),
- відчуття оніміння або поколювання (парестезія),
- непритомність (непритомність),
- дуже швидке і нерегулярне серцебиття (фібриляція передсердь),
- мозковий напад (інсульт),
- запалення печінки (гепатит),
- високий рівень аланінамінотранферази в крові (АЛТ), який зазвичай усувається після припинення лікування.
Невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними):
- зменшення кількості тромбоцитів,
- мігрень,
- порушення функції печінки (печінка),
- м’язові та суглобові болі,
- грипоподібні симптоми,
- біль у спині та інфекції сечовивідних шляхів,
- підвищена чутливість до сонця (фоточутливість),
- незрозумілий біль у м’язах з темним (схожим на чай) зміною кольору сечі (рабдоміоліз),
- імпотенція,
- запалення підшлункової залози (панкреатит),
- низький рівень натрію в крові (гіпонатріємія),
- депресія,
- загальне відчуття поганого самопочуття (нездужання),
- сприйняття звуків, дзижчання, дзвін, скрип у вухах (шум у вухах),
- порушення смаку (дисгевзія).
Побічні ефекти у дітей подібні до тих, що спостерігаються у дорослих.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо Ви отримали будь -які побічні ефекти, включаючи будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі, поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою. відповідальність. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього препарату.
Термін придатності та утримання
Зберігайте Neo-Lotan подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці або флаконі. Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.
Пухир:
Зберігайте Neo-lotan в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи.
Не відкривайте блістерну упаковку, поки не будете готові прийняти таблетку.
Пляшки:
Зберігайте Neo-lotan в оригінальній упаковці для захисту від світла.
Не зберігати при температурі вище 25 ° C. Тримайте пляшку щільно закритою для захисту від вологи.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викинути ліки, якими ви більше не користуєтесь.Це допоможе захистити довкілля.
Дедлайн »> Інша інформація
Що містить Нео-лотан
Діюча речовина - лозартан калію.
Кожна таблетка Neo-Lotan 12,5 мг містить 12,5 мг лозартану калію.
Кожна таблетка Neo-lotan 50 мг містить 50 мг лозартану калію.
Кожна таблетка Neo-lotan 100 мг містить 100 мг лозартану калію.
Інші інгредієнти: целюлоза мікрокристалічна (Е460), моногідрат лактози, кукурудзяний крохмаль попередньо желатинований, стеарат магнію (Е572), гіпролоза (Е463), гіпромелоза (Е464).
Нео-лотан 12,5 мг, 50 мг та 100 мг містять калій у таких кількостях: 1,06 мг (0,027 мЕкв), 4,24 мг (0,108 мЕкв) та 8,48 мг (0,216 мЕкв) відповідно.
Таблетки Neo-Lotan 12,5 мг також містять віск карнауби (E903), діоксид титану (E171), алюмінієве озеро індиго (E132).
Таблетки Neo-Lotan 50 мг також містять віск карнауби (E903), діоксид титану (E171).
Таблетки Нео-лотан 100 мг також містять віск карнауби (E903), діоксид титану (E171).
Опис того, як виглядає Neo-lotan, та вміст пачки
Нео-лотан 12,5 мг поставляється у вигляді нерозривних таблеток, вкритих плівковою оболонкою, що містять 12,5 мг лозартану калію.
Нео-лотан 50 мг поставляється у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою, що містять 50 мг лозартану калію. Таблетку можна розділити на рівні половини.
Нео-лотан 100 мг поставляється у вигляді нерозривних таблеток, вкритих оболонкою, що містять 100 мг лозартану калію.
Нео-лотан поставляється в наступних упаковках:
- Нео-лотан 12,5 мг-таблетки містяться у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДХ та обкладинці з алюмінієвої фольги в упаковках з 7, 14, 21, 28, 50, 98, 210 або 500 таблеток та одноразовій упаковці з 28 таблеток для використання в лікарні. ПЛД з пляшок по 100 таблеток.
- Нео -лотан 50 мг - таблетки містяться у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДХ та обкладинці з алюмінієвої фольги в упаковках по 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 280 або 500 таблеток та однодозова упаковка з 28, 56 та 98 таблеток для лікарняного застосування. ПЛД з пляшок по 100 або 300 таблеток.
- Нео-лотан 100 мг-блістер з ПВХ / ПЕ / ПВДХ та кришка з алюмінієвої фольги в упаковках по 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 або 280 таблеток та одна разова доза упаковки з 28, 56 та 98 таблеток для лікарняного застосування. ПЛД з пляшок по 100 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ -
НЕОЛОТАНСЬКІ ПЛАСТИНИ, ПОКРИТІ ПЛЕНКОЮ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД -
Кожна таблетка Neo-Lotan 12,5 мг містить 12,5 мг лозартану калію.
Кожна таблетка Neo-lotan 50 мг містить 50 мг лозартану калію.
Кожна таблетка Neo-lotan 100 мг містить 100 мг лозартану калію.
Кожна таблетка Neo-Lotan 12,5 мг містить 25,25 мг моногідрату лактози.
Кожна таблетка Neo-lotan 50 мг містить 25,5 мг моногідрату лактози.
Кожна таблетка Neo-Lotan 100 мг містить 51,0 мг моногідрату лактози.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА -
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Нео-лотан таблетка 12,5 мг
Сині, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням 11 з одного боку та однотонними з іншого боку.
Нео-лотан таблетка 50 мг
Білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням 952 на одній стороні та знаком перелому на іншій.
Таблетку можна розділити на рівні половини.
100 мг таблетки Neo-lotan
Білі таблеткоподібні таблетки, вкриті оболонкою, з тисненням 960 на одній стороні та однотонною на іншій.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
04.1 Терапевтичні показання -
• Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих та у дітей та підлітків у віці від 6 до 18 років.
• Лікування ниркових захворювань у дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу з протеїнурією ≥ 0,5 г / добу у рамках антигіпертензивної терапії (див. Розділи 4.3, 4.4, 4.5 та 5.1).
• Лікування хронічної серцевої недостатності у дорослих пацієнтів, коли лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) не вважається придатним через несумісність, особливо кашель, або протипоказання. Пацієнтів із серцевою недостатністю, які стабілізувалися на інгібіторі АПФ, не слід переводити на лозартан. Пацієнти повинні мати фракцію викиду лівого шлуночка ≤ 40% і повинні бути клінічно стабільними та мати стабілізовану схему лікування хронічної серцевої недостатності.
• Зниження ризику інсульту у дорослих пацієнтів з гіпертонією з гіпертрофією лівого шлуночка, задокументованого ЕКГ (див. Розділ 5.1 Дослідження LIFE, перегони).
04.2 Дозування та спосіб введення -
Дозування
Гіпертонія
Для більшості пацієнтів звичайна початкова та підтримуюча доза становить 50 мг один раз на день. Максимальний антигіпертензивний ефект досягається через 3-6 тижнів після початку терапії. Деякі пацієнти можуть отримати додаткову користь, збільшивши дозу до 100 мг один раз на день (вранці).
Лозартан можна вводити з іншими антигіпертензивними препаратами, особливо з діуретиками (наприклад, гідрохлоротіазидом) (див. Розділи 4.3, 4.4, 4.5 та 5.1).
Пацієнти з гіпертонічною хворобою з діабетом II типу та протеїнурією ≥ 0,5 г / добу
Звичайна доза становить 50 мг 1 раз на день. Дозу можна збільшити до 100 мг один раз на день на основі реакції артеріального тиску через місяць після початку терапії.Лозартан можна вводити разом з іншими антигіпертензивними засобами (наприклад, діуретиками, блокаторами кальцієвих каналів, альфа- або бета -блокаторами та лікарськими засобами центральної дії). (див. розділи 4.3, 4.4, 4.5 та 5.1) та з інсуліном та іншими загальновживаними гіпоглікемічними засобами (наприклад, сульфонілсечовини, глітазони та інгібітори глікозидази).
Серцева недостатність
Початкова доза лозартану у пацієнтів із серцевою недостатністю зазвичай становить 12,5 мг 1 раз на добу. Загалом дозу слід титрувати з тижневими інтервалами (тобто 12,5 мг на день, 25 мг на день, 50 мг на день, 100 мг на день, до максимальної дози 150 мг один раз на день), виходячи з переносимості пацієнтом.
Зниження ризику інсульту у пацієнтів з гіпертонічною хворобою з гіпертрофією лівого шлуночка зафіксовано на ЕКГ
Початкова доза зазвичай становить 50 мг лозартану один раз на день. Виходячи з реакції артеріального тиску, слід додати низьку дозу гідрохлоротіазиду та / або дозу лозартану збільшити до 100 мг один раз на день.
Особливі популяції
Застосування у пацієнтів з виснаженням внутрішньосудинного об’єму
Пацієнтам з виснаженням внутрішньосудинного об’єму (наприклад, тим, хто лікується високими дозами діуретиків) слід розглянути початкову дозу 25 мг 1 раз на день (див. Розділ 4.4).
Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю та хворих на гемодіалізі
Пацієнтам з нирковою недостатністю та пацієнтам на гемодіалізі не потрібно коригувати початкову дозу.
Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки
Пацієнтам з печінковою недостатністю в анамнезі слід розглянути можливість зниження дози. Немає досвіду терапії у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тому лозартан протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Педіатричне населення
6 місяців - менше 6 років
Безпека та ефективність у дітей віком від 6 місяців до 6 років не встановлені. Наразі наявні дані описані у розділах 5.1 та 5.2, однак жодних рекомендацій щодо дозування зробити не можна.
Від 6 років до 18 років
Для пацієнтів, які можуть ковтати таблетки, рекомендована доза становить 25 мг один раз на день для пацієнтів з масою тіла> 20 до
Дозу слід регулювати відповідно до реакції артеріального тиску.
У пацієнтів з масою тіла> 50 кг звичайна доза становить 50 мг 1 раз на добу. У виняткових випадках дозу можна збільшити максимум до 100 мг один раз на день. Дози, що перевищують 1,4 мг / кг (або більше 100 мг) на день, не вивчалися у педіатричних пацієнтів.
Лозартан не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років, оскільки в цій групі пацієнтів є обмежені дані.
Не рекомендується дітям зі швидкістю клубочкової фільтрації
Лозартан також не рекомендується застосовувати дітям з печінковою недостатністю (див. Також розділ 4.4).
Застосування у літніх людей
Хоча слід розглянути можливість початку терапії 25 мг у пацієнтів старше 75 років, коригування дози зазвичай не є необхідним для літніх людей.
Спосіб введення
Таблетки лозартану слід ковтати, запиваючи склянкою води.
Нео-лотан можна давати з їжею або без неї.
04.3 Протипоказання -
• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин (перераховані у розділах 4.4 та 6.1).
• Другий та третій триместр вагітності (див. Розділи 4.4 та 4.6).
• Важкі порушення функції печінки.
• Одночасне застосування Нео-лотану з ліками, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації VFG
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи при використанні -
Гіперчутливість
Ангіоневротичний набряк. Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі (набряк обличчя, губ, горла та / або язика) повинні перебувати під ретельним наглядом (див. Розділ 4.8).
Гіпотонія та водно -електролітний дисбаланс
Симптоматична гіпотензія, ймовірно, виникає у пацієнтів з об’ємом та / або виснаженням натрію після сильної сечогінної терапії, дієти з низьким вмістом натрію, діареї або блювоти, особливо після першої дози та після збільшення дози. Ці умови слід виправити перед введенням лозартану або застосовувати останній у меншій початковій дозі (див. Розділ 4.2) .Це також стосується дітей віком від 6 до 18 років.
Дисбаланс електролітів
Електролітний дисбаланс поширений у пацієнтів з порушенням функції нирок, з діабетом або без нього, і це слід враховувати. У клінічному дослідженні у пацієнтів з діабетом 2 типу з нефропатією частота гіперкаліємії була вищою у групі лозартану, ніж у групі плацебо (див. Розділ 4.8). Тому слід ретельно контролювати концентрацію калію в плазмі та значення кліренсу креатиніну, особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю та кліренсом креатиніну між 30 та 50 мл / хв. Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків, добавок калію та замінників солі не рекомендується з лозартаном, що містить калій (див. розділ 4.5).
Порушення функції печінки
Виходячи з фармакокінетичних даних, що демонструють значне збільшення концентрації лозартану в плазмі крові у пацієнтів з цирозом печінки, слід розглянути можливість зниження дози для пацієнтів з печінковою недостатністю в анамнезі. Терапевтичний досвід застосування лозартану у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутній. Тому лосартан не слід призначати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. Розділи 4.2, 4.3 та 5.2).
Лозартан не рекомендується застосовувати дітям з печінковою недостатністю (див. Розділ 4.2).
Пошкодження нирок
Як наслідок пригнічення системи ренін-ангіотензин, повідомлялося про зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність (зокрема, у пацієнтів, функція нирок яких залежить від системи ренін-ангіотензин-альдостерон, таких як пацієнти з тяжкою серцевою недостатністю або дисфункцією) існуючі нирки). Як і у випадку інших лікарських засобів, які впливають на систему ренін-ангіотензин-альдостерон, також повідомлялося про збільшення сечовини крові та креатиніну сироватки крові у пацієнтів із двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом приточної артерії однієї нирки; ці зміни функції нирок можуть бути оборотними після припинення терапії. Лозартан слід з обережністю застосовувати пацієнтам з двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом притокової артерії однієї нирки.
Застосування у педіатричних пацієнтів з нирковою недостатністю
Лозартан не рекомендується дітям зі швидкістю клубочкової фільтрації
Під час лікування лозартаном слід регулярно контролювати функцію нирок, оскільки вона може погіршитися.
Особливо це стосується випадків, коли лозартан вводять за наявності інших станів (лихоманка, зневоднення), які можуть погіршити роботу нирок.
При одночасному застосуванні лозартану та інгібіторів АПФ спостерігалося порушення функції нирок, тому їх одночасне застосування не рекомендується (див. Розділ 4.5).
Пересадка нирки
Немає досвіду у пацієнтів з нещодавно пересадженою ниркою.
Первинний гіперальдостеронізм
Пацієнти з первинним альдостеронізмом, як правило, не реагують на антигіпертензивні лікарські засоби, що діють шляхом інгібування системи ренін-ангіотензин. Тому застосування лозартану не рекомендується.
Ішемічна хвороба серця та цереброваскулярна хвороба
Як і при застосуванні інших антигіпертензивних засобів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів із серцево -судинною ішемією та цереброваскулярними захворюваннями може спричинити інфаркт міокарда або інсульт.
Серцева недостатність
Як і у випадку з іншими лікарськими засобами, що впливають на систему ренін-ангіотензин, існує ризик розвитку важкої артеріальної гіпотензії та (часто гострої) ниркової недостатності у пацієнтів із серцевою недостатністю з нирковою недостатністю або без неї.
Терапевтичний досвід застосування лозартану у пацієнтів із серцевою недостатністю та супутньою тяжкою нирковою недостатністю, у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (IV клас NYHA), а також у пацієнтів із серцевою недостатністю та симптоматичними загрозливими для життя серцевими аритміями обмежений. Тому лозартан слід з обережністю застосовувати таким групам пацієнтів. Комбінацію лозартану з бета -блокатором слід застосовувати з обережністю (див. Розділ 5.1).
Стеноз аортального та мітрального клапанів, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія
Як і при застосуванні інших судинорозширювальних препаратів, особливу обережність слід дотримуватись пацієнтам зі стенозом аортального або мітрального клапанів або з обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.
Допоміжні речовини
Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Вагітність
Терапію лозартаном не слід розпочинати під час вагітності. Якщо продовження терапії лозартаном не вважається необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід перейти на альтернативну антигіпертензивну терапію, яка має встановлений профіль безпеки для застосування під час вагітності. Коли діагностовано вагітність, лікування лозартаном слід негайно припинити і, за необхідності, розпочати альтернативну терапію ( див. розділи 4.3 та 4.6).
Інші попередження та запобіжні заходи
Як спостерігається для інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, лозартан та інші антагоністи ангіотензину, мабуть, менш ефективні у зниженні артеріального тиску у чорношкірої популяції, ніж у нечорної популяції, можливо, через більшу поширеність стану з низьким рівнем реніну у чорношкірих гіпертоніків населення.
Подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон (РААС)
Є дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує ризик гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. Розділи 4.5 та 5.1).
Якщо терапія подвійним блоком вважається абсолютно необхідною, це слід робити тільки під наглядом фахівця та з ретельним і частим контролем функції нирок, електролітів та артеріального тиску.
Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії -
Інші антигіпертензивні засоби можуть посилювати гіпотензивну дію лозартану. Одночасне застосування з іншими речовинами, які можуть викликати гіпотензію як побічну реакцію (наприклад, трициклічні антидепресанти, нейролептики, баклофен та аміфостин), може збільшити ризик гіпотензії.
Лозартан переважно метаболізується цитохромом Р450 (CYP2C9) до активного метаболіту карбоксикислоти. У клінічному дослідженні було виявлено, що флуконазол (інгібітор CYP2C9) зменшує вплив активного метаболіту приблизно на 50%. Показано, що одночасне лікування лозартаном з рифампіцином (індуктором метаболічних ферментів) призводить до зниження концентрації у плазмі крові на 40%. активний метаболіт. Клінічна значимість цього ефекту невідома. Різниці в експозиції не спостерігалося при одночасному лікуванні флувастатином (слабким інгібітором CYP2C9).
Як і інші лікарські засоби, що блокують ангіотензин II або його вплив, одночасне застосування інших лікарських засобів, що викликають затримку калію (наприклад, калійзберігаючих діуретиків: амілорид, триамтерен, спіронолактон) або може підвищити рівень калію (наприклад, гепарин), добавки калію або калію- містить замінники солі може призвести до збільшення калію в сироватці крові. Одночасне введення не рекомендується.
Під час одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ повідомлялося про оборотне збільшення концентрації літію в сироватці крові та його токсичності. Також повідомлялося про дуже рідкісні випадки застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II. Одночасне застосування літію з лозартаном слід проводити з обережністю. Якщо ця комбінація вважається важливою, рекомендується моніторинг рівня літію в сироватці крові при одночасному застосуванні.
При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензину II із нестероїдними протизапальними засобами (такими як селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах та неселективні НПЗЗ) може виникнути "послаблення антигіпертензивного ефекту". Одночасне застосування антагоністів ангіотензину II або діуретиків та НПЗЗ може призвести до збільшення ризику погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність, та до збільшення калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з наявною нирковою дисфункцією. Спільне застосування слід проводити з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти повинні бути достатньо гідратованими, а після початку супутньої терапії слід розглянути питання про моніторинг ниркової функції, а потім їх слід проводити періодично.
Дані клінічних досліджень показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) через спільне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з більш високою частотою побічних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функція нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з використанням одного препарату, активного в системі RAAS (див. розділи 4.3, 4.4 та 5.1).
04.6 Вагітність та годування груддю -
Вагітність
Застосування лозартану не рекомендується протягом першого триместру вагітності (див. Розділ 4.4) .Застосування лозартану протипоказане протягом другого та третього триместру вагітності (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом першого триместру вагітності не були остаточними; однак невелике збільшення ризику не можна виключити. Пацієнткам, які планують вагітність, слід застосовувати альтернативне антигіпертензивне лікування з доведеним профілем безпеки для застосування у період вагітності, якщо продовження терапії АІРА не вважається необхідним. Коли діагностовано вагітність, лікування лозартаном слід негайно припинити і, за необхідності, розпочати альтернативну терапію.
Відомо, що вплив терапії AIIA протягом другого та третього триместру вагітності викликає токсичність для плода (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримку окостеніння черепа) та неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія) у жінок (див. Також параграф 5.3).
У разі впливу лозартану з другого триместру вагітності рекомендується ультразвукове обстеження функції нирок та черепа.
За новонародженими, матері яких приймали лозартан, слід ретельно контролювати гіпотензію (див. Також розділи 4.3 та 4.4).
Час годування
Оскільки інформація про застосування лозартану під час годування груддю відсутня, застосування лозартану не рекомендується, а альтернативні методи лікування з підтвердженим кращим профілем безпеки для використання під час годування груддю, особливо під час годування грудним молоком або недоношеним немовлям.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами -
Досліджень щодо здатності керувати автомобілем або працювати з механізмами не проводилося. Однак слід враховувати, що іноді під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами під час антигіпертензивної терапії, особливо на початку лікування або при збільшенні дози, можуть виникати запаморочення або сонливість.
04.8 Побічні ефекти -
У клінічних дослідженнях лосартан оцінювали таким чином:
• у контрольованих клінічних випробуваннях есенціальної гіпертензії у> 3000 дорослих пацієнтів віком від 18 років
• у контрольованому клінічному дослідженні у 177 пацієнтів з артеріальною гіпертензією у віці від 6 до 16 років
• у контрольованому клінічному дослідженні у> 9000 пацієнтів з гіпертонією у віці від 55 до 80 років з гіпертрофією лівого шлуночка (див. Дослідження LIFE, розділ 5.1)
• у контрольованому клінічному дослідженні у> 7700 дорослих пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (див. Дослідження ELITE I, ELITE II та HEAAL, розділ 5.1)
• у контрольованому клінічному дослідженні> 1500 хворих на цукровий діабет 2 типу у віці 31 рік і старше з протеїнурією (див. Дослідження RENAAL, розділ 5.1)
У цих клінічних дослідженнях найпоширенішою побічною реакцією було запаморочення.
Частота побічних реакцій, перерахованих нижче, визначається за такою умовою: дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100,
Таблиця 1. Частота побічних реакцій, виявлених у плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях та з постмаркетингового досвіду
* У тому числі набряк гортані, голосової щілини, обличчя, губ, глотки та / або язика (що викликає обструкцію дихальних шляхів); у деяких із цих пацієнтів ангіоневротичний набряк уже виникав у минулому при прийомі інших лікарських засобів, включаючи інгібітори АПФ
** Включаючи пурпуру Геноха-Шенляйна
|| Особливо у пацієнтів з внутрішньосудинним виснаженням, наприклад. пацієнти з тяжкою серцевою недостатністю або на лікуванні «високими дозами діуретиків»
† Часто у пацієнтів, які отримують 150 мг лозартану замість 50 мг
‡ У клінічному дослідженні у пацієнтів з діабетом 2 типу з нефропатією гіперкаліємія> 5,5 ммоль / л розвинулася у 9,9% пацієнтів, які отримували таблетки лозартану, і у 3,4% пацієнтів, які отримували плацебо
§ Зазвичай вирішується шляхом переривання
Наступні додаткові побічні реакції виникали частіше у пацієнтів, які отримували лозартан, ніж у тих, хто отримував плацебо (частота невідома): біль у спині, інфекція сечовивідних шляхів та грипоподібні симптоми.
Ниркові та сечові розлади:
Як наслідок пригнічення системи ренін-ангіотензин-альдостерон, у пацієнтів групи ризику повідомлялося про зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність; ці зміни в функції нирок можуть бути оборотними після припинення терапії (див. Розділ 4.4).
Педіатричне населення
Профіль побічних реакцій у педіатричних пацієнтів схожий на той, що спостерігався у дорослих пацієнтів. Дані щодо педіатричної популяції обмежені.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. "Адреса www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозування -
Симптоми інтоксикації
Наявні обмежені дані про передозування у людей. Найімовірнішими проявами передозування можуть бути гіпотензія та тахікардія.
Лікування інтоксикації
Якщо виникає симптоматична гіпотензія, слід провести підтримуюче лікування.
Заходи, які слід вживати, залежать від термінів прийому ліків та типу та тяжкості симптомів.Першвидше слід стабілізувати роботу серцево -судинної системи. Після перорального прийому показано введення достатньої дози активованого вугілля. Після цього слід ретельно контролювати життєві показники. При необхідності необхідно коригувати життєво важливі ознаки.
Ні лозартан, ні активний метаболіт не можуть бути видалені шляхом гемодіалізу.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ -
05.1 "Фармакодинамічні властивості -
Фармакотерапевтична група: антагоністи ангіотензину II, поширені.
Код ATC: C09CA01.
Лосартан є синтетичним антагоністом рецепторів ангіотензину II (типу AT1) для перорального застосування. Ангіотензин II, потужний судинозвужувальний засіб, є первинним активним гормоном системи ренін / ангіотензин та є визначальним фактором у патофізіології гіпертонії. Ангіотензин II зв’язується з рецептором АТ1, що міститься у багатьох тканинах (наприклад, з гладкими м’язами судин, наднирковими залозами, нирками та серцем), і стимулює кілька важливих біологічних процесів, включаючи звуження судин та вивільнення альдостерону. Крім того, ангіотензин II стимулює проліферацію клітин гладкої мускулатури.
Лосартан вибірково блокує рецептори АТ1. В пробірці І в природних умовах, як лозартан, так і його фармакологічно активний метаболіт карбонової кислоти Е-3174 блокують будь-яку фізіологічно значущу активність ангіотензину II, незалежно від походження та процесу синтезу.
Лосартан не має агоністичної дії або блокує інші гормональні рецептори або іонні канали, важливі для серцево -судинної регуляції. Крім того, лозартан не інгібує АПФ (кініназу II), фермент, що розщеплює брадикінін. Отже, посилення побічних ефектів, опосередкованих брадикініном, не відбувається.
Під час введення лозартану усунення негативного зворотного зв'язку ангіотензину II щодо секреції реніну призводить до збільшення активності реніну в плазмі (АРП). Збільшення АРП призводить до збільшення рівня ангіотензину ІІ у плазмі крові. Незважаючи на ці підвищення, антигіпертензивна активність та пригнічення концентрації альдостерону в плазмі зберігаються, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. Після припинення прийому лозартану показники АРФ та ангіотензину II повертаються до нормальних вихідних значень протягом трьох днів.
І лозартан, і його основний активний метаболіт мають набагато більшу спорідненість до рецепторів АТ1, ніж до рецепторів АТ2. Вага така ж, активний метаболіт у 10-40 разів активніший, ніж лозартан.
Дослідження гіпертонії
У контрольованих клінічних випробуваннях одноразове введення лозартану пацієнтам з легкою до помірною есенціальною гіпертензією призвело до статистично значущого зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску. Вимірювання артеріального тиску через 24 години після введення дози проти 5 - 6 годин після введення дози показало зниження артеріального тиску протягом 24 годин; зберігався природний добовий ритм. Зниження артеріального тиску в кінці інтервалу дозування дорівнювало 70 - 80% ефекту спостерігається через 5-6 годин після прийому дози.
Припинення прийому лосартану у пацієнтів з гіпертонічною хворобою не призвело до відновлення артеріального тиску.
Лозартан однаково ефективний для обох статей, а також для молодших (до 65 років) та літніх пацієнтів з гіпертонією.
ЖИТТЯ навчання
Втручання Лосартану для зниження кінцевої точки при гіпертонії [дослідження LIFE]-це рандомізоване, потрійно сліпе, активне контрольоване дослідження, в якому взяли участь 9193 пацієнта з гіпертонією у віці від 55 до 80 років з гіпертрофією лівого шлуночка, задокументованою на ЕКГ. 1 раз на добу або 50 мг атенололу 1 раз на добу. У разі неможливості досягти бажаного рівня артеріального тиску (згодом атенолол підвищували до 100 мг 1 раз на день. При необхідності додавали інші гіпотензивні препарати, за винятком інгібіторів АПФ, антагоністів ангіотензину II або бета- блокатори для досягнення бажаного рівня артеріального тиску.
Середня тривалість спостереження склала 4,8 року.
Первинною кінцевою точкою була складена кінцева точка серцево -судинної смертності та захворюваності, виміряна шляхом зменшення загальної кількості випадків серцево -судинної смерті, інсульту та інфаркту міокарда. Артеріальний тиск був значно знижений до подібних рівнів у двох групах. Лікування лозартаном призвело до Зниження ризику на 13,0% (p = 0,021, 95% довірчий інтервал 0,77-0,98) порівняно з атенололом у пацієнтів, які досягли первинної складової кінцевої точки. Цей висновок в основному пояснюється зниженням частоти інсультів.Лікування лозартаном знизило ризик інсульту на 25% порівняно з атенололом (р = 0,001 95% довірчий інтервал 0,63-0,89). Частота серцево -судинної смерті та інфаркту міокарда істотно не відрізнялася між групами лікування.
Гонка
У дослідженні LIFE чорні пацієнти, які отримували лозартан, мали більш високий ризик виникнення первинної складової кінцевої точки серцевого нападу (наприклад, інфаркту міокарда, серцево -судинної смерті) і особливо інсульту порівняно з пацієнтами чорного кольору. у дослідженні LIFE щодо серцево -судинної захворюваності / смертності не застосовується до чорношкірих пацієнтів з артеріальною гіпертензією та гіпертрофією лівого шлуночка.
Дослідження RENAAL
Зниження кінцевих показників при НІЗДМ за допомогою дослідження антагоніста рецепторів ангіотензину II Лосартану, дослідження RENAAL, було контрольованим клінічним дослідженням, проведеним у всьому світі у 1513 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з протеїнурією з артеріальною гіпертензією або без неї. 751 пацієнт пройшов курс лікування лозартаном. Метою дослідження було продемонструвати нефропротекторний ефект лозартану калію проти та на додаток до переваг, пов'язаних лише з контролем артеріального тиску.
Пацієнти з протеїнурією та креатиніном у сироватці крові 1,3 - 3,0 мг / дл були рандомізовані для лікування лозартаном у дозі 50 мг 1 раз на добу з титруванням у разі необхідності для досягнення відповіді на артеріальний тиск або на плацебо на фоні звичайної антигіпертензивної терапії, яка виключала інгібітори АПФ та антагоністи ангіотензину II.
Дослідникам було доручено титрувати досліджуваний препарат до 100 мг на день відповідно; 72% пацієнтів більшість часу приймали добову дозу 100 мг. Інші антигіпертензивні засоби (діуретики, блокатори кальцієвих каналів, альфа- та бета -блокатори, а також антигіпертензивні засоби центральної дії) були дозволені як додаткове лікування залежно від вимог в обох групах. Спостереження за пацієнтами тривало до 4,6 років (в середньому 3,4 роки).
Первинною кінцевою точкою дослідження була складена кінцева точка подвоєння рівня креатиніну сироватки крові, термінальної стадії ниркової недостатності (потреба в діалізі або трансплантації) або смерті.
Результати показали, що лікування лозартаном (327 подій) порівняно з плацебо (359 подій) призвело до зниження ризику на 16,1% (р = 0,022) у кількості пацієнтів, які досягли первинної складової кінцевої точки. Для наступних окремих та комбінованих компонентів первинна кінцева точка, результати показали значне зниження ризику в групі лозартану: зниження ризику на 25,3% при подвоєнні креатиніну сироватки крові (р = 0,006); Зниження на 28,6% ризику термінальної стадії ниркової недостатності (р = 0,002); Зниження на 19,9% ризику термінальної стадії ниркової недостатності або смерті (р = 0,009); Зменшення ризику подвоєння креатиніну сироватки крові або термінальної стадії ниркової недостатності на 21,0% (р = 0,01).
Рівень смертності від усіх причин істотно не відрізнявся у двох групах лікування. Лозартан, як правило, добре переносився у цьому дослідженні, про що свідчить швидкість припинення прийому через побічні реакції, порівнянна з групою плацебо.
Дослідження HEAAL
Оцінка кінцевої точки серцевої недостатності дослідження антагоніста ангіотензину II Лосартану (HEAAL) було контрольованим клінічним дослідженням, проведеним у всьому світі у 3 834 пацієнтах віком від 18 до 98 років із серцевою недостатністю (NYHA клас II-IV), які не переносили лікування інгібіторами АПФ. Пацієнти були рандомізовані для прийому лозартану 50 мг один раз на день або лозартану 150 мг на додаток до звичайної терапії, що не містить інгібіторів АПФ.
Спостереження за пацієнтами тривало більше 4 років (медіана 4,7 року). Первинною кінцевою точкою дослідження була складена кінцева точка всіх причин смерті або госпіталізації з приводу серцевої недостатності.
Результати показали, що лікування 150 мг лозартану (828 подій) порівняно з лікуванням 50 мг лозартану (889 подій) призвело до зниження ризику на 10,1% (р = 0,027 95% довірчий інтервал 0, 82-0,99) які досягли первинної складеної кінцевої точки. Це, насамперед, пов'язано зі зменшенням частоти госпіталізації з приводу серцевої недостатності. Лікування лозартаном у дозі 150 мг знизило ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності на 13,5% порівняно з лікуванням лозартаном у дозі 50 мг (р = 0,025, 95% довірчий інтервал 0,76-0,98). Рівень смертності від усіх причин істотно не відрізнявся між групами лікування. Порушення функції нирок, артеріальна гіпотензія та гіперкаліємія частіше зустрічалися у групі 150 мг, ніж у групі 50 мг, але ці побічні ефекти не спричинили значно більших перерв у терапії у групі 150 мг.
Дослідження ELITE I та ELITE II
У дослідженні ELITE, проведеному протягом 48 тижнів у 722 пацієнтів із серцевою недостатністю (клас II-IV за NYHA), не було виявлено різниці між пацієнтами, які отримували лозартан, та пацієнтами, які отримували каптоприл, щодо первинної кінцевої точки тривалої зміни функції Спостереження з дослідження ELITE I про те, що лозартан знижує ризик смертності порівняно з каптоприлом, не було підтверджено наступним дослідженням ELITE II, описаним нижче.
У дослідженні ELITE II лозартан у дозі 50 мг 1 раз на добу (початкова доза 12,5 мг, збільшена до 25 мг, потім до 50 мг 1 раз на добу) порівнювали з каптоприлом у дозі 50 мг тричі на день (початкова доза 12,5 мг, збільшувалася до 25 мг, а потім до По 50 мг тричі на день). Основною кінцевою точкою цього проспективного дослідження була смертність від причин.
У цьому дослідженні протягом майже двох років (середнє значення: 1,5 року) спостерігали за 3152 пацієнтами з серцевою недостатністю (NYHA клас II-IV), щоб визначити, чи переважає лосартан над каптоприлом у зниженні смертності від усіх причин. Первинна кінцева точка не показала статистично значущої різниці між лозартаном та каптоприлом у зниженні смертності від усіх причин.
В обох контрольованих компаратором (не контрольованих плацебо) клінічних випробуваннях у пацієнтів із серцевою недостатністю переносимість лозартану була вищою, ніж у каптоприлу, що визначається значно меншою частотою припинення терапії через побічні реакції та значно меншим кашлем частоту.
Під час дослідження ELITE II у невеликій підгрупі (22% усіх пацієнтів із серцевою недостатністю) пацієнтів, які приймали бета-адреноблокатори на початку лікування, спостерігалося збільшення смертності.
Подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон (РААС)
У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in kombinaciji with Ramipril Global Endpoint Trial) та VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) було розглянуто використання комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецептор ангіотензину II.
ONTARGET - це дослідження, проведене серед пацієнтів з анамнезом серцево -судинних або цереброваскулярних захворювань або цукрового діабету 2 типу, пов’язаних із ознаками ураження органів. VA NEPHRON-D-це дослідження, проведене у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не продемонстрували значного сприятливого впливу на ниркові та / або серцево -судинні результати та смертність, тоді як у порівнянні з монотерапією спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та / або гіпотензії. Ці результати також мають значення для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II, враховуючи їх подібні фармакодинамічні властивості. Тому інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.
ALTITUDE (випробування Aliskiren при цукровому діабеті 2 типу з використанням кінцевих точок серцево -судинних та ниркових захворювань) - це дослідження, метою якого було перевірити перевагу додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітора АПФ або антагоніста рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом. 2 типу та хронічною хворобою нирок. , серцево -судинні захворювання або обидва. Дослідження було припинено достроково через підвищений ризик розвитку побічних реакцій. Смерть від серцево -судинних захворювань та інсульт були чисельно частіше у групі аліскірену, ніж у групі плацебо, а також побічні явища та серйозні побічні явища (гіперкаліємія , гіпотензія та дисфункція нирок) повідомлялося частіше у групі аліскірену, ніж у групі плацебо.
Педіатричне населення
Дитяча гіпертонія
Антигіпертензивні ефекти лозартану були продемонстровані у клінічному дослідженні 177 пацієнтів з гіпертензією у віці від 6 до 16 років з масою тіла> 20 кг та швидкістю клубочкової фільтрації> 30 мл / хв / 1,73 м². Пацієнтам з масою тіла> 20 кг до 50 кг давали 5, 50 або 100 мг / день лозартану. Наприкінці трьох тижнів прийом лозартану один раз на день знижував артеріальний тиск залежно від дози.
Взагалі, була відповідь на дозу. Взаємозв'язок доза-відповідь був дуже очевидним при порівнянні груп з низькими та середніми дозами (період I: -6,2 мм рт.ст. проти -11,65 мм рт.ст.), але був послаблений при порівнянні середовища -група з високими дозами (період I: -11,65 мм рт.ст. проти -12,21 мм рт.ст.). здатний забезпечити послідовну антигіпертензивну ефективність.
Ці результати були підтверджені протягом ІІ періоду дослідження, в якому пацієнти були рандомізовані для продовження застосування лозартану або плацебо після трьох тижнів терапії. Різниця у "підвищенні артеріального тиску порівняно з групою плацебо була більшою у групі лікування середніми дозами (6,70 мм рт. Ст. У групі середніх доз проти 5,38 у групі лікування високими дозами)." Однак підвищення нижнього діастолічного артеріального тиску було однаковим у пацієнтів, які отримували плацебо, та у тих, хто продовжував приймати найнижчу дозу лосартану в кожній групі, що також свідчить про те, що найнижча доза у кожній групі не мала значного антигіпертензивного ефекту.
Довгострокові ефекти лозартану на ріст, статеве дозрівання та загальний розвиток не вивчалися. Довгострокова ефективність антигіпертензивної терапії лозартаном у дитячому віці щодо зменшення серцево-судинної захворюваності та смертності також не встановлена.
Вплив лосартану на протеїнурію оцінювали у 12-тижневому плацебо та активному (амлодипін) контрольованому клінічному дослідженні у дітей з гіпертензією (n = 60) та нормотензивів (n = 246) з протеїнурією. Пацієнти з гіпертонічною хворобою (віком від 6 до 18 років) були рандомізовані для лікування лозартаном (n = 30) або амлодипіном (n = 30). Пацієнти з артеріальною гіпертензією (віком від 1 до 18 років) були рандомізовані для лікування лозартаном (n = 122) або плацебо (n = 124) .Лозартан вводили у дозах від 0,7 мг / кг до 1,4 мг / кг (до максимальної дози 100 мг на день) Амлодипін вводили у дозах від 0,05 мг / кг до 0,2 мг / кг кг (до максимальної дози 5 мг на добу).
В цілому після 12 тижнів лікування у пацієнтів, які отримували лозартан, було виявлено статистично достовірне зниження протеїнурії на 36% від вихідного рівня порівняно зі збільшенням на 1% у групі плацебо / амлодипіну (p≤0,001). протеїнурія -41,5% (95% ДІ -29,9; -51,1) проти + 2,4% (95% ДІ -22, 2; 14,1) у групі амлодипіну. Зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску було більшим у лозартані у групі (-5,5 / -3,8 мм рт.ст.), ніж у групі амлодипіну (-0,1 / + 0,8 мм рт. відмічено значну кореляцію між зниженням протеїнурії та артеріальним тиском, однак можливо, що відповідальним є зниження артеріального тиску rte, зниження протеїнурії в групі лозартану.
Довгострокові ефекти лозартану у дітей з протеїнурією вивчали протягом 3 років на відкритій фазі подовження безпеки цього ж дослідження, в якій були запрошені до участі всі пацієнти, які пройшли 12 тижнів базового рівня. Загалом 268 пацієнтів вступили у відкриту фазу подовження та були повторно рандомізовані на лозартан (n = 134) або еналаприл (n = 134), а 109 пацієнтів пройшли спостереження ≥ 3 роки (визначена кінцева точка ≥ 100 пацієнтів, які завершив трирічне спостереження протягом продовженого періоду). Інтервали між дозами лозартану та еналаприлу, призначеними на розсуд дослідника, становили відповідно 0,30-4,42 мг / кг / добу та 0,02-1,13 мг / кг / добу відповідно. Під час подовження фази дослідження для більшості пацієнтів не перевищувались максимальні добові дози 50 мг на вагу тіла 50 кг.
Підводячи підсумок, результати фази продовження безпеки показують, що лозартан добре переносився і призвів до стійкого зниження протеїнурії без помітних змін швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) протягом 3 років. У пацієнтів з нормотензією (n = 205) еналаприл мав чисельно більший ефект, ніж лозартан, на протеїнурію (-33,0% (95% ДІ -47,2, -15,0) проти -16,6% (95% ДІ -34,9, 6,8)) та ШКФ ( 9,4 (95% ДІ 0,4, 18,4) проти -4,0 (95% ДІ -13,1, 5,0) мл / хв / 1,73 м²). У пацієнтів з гіпертонічною хворобою (n = 49) лосартан мав чисельно більший вплив на протеїнурію (-44,5% (95% ДІ -64,8; -12,4) проти -39,5% (95% ДІ -62, 5, -2,2)) та ШКФ (18,9 (95% ДІ 5,2, 32,5) проти -13,4 (95% ДІ -27,3, 0,6)) мл / хв / 1,73 м².
Було проведено відкрите клінічне дослідження з діапазоном доз для вивчення безпеки та ефективності лозартану у педіатричних пацієнтів віком від 6 місяців до 6 років з гіпертензією. Загалом 101 пацієнт був рандомізований до однієї з трьох різних початкових доз лозартану, які були відкритими. мітка: низька доза 0,1 мг / кг / день (n = 33), середня доза 0,3 мг / кг / день (n = 34) або висока доза 0,7 мг / кг / день (n = 34 З цих пацієнтів 27 були немовлятами, які були визначені дітьми у віці від 6 місяців до 23 місяців. Досліджуваний препарат титрували до наступного рівня дози через 3 тижні, 6 та 9 у пацієнтів, які не досягли мети артеріального тиску і які ще не застосовували максимальну дозу лозартану (1,4 мг / кг / добу, не перевищуючи 100 мг / добу).
З 99 пацієнтів, які отримували досліджуваний препарат, 90 (90,9%) пацієнтів продовжували розширене дослідження з подальшими відвідуваннями кожні 3 місяці. Середня тривалість терапії становила 264 дні.
Підводячи підсумок, середнє зниження артеріального тиску від вихідного рівня було подібним у всіх групах лікування (зміна від вихідного рівня PAS (систолічний артеріальний тиск) на 3 тижні становила -7,3, -7,6 та -6, 7 мм рт. Ст. Для низьких, середніх та рандомізовані групи з високими дозами відповідно; зниження від вихідного рівня PAD (діастолічний артеріальний тиск) на 3 тижні становило -8,2, -5,1 та 6,7 мм рт.ст. для рандомізованих груп з низькими, середніми та високими дозами); проте не було статистично значущого впливу на дозозалежну відповідь для PAS та PAD.
Лозартан у дозах 1,4 мг / кг зазвичай добре переносився у дітей з гіпертонією у віці від 6 місяців до 6 років після 12 тижнів лікування. Загальний профіль безпеки виявився порівнянним між групами лікування.
05.2 "Фармакокінетичні властивості -
Поглинання
Після перорального прийому лозартан добре всмоктується і проходить метаболізм першого проходження, з якого утворюється активний метаболіт карбонової кислоти та інші неактивні метаболіти. Системна біодоступність таблеток лозартану становить приблизно 33%. Лосартан та його активний метаболіт досягають піків середньої концентрації через 1 годину та 3-4 години відповідно.
Розповсюдження
Лозартан та його активний метаболіт ≥ 99% зв’язуються з білками плазми крові, насамперед з альбуміном. Об’єм розподілу лозартану становить 34 літри.
Біотрансформація
Приблизно 14% внутрішньовенно або перорально введеної дози лозартану перетворюється на його активний метаболіт. Після перорального або внутрішньовенного введення міченого 14С лозартану калію циркулююча радіоактивність у плазмі в основному пов’язана з лозартаном та його активним метаболітом. Мінімальне перетворення лозартану на його активний метаболіт спостерігалося приблизно у одного відсотка досліджуваних осіб.
Крім активного метаболіту, також утворюються неактивні метаболіти.
Ліквідація
Кліренс лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові становить приблизно 600 мл / хв та 50 мл / хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 74 мл / хв та 26 мл / хв відповідно.При пероральному застосуванні лозартану приблизно 4% дози виводиться із сечею у незміненому вигляді та приблизно 6% дози виводиться із сечею у вигляді активного метаболіту. Фармакокінетика лозартану та його активного метаболіту лінійна при пероральних дозах лозартану калію до 200 мг.
Після перорального введення концентрація лозартану та його активного метаболіту в плазмі зменшується поліекспоненціальним чином, з кінцевим періодом напіввиведення відповідно приблизно 2 години та 6-9 годин. При дозі 100 мг один раз на день не відбувається накопичення. у плазмі ні лозартану, ні його активного метаболіту.
Лозартан та його метаболіти виводяться як з жовчю, так і з сечею. Після перорального / внутрішньовенного введення лозартану, міченого 14C, у людини приблизно 35% / 43% радіоактивності виявляється у сечі та 58% / 50% у фекаліях.
Характеристика пацієнтів
Концентрація лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові, що спостерігається у пацієнтів літнього віку з гіпертонічною хворобою, суттєво не відрізняється від концентрації лозартану у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією рівень лозартану в плазмі був удвічі вищим, ніж у чоловіків з гіпертонією, тоді як рівень активного метаболіту у плазмі крові не відрізнявся між чоловіками та жінками.
У пацієнтів із легким та помірним алкогольним цирозом печінки рівні лозартану та його активного метаболіту в плазмі після перорального введення були відповідно у 5 та 1,7 рази вищими, ніж у молодих добровольців чоловічої статі (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Концентрація лозартану у плазмі крові не змінюється у пацієнтів з кліренсом креатиніну вище 10 мл / хв. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, AUC лозартану приблизно у 2 рази вища у пацієнтів на гемодіалізі.
Концентрації активного метаболіту у плазмі крові не змінюються у пацієнтів з нирковою недостатністю або у пацієнтів, які проходять гемодіаліз.
Ні лозартан, ні активний метаболіт не можуть бути видалені шляхом гемодіалізу.
Фармакокінетика у педіатричних пацієнтів
Фармакокінетику лозартану вивчали у 50 дитячих хворих на гіпертонічну хворобу віком до 1 місяця до
Результати показали, що активний метаболіт утворюється з лозартану у всіх вікових групах. Результати показали, що фармакокінетика лозартану після перорального застосування, як правило, була однаковою у немовлят та малюків, дітей дошкільного віку, дітей шкільного віку та підлітків. Фармакокінетика метаболіту найбільше відрізняється між віковими групами. При порівнянні дітей дошкільного віку з підлітками ці відмінності стають статистично значущими. Вплив на немовлят / маленьких дітей був відносно високим.
05.3 Доклінічні дані про безпеку -
Неклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень загальної фармакології, генотоксичності та потенційної канцерогенності. підвищення рівня N-сечовини в сироватці крові та періодичне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, зниження маси серця (без гістологічних корелятів) та зміни в шлунково-кишковому тракті (ураження слизової, виразки, ерозії, крововиливи). речовини, що діють безпосередньо на систему ренін-ангіотензин, лозартан було показано, що вони викликають побічні реакції у пізньому розвитку плоду, що призводить до загибелі плода та його вад розвитку.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
06.1 допоміжні речовини -
Мікрокристалічна целюлоза (Е460);
моногідрат лактози;
кукурудзяний крохмаль попередньо желатинований;
стеарат магнію (Е572);
гіпролоза (Е463);
гіпромелоза (E464).
Нео-лотан 12,5 мг, 50 мг та 100 мг містять калій у таких кількостях: 1,06 мг (0,027 мЕкв), 4,24 мг (0,108 мЕкв) та 8,48 мг (0,216 мЕкв) відповідно.
Таблетки Neo-Lotan 12,5 мг також містять віск Карнауби (E903), діоксид титану (E171), озеро алюмінію індиго кармін (E132).
Таблетки Нео-лотан 50 мг також містять віск Карнауби (Е 903), діоксид титану (Е171).
Таблетки Нео-лотан 100 мг також містять віск Карнауби (Е 903), діоксид титану (Е171).
06.2 Несумісність "-
Не актуально.
06.3 Строк дії "-
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання -
Пухирі: Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи.
Плянки з ПНД: Не зберігати при температурі вище 25 ° C.Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Тримайте пляшку щільно закритою для захисту від вологи.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки -
NEO -LOTAN 12,5 мг - блістер з ПВХ / ПЕ / ПВДХ та обкладинка з алюмінієвої фольги у картонній упаковці, що містить 7, 14, 21, 28, 50, 98, 210 та 500 таблеток та разову дозу з 28 таблеток для лікарняного застосування. ПЛД з пляшок по 100 таблеток.
NEO-LOTAN 50 мг-блістер з ПВХ / ПЕ / ПВДХ та обкладинка з алюмінієвої фольги у картонній упаковці, що містить 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 280 та 500 таблеток та одну одноразову дозу упаковки з 28, 56 і 98 таблеток для лікарняного застосування. ПЛД з пляшок по 100 і 300 таблеток.
NEO-LOTAN 100 мг-блістер з ПВХ / ПЕ / ПВДХ та обкладинка з алюмінієвої фольги у картонній упаковці, що містить 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 та 280 таблеток та одну одноразову дозу упаковки з 28, 56 та 98 таблеток для лікарняного застосування. ПЛД з пляшок по 100 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження -
Ніяких спеціальних вказівок.
07.0 ВЛАСНИК "РОЗРОБНИЦТВА"
Neopharmed Gentili S.r.l.
Через С.Г. Коттоленго, 15 - 20143 Мілан
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
NEO-LOTAN 12,5 мг таблетки, вкриті оболонкою
7 таблеток н. 029385034
21 таблетка н. 029385022
NEO-LOTAN 50 мг таблетки, вкриті оболонкою
28 подільних таблеток n. 029385010
NEO-LOTAN 100 мг таблетки, вкриті оболонкою
28 таблеток н. 029385046
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛА -
Дата першого дозволу: травень 1995 року
Дата останнього оновлення: травень 2000 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ -
Травень 2015 року
