Діючі речовини: доксорубіцин
Caelyx 2 мг / мл концентрат для розчину для інфузій
Показання Для чого використовується Caelyx? Для чого це?
Caelyx - протираковий засіб.
Caelyx використовується для лікування раку молочної залози у пацієнтів з ризиком серцевих проблем. Caelyx також використовується для лікування раку яєчників, він використовується для знищення ракових клітин, зменшення розмірів пухлини, затримки росту пухлини та продовження її виживання.
Caelyx також використовується в поєднанні з іншим ліками, бортезомібом, для лікування множинної мієломи, раку крові, у пацієнтів, які отримували принаймні одну попередню терапію.
Caelyx також використовується для поліпшення саркоми Капоші, включаючи сплощення, блідість і навіть зменшення розміру пухлини. Інші симптоми саркоми Капоші, такі як набряк навколо пухлини, також можуть покращитися або зникнути.
Caelyx містить речовину, здатну взаємодіяти з клітинами, щоб вибірково вбивати ракові клітини. Доксорубіцин гідрохлорид, що міститься в Caelyx, укладений у дуже маленькі сфери, які називаються пегільованими ліпосомами, які полегшують транспортування препарату з крові до пухлинної тканини, уникаючи його розсіювання у здоровій тканині.
Протипоказання Коли Caelyx не слід застосовувати
Не приймайте Caelyx
- якщо у вас алергія на доксорубіцину гідрохлорид або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6).
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Caelyx
Повідомте свого лікаря про такі стани:
- якщо ви лікуєтесь з приводу проблем із серцем або печінкою;
- якщо у вас діабет, оскільки Caelyx містить цукор, і ваше лікування діабету може знадобитися відповідно скорегувати;
- якщо у вас саркома Капоші і селезінка видалена;
- якщо ви помітили виразки, зміну кольору або будь -який дискомфорт у роті.
Діти та підлітки
Caelyx не слід застосовувати дітям та підліткам, оскільки невідомо, як ліки впливають на них.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Caelyx
Скажіть своєму лікарю або фармацевту
- якщо ви приймаєте або нещодавно приймали будь -які інші ліки, включаючи ті, що відпускаються без рецепта,
- щодо всіх методів лікування раку, яким він керується або яких він дотримувався в минулому, оскільки «особлива увага потрібна тим методам лікування, які зменшують кількість лейкоцитів, оскільки це може призвести до« подальшого зменшення кількості клітин крові білі. Якщо ви не впевнені в лікуванні, яке ви отримали, або хворобах, які у вас були, будь ласка, поговоріть зі своїм лікарем
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Оскільки діюча речовина Caelyx, доксорубіцину гідрохлорид, може викликати зміни у ненародженої дитини, важливо повідомити лікаря, якщо ви думаєте, що вагітні. Жінкам слід уникати вагітності, якщо вони або їхній партнер отримують лікування Caelyx та протягом шести місяців після припинення лікування.
Оскільки доксорубіцину гідрохлорид може бути шкідливим для немовлят, жінки повинні припинити грудне вигодовування перед початком лікування Caelyx. Експерти рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам ні в якому разі не годувати дітей грудьми, щоб запобігти передачі ВІЛ.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Не керуйте автомобілем та не користуйтесь ніякими інструментами та машинами, якщо після лікування Caelyx ви відчуваєте втому або сонливість.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Caelyx: дозування
Caelyx - унікальна рецептура. Його не можна використовувати взаємозамінно з іншими складами доксорубіцину гідрохлориду.
Скільки вводиться Caelyx
Якщо ви лікуєтесь від раку молочної залози або яєчників, Caelyx вам дадуть у дозі 50 мг на кожен квадратний метр поверхні вашого тіла (виходячи з вашого зросту та маси тіла). Дозу повторюють кожні 4 тижні, поки хвороба не прогресує, і ви не зможете переносити лікування.
Якщо ви лікуєтесь від множинної мієломи і вже пройшли щонайменше одну попередню терапію, Caelyx буде призначений вам у дозі 30 мг на квадратний метр поверхні вашого тіла (виходячи з вашого зросту та маси тіла) шляхом внутрішньовенного введення. 1 годину, що вводиться одразу після інфузії бортезомібу на 4 день 3-тижневої схеми лікування бортезомібом.
Якщо ви лікуєтесь від саркоми Капоші, Caelyx буде призначено у дозі 20 мг на кожен квадратний метр поверхні вашого тіла (виходячи з вашого зросту та ваги). Дозу повторюють кожні 2 або 3 тижні протягом 2 або 3 місяців; згодом це буде повторено, коли буде необхідно підтримувати поліпшення його стану.
Як дається Caelyx
Ваш лікар дасть вам Caelyx у вигляді крапельниці (інфузії) у вену. Залежно від дози та показань це триватиме від 30 хвилин до більше однієї години (тобто 90 хвилин).
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Caelyx
Гостре передозування погіршує такі побічні ефекти, як виразки у роті або падіння лейкоцитів та тромбоцитів крові. Лікування буде полягати в призначенні антибіотиків, переливанні тромбоцитів, використанні факторів, що стимулюють вироблення лейкоцитів, і симптоматичному лікуванні виразок у роті.
Якщо у вас виникли додаткові запитання щодо застосування Caelyx, зверніться до свого лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Caelyx
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Під час інфузії Caelyx можуть виникнути такі реакції: почервоніння обличчя, задишка, головний біль, озноб, біль у спині, стиснення в грудях та / або горлі, біль у горлі, високий або низький кров’яний тиск, посилення серцебиття, набряк обличчя, лихоманка, запаморочення, нудота, розлад травлення, свербіж, раптове почервоніння шкіри та пітливість.У дуже рідкісних випадках виникали судоми. Також може виникнути пекучий біль або набряк у місці ін’єкції. Якщо крапельниця викликає у вас незручність або біль під час прийому дози Caelyx, негайно повідомте про це лікаря.
Негайно зверніться до лікаря, якщо:
- на руках і ногах розвивається хворобливе почервоніння,
- розвивати хворобливі відчуття на шкірі та / або пухирі на тілі або в роті,
- мають проблеми з серцем,
- має ранки в роті,
- підвищення температури або інші ознаки інфекції,
- мати "раптову задишку або різкий біль у грудях, яка може посилюватися при глибокому диханні або кашлі",
- у вас набряк, тепло або чутливість м’яких тканин у ногах, іноді біль посилюється, якщо ви стоїте або ходите.
Інші побічні ефекти
У період між інфузіями можуть виникнути такі ефекти:
Дуже часто (можуть зачіпати більш ніж 1 з 10 пацієнтів):
- почервоніння, набряк і виразки на долонях і підошвах ніг. Ці ефекти спостерігалися часто, а іноді і серйозні. У важких випадках ці наслідки можуть заважати деяким повсякденним заняттям і можуть тривати до 4 тижнів або довше, перш ніж повністю усунуться. Лікар може на свій розсуд відстрочити початок та / або зменшити дозу подальшого лікування (див. Методи запобігання та лікування синдрому рук і ніг нижче);
- біль або виразки в роті або горлі, нудота, блювота, діарея, запор, втрата апетиту, втрата ваги;
- зменшення кількості лейкоцитів, що може збільшити ймовірність інфекцій. Анемія (зниження еритроцитів) може викликати відчуття втоми, а зниження тромбоцитів у крові може збільшити ризик кровотечі. У рідкісних випадках низька кількість лейкоцитів може призвести до серйозних інфекцій. Через можливі зміни у рівень крові. клітин крові, необхідний регулярний моніторинг крові У клінічному дослідженні, проведеному у пацієнтів зі СНІДом, що порівнювали Caelyx з іншим лікуванням (блеоміцин / вінкристин), було виявлено, що може бути підвищена ймовірність деяких інфекцій із застосуванням Caelyx. Однак, навпаки Згідно з досвідом пацієнтів зі СНІДом, коли порівняли Caelyx зі стандартним лікуванням прогресуючого раку яєчників (топотекан), ризик інфекцій був значно нижчим у групі пацієнтів, які отримували Caelyx. Ризик низького рівня крові та інфекцій був таким же низьким у дослідженнях раку молочної залози. Деякі з цих ефектів можуть бути пов'язані з хворобою, а не Caelyx;
- загальне відчуття втоми, слабкість, відчуття шпильок або болі в руках і ногах;
- втрата волосся.
Поширені (можуть виникнути до 1 з 10 пацієнтів):
- біль у животі;
- молочниця в роті (грибкова інфекція рота), виразки в носі, кровотечі з носа, герпес і запалення язика;
- показники функціональних показників печінки можуть або збільшуватися, або знижуватися під час лікування Caelyx;
- сонливість, запаморочення, непритомність, біль у кістках, біль у грудях, ненормальне напруження м’язів, біль у м’язах, судоми або набряки нижніх кінцівок, загальна набряклість, запалення сітківки ока (світлостимульована оболонка ока), посилення сльозотечі, помутніння зору , відчуття шпильок і голок або біль у руках і ногах;
- запалення волосяних фолікулів, лущення шкіри, запалення або висип, аномальна пігментація (зміна кольору) шкіри та проблеми з нігтями;
- проблеми з серцем, напр. нерегулярне серцебиття, розширення судин;
- лихоманка, підвищення температури або інші ознаки інфекції, які можуть бути пов’язані з хворобою;
- проблеми з диханням, тобто утруднене дихання або кашель, які можуть бути пов'язані з інфекціями, що заразилися в результаті захворювання;
- недостатня кількість води в організмі (зневоднення), сильна втрата ваги і втрата м’язів, низький рівень кальцію, магнію, калію або натрію в крові, високий рівень калію в крові;
- запалення стравоходу (езофагіт), запалення слизової оболонки шлунка, утруднення ковтання, сухість у роті, метеоризм, запалення ясен (гінгівіт), зміни відчуття смаку;
- запалення піхви;
- біль при сечовипусканні;
- якщо під час променевої терапії у вас раніше виникали шкірні реакції, тобто біль, почервоніння та сухість шкіри, вони все ще можуть виникати під час лікування Caelyx;
- біль у суглобах, зменшення або ненормальне відчуття при стимуляції, запалення рогівки, почервоніння очей, червона мошонка можуть виникати при поєднанні Caelyx та бортезомібу. все.
Нечасті (зустрічаються до 1 з 100 пацієнтів)
- спантеличеність;
- запалення вен та утворення тромбів у венах, які можуть блокувати приплив крові до легенів та спричинити утруднення дихання, біль у грудях та серцебиття.
Дуже рідко (зустрічається до 1 з 10000 пацієнтів)
- важкі шкірні реакції, такі як поширене лущення шкіри, утворення пухирів та ерозія (виразки) слизових оболонок (синдром Стівенса-Джонсона / токсичний епідермальний некроліз);
- Рак ротової порожнини може виникнути, якщо Caelyx приймати тривалий час (більше року).
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі.Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надайте додаткову інформацію про безпеку цього ліки.
Методи профілактики та лікування синдрому рук і ніг включають:
- коли це можливо, занурте руки та / або ноги в таз з холодною водою (наприклад, під час перегляду телевізора, читання або слухання радіо);
- не відкривайте руки і ноги (без рукавичок, шкарпеток тощо)
- перебувати в прохолодних місцях;
- приймати холодні ванни в спекотні періоди;
- уникати інтенсивних вправ, які можуть спричинити травму стопи (наприклад, біг підтюпцем);
- уникати впливу на шкіру дуже гарячої води (наприклад, гідромасажу, сауни);
- уникайте тісного взуття на високих підборах.
Піридоксин (вітамін В6):
- вітамін В6 можна придбати без рецепта;
- приймати по 50-150 мг на день, починаючи з перших ознак почервоніння або поколювання.
Термін придатності та утримання
Зберігайте Caelyx подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Зберігати в холодильнику (2 ° C - 8 ° C). Не заморожувати.
Після розведення:
- Хімічна та фізична стабільність при використанні була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 ° C до 8 ° C.
- З мікробіологічної точки зору продукт слід використовувати негайно. Якщо не використати негайно, час зберігання та методи розбавленого розчину до його використання є відповідальністю користувача, і вони не повинні перевищувати 24 годин при зберіганні при температурі від 2 ° C до 8 ° C. Частинки, що використовуються, повинні бути видалені.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на етикетці та картонній упаковці.
Не використовуйте цей препарат, якщо ви помітили осад або інші види частинок.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Інша інформація
Що містить Caelyx
- Діюча речовина - доксорубіцин гідрохлорид. Один мл Caelyx містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду у складі пегільованої ліпосоми.
- Іншими інгредієнтами є:-(2- [1,2-дистеароїл-sn-гліцерофосфокси] етилкарбамоїл)-омега-метоксиполі (оксиетилен) -40 натрієва сіль (MPEG-DSPE), повністю гідрований соєвий фосфатидилхолін (HSPC), холестерин, сульфат амонію, сахароза, гістидин, вода для ін’єкцій, соляна кислота та гідроксид натрію.
Caelyx 2 мг / мл концентрат для розчину для інфузій: флакони, здатні доставляти об'єм 10 мл (20 мг) або 25 мл (50 мг).
Як виглядає Caelyx та вміст упаковки
Розчин для інфузій стерильний, напівпрозорий і червоного кольору. Caelyx випускається у скляних ампулах в окремих упаковках або містить 10 флаконів.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Наступна інформація призначена лише для медиків та медичних працівників:
З розчином Caelyx слід поводитися обережно. Необхідно використовувати рукавички. Якщо Caelyx потрапляє на шкіру або слизові оболонки, негайно ретельно промийте їх водою з милом. З Caelyx слід поводитись та утилізувати відповідно до запобіжних заходів, зазначених щодо інших протипухлинних препаратів.
Визначте дозу Caelyx для введення (залежно від рекомендованої дози та площі поверхні тіла пацієнта). Вийміть правильний обсяг Caelyx за допомогою стерильного шприца. Діяти необхідно в строго асептичних умовах, оскільки Caelyx не містить консервантів та бактеріостатичних засобів. Перед введенням правильну дозу Caelyx необхідно розвести у 5% розчині глюкози (50 мг / мл) для внутрішньовенної інфузії. Для доз <90 мг розведіть Caelyx у 250 мл та для доз? 90 мг розведеного Caelyx в 500 мл.
Щоб зменшити ризик інфузійних реакцій, початкову дозу слід вводити зі швидкістю, що не перевищує 1 мг / хв. Якщо реакції інфузії не спостерігається, наступні інфузії Caelyx можна вводити протягом 60 хвилин.
У програмі клінічних випробувань раку молочної залози було дозволено модифікувати інфузію у тих пацієнтів, які зазнали реакції після введення, наприклад: 5% загальної дози вводили повільно протягом перших 15 хвилин. протягом наступних 15 хвилин інфузію завершували протягом наступної години загальним часом ін’єкції 90 хвилин.
Якщо у пацієнта виявляються ранні симптоми або ознаки інфузійної реакції, негайно припиніть інфузію, призначте відповідні премедикації (антигістамінні та / або кортикостероїди короткої дії) та відновіть інфузію повільніше.
Використання розчинників, відмінних від 5% розчину глюкози (50 мг / мл) для внутрішньовенної інфузії, або присутність будь -якого бактеріостатичного агента, такого як бензиловий спирт, може спричинити осадження Caelyx.
Рекомендується, щоб інфузійна лінія, що містить Caelyx, була приєднана до бічного входу внутрішньовенної інфузії 5% глюкози (50 мг / мл). Інфузію можна вводити через периферичну вену. Не використовуйте з вбудованими фільтрами.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
КОНЦЕНТРАТ CAELYX 2 мг / мл для розчину для інфузій
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Один мл Caelyx містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду у складі пегільованої ліпосоми.
Caelyx складається з ліпосомної композиції, в якій доксорубіцину гідрохлорид інкапсульований у ліпосоми, на поверхню яких зв’язаний метоксиполіетиленгліколь (MPEG). Цей процес, відомий як пегілювання, захищає ліпосоми від розпізнавання фагоцитарною мононуклеарною системою (MPS), збільшуючи час їх циркуляції в крові.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Концентрат для розчину для інфузій
Суспензія стерильна, напівпрозора та червоного кольору.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Caelyx показаний:
- Як монотерапія у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, де існує підвищений серцевий ризик.
-Для лікування прогресуючого раку яєчників у жінок, які пройшли першу лінію хіміотерапії на основі платини.
- У комбінації з бортезомібом для лікування прогресуючої множинної мієломи у пацієнтів, які раніше проходили щонайменше одне лікування і які вже пройшли або не можуть перенести трансплантацію кісткового мозку.
-Для лікування саркоми Капоші (СН-СНІД), пов'язаної зі СНІДом, у пацієнтів із низьким вмістом CD4 (лімфоцити CD4 3) та дифузним слизово-шкірним або вісцеральним захворюванням.
Caelyx можна застосовувати як системну хіміотерапію першого або другого ряду у пацієнтів зі СНІДом та КС із прогресуючим захворюванням або у пацієнтів, які не переносять попередньої системної комбінованої хіміотерапії щонайменше двома з таких речовин: алкалоїдом вінки, блеоміцином та стандартним доксорубіцином ( або "інший антрациклін").
04.2 Дозування та спосіб введення
Caelyx слід вводити тільки під наглядом лікаря -онколога, який спеціалізується на введенні цитотоксичних засобів.
Caelyx володіє унікальними фармакокінетичними властивостями; тому його не слід використовувати взаємозамінно з іншими складами доксорубіцину гідрохлориду.
Рак молочної залози / рак яєчників :
Caelyx слід вводити внутрішньовенно в дозі 50 мг / м2 раз на 4 тижні до прогресування захворювання і до того, як пацієнт зможе переносити лікування.
Множинна мієлома : Caelyx вводять у дозі 30 мг / м2 на 4 день 3-тижневої схеми прийому бортезомібу у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії одразу після інфузії бортезомібу. Схема бортезомібу складається з дози 1,3 мг / м2 на добу 1, 4, 8 і 11 кожні 3 тижні. Терапію слід повторювати доти, доки пацієнт демонструє задовільну реакцію і здатний переносити лікування. Дозу 4 -го дня обох препаратів можна відкласти на 48 годин, якщо це необхідно з медичної точки зору Дози бортезомібу повинні бути розділені принаймні на 72 години.
Для внутрішньовенних доз.
Для доз ≥ 90 мг: розведіть Caelyx у 500 мл 5% розчину глюкози (50 мг / мл) для внутрішньовенної інфузії.
Щоб мінімізувати ризик інфузійних реакцій, початкову дозу слід вводити зі швидкістю, що не перевищує 1 мг / хв. Якщо реакцій не спостерігається, наступні інфузії Caelyx можна вводити протягом 60 хвилин.
У тих пацієнтів, у яких після введення була реакція, було дозволено змінити інфузію, наприклад:
5% загальної дози слід вводити повільно протягом перших 15 хвилин. Якщо переносити без реакції, швидкість інфузії можна збільшити вдвічі протягом наступних 15 хвилин. Якщо переноситься, інфузію можна завершити протягом наступної години загальним часом ін’єкції 90 хвилин.
Саркома Капоші, пов’язана зі СНІДом :
Caelyx вводять внутрішньовенно в дозах 20 мг / м2 кожні два -три тижні. Уникайте інтервалів менше 10 днів, оскільки не можна виключити накопичення продукту та збільшення токсичності. Для досягнення терапевтичної відповіді пацієнтам рекомендується проходити лікування протягом двох -трьох місяців. За необхідності продовжуйте лікування для підтримки терапевтичної відповіді.
Дозу Caelyx розводять у 250 мл 5% розчину глюкози (50 мг / мл) для внутрішньовенної інфузії та вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин.
Для всіх пацієнтів :
Якщо у пацієнта виникли ранні ознаки або симптоми інфузійної реакції (див. Розділи 4.4 та 4.8), негайно припинити інфузію, призначити відповідні премедикації (антигістамінні та / або кортикостероїди короткої дії) та відновити інфузію пізніше. Повільнішою швидкістю.
Не вводьте Caelyx у вигляді болюсу або нерозбавленого розчину. Рекомендується, щоб інфузійна лінія, що містить Caelyx, була приєднана до бічного входу внутрішньовенної інфузії 5% глюкози (50 мг / мл) для подальшого розведення розчину та мінімізації ризику тромбозу та екстравазації. Інфузію можна вводити через периферичну вену. Не використовуйте з вбудованими фільтрами. Caelyx не можна вводити внутрішньом'язово або підшкірно (див. Розділ 6.6).
Для усунення побічних ефектів, таких як долонно-підошовна еритродизестезія (ЗІЗ), стоматит або гематологічна токсичність, дозу можна зменшити або відкласти. Вказівки щодо коригування дози Caelyx після цих побічних явищ наведені в таблицях нижче. Класифікація токсичності в цих таблицях базується на Загальних критеріях токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC).
У таблицях щодо ЗІЗ (Таблиця 1) та стоматиту (Таблиця 2) представлена схема коригування дози під час клінічних випробувань при лікуванні раку молочної залози або яєчників (зміна рекомендованого 4-тижневого курсу лікування): якщо ця токсичність виникає у пацієнтів з KS-СНІДом рекомендований курс лікування 2-3 тижні можна так само змінити.
У таблиці з гематологічною токсичністю (табл. 3) наведена схема модифікації дози під час клінічних досліджень, проведених лише у пацієнтів з раком молочної залози або яєчників. Для корекції дози у хворих на СНІД див. Розділ 4.8.
Вказівки щодо коригування дози Caelyx
Для пацієнтів з множинною мієломою, які отримують лікування Caelyx у поєднанні з бортезомібом, у яких розвивається ЗІЗ або стоматит, дозу Caelyx слід коригувати, як описано у таблицях 1 та 2 вище. У таблиці 4 нижче наведено схему для інших коригувань дози під час клінічного випробування при лікуванні пацієнтів з множинною мієломою, які отримували Caelyx та бортезоміб у комбінованій терапії. Для отримання додаткової інформації про дозування та коригування дози бортезомібу див. Також Короткий опис характеристик препарату бортезоміб (КХП).
* для отримання додаткової інформації про дозування та коригування дози бортезомібу див. SmPC бортезомібу
Пацієнти з печінковою недостатністю : фармакокінетика Caelyx, визначена у невеликої кількості пацієнтів із підвищеним рівнем загального білірубіну, не відрізняється від такої у пацієнтів із нормальним загальним білірубіном; однак до отримання додаткової інформації дозу Caelyx пацієнтам з печінковою недостатністю слід зменшити на основі досвіду клінічних випробувань раку молочної залози та яєчників таким чином: на початку терапії, якщо рівень білірубіну становить від 1,2 до 3,0 мг / дл , перша доза зменшується на 25%. Якщо білірубін> 3,0 мг / дл, першу дозу зменшують на 50%. Якщо пацієнт переносить першу дозу без збільшення сироваткового білірубіну або печінкових ферментів, дозу другого циклу можна збільшити до наступного рівня, тобто якщо першу дозу зменшити на 25%, доведіть повну дозу до другий цикл; якщо перша доза була зменшена на 50%, збільште до 75% повної дози на другому циклі. Якщо переноситься, дозу можна збільшити до повної дози на наступних циклах. Caelyx можна вводити пацієнтам з метастазами в печінці та супутнім збільшенням білірубіну та печінкових ферментів у 4 рази вище верхньої межі нормального діапазону. фосфатази та білірубіну.
Пацієнти з нирковою недостатністю : Оскільки доксорубіцин метаболізується печінкою та виводиться з жовчю, коригування дози не потрібне. Фармакокінетичні дані населення (у випробуваному діапазоні кліренсу креатиніну 30-156 мл / хв) демонструють, що функція нирок не впливає на елімінацію Caelyx. Фармакокінетичних даних немає у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл / хв.
Пацієнти, хворий на КС-СНІД, зі спленектомією : Оскільки немає досвіду застосування Caelyx пацієнтам, яким проводиться спленектомія, його застосування не рекомендується.
Педіатричні пацієнти : Досвід застосування дітей обмежений. Не рекомендується застосовувати Caelyx пацієнтам віком до 18 років.
Пацієнти літнього віку : Популяційний аналіз показує, що вік у випробуваному діапазоні (21-75 років) істотно не змінює фармакокінетику Caelyx.
04.3 Протипоказання
• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин.
Caelyx не слід застосовувати для лікування СНІДу-КС, яке можна ефективно лікувати місцевою терапією або системним альфа-інтерфероном.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Серцева токсичність : Рекомендується, щоб усі пацієнти, які отримували Caelyx, регулярно проходили електрокардіограми (ЕКГ). Тимчасові зміни в картині ЕКГ, такі як сплощення зубця Т, підрівнювання сегмента ST і доброякісні аритмії не вважаються зв'язуючими сигналами для припинення терапії Caelyx. Однак зниження комплексу QRS вважається найбільш показовою ознакою серцевого нападу Ця зміна має місце, необхідно розглянути вирішальний тест на токсичність міокарда на антрацикліни, тобто ендоміокардіальну біопсію.
Більш конкретними методами електрокардіограми для оцінки та контролю серцевої функції є вимірювання фракції викиду лівого шлуночка за допомогою ехокардіографії або, переважно, за допомогою множинної артеріографії порту (MUGA). Ці методи слід застосовувати регулярно до до початку терапії Caelyx, яку слід періодично повторювати під час лікування. Оцінка функції лівого шлуночка вважається важливою перед будь -яким додатковим введенням Caelyx, що перевищує дозволену сукупну дозу антрацикліну протягом життя 450 мг / м2.
Опитувальні тести та методи, описані вище, щодо моніторингу роботи серця під час терапії антрациклінами, слід використовувати у такій послідовності: моніторинг ЕКГ, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка, ендоміокардіальна біопсія. терапія повинна бути ретельно зважена щодо ризику травми міокарда.
Лікуйте пацієнтів із серцевими захворюваннями, які потребують лікування Caelyx, лише коли користь перевищує ризик.
Слід бути обережним у пацієнтів з порушенням серцевої діяльності, які отримують лікування Caelyx.
У разі підозри на кардіоміопатію, тобто коли фракція викиду лівого шлуночка значно зменшилась у порівнянні з показниками попереднього лікування та / або фракція викиду лівого шлуночка нижча за відповідне значення з прогностичної точки зору (напр.
Застійна серцева недостатність внаслідок кардіоміопатії може виникнути раптово, навіть через кілька тижнів після припинення лікування, не передуючи цим змінам на електрокардіограмі.
Слід бути обережним у пацієнтів, які отримують інші антрацикліни. Загальна доза доксорубіцину гідрохлориду також повинна враховувати будь -яку попередню (або супутню) терапію кардіотоксичними сполуками, такими як інші антрацикліни / антрахінони, наприклад. 5-фторурацил. Серцева токсичність також може виникати при кумулятивних дозах антрациклінів нижче 450 мг / м2 у пацієнтів з попереднім опроміненням середостіння або у пацієнтів, які одночасно отримували циклофосфамід.
На серцевому рівні профіль безпеки рекомендованої дози для раку молочної залози та яєчників (50 мг / м2) порівнянний з показником 20 мг / м2 у пацієнтів зі СНІДом (див. Розділ 4.8).
Мієлосупресія : У багатьох пацієнтів, які отримують лікування Caelyx, лежить основна мієлосупресія внаслідок різних факторів, таких як вже існуюча ВІЛ-інфекція або численні супутні або попередні терапії, або пухлини з ураженням кісткового мозку. У ключовому дослідженні у пацієнтів з раком яєчників, які отримували 50 мг / м2, мієлосупресія, як правило, була легкою до помірної, оборотною і не асоціювалася з епізодами нейтропенічної інфекції або сепсису. Крім того, у контрольованому клінічному дослідженні Caelyx у порівнянні з топотеканом частота сепсису, пов'язаного з лікуванням, була значно нижчою у групі раку яєчників, що отримувала Caelyx, ніж у групі, що отримувала топотекан. з метастатичним раком молочної залози, який лікувався за допомогою Caelyx у клінічному дослідженні першої лінії. На відміну від досвіду у пацієнтів з раком молочної залози або яєчників, мієлосупресія, здається, є обмежувальною дозою побічною дією у пацієнтів зі СНІДом (див. розділ 4.8) з можливістю мієлоабляції слід періодично проводити періодичні аналізи крові під час терапії Caelyx і принаймні перед кожною дозою Caelyx.
Сильна та стійка мієлосупресія може призвести до суперінфекції або крововиливу.
У контрольованих клінічних випробуваннях, проведених у пацієнтів зі СНІДом, у порівнянні з режимом лікування блеоміцином / вінкристином, умовно-патогенні інфекції, очевидно, були частішими під час лікування Caelyx. Пацієнти та лікарі повинні знати про це зростання захворюваності та діяти відповідно.
Як і у випадку інших протипухлинних препаратів, що ушкоджують ДНК, у пацієнтів, які отримували комбіноване лікування доксорубіцином, повідомлялося про вторинні гострі мієлоїдні лейкози та мієлодисплазії. Отже, кожен пацієнт, який отримує доксорубіцин, повинен перебувати під гематологічним контролем.
Через різницю у фармакокінетичному профілі та режимах дозування, Caelyx не слід застосовувати взаємозамінно з іншими складами доксорубіцину гідрохлориду.
Реакції, пов'язані з інфузією : Важкі та іноді небезпечні для життя інфузійні реакції можуть виникнути протягом декількох хвилин після початку інфузії Caelyx. Вони характеризуються алергічними або анафілактоїдними реакціями, симптоми яких включають астму, почервоніння, свербіж висипу, біль у грудях, лихоманку, гіпертонію, тахікардію, свербіж, пітливість , задишка, набряк обличчя, озноб, біль у спині, відчуття стиснення в грудях та горлі та / або гіпотензія. Дуже рідко спостерігалися судоми у вигляді реакції під час інфузії (див. розділ 4.8). Зазвичай тимчасове припинення інфузії усуває ці симптоми без подальшого терапевтичного втручання. Однак для негайного застосування повинні бути доступні препарати для лікування цих симптомів (наприклад, антигістамінні препарати, кортикостероїди, адреналін та протисудомні засоби), а також обладнання для екстреної допомоги. Пацієнти, лікування можна відновити після усунення всіх симптомів, без рецидиву.Реакції на інфузію рідко повторюються після першого курсу лікування. Щоб мінімізувати ризик інфузійних реакцій, початкову дозу слід вводити зі швидкістю інфузії, що не перевищує 1 мг / хвилину (див. Розділ 4.2).
Хворі на цукровий діабет : Слід враховувати, що кожен флакон Caelyx містить сахарозу і вводиться у вигляді 5% розчину глюкози (50 мг / мл) для внутрішньовенної інфузії.
Щодо поширених побічних явищ, які потребують зміни дози або припинення, див. Розділ 4.8.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Офіційних досліджень взаємодії між іншими лікарськими засобами та Caelyx не проводилося, хоча комбіновані дослідження фази II із звичайними хіміотерапевтичними засобами проводилися у пацієнтів з гінекологічним раком. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препаратів, відомих для взаємодії зі стандартним доксорубіцину гідрохлоридом. Caelyx, як і інші препарати доксорубіцину гідрохлориду, може посилювати токсичність інших протипухлинних препаратів. одночасно з циклофосфамідом або таксанами не було виявлено нових кумулятивних токсичних ефектів.У пацієнтів зі СНІДом після введення стандартного доксорубіцину гідрохлориду спостерігалися випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідом, та підвищення гепатотоксичності 6-меркаптопурину. Обережність також потрібна при одночасному застосуванні інших цитотоксичних засобів, зокрема мієлотоксичних.
04.6 Вагітність та період лактації
Вагітність : Вважається, що доксорубіцину гідрохлорид викликає серйозні вроджені дефекти при введенні під час вагітності. Тому Caelyx не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є крайньою необхідністю.
Жінкам репродуктивного віку слід попередити уникнути вагітності незалежно від того, чи вони, або їхній партнер отримують лікування Caelyx або протягом шести місяців після закінчення терапії Caelyx (див. Розділ 5.3).
Час годування : Невідомо, чи виділяється Caelyx у жіноче молоко. Оскільки багато лікарських засобів, включаючи антрацикліни, виділяються з жіночим молоком і через можливість серйозних побічних реакцій на дитину, мати повинна припинити грудне вигодовування до початку прийому Каліксу. Медичні експерти радять ВІЛ-інфікованим жінкам ні в якому разі не годувати дітей грудьми, щоб запобігти передачі ВІЛ.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Caelyx не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Однак клінічні дослідження, проведені на сьогоднішній день, показують, що сонливість і сонливість не часто пов'язані (
04.8 Побічні ефекти
Найбільш поширеним побічним ефектом, зареєстрованим у клінічних випробуваннях щодо раку молочної залози / яєчників (50 мг / м2 кожні 4 тижні), була долонно -підошовна еритродизестезія (ЗІЗ). Загальна зареєстрована частота ЗІЗ становила 44,0% - 46,1%. Ці ефекти були переважно легкими, у 17% - 19,5% повідомлялося про важкі випадки (III ступінь). Повідомлялося про небезпечні для життя випадки (IV ступінь)-це руки та ноги при низьких температурах, утримання їх у холодній воді (замочування, купання чи плавання), уникнення надмірних джерел тепла / гарячої води та без перетинок (без шкарпеток, рукавичок чи Схоже, що ЗІЗ в основному пов'язані з режимом дозування і їх можна зменшити, збільшивши інтервал між дозами до 1-2 тижнів (див. розділ 4.2). Однак у деяких пацієнтів ця реакція може бути важкою та виснажливою та вимагати припинення лікування. Стоматит / мукозит та нудота також часто повідомлялися у пацієнтів, які лікувалися від раку молочної залози / яєчників, тоді як у пацієнтів із СНІД-КС (20 мг / м2) кожні 2 тижні) найпоширенішим побічним ефектом була мієлосупресія (переважно лейкопенія) (див. KS-СНІД). Випадки ЗІЗ були зареєстровані у 16% пацієнтів із множинною мієломою, які отримували Caelyx у поєднанні з бортезомібом. 3 ступінь-у 5% пацієнтів. Не повідомлялося про випадки ЗІЗ 4 ступеня. Найчастіше повідомлялося про побічні явища (пов'язані або що виникли після терапії) при комбінованій терапії (Caelyx + бортезоміб) (40%), діарею (35%), нейтропенію (33%). , тромбоцитопенія (29%), блювота (28%), втома (27%) та запор (22%).
Рак молочної залози : У клінічному дослідженні ІІІ фази (I97-328) 509 пацієнтів з прогресуючим раком молочної залози, які раніше не проходили хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання, отримували лікування Caelyx (n = 254) у дозі 50 мг / м2 кожні 4 тижні або доксорубіцином (n = 255) у дозі 60 мг / м2 кожні 3 тижні. Наступні поширені побічні ефекти повідомлялися частіше при застосуванні доксорубіцину, ніж при застосуванні Caelyx: нудота (53% проти 37%; III / IV ступінь 5% проти 3%), блювота (31% проти 19%; III / IV ступінь 4) % проти менш ніж 1%), різні прояви алопеції (66% проти 20%), вираженої алопеції (54% проти 7%) та нейтропенії (10% проти 4%; III / IV ступінь 8% проти 2%).
Про мукозит (23% проти 13%; III / IV ступінь 4% проти 2%) та стоматит (22% проти 15%; III / IV ступінь 5% проти 2%) частіше повідомлялося про застосування Caelyx, ніж при застосуванні доксорубіцину . Середня тривалість найпоширеніших серйозних подій (III / IV ступінь) для обох груп становила 30 днів або менше. Повний перелік небажаних ефектів, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували Caelyx, див. У Таблиці 5.
Частота небезпечних для життя гематологічних ефектів (IV ступінь) була
Клінічно значущі лабораторні відхилення (ІІІ та ІV ступені) були незначними у цій групі, з підвищенням загального рівня білірубіну, АСТ та АЛТ - у 2,4%, 1,6% та
* долонно-підошовна еритродизестезія (синдром руки-ноги).
Рак яєчників : 512 пацієнтів з раком яєчників (субпопуляція з 876 хворих на солідну пухлину) лікувалися у клінічних випробуваннях Caelyx у дозі 50 мг / м2. Див. Таблицю 6 щодо побічних ефектів, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували Caelyx.
* долонно-підошовна еритродизестезія (синдром руки-ноги).
Мієлосупресія в основному була легкою до помірної і піддавалася лікуванню. Сепсис, пов'язаний з лейкопенією, спостерігався не часто (
У субпопуляції 410 пацієнтів з раком яєчників клінічно значущі зміни лабораторних показників під час клінічних досліджень із застосуванням Caelyx включали підвищення загального білірубіну (зазвичай у пацієнтів з метастазами в печінці) (5%) та сироваткового рівня креатиніну (5%). Про підвищення рівня АСТ повідомлялося рідше (
Пацієнти з солідною пухлиною: У більш широкому когортному дослідженні 929 хворих на солідну пухлину (включаючи рак молочної залози та яєчників), які отримували переважно дозу 50 мг / м2 кожні 4 тижні, профіль безпеки та частота побічних ефектів були порівнянні з тими у пацієнтів, які отримували лікування у пілотних випробуваннях раку молочної залози та яєчників.
Множинна мієлома: У дослідженні III фази з 646 пацієнтів з множинною мієломою, які раніше отримували принаймні одне лікування, 318 отримували лікування Caelyx 30 мг / м2 у вигляді 1 -годинної внутрішньовенної інфузії на 4 день терапії бортезомібом. Бортезоміб вводили у дозі 1,3 мг / м2 на 1, 4, 8 та 11 день кожні три тижні у поєднанні з Caelyx або як монотерапія. Див. Таблицю 7 щодо небажаних ефектів, про які повідомлялося у ≥ 5% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію Caelyx та бортезомібом.
Нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія були найбільш поширеними гематологічними побічними ефектами при комбінації Caelyx та бортезомібу та лише бортезомібу. Частота нейтропенії 3 та 4 ступеня була вищою у групі комбінованої терапії, ніж у групі комбінованої терапії. у монотерапії (28% проти 14%). Частота тромбоцитопенії 3 та 4 ступенів була вищою при комбінованій терапії, ніж при монотерапії (22% проти 14%). Частота анемії була порівнянною у двох групах (7% проти 5%).
Випадки стоматиту реєструвалися частіше у комбінованій групі (16%), ніж у групі монотерапії (3%), і багато з них були 2 ступеня або менше. Стоматит 3 ступеня повідомлявся у 2%пацієнтів на комбінованій терапії 4 ступеня. повідомлялося про стоматит.
Про нудоту та блювоту повідомлялося частіше у комбінованій групі (40% та 28%), ніж у групі монотерапії (32% та 15%); більшість із них були у 1 та 2 ступенях тяжкості.
Припинення лікування одним або обома препаратами через небажані ефекти відбулося у 38% пацієнтів. Найбільш поширені побічні ефекти, що призводять до припинення лікування бортезомібом та Caelyx, включали засоби індивідуального захисту, невралгію, периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, тромбоцитопенію, зменшення фракції викиду та втому.
* долонно-підошовна еритродизестезія (синдром руки-ноги).
** Побічні ефекти 3 та 4 ступеня базуються на побічних явищах кожного ступеня тяжкості з "загальною частотою ≥ 5%" (див. Небажані ефекти, перераховані у першому стовпці)
KS-СНІД : Клінічні дослідження у пацієнтів зі СНІД-КС, які отримували Caelyx у дозі 20 мг / м2, показують, що найчастішим небажаним ефектом, пов'язаним із введенням Caelyx, є мієлосупресія, яка також зустрічається дуже часто (приблизно у половини пацієнтів).
Лейкопенія є найпоширенішим небажаним ефектом застосування Caelyx у цій популяції; повідомлялося про нейтропенію, анемію та тромбоцитопенію. Ці ефекти можуть виникнути на початку лікування. Гематологічна токсичність може вимагати зменшення дози або припинення або відкладення лікування. Тимчасово припинити лікування Caelyx у пацієнтів, коли абсолютна кількість нейтрофілів 3 і / або кількість тромбоцитів 3. G-CSF (або GM-CSF) можна застосовувати як супутню підтримуючу терапію в наступних циклах, коли абсолютна кількість нейтрофілів становить 3 Гематологічна токсичність для пацієнтів з раком яєчників менш виражена, ніж для пацієнтів зі СНІДом (див. Розділ про хворих на рак яєчників вище).
Респіраторні побічні ефекти зазвичай спостерігалися у клінічних випробуваннях Caelyx і можуть бути пов’язані з умовно -патогенними інфекціями у пацієнтів зі СНІДом. Опортуністичні інфекції мали місце у пацієнтів з КС після введення Caelyx; такі інфекції часті у пацієнтів з ВІЛ-індукованою імунною недостатністю. Найбільш поширеними умовно -патогенними інфекціями, які спостерігалися в клінічних випробуваннях, були кандидоз, цитомегаловірус, простий герпес, пневмонія Pneumocystis carinii і комплекс мікобактерій авіум.
Побічні ефекти, що спостерігаються у пацієнтів із КС-СНІДом за категоріями частоти CIOMS III (дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, 1/1000,
Інфекції та інвазії:
Поширені: моніліаз ротової порожнини
Порушення з боку крові та лімфатичної системи:
Дуже часто: нейтропенія, анемія, лейкопенія
Часто: тромбоцитопенія
Порушення обміну речовин і харчування:
Поширені: анорексія
Психічні розлади:
Нечасто: плутанина
Порушення з боку нервової системи:
Часто: запаморочення
Нечасто: парестезія
З боку очей:
Поширені: ретиніт
Судинні порушення:
Поширені: розширення судин
Порушення дихання, грудної клітки та середостіння:
Часто: задишка
Шлунково -кишкові розлади:
Дуже часто: нудота
Поширені: діарея, стоматит, блювота, виразка у роті, біль у животі, глосит, запор, нудота та блювота
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
Часто: алопеція, висип
Нечасто: долонно-підошовна еритродизестезія (ЗІЗ)
Загальні розлади та стан на місці введення:
Часто: астенія, лихоманка, гострі інфузійні реакції
Діагностичні тести:
Поширені: втрата ваги
Інші рідше зустрічаються небажані ефекти (анафілактичні реакції. У цій популяції після маркетингу рідко повідомлялося про пухирчасту висип.
Клінічно значущі лабораторні відхилення з’являлися часто (≥ 5%) і включали підвищення рівня лужної фосфатази, АСТ та білірубіну, які вважалися пов’язаними з хворобою, а не з Caelyx. Зниження гемоглобіну та тромбоцитів було виявлено рідше (вірус ВІЛ, а не в Caelyx.
Усі пацієнти Реакції, пов'язані з інфузією Caelyx, визначені за такими індексами Костарта, були зареєстровані у 100 з 929 пацієнтів (10,8%) із солідними пухлинами: алергічна реакція, анафілактоїдна реакція, астма, набряк обличчя, гіпотензія, розширення судин, кропив’янка, біль у спині, біль у грудях, озноб, лихоманка, гіпертонія, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, задишка, фарингіт, висип, свербіж, пітливість, реакції на місці ін’єкції та взаємодія з лікарськими засобами. Повідомляється про постійне припинення лікування (2%). Про реакції інфузії (12,4%) та випадки припинення лікування (1,5%) повідомлялося у програмі раку молочної залози з подібною частотою. У пацієнтів з множинною мієломою, які отримували лікування Caelyx та бортезомібом, інфузію пов’язаних реакцій повідомляли з частотою 3%. У пацієнтів зі СНІД-КС реакції, пов’язані з інфузією, характеризувалися почервонінням, задишкою, набряком обличчя, головним болем, ознобом, болем у спині, стисненням у грудях та горлі та / або гіпотензією, і їх можна очікувати з частотою 5% - 10%. Дуже рідко спостерігалися судоми у вигляді інфузійної реакції. У всіх пацієнтів реакції, пов’язані з інфузією, виникали переважно під час першої інфузії. Тимчасова зупинка інфузії зазвичай усуває ці симптоми без застосування подальшої терапії. Майже у всіх пацієнтів лікування Caelyx можна відновити після усунення всіх симптомів без рецидиву. Реакції на інфузію рідко виникають після першого курсу лікування Caelyx (див. Розділ 4.2).
У пацієнтів, які отримували Caelyx, повідомлялося про мієлосупресію, пов’язану з анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією та нейтропенією, а також рідко нейтропенією фебрильного типу.
Стоматит траплявся у пацієнтів, які отримували безперервні інфузії звичайного доксорубіцину гідрохлориду, а також часто у пацієнтів, які отримували Caelyx. Стоматит не перешкоджав завершенню терапії пацієнтами і, як правило, не потребував коригування дози, якщо це не впливало на здатність пацієнта годувати. У цьому випадку інтервал між дозами можна збільшити на 1-2 тижні або зменшити дозу (див. Розділ 4.2).
Терапія доксорубіцином у допустимих сукупних дозах протягом життя> 450 мг / м2 або менших дозах для пацієнтів з факторами серцевого ризику асоціюється з більш високою частотою застійної серцевої недостатності. дози Caelyx, що перевищують 460 мг / м2, не виявили кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами. Рекомендована доза Caelyx для хворих на СНІД-КС становить 20 мг / м2 кожні два-три тижні. для цих пацієнтів зі СНІД-КС (> 400 мг / м2) знадобиться більше 20 курсів терапії Caelyx, на введення яких потрібно 40-60 тижнів.
Вісім хворих на солідну пухлину, які отримували кумулятивні дози антрацикліну 509 мг / м2 - 1680 мг / м2, пройшли ендоміокардіальну біопсію. Діапазон кардіотоксичності Біллінгема становив 0 - 1,5. Ці показники відповідають відсутності або легкій серцевій токсичності.
У великому дослідженні фази III проти доксорубіцину 58/509 (11,4%) рандомізованих суб’єктів (10 отримували Caelyx у дозі 50 мг / м2 / кожні 4 тижні порівняно з 48 пацієнтами, які отримували доксорубіцин у дозі 60 мг / м2 / кожні 3 тижні) відповідали визначеним протоколом критеріям серцевої токсичності під час лікування та / або спостереження. Серцева токсичність визначалася як зменшення більш ніж або дорівнює 20 балам від значення, якщо LVEF у стані спокою залишався в межах норми, або як зменшення більше або дорівнює 10 балам, якщо LVEF став ненормальним (менше нижньої межі нормально). У жодного з 10 пацієнтів, які отримували Caelyx, які мали серцеву токсичність на основі показників ФВНШ, не виникли характерні ознаки та симптоми ХСН. На відміну від цього, у 10 із 48 пацієнтів, які отримували доксорубіцин, у яких виявлено серцеву токсичність на основі показників ФВНШ, також розвинулися ознаки та симптоми ХСН.
У пацієнтів із солідними пухлинами, включаючи субпопуляцію хворих на рак молочної залози та яєчників, які отримували дозу 50 мг / м2 / цикл із кумулятивними дозами антрацикліну протягом усього життя, тобто до 1532 мг / м2, частота клінічно Значна серцева дисфункція була низькою. З 418 пацієнтів, які отримували 50 мг / м2 / цикл Caelyx і проходили моніторинг фракції викиду лівого шлуночка (LVEF) перед лікуванням і принаймні один раз під час спостереження за допомогою MUGA-сканування, 88 пацієнтів отримували сукупну дозу антрациклінів> 400 мг / цикл м2, рівень впливу, пов'язаний із підвищеним ризиком серцево -судинної токсичності при застосуванні звичайного доксорубіцину. З цих 88 пацієнтів лише 13 (15%) повідомили про щонайменше одну "клінічно значущу зміну їх ФВЛ, визначену як значення ФВЛ менше 45% або зниження принаймні на 20 балів від вихідного рівня. Крім того, лише 1 пацієнт (лікування сукупною дозою антрацикліну 944 мг / м2) припинило лікування через клінічні симптоми застійної серцевої недостатності.
Як і у випадку інших протипухлинних препаратів, що ушкоджують ДНК, повідомлялося про вторинні гострі мієлоїдні лейкози та мієлодисплазію у пацієнтів, які отримували комбіноване лікування доксорубіцином. Отже, кожен пацієнт, який отримує доксорубіцин, повинен перебувати під гематологічним контролем.
Caelyx вважається подразником, хоча локальний некроз після екстравазації на сьогоднішній день спостерігається дуже рідко. Дослідження на тваринах показують, що введення ліпосомної композиції доксорубіцину гідрохлориду зменшує ймовірність екстравазаційного пошкодження. Якщо є ознаки та симптоми екстравазації (наприклад, пекучий біль, еритема), негайно припиніть інфузію та відновіть її в іншій вені. Прикладання льоду до місця екстравазації приблизно на 30 хвилин може полегшити реакцію. Caelyx не можна вводити внутрішньом’язово або підшкірно.
Рідко при введенні Caelyx можуть виникати рецидиви шкірних реакцій після попередньої променевої терапії.
Про такі серйозні шкірні захворювання, як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, повідомлялося рідко з часу продажу Caelyx.
Випадки венозної тромбоемболії, включаючи тромбофлебіт, венозний тромбоз та тромбоемболію легеневої артерії, спостерігалися нечасто у пацієнтів, які отримували лікування Caelyx. Однак, оскільки онкологічні пацієнти мають підвищений ризик розвитку тромбоемболічної хвороби, причинно -наслідковий зв'язок встановити неможливо.
04.9 Передозування
Гостре передозування доксорубіцину гідрохлориду погіршує токсичні ефекти мукозиту, лейкопенії та тромбоцитопенії. Лікування гострого передозування у пацієнтів з тяжкою мієлосупресією потребує госпіталізації, призначення антибіотиків, переливання тромбоцитів та гранулоцитів та симптоматичного лікування мукозиту.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: цитотоксичні засоби (антрацикліни та споріднені речовини), код АТС: L01DB.
Діючою речовиною Caelyx є доксорубіцину гідрохлорид, цитотоксичний антибіотик із групи антрациклінів, отриманий із Streptomyces peucetius var. цезій. Точний механізм протипухлинної активності доксорубіцину невідомий. Загальноприйнято вважати, що інгібування синтезу ДНК, РНК та білка є основною причиною цитотоксичної дії, ймовірно, через інтеркаляцію антрацикліну між сусідніми парами основ подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає її розмотуванню для реплікації.
У рандомізованому дослідженні фази III порівняння Caelyx проти доксорубіцину було залучено 509 пацієнтів з метастатичним раком молочної залози. Задана протоколом мета продемонструвати неповноцінність Caelyx щодо доксорубіцину була досягнута; відносне співвідношення ризику (HR) до виживання без прогресування (PFS) становило 1,00 (95% ДІ для HR = 0,82-1,22) Лікування HR для PFS для прогностичних змінних відповідав PFS для популяції ITT.
Первинний аналіз серцевої токсичності показав, що ризик розвитку серцевої події як функції сукупної дози антрацикліну був значно нижчим при застосуванні Caelyx, ніж при застосуванні доксорубіцину (HR = 3,16, p 2, при Caelyx не було жодних серцевих подій.
Порівняльне дослідження Caelyx із топотеканом III фази було завершено у 474 пацієнтів з епітеліальним раком яєчників, які не пройшли курс хіміотерапії на основі платини на першій лінії. C " - це загальна користь від виживання (ОС) пацієнтів, які отримували лікування Caelyx, порівняно з тими, що отримували топотекан, про що свідчить відносний коефіцієнт небезпеки (HR) 1,261 (95% ДІ; 1000, 1,478), Р = 0,050. , 2 та 3-річна виживаність становила відповідно 56,3%, 34,7%та 20,2%для Caelyx порівняно з 54,0%, 23,6%та 13,2%для топотекану.
У підгрупі пацієнтів з хворобою, чутливою до платини, різниця була більшою: ЧСС 1,432 (95% ДІ; 1,066, 1,923), р = 0,017. Виживаність за 1, 2 та 3 роки становила 74,1%, 51,2%та 28,4%для Caelyx відповідно, порівняно з 66,2%, 31,0%та 17,5%для Topotecan.
Лікування було подібним у підгрупі пацієнтів з нечутливою до платини хворобою: ЧСС 1,069 (95% ДІ; 0,823, 1,378), р = 0,618. Виживаність за 1, 2 та 3 роки становила 41,5%, 21,1%та 13,8%для Caelyx відповідно, порівняно з 43,2%, 17,2%та 9,5%для Topotecan.
У 646 пацієнтів з множинною мієломою, які пройшли щонайменше одну попередню терапію і які не досягли успіху на основі терапії на основі антрациклінів, було проведено відкрите, багатоцентрове, рандомізоване, паралельне групове, фаза III клінічного випробування для порівняння переносимості та ефективності Комбінована терапія Caelyx + бортезомібом у порівнянні з монотерапією бортезомібом. Було відзначено значне поліпшення первинної кінцевої точки, часу до прогресування (TTP) у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію Caelyx + бортезоміб, порівняно з пацієнтами, які отримували лише бортезоміб, що свідчить про зниження ризику (RR ) 35% (95% ДІ; 21-47%), стор
05.2 Фармакокінетичні властивості
Caelyx-це довго циркулююча, пегільована ліпосомна форма доксорубіцину гідрохлориду. Пегільовані ліпосоми містять поверхнево скріплені сегменти гідрофільного полімеру метоксиполіетиленгліколю (MPEG). Ці лінійні групи поширюються від поверхні ліпосом, створюючи захисне покриття, яке зменшує взаємодію між двошаровою ліпідною мембраною та компонентами плазми. Це дозволяє ліпосомам Caelyx циркулювати в крові протягом тривалого часу. Пегільовані ліпосоми досить малі (середній діаметр близько 100 нм), щоб пройти неушкодженими (шляхом екстравазації) через фенестровані капіляри, які постачають пухлини. Докази проникнення пегільованих ліпосом з кровоносних судин та потрапляння та накопичення у пухлину були знайдені у мишей з раком товстої кишки С-26 та у трансгенних мишей з ураженнями, подібними до KS. Пегільовані ліпосоми також характеризуються низькою проникною ліпідною матрицею та внутрішньою водною буферною системою, які допомагають підтримувати інкапсульований доксорубіцину гідрохлорид, поки ліпосома залишається в циркуляції.
Фармакокінетика Caelyx у плазмі крові у людей суттєво відрізняється від тієї, яка описана в літературі щодо стандартних препаратів доксорубіцину гідрохлориду. мг / м2 Caelyx характеризується нелінійною фармакокінетикою. Стандартний доксорубіцину гідрохлорид демонструє значний розподіл тканин (об’єм розподілу від 700 до 1100 л / м2) та швидкий кліренс елімінації (від 24 до 73 л / год / м2). Фармакокінетичний профіль Caelyx вказує, з іншого боку, що цей продукт залишається переважно у межах плазмового об’єму, і що кліренс доксорубіцину з крові залежить від ліпосомного транспортера. Доступність доксорубіцину починається після екстравазації ліпосом та їх потрапляння у відділ тканин.
Для еквівалентних доз концентрації в плазмі та AUC Caelyx, що представляють переважно гідрохлорид доксорубіцину в пегільованих ліпосомах (містять 90% - 95% виміряного доксорубіцину), значно вищі, ніж значення, отримані зі стандартними препаратами доксорубіцину гідрохлориду.
Caelyx не слід використовувати взаємозамінно з іншими рецептурами доксорубіцину гідрохлориду.
Фармакокінетика населення
Фармакокінетику Caelyx оцінювали у 120 пацієнтів із 10 різних клінічних досліджень із застосуванням популяційного фармакокінетичного підходу. модель з входами нульового порядку та усуненням Мікеліса-Ментена. Середній внутрішній кліренс Caelyx становив 0,030 л / год / м2 (діапазон від 0,008 до 0,152 л / год / м2), а середній центральний об'єм розподілу - 1,93 л / м2 (діапазон від 0,96 до 3,85 л / м2), що наближається до об'єму плазми. Очевидний період напіввиведення коливався від 24 до 231 години, у середньому 73,9 години.
Хворі на рак молочної залози
Фармакокінетика Caelyx, визначена у 18 пацієнтів з раком молочної залози, була подібною до фармакокінетики, визначеної у більшій популяції 120 пацієнтів з різними видами раку. Середній внутрішній зазор становив 0,016 л / год / м2 (діапазон 0,008-0,027 л / год / м2), середній об'єм розподілу-1,46 л / м2 (діапазон 1,10-1,64 л / м2). Середній явний період напіввиведення становив 71,5 години (діапазон 45,2-98,5 годин).
Хворі на рак яєчників
Фармакокінетика Caelyx, оцінена у 11 пацієнтів з раком яєчників, була такою ж, як і у більшій популяції 120 пацієнтів з різними видами раку. Середній внутрішній зазор становив 0,021 л / год / м2 (діапазон від 0,009 до 0,041 л / год / м2), а середній центральний об'єм розподілу - 1,95 л / м2 (діапазон від 1,67 до 2,40 л / м2). Середній очевидний період напіввиведення становив 75,0 годин (діапазон від 36,1 до 125 годин).
Пацієнти з КС-СНІДом
Фармакокінетику Caelyx у плазмі крові оцінювали у 23 пацієнтів із КС, яким вводили разові дози 20 мг / м2 шляхом інфузії протягом 30 хвилин. Фармакокінетичні параметри Caelyx (в першу чергу являють собою доксорубіцину гідрохлорид у пегільованих ліпосомах та низький рівень неінкапсульованого доксорубіцину гідрохлориду) були виміряні після введення 20 мг / м2 та представлені у Таблиці 8.
Таблиця 8. Фармакокінетичні параметри у хворих на СНІД-КС, які отримували Caelyx
* Вимірюється в кінці 30 -хвилинної інфузії
05.3 Дані доклінічної безпеки
Токсикологічний профіль Caelyx у дослідженнях при повторному введенні на тваринах дуже подібний до такого, що повідомляється для тривалих інфузій стандартного доксорубіцину гідрохлориду у людей. За допомогою Caelyx інкапсуляція доксорубіцину гідрохлориду в пегільовані ліпосоми призводить до наступних ефектів різної інтенсивності.
Кардіотоксичність : Дослідження, проведені на кроликах, показали, що кардіотоксичність Caelyx зменшується порівняно з такою, що викликається звичайними складами доксорубіцину гідрохлориду.
Токсичність для шкіри : У дослідженнях, проведених при повторному введенні Caelyx у щурів та собак, у клінічно значущих дозах спостерігалося важке запалення дерми та виразкові утворення. У дослідженні з собаками частоту та тяжкість цих уражень зменшували шляхом зменшення дози або подовження інтервалів між прийомами. Подібні ураження шкіри, які описуються як долонно-підошовна еритродизестезія, також спостерігалися у пацієнтів після тривалої внутрішньовенної інфузії ( див. розділ 4.8).
Анафілактоїдна відповідь : Гостра реакція, що характеризується гіпотензією, блідістю слизових оболонок, слинотечею, блювотою та періодами гіперактивності, що супроводжувалася гіпоактивністю та млявістю, спостерігалася після введення пегільованих ліпосом (плацебо) під час токсикологічних досліджень із повторними дозами у собак. Подібну, але менш тяжку реакцію спостерігали у собак, які отримували целікс та стандартний доксорубіцин.
Інтенсивність гіпотензивної відповіді була знижена за допомогою попереднього лікування антигістамінними препаратами. Однак відповідь не загрожує собакам, які швидко одужали після припинення лікування.
Місцева токсичність : Дослідження підшкірної толерантності показують, що Caelyx у порівнянні зі стандартним доксорубіцину гідрохлоридом викликає місцеве подразнення або легке пошкодження тканин після можливої екстравазації.
Мутагенність та канцерогенність : хоча дослідження з цього приводу не проводилися, доксорубіцину гідрохлорид, фармакологічно активний компонент Caelyx, є мутагенним та канцерогенним. Плагебопегільовані ліпосоми не є ні мутагенними, ні генотоксичними.
Репродуктивна токсичність : Caelyx викликає легку та помірну атрофію яєчників та яєчок після одноразової дози 36 мг / кг у мишей. Зниження ваги яєчка та гіпоспермія спостерігалися у щурів, які отримували повторні дози ≥ 0,25 мг / кг / добу, та у собак, поширену дегенерацію насіннєвих канальців та помітне зниження сперматогенезу (див. Розділ 4.6).
Нефротоксичність : Дослідження показало, що «одноразове внутрішньовенне введення Caelyx, що перевищує клінічну дозу більш ніж удвічі, призводить до ниркової токсичності у мавп. Ниркова токсичність спостерігалася навіть при одноразових менших дозах доксорубіцину HCl у щурів та кроликів. Постмаркетингові дані про безпеку Caelyx не свідчать про значну тенденцію Caelyx з точки зору нефротоксичності, дані, які спостерігаються у мавп, можуть не мати значення для оцінки ризику для пацієнтів.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
?- (2- [1,2-дистеароїл-sn-гліцерофосфокси] етилкарбамоїл) -? -метоксиполі (оксиетилен) -40 натрієва сіль (MPEG -DSPE)
повністю гідрований соєвий фосфатидилхолін (HSPC)
холестерин
сульфат амонію
сахароза
гістидин
вода для ін’єкцій
хлористого-воднева кислота
їдкий натр
06.2 Несумісність
Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими продуктами, крім тих, що зазначені у розділі 6.6.
06.3 Строк дії
20 місяців
Після розведення:
- Хімічна та фізична стабільність при використанні була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 ° C до 8 ° C.
- З мікробіологічної точки зору продукт слід використовувати негайно. Якщо не використати негайно, час зберігання та методи розбавленого розчину до його використання є відповідальністю користувача і не повинні перевищувати 24 годин при зберіганні при температурі від 2 ° C до 8 ° C.
- Частково використані флакони слід викинути.
06.4 Особливі умови зберігання
Зберігати в холодильнику (2 ° C-8 ° C). Не заморожувати.
Щодо умов зберігання розведеного лікарського засобу, див. Розділ 6.3.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
Скляний флакон типу I із силіконізованою сірою бромбутиловою пробкою та алюмінієвою ущільнювачем, що містить об’єм, здатний подавати 10 мл (20 мг) або 25 мл (50 мг).
Caelyx поставляється в окремих упаковках або пачках по десять флаконів.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Не використовуйте продукт, якщо є осад або інші види частинок.
З розчином Caelyx слід поводитися обережно. Необхідно користуватися рукавицями. Якщо Caelyx потрапляє на шкіру або слизові оболонки, негайно ретельно промийте їх водою з милом. З Caelyx потрібно поводитися та утилізувати відповідно до звичайних запобіжних заходів, що застосовуються до інших протипухлинних препаратів, відповідно до місцевих правил.
Визначте дозу Caelyx для введення (залежно від рекомендованої дози та площі поверхні тіла пацієнта). Вийміть правильний обсяг Caelyx за допомогою стерильного шприца. Діяти необхідно в строго асептичних умовах, оскільки Caelyx не містить консервантів та бактеріостатичних засобів. Перед введенням правильну дозу Caelyx необхідно розвести у 5% розчині глюкози (50 мг / мл) для внутрішньовенної інфузії. Для доз
Використання інших розчинників, крім 5% розчину глюкози (50 мг / мл) для внутрішньовенної інфузії, або присутність будь -якого бактеріостатичного агента, такого як бензиловий спирт, може спричинити осадження Caelyx.
Рекомендується, щоб інфузійна лінія, що містить Caelyx, була приєднана до бічного входу внутрішньовенної інфузії 5% глюкози (50 мг / мл). Інфузію можна вводити через периферичну вену. Не використовуйте з вбудованими фільтрами.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Janssen Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Бельгія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/96/011/001
033308014
ЄС/1/96/011/002
033308026
ЄС/1/96/011/003
033308038
ЄС/1/96/011/004
033308040
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 21 червня 1996 року
Дата останнього оновлення: 19 травня 2006 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Листопад 2010 року
