Діючі речовини: Ельтромбопаг
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 12,5 мг
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 25 мг
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 50 мг
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 75 мг
Чому використовується Revolade? Для чого це?
Revolade містить елтромбопаг, який належить до групи ліків, які називаються агоністами рецепторів тромбопоетину. Він використовується для збільшення кількості тромбоцитів у крові. Тромбоцити - це клітини крові, які служать для зменшення або запобігання кровотечі.
- Revolade використовується для лікування «порушення згортання крові, що називається аутоімунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП) у пацієнтів (старше 1 року), які вже приймали інші ефективні препарати (кортикостероїди або імуноглобуліни), які були неефективними.
ІТП викликається низькою кількістю тромбоцитів у крові (тромбоцитопенія). Люди з ІТП мають більший ризик кровотечі. Симптоми у пацієнтів з ІТП можуть включати петехії (невеликі плоскі червоні круглі плями на шкірі), синці, кровотечі з носа (кровотечі з носа), кровотечу з ясен та неможливість контролювати кровотечу з порізів або ран.
- Revolade також можна використовувати для лікування низької кількості тромбоцитів (тромбоцитопенія) у пацієнтів з вірусом гепатиту С (ВГС), якщо вони мали проблеми з побічними реакціями під час використання інтерферону. Багато людей з гепатитом С мають низький рівень тромбоцитів. наслідком самої хвороби, а також завдяки деяким противірусним лікарським засобам, які використовуються для її лікування. Приймаючи Revolade, вам може бути легше пройти повний курс противірусних препаратів (пегінтерферон та рибавірин).
- Revolade також може бути використаний для лікування дорослих пацієнтів із низькою кількістю клітин крові, спричиненою важкою апластичною анемією (SAA).
Протипоказання Коли Революд не слід використовувати
Не приймайте Revolade
- якщо у вас алергія на елтромбопаг або будь -який інший інгредієнт цього препарату (що містить Революд).
- Зверніться до лікаря, якщо ви вважаєте, що це стосується вас.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Revolade
Перед тим, як приймати Revolade, поговоріть зі своїм лікарем:
- якщо у вас проблеми з печінкою. Люди з низьким рівнем тромбоцитів, а також хронічним (тривалим) прогресуючим захворюванням печінки більш схильні до ризику виникнення побічних ефектів, включаючи пошкодження печінки та загрозливі для життя згустки крові. Якщо ваш лікар вважає, що користь від прийому Revolade перевищує ризики, під час лікування за вами будуть уважно стежити.
- якщо у вас є ризик утворення тромбів у венах або артеріях, або якщо ви знаєте, що згустки крові поширені у вашій родині.
- Ви можете мати підвищений ризик утворення тромбів:
- якщо ви похилого віку
- якщо вам довелося тривалий час лежати в ліжку
- якщо у вас пухлина
- якщо ви приймаєте протизаплідні таблетки або замісну гормональну терапію
- якщо ви нещодавно перенесли операцію або перенесли фізичні травми - якщо у вас надмірна вага (ожиріння)
- якщо ви курите
- якщо у вас прогресуюче хронічне захворювання печінки
- Якщо що -небудь із зазначеного стосується вас, будь ласка, повідомте свого лікаря перед початком лікування. Не слід приймати Revolade, якщо лікар не вважає, що очікувана користь перевищує ризик утворення згустків.
- якщо ви страждаєте від катаракти (помутніння кришталика ока)
- якщо у вас є інше захворювання крові, таке як мієлодиспластичний синдром (МДС). Перед тим, як почати прийом Revolade, ваш лікар проведе аналізи, щоб перевірити, чи немає у вас цього порушення крові. Якщо у вас MDS і ви приймаєте Revolade, ваш MDS може погіршитися.
- Скажіть своєму лікарю, якщо що -небудь із зазначеного стосується вас.
Огляд очей
Ваш лікар порекомендує вам перевірити наявність катаракти. Якщо у вас немає планових оглядів очей, ваш лікар призначить регулярний огляд. Його також можна перевірити на наявність кровотеч у сітківці або навколо неї (шар світлочутливих клітин у задній частині ока).
Йому будуть потрібні регулярні іспити
Перед тим як почати прийом Revolade, ваш лікар зробить аналіз крові, щоб перевірити ваші клітини крові, включаючи тромбоцити. Ці тести будуть повторюватися з періодичністю під час прийому ліків.
Аналізи крові на функцію печінки
Revolade може змінити результати аналізів крові, які можуть свідчити про пошкодження печінки - збільшення деяких ферментів печінки, особливо білірубіну та аланін / аспартат -трансаміназ. Якщо ви отримуєте інтерферон у поєднанні з Revolade для лікування низької кількості тромбоцитів через гепатит С, деякі проблеми з печінкою можуть погіршитися.
Перед початком прийому Revolade та під час лікування вам потрібно буде пройти аналіз крові для перевірки функції печінки. Можливо, вам доведеться припинити прийом Revolade, якщо кількість цих ферментів збільшується занадто сильно, або якщо з’являються фізичні ознаки ураження печінки.
- Прочитайте інформацію "Проблеми з печінкою" у розділі 4 цієї брошури
Аналізи крові на кількість тромбоцитів
Якщо Ви припините прийом Revolade, кількість Ваших тромбоцитів, швидше за все, знову знизиться протягом кількох днів.
Дуже висока кількість тромбоцитів може збільшити ризик утворення тромбів, проте тромби також можуть утворитися при нормальному або навіть низькому рівні тромбоцитів. Ваш лікар відрегулює дозу Revolade, щоб гарантувати, що кількість тромбоцитів не надто збільшиться.
Негайно зверніться за медичною допомогою, якщо у вас є такі ознаки тромбу:
- набряк, біль або болючість на одній нозі
- раптовий початок задишки, особливо разом з різким болем у грудях або прискореним диханням
- біль у животі (шлунку), набряк живота, кров у калі.
Тести для перевірки кісткового мозку
У людей, які можуть мати проблеми з кістковим мозком, такі ліки, як Revolade, можуть погіршити проблеми. Ознаки зміни кісткового мозку можуть проявлятися як відхилення в результатах аналізів крові. Ваш лікар може провести тести для перевірки кісткового мозку безпосередньо під час лікування Revolade.
Тести на травну кровотечу
Якщо ви отримуєте препарати інтерферону в поєднанні з Revolade, вас перевірять на наявність ознак кровотечі у шлунку або кишечнику після припинення прийому Revolade.
Перевірка серця
Можливо, лікарю потрібно буде перевірити ваше серце під час лікування Revolade та зробити електрокардіограму (ЕКГ).
Діти та підлітки
Revolade не рекомендується дітям молодше 1 року з ІТП. Також не рекомендується людям у віці до 18 років з низьким вмістом тромбоцитів через гепатит С або важкої апластичної анемії.
Взаємодії Які ліки або продукти харчування можуть змінити дію Revolade
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або будете приймати будь -які інші ліки.
Деякі з поширених ліків взаємодіють з Revolade, включаючи ліки та мінерали, що відпускаються за рецептом та без рецепта. До них відносяться: антацидні ліки для лікування розладу травлення, печії або виразки шлунка Коли його приймати)
- препарати, що називаються статинами, для зниження холестерину
- деякі ліки для лікування ВІЛ -інфекції, такі як лопінавір та / або ритонавір
- циклоспорин, що використовується при трансплантації та імунних захворюваннях
- мінерали, такі як залізо, кальцій, магній, алюміній, селен і цинк, які можна знайти у вітамінно -мінеральних добавках (коли його приймати)
- ліки, такі як метотрексат і топотекан, для лікування раку
- Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте будь -яке з цих ліків. Деякі з них не можна приймати разом з Revolade, або, можливо, доведеться змінити дозу, яку ви приймаєте, або змінити час прийому. Ваш лікар перегляне всі ліки, які ви приймаєте, і при необхідності запропонує замінити їх належним чином.
Існує більший ризик кровотечі, якщо ви також приймаєте ліки для запобігання утворенню тромбів. Ваш лікар обговорить це з вами.
Якщо ви приймаєте кортикостероїди, даназол та / або азатіоприн, вам може знадобитися прийняти меншу дозу або припинити їх прийом під час прийому Revolade.
Революцію з їжею та напоями
Не приймайте Revolade з напоями, молочними продуктами та сиром, оскільки кальцій у молочних продуктах впливає на всмоктування ліків.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Не використовуйте Revolade під час вагітності, якщо це не рекомендує лікар. Ефект Revolade під час вагітності невідомий.
- Скажіть своєму лікарю, якщо ви вагітні, якщо ви думаєте, що це можливо, або якщо ви плануєте завагітніти.
- Під час прийому Revolade використовуйте надійний метод контрацепції для запобігання вагітності
- Якщо ви завагітніли під час прийому Revolade, повідомте про це свого лікаря.
Не годуйте грудьми під час прийому Revolade. Невідомо, чи Revolade проникає у грудне молоко.
- Якщо ви годуєте грудьми або плануєте годувати грудьми, повідомте про це свого лікаря.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
- Revolade може викликати запаморочення та мати інші побічні ефекти, які призводять до меншої уваги.
- Не керуйте транспортними засобами та не працюйте з механізмами, якщо ви не впевнені, що вас це стосується.
Доза, спосіб та час введення Як користуватися Revolade: дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта. Не змінюйте свою дозу або графік прийому Revolade, якщо лікар або фармацевт не порадить вам це зробити. Під час прийому Revolade вас буде лікувати лікар із досвідом роботи зі спеціалістами у лікуванні вашого стану.
Скільки брати
Для ITP
Дорослі та діти (від 6 до 17 років) - рекомендована початкова доза для ІТП - одна таблетка Revolade 50 мг на день. Якщо ви зі Східної Азії (китайці, японці, тайванці, тайці чи корейці), можливо, вам доведеться почати з меншої дози 25 мг.
Діти (від 1 до 5 років) - рекомендована початкова доза для ІТП - це одна таблетка Revolade 25 мг на день.
При гепатиті С.
Дорослі - рекомендована початкова доза для гепатиту С - це одна таблетка Revolade на 25 мг на день. Якщо ви східно -азіатського походження (китайці, японці, тайванці, тайці чи корейці), ви почнете з тієї ж дози 25 мг.
Для SAA
Дорослі - рекомендована початкова доза для ААС - одна таблетка Революд 50 мг на день. Якщо ви зі Східної Азії (китайці, японці, тайванці, тайці чи корейці), можливо, вам доведеться почати з меншої дози 25 мг.
Для роботи Revolade може знадобитися від 1 до 2 тижнів. Виходячи з вашої відповіді на Revolade, ваш лікар може порекомендувати щоденну зміну дози.
Як приймати таблетки
Проковтніть таблетку цілою, запивши невеликою кількістю води.
Коли його приймати
Переконайтесь, що-
- за 4 години до прийому Revolade
- і через 2 години після прийому Revolade
Ви не вживаєте нічого з наступного:
- такі продукти, як сир, масло, йогурт або морозиво
- молоко або смузі на основі молока, напої, що містять молоко, йогурт або вершки
- антациди, тип ліків від розладу травлення та печії
- деякі вітамінні та мінеральні добавки, включаючи залізо, кальцій, магній, алюміній, селен і цинк.
Якщо це станеться, ліки не будуть належним чином всмоктуватися в організм.
Для отримання додаткових порад щодо відповідної їжі та напоїв зверніться до лікаря.
Якщо ви забули прийняти Revolade
Наступну дозу прийміть у звичайний час. Не приймайте більше однієї дози Revolade за день.
Якщо ви припините використання Revolade
Не припиняйте прийом Revolade, не поговоривши зі своїм лікарем. Якщо лікар радить припинити лікування, кількість тромбоцитів перевірятиметься щотижня протягом чотирьох тижнів.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Revolade
Негайно зверніться до лікаря або фармацевта.По можливості покажіть їм коробку або цю брошуру. Будь -які ознаки або симптоми побічних ефектів перевірятимуться і негайно будуть належним чином лікуватися.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Revolade
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Симптоми, які потребують уваги: Зверніться до лікаря
У людей, які приймають Revolade для ІТП або низького рівня тромбоцитів у крові через гепатит С, можуть розвинутися ознаки потенційно серйозних побічних ефектів. Важливо повідомити лікаря, якщо у вас виникнуть ці симптоми.
Вищий ризик утворення тромбів
Деякі люди можуть мати більший ризик утворення тромбів, і такі ліки, як Revolade, можуть погіршити цю проблему. Раптове закупорювання кровоносної судини згустком крові є рідкісним побічним ефектом і може вразити до 1 на 100 осіб.
Негайно зверніться до лікаря, якщо у вас виникли ознаки та симптоми тромбу, такі як:
- набряк, біль, тепло, почервоніння або болючість на одній нозі
- раптовий початок задишки, особливо разом з різким болем у грудях або прискореним диханням
- біль у животі (шлунку), набряк живота, кров у калі.
Проблеми з печінкою
Revolade може викликати зміни, які виявляються в аналізах крові, і можуть бути ознаками ураження печінки. Проблеми з печінкою (збільшення ферментів, виявлених у аналізах крові) є загальними і можуть зачіпати до 1 з 10 осіб. Інші проблеми з печінкою (жовч не надходить належним чином) є рідкісними і можуть вражати до 1 з 10 осіб.
Якщо у вас є які -небудь з цих ознак проблем із печінкою:
- пожовтіння шкіри або білків очей (жовтяниця)
- сеча надзвичайно темного кольору
- Негайно повідомте лікаря.
Кровотеча або синці після припинення лікування
Протягом двох тижнів після припинення застосування Revolade кількість тромбоцитів зазвичай зменшується до тієї, якою вона була до початку застосування Revolade. Низький вміст тромбоцитів може збільшити ризик кровотеч або синців. Ваш лікар перевірятиме кількість тромбоцитів протягом щонайменше 4 тижнів після припинення прийому Revolade.
- Скажіть своєму лікарю, якщо у вас є кровотеча або синці після припинення прийому Revolade.
У деяких людей після припинення прийому пегінтерферону, рибавірину та Революду з’являється кровотеча в системі травлення. Симптоми включають:
- темний стілець, зміна кольору стільця - це рідкісний побічний ефект, який може вплинути до 1 на 100 осіб)
- кров у калі
- виділення крові або чогось подібного до кавової гущі
- Негайно повідомте лікаря, якщо у вас виникли будь -які з цих симптомів.
Інші можливі побічні ефекти у дорослих з ІТП
Поширені побічні ефекти Вони можуть виникнути до 1 з 10 осіб:
- нудота
- діарея
- катаракта (помутніння кришталика ока)
- сухі очі
- незвичайне випадання або витончення волосся
- висип
- свербіж
- м’язові болі, м’язові спазми
- біль у спині
- кістковий біль
- поколювання та оніміння в руках або ногах
- рясний менструальний цикл
- виразки у роті.
Поширені побічні ефекти, які можуть проявитися при аналізі крові:
- збільшення ферментів печінки
- підвищений білірубін (речовина, що виробляється печінкою)
- підвищений рівень деяких білків.
Нечасті побічні ефекти
Вони можуть вражати до 1 з 100 осіб:
- порушення кровопостачання частини серця
- раптова задишка, особливо коли супроводжується різким болем у грудях та / або прискореним диханням, що може бути ознакою тромбу в легенях (див. "Вищий ризик утворення тромбів" на початку розділу 4
- втрата функції частини легені внаслідок закупорки легеневої артерії
- проблеми з печінкою, включаючи пожовтіння очей та шкіри
- прискорене серцебиття, нерегулярне серцебиття, синюшне забарвлення шкіри
- порушення серцевого ритму (подовження інтервалу QT)
- запалення вени
- синці
- біль у горлі та дискомфорт при ковтанні, запалення легенів, пазух, мигдалин, носа та горла
- вплив
- пневмонія
- втрата апетиту
- хворобливий набряк суглобів, викликаний сечовою кислотою (подагра)
- проблеми зі сном, депресія, втрата інтересу, зміна настрою
- відчуття сонливості, проблеми з рівновагою, мовою та нервовими функціями, мігрень, тремор
- проблеми з очима, включаючи розмитість і менш чіткий зір
- біль у вухах, запаморочення
- проблеми з носом, горлом і пазухами, проблеми з диханням під час сну
- проблеми з травною системою, включаючи: блювоту, метеоризм, часті випорожнення, біль і болючість у животі, харчове отруєння
- рак прямої кишки
- проблеми з ротом, включаючи сухість або біль у роті, болючість язика, кровоточивість ясен,
- зміни шкіри, включаючи підвищену пітливість, пухирчасту та сверблячу висип, червоні плями, зміни зовнішності
- сонячні опіки
- почервоніння або набряк навколо рани
- кровотеча навколо катетера (якщо є)
- відчуття стороннього тіла в місці ін’єкції
- м’язова слабкість
- проблеми з нирками, включаючи: запалення нирок, надмірне сечовипускання вночі, ниркова недостатність, інфекція сечовивідних шляхів, лейкоцити в сечі
- нездужання, лихоманка, відчуття жару, біль у грудях
- холодний піт
- запалення ясен
- шкірна інфекція.
Нечасті побічні ефекти, які можуть проявитися при аналізі крові:
- зменшення кількості еритроцитів (анемія), лейкоцитів та тромбоцитів
- збільшення кількості еритроцитів
- зміни морфології крові
- зміна рівня сечової кислоти, кальцію та калію.
Інші можливі побічні ефекти у дітей з ІТП
Дуже поширені побічні ефекти
Вони можуть вразити більш ніж 1 з 10 дітей:
- біль у горлі, нежить, закладеність носа та чхання
- інфекція носа, пазух носа, горла та верхніх дихальних шляхів, застуда (інфекція верхніх дихальних шляхів)
- діарея.
Поширені побічні ефекти
Вони можуть вразити до 1 з 10 дітей:
- труднощі зі сном (безсоння)
- біль у животі
- зубний біль
- кашель
- біль у носі та горлі
- свербіж носа, нежить або закладений ніс
- висока температура.
Інші можливі побічні ефекти у людей з гепатитом С.
Дуже поширені побічні ефекти
Вони можуть вражати більш ніж 1 з 10 осіб:
- головний біль
- зниження апетиту
- безсоння
- кашель
- нудота, діарея
- м’язовий біль, свербіж, брак енергії, висока температура, незвичайне випадання волосся, відчуття слабкості, грипоподібна хвороба, набряки в руках і ногах, озноб.
Дуже поширені побічні ефекти, які можуть проявитися при аналізі крові:
- зменшення кількості еритроцитів (анемія).
Поширені побічні ефекти
Вони можуть вражати до 1 з 10 осіб:
- інфекції сечовидільної системи
- запалення носових ходів, горла та рота, грипоподібні симптоми, сухість у роті, біль або біль у роті, зубний біль
- втрата ваги
- порушення сну, аномальна сонливість, сплутаність свідомості, депресія, тривога, збудження
- запаморочення, проблеми з концентрацією уваги та пам’яттю
- поколювання або оніміння в руках або ногах
- запалення в мозку
- проблеми з очима, включаючи катаракту (помутніння кришталика ока) сухість очей, невеликі жовті відкладення в сітківці ока, пожовтіння білків очей
- кровотеча в сітківці або навколо неї (присутня в задній частині ока)
- відчуття запаморочення, серцебиття, задишки
- кашель з мокротою
- проблеми з травною системою, включаючи: блювоту, біль у шлунку, розлад травлення, запор, набряк шлунка, порушення смаку, запалення шлунка, геморой, набряк судин та кровотечу у стравоході (езофагіт), подразнення кишечника
- проблеми з печінкою, включаючи: згусток крові, пожовтіння білків очей або шкіри (жовтяниця), рак печінки
- зміни шкіри, включаючи: висип, сухість шкіри, екзему, почервоніння шкіри, свербіж, надмірне потовиділення, незвичайний ріст шкіри? біль у суглобах, біль у спині, кістки, біль у руках або ногах, м’язові спазми
- дратівливість, загальне погане самопочуття, біль у грудях та дискомфорт
- реакції в місці ін’єкції
- порушення серцевого ритму (подовження інтервалу QT).
Поширені побічні ефекти, які можуть проявитися при аналізі крові:
- підвищення рівня цукру в крові (гіперглікемія)
- зменшення кількості лейкоцитів
- зниження білків крові
- розпад еритроцитів (гемолітична анемія)
- підвищений білірубін (речовина, що виробляється печінкою)
- зміни ферментів, що контролюють згортання крові.
Нечасті побічні ефекти
Вони можуть вражати до 1 з 100 осіб:
- біль при сечовипусканні.
Нечасті побічні ефекти
Частоту неможливо оцінити за наявними даними
- зміна кольору шкіри
У зв’язку з лікуванням Revolade у пацієнтів з тяжкою апластичною анемією (SAA) повідомлялося про такі побічні ефекти.
Дуже поширені побічні ефекти
Вони можуть вражати до 1 з 10 осіб:
- кашель
- головний біль
- хрипи (задишка)
- біль у носі та горлі
- нежить
- біль у животі
- діарея
- нудота
- синці
- болі в суглобах
- м’язові спазми
- біль в руках, ногах, кистях і стопах
- запаморочення
- відчуття сильної втоми
- лихоманка
- безсоння
Дуже поширені побічні ефекти, які можуть проявитися при аналізі крові:
- підвищення рівня печінкових ферментів (трансаміназ). Аналізи крові можуть показати аномальні зміни в клітинах кісткового мозку.
Поширені побічні ефекти
Вони можуть вражати до 1 з 10 осіб:
- тривога
- депресія
- Відчуйте холод
- загальне нездужання
- проблеми з очима, які включають: розмитість і менш чіткий зір, катаракту, бачення плям в оці через недосконалу прозорість склоподібного тіла, сухість очей, свербіж очей, пожовтіння шкіри або білків очей
- носова кровотеча
- кровоточивість ясен
- пухирі в роті
- проблеми з травною системою, які включають: блювоту, зміну апетиту (збільшення або зменшення), біль / дискомфорт у животі, здуття живота, вітер, зміну кольору стільця
- непритомність
- шкірні проблеми, які включають: невеликі червоні або фіолетові плями, викликані кровотечею на шкірі (петехії), висип, свербіж, ураження шкіри
- біль у спині
- біль у м’язах
- кістковий біль
- слабкість
- набряк тканин, зазвичай нижніх кінцівок, через затримку води
- аномально знебарвлена сеча
- порушення кровопостачання селезінки (інфаркт селезінки).
Поширені побічні ефекти, які можуть проявитися при аналізі крові:
- збільшення ферментів через травму м’язів (креатинфосфокіназа)
- накопичення заліза в крові
- зменшення кількості лейкоцитів (нейтропенія)
- зниження рівня цукру в крові (гіпоглікемія)
- підвищений білірубін (речовина, що виробляється печінкою)
Нечасті побічні ефекти
Частоту неможливо оцінити за наявними даними
- зміна кольору шкіри
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до свого лікаря, фармацевта або медсестри. Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему повідомлень. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти більше інформацію про безпеку застосування цього препарату.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та блістері після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Інша інформація
Що містить Revolade
Діючою речовиною Революду є ельтромбопаг.
12,5 мг таблетки, вкриті оболонкою
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить оламіну елтромбопагу, еквівалентного 12,5 мг елтромбопагу.
25 мг таблетки, вкриті оболонкою
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить оламіну ельтромбопагу, еквівалентного 25 мг елтромбопагу.
50 мг таблетки, вкриті оболонкою
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить оламіну ельтромбопагу, еквівалентного 50 мг ельтромбопагу.
Таблетки, вкриті оболонкою, 75 мг
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить оламіну ельтромбопагу, еквівалентного 75 мг елтромбопагу.
Допоміжні інгредієнти: гіпромелоза, макрогол 400, стеарат магнію, маніт (Е421), целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію крохмальгліколят, діоксид титану (Е171).
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Revolade 50 мг також містять червоний оксид заліза (E172), жовтий оксид заліза (E172).
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Revolade 75 мг також містять червоний оксид заліза (E172), жовтий оксид заліза (E172).
Як виглядає Revolade та вміст упаковки
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Revolade 12,5 мг-круглі, двоопуклі, білого кольору, з тисненням «GS MZ1» та «12,5» з одного боку.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Revolade 25 мг-круглі, двоопуклі, білі, з тисненням "GS NX3" та "25".
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Revolade 50 мг-круглі, двоопуклі, коричневі, з тисненням "GS UFU" та "50" на одній стороні.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Revolade 75 мг, круглі, двоопуклі, рожеві, з тисненням "GS FFS" та "75".
Вони поставляються в алюмінієвих блістерах в упаковці, що містить 14 або 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, і в багатоупаковці, що містить 84 (3 упаковки по 28) таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
Не всі розміри упаковок можуть продаватися у вашій країні.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
РОЗМІНЮЙТЕ ПЛАНШИ, ПОКРИТІ ПЛЕНКОЮ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 12,5 мг
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить оламіну елтромбопагу, еквівалентного 12,5 мг елтромбопагу.
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 25 мг
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить оламіну ельтромбопагу, еквівалентного 25 мг елтромбопагу.
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 50 мг
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить оламіну ельтромбопагу, еквівалентного 50 мг ельтромбопагу.
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 75 мг
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить оламіну ельтромбопагу, еквівалентного 75 мг елтромбопагу.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет, вкритий плівковою оболонкою.
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 12,5 мг
Кругла, двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, білого кольору (приблизно 7,9 мм у діаметрі) з тисненням "GS MZ1" та "12,5" з одного боку.
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 25 мг
Кругла двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, білого кольору (приблизно 10,3 мм у діаметрі) з тисненням "GS NX3" та "25" на одній стороні.
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 50 мг
Кругла, двоопукла, таблетка, вкрита плівковою оболонкою коричневого кольору (приблизно 10,3 мм у діаметрі) з тисненням "GS UFU" та "50" з одного боку.
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 75 мг
Кругла, двоопукла, рожева таблетка, вкрита плівковою оболонкою (приблизно 10,3 мм у діаметрі) з тисненням "GS FFS" та "75" з одного боку.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Revolade показаний пацієнтам старше 1 року з хронічною аутоімунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП), які не піддаються іншому лікуванню (наприклад, кортикостероїдам, імуноглобулінам) (див. Розділи 4.2 та 5.1).
Revolade показаний дорослим пацієнтам з хронічною інфекцією вірусу гепатиту С (Вірус гепатиту С, HCV) для лікування тромбоцитопенії, коли ступінь тромбоцитопенії є основним фактором, що перешкоджає початку або обмежує здатність підтримувати оптимальну терапію на основі інтерферону (див. Розділи 4.4 та 5.1).
Revolade показаний дорослим пацієнтам з тяжкою набутою апластичною анемією (SAA), стійкою до попередньої імуносупресивної терапії або сильно попередньо обробленою і непридатною для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (див. Розділ 5.1).
04.2 Дозування та спосіб введення
Лікування ельтромбопагом слід розпочинати та продовжувати під наглядом лікаря, який має досвід лікування гематологічних захворювань або лікування хронічного гепатиту С та його ускладнень.
Дозування
Необхідну дозування ельтромбопагу слід індивідуалізувати залежно від кількості тромбоцитів у пацієнта. Метою лікування ельтромбопагом не повинно бути нормалізація кількості тромбоцитів.
Порошок для пероральної суспензії може призвести до більш високого впливу ельтромбопагу, ніж у формі таблеток (див. Розділ 5.2). При переході з таблетованої форми на порошкову для пероральної суспензії кількість тромбоцитів слід контролювати щотижня протягом 2 тижнів.
Хронічна аутоімунна (ідіопатична) тромбоцитопенія
Для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів ≥ 50000 / мкл слід використати найнижчу дозу елтромбопагу. Коригування дози базується на реакції кількості тромбоцитів.
Ельтромбопаг не слід застосовувати для нормалізації кількості тромбоцитів. У клінічних дослідженнях кількість тромбоцитів, як правило, збільшувалася протягом 1-2 тижнів після початку елтромбопагу і зменшувалася протягом 1-2 тижнів після припинення.
Дорослі та дитяче населення у віці 6-17 років
Рекомендована початкова доза ельтромбопагу становить 50 мг 1 раз на добу. Пацієнтам східно -азіатського походження (наприклад, китайцям, японцям, тайванцям, корейцям або тайцям) лікування ельтромбопагом слід розпочинати зменшеною дозою 25 мг один раз на день (див. Розділ 5.2).
Педіатричне населення у віці від 1 до 5 років
Рекомендована початкова доза елтромбопагу становить 25 мг 1 раз на добу.
Моніторинг дози та її зміна
Після початку лікування елтромбопагом дозу слід відкоригувати для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів ≥ 50000 / мкл, необхідної для зменшення ризику кровотечі. Не слід перевищувати добову дозу 75 мг.
Під час терапії елтромбопагом слід регулярно контролювати хімічний склад крові та показники функції печінки, а режим дозування ельтромбопагу слід коригувати, виходячи з кількості тромбоцитів, як зазначено у Таблиці 1. Під час терапії елтромбопагом щотижня слід оцінювати загальний аналіз крові, включаючи кількість тромбоцитів та периферичні мазка крові до досягнення стабільної кількості тромбоцитів (≥ 50000 / мкл протягом щонайменше 4 тижнів).
Згодом необхідно щомісяця проводити повний аналіз крові, включаючи кількість тромбоцитів та мазок з периферичної крові.
Таблиця 1 Зміни дози ельтромбопагу у пацієнтів з ІТП
* - Для пацієнтів, які приймають елтромбопаг у дозі 25 мг раз на два дні, збільшують дозу до 25 мг один раз на день.
? - Пацієнтам, які приймають елтромбопаг у дозі 25 мг 1 раз на день, слід розглянути дозу 12,5 мг 1 раз на день або, альтернативно, 25 мг 1 раз на два дні.
Елтромбопаг можна призначати як доповнення до інших ліків від ІТП. Режим дозування супутніх ліків для лікування ІТП слід змінити відповідно до клінічних обставин, щоб уникнути надмірного збільшення кількості тромбоцитів під час терапії елтромбопагом.
Необхідно почекати щонайменше 2 тижні, щоб побачити вплив будь -яких змін дози на відповідь пацієнта на тромбоцити, перш ніж розглядати інше коригування дози.
Стандартна модифікація дози елтромбопагу, або вниз, або вгору, повинна становити 25 мг один раз на день.
Припинення лікування
Лікування елтромбопагом слід припинити, якщо кількість тромбоцитів не підвищиться до рівня, достатнього для уникнення клінічно значущої кровотечі після чотирьох тижнів терапії 75 мг ельтромбопагу один раз на день.
Пацієнти повинні проходити періодичну клінічну оцінку, а продовження лікування повинен вирішувати лікар в індивідуальному порядку. У пацієнтів без спленектомії це має включати оцінку спленектомії. Після припинення лікування можливий рецидив тромбоцитопенії (див. Розділ 4.4).
Тромбоцитопенія, пов’язана з хронічним гепатитом ВГС
Коли ельтромбопаг вводять у поєднанні з противірусними засобами, слід ознайомитися з короткою характеристикою препарату відповідних одночасно введених лікарських засобів для отримання повної інформації щодо відповідної інформації щодо безпеки та протипоказань.
У клінічних дослідженнях кількість тромбоцитів, як правило, почала збільшуватися протягом 1 тижня після початку елтромбопагу. Метою лікування елтромбопагом має бути досягнення мінімальної кількості тромбоцитів, необхідної для початку противірусної терапії, відповідно до рекомендацій клінічної практики. Під час противірусної терапії метою лікування має бути підтримка рівня тромбоцитів на рівні, що запобігає ризику ускладнень кровотечі, зазвичай близько 50000 - 75000 / мкл. Слід уникати кількості тромбоцитів> 75000 / мкл. Зміни дози залежать від реакції кількості тромбоцитів.
Початковий режим дозування
Елтромбопаг слід починати з дози 25 мг один раз на день. Не потрібно змінювати дозу для пацієнтів з хронічним гепатитом гепатиту С східно -азіатського походження або для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (див. Розділ 5.2).
Моніторинг дози та її зміна
Дозу елтромбопагу слід змінювати з кроком 25 мг кожні 2 тижні для досягнення цільової кількості тромбоцитів, необхідної для початку противірусної терапії. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня перед початком противірусної терапії. Кількість тромбоцитів може знизитися на початку противірусної терапії, тому слід уникати негайних змін дози ельтромбопагу (див. Таблицю 2).
Під час противірусної терапії дозу елтромбопагу слід змінювати у міру необхідності, щоб уникнути зменшення дози пегінтерферону через зменшення кількості тромбоцитів, що може піддати пацієнта ризику кровотечі (див. Таблицю 2). Кількість тромбоцитів слід контролювати щотижня під час противірусної терапії до досягнення стабільної кількості тромбоцитів, зазвичай близько 50000-75000 / мкл. Тоді щомісяця слід проводити повний аналіз крові, включаючи кількість тромбоцитів та мазок периферичної крові. Якщо кількість тромбоцитів перевищує необхідну ціль, слід розглянути можливість зменшення дози на 25 мг від добової дози. Бажано почекати 2 тижні, щоб оцінити наслідки цього та будь -які подальші корекції дози.
Не слід перевищувати дозу 100 мг ельтромбопагу один раз на день.
Таблиця 2 Зміни дози ельтромбопагу у пацієнтів з хронічним гепатитом HCV під час противірусної терапії
* - Пацієнтам, які приймають елтромбопаг у дозі 25 мг один раз на день, слід розглянути можливість повторного початку лікування у дозі 25 мг через день.
? - Кількість тромбоцитів може зменшитися на початку противірусної терапії, тому слід уникати негайного зменшення дози елтромбопагу.
Припинення лікування
Лікування ельтромбопагом слід припинити, якщо кількість тромбоцитів, необхідна для початку противірусної терапії, не була досягнута після 2 тижнів прийому 100 мг.
Якщо не обґрунтовано інше, лікування ельтромбопагом слід припинити після припинення противірусної терапії. Надмірна відповідь на кількість тромбоцитів або серйозні відхилення у функціональних тестах печінки також потребують припинення лікування.
Важка апластична анемія
Початковий режим дозування
Лікування ельтромбопагом слід починати з дози 50 мг 1 раз на день. Для пацієнтів східно -азіатського походження лікування ельтромбопагом слід розпочинати із зменшення дози 25 мг один раз на день (див. Розділ 5.2). Лікування не слід розпочинати, якщо у пацієнтів вже є цитогенетичні аномалії хромосоми 7.
Моніторинг дози та її зміна
Гематологічна відповідь вимагає титрування дози, зазвичай до 150 мг, і може тривати до 16 тижнів після початку лікування елтромбопагом (див. Розділ 5.1). Для досягнення цільового рівня тромбоцитів дозу елтромбопагу слід змінювати з кроком 50 мг. кількість ≥ 50000 / мкл.Пацієнтам, які приймають 25 мг 1 раз на добу, дозу слід збільшити до 50 мг на день перед наступним збільшенням по 50 мг. Її не слід перевищувати. Дозу 150 мг на день Необхідно контролювати клінічні гематологічні та печінкові проби під час терапії ельтромбопагом та модифікованого режиму дозування елтромбопагу на основі кількості тромбоцитів, як зазначено у таблиці 3.
Таблиця 3 Зміна дози елтромбопагу у пацієнтів з тяжкою апластичною анемією
Зниження для пацієнтів з трилінійною відповіддю (лейкоцити, еритроцити та тромбоцити)
Для пацієнтів, які досягають трилінійної відповіді, включаючи незалежність від переливання, що триває щонайменше 8 тижнів: дозу елтромбопагу можна зменшити на 50%.
Якщо показники крові залишаються стабільними через 8 тижнів при зниженій дозі, елтромбопаг слід припинити та контролювати показники крові. Якщо кількість тромбоцитів знизиться від рівня гемоглобіну до рівня нейтрофілів до рівня
Переривання
Якщо після 16 тижнів терапії елтромбопагом гематологічна відповідь не настала, терапію слід припинити. У разі виявлення нових цитогенетичних відхилень слід розглянути, чи доцільна продовження терапії елтромбопагом (див. Розділи 4.4 та 4.8). Надмірна реакція на кількість тромбоцитів (як зазначено у Таблиці 3) або серйозні порушення печінкових проб також потребують припинення елтромбопагу (див. Розділ 4.8).
Особливі популяції
Ниркова недостатність
Пацієнтам з нирковою недостатністю коригування дози не потрібне. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати елтромбопаг з обережністю та під ретельним наглядом, наприклад, шляхом перевірки креатиніну сироватки крові та / або аналізу сечі (див. Розділ 5.2).
Печінкова недостатність
Ельтромбопаг не слід застосовувати пацієнтам з ІТП з печінковою недостатністю (бал за Чайлдом-П’ю ≥ 5), якщо очікувана користь не перевищує виявлений ризик тромбозу ворітної вени (див. Розділ 4.4).
Якщо застосування елтромбопагу вважається необхідним для пацієнтів з ІТП з печінковою недостатністю, початкова доза повинна становити 25 мг один раз на день.Після початку введення дози ельтромбопагу у пацієнтів з печінковою недостатністю-3-тижневий інтервал до збільшення дози.
Для пацієнтів з тромбоцитопенією з хронічним гепатитом гепатиту С та легкою печінковою недостатністю (оцінка за Чайлдом-П’ю ≤ 6) корекція дози не потрібна. Пацієнтам з хронічним гепатитом ВГС та тяжкою апластичною анемією з печінковою недостатністю слід починати елтромбопаг у дозі 25 мг один раз на день (див. Розділ 5.2). Після початку лікування ельтромбопагом у пацієнтів з печінковою недостатністю слід збільшити інтервал у 2 тижні до збільшення дози.
Існує підвищений ризик розвитку побічних явищ, включаючи декомпенсацію печінки та тромбоемболічні явища, у пацієнтів з тромбоцитопенією з прогресуючим хронічним захворюванням печінки, які отримують лікування елтромбопагом або під час підготовки до інвазивних процедур, або у пацієнтів з хронічним гепатитом гепатиту С, які отримують противірусну терапію (див. Розділи 4.4 та 4.8).
Літні громадяни
Дані про застосування елтромбопагу у пацієнтів з ІТП у віці 65 років і старші обмежені, а клінічний досвід у пацієнтів з ІТП у віці старше 85 років відсутній. У клінічних дослідженнях з елтромбопагом загальних відмінностей клінічно не спостерігалося. Значний рівень безпеки елтромбопагу серед пацієнти віком щонайменше 65 років та молодші. Інший зареєстрований клінічний досвід не виявив відмінностей у відповідях між літніми та молодшими пацієнтами, однак більшу чутливість деяких літніх суб’єктів не можна виключити (див. розділ 5.2).
Дані про застосування елтромбопагу у пацієнтів з хронічним гепатитом гепатиту С та ААС старше 75 років обмежені. У цих пацієнтів слід дотримуватися обережності (див.
Пацієнти Східної Азії
Пацієнтам східно -азіатського походження (таким як китайці, японці, тайванці, корейці або тайці), включаючи пацієнтів з печінковою недостатністю, елтромбопаг слід розпочинати з дози 25 мг один раз на день (див. Розділ 5.2).
Слід продовжувати контролювати кількість тромбоцитів у пацієнта та дотримуватись стандартних критеріїв для подальшої зміни дози.
Педіатричне населення
Revolade не рекомендується дітям віком до 1 року з хронічною ІТП через недостатність даних про безпеку та ефективність. Безпека та ефективність елтромбопагу у дітей та підлітків (
Спосіб введення
Пероральне застосування.
Таблетки слід приймати принаймні за дві години до або через чотири години після прийому будь -яких продуктів, таких як антациди, молочні продукти (або інші харчові продукти, що містять кальцій), або мінеральні добавки, що містять полівалентні катіони (наприклад, залізо, кальцій, магній, алюміній, селен та цинк). ) (див. розділи 4.5 та 5.2).
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до елтромбопагу або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Існує підвищений ризик розвитку побічних реакцій, включаючи небезпечну для життя декомпенсацію печінки та тромбоемболічні явища, у пацієнтів з гепатитом, викликаним тромбоцитопенічною ВГС, з прогресуючим хронічним захворюванням печінки, що визначається низьким вмістом альбуміну ≤ 35 г / л або за моделлю оцінки. Захворювання печінки (MELD) ≥ 10 при лікуванні елтромбопагом у поєднанні з терапією на основі інтерферону. Крім того, переваги лікування з точки зору частки пацієнтів, які досягли стійкої вірусологічної відповіді (SVR) порівняно з плацебо, були скромними у цих пацієнтів (особливо у тих, у кого вихідний рівень альбуміну ≤ 35 г / л) порівняно з загальною групою.Лікування ельтромбопагом у цих пацієнтів повинно розпочинатися тільки лікарями, які мають досвід лікування прогресуючого хронічного гепатиту ВГС, і лише тоді, коли ризики тромбоцитопенії або припинення противірусної терапії потребують втручання. Якщо лікування вважається клінічно показаним, необхідний ретельний моніторинг цих пацієнтів.
Поєднання з противірусними засобами прямої дії
Безпека та ефективність не встановлені у поєднанні з противірусними засобами прямої дії, схваленими для лікування хронічного гепатиту HCV.
Ризик гепатотоксичності
Введення ельтромбопагу може спричинити порушення функції печінки та виражену гепатотоксичність, що може бути небезпечним для життя. У контрольованих клінічних випробуваннях з елтромбопагом при хронічній ІТФ спостерігалося підвищення сироваткової аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну (див. Розділ 4.8).
Ці зміни були переважно легкими (1-2 ступінь), оборотними і не супроводжувалися клінічно значущими симптомами, які вказували б на «порушення функції печінки». і 1 пацієнт групи елтромбопагу мав "порушення 4 ступеня показників функції печінки. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях у педіатричних пацієнтів (віком від 1 до 17 років) з хронічним ІТП значення АЛТ ≥ 3 рази перевищувало верхню межу норми ( x ULN) спостерігали у 4,7% та 0% груп елтромбопагу та плацебо відповідно.
У 2 контрольованих клінічних випробуваннях у пацієнтів з хронічним гепатитом С, рівень АЛТ або АСТ ≥ 3 разів перевищував верхню межу норми (ГМН) у 34% та 38% груп елтромбопагу та плацебо відповідно. Більшість пацієнтів, які отримували елтромбопаг у комбінації з пегінтерфероном / рибавірином, будуть відчувати непряму гіпербілірубінемію. Загалом, загальний білірубін ≥ 1,5 разів перевищував ВМН у 76% та 50% груп елтромбопагу та плацебо відповідно.
Перед початком елтромбопагу, кожні 2 тижні на етапі коригування дози та щомісяця після досягнення стабільної дози слід вимірювати рівень АЛТ, АСТ та білірубіну в сироватці крові.
Ельтромбопаг інгібує глюкорозилтрансферазу UDP 1A1 та поліпептид транспортера органічних аніонів (OATP) 1B1, що може призвести до непрямої гіпербілірубінемії. Фракціонування слід проводити, якщо рівень білірубіну підвищений. Відхилення у функціональних тестах печінки сироватки слід оцінити шляхом повторного тестування протягом 3-5 днів Якщо відхилення підтверджуються, слід контролювати показники печінкової функції печінки до тих пір, поки відхилення не зникнуть, не стабілізуються або не повернуться до вихідного рівня.
Прийом елтромбопагу слід припинити, якщо рівень АЛТ підвищиться (≥ 3 рази вище норми верхнього рівня у пацієнтів з нормальною функцією печінки, або ≥ 3 рази у порівнянні з вихідною або> 5 разів у верхній частині крові, у залежності від того, що нижче, у пацієнтів із збільшенням рівня трансаміназ напередодні лікування).
- прогресивний, або
- зберігаються протягом ≥ 4 тижнів, або
- супроводжуються підвищенням прямого білірубіну, або
- супроводжуються клінічними симптомами ураження печінки або ознаками декомпенсації печінки.
При призначенні ельтромбопагу пацієнтам із захворюваннями печінки потрібна обережність. Пацієнтам з ІТП та САА слід застосовувати меншу початкову дозу елтромбопагу. При призначенні пацієнтам з печінковою недостатністю потрібен ретельний моніторинг (див. Розділ 4.2).
Печінкова недостатність (застосування з інтерфероном)
Порушення функції печінки у пацієнтів з хронічним гепатитом HCV: Необхідний моніторинг у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г / л) або з вихідним показником MELD ≥ 10.
Пацієнти з хронічним гепатитом гепатиту С та цирозом печінки можуть піддаватися ризику декомпенсації печінки під час лікування альфа -інтерфероном. У 2 контрольованих клінічних випробуваннях у пацієнтів з тромбоцитопенією з хронічним гепатитом HCV печінкова декомпенсація (асцит, печінкова енцефалопатія, варикозна кровотеча, спонтанний бактеріальний перитоніт) реєструвалася частіше у групі елтромбопагу (11%), ніж у групі плацебо (6%). У пацієнтів із низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г / л) або показником MELD ≥ 10 на початковому етапі спостерігався триразовий підвищений ризик декомпенсації печінки та підвищений ризик смертельних побічних ефектів порівняно з тими, у кого печінка прогресувала у меншій стадії. Крім того, переваги лікування щодо швидкості досягнення SVR порівняно з плацебо були скромними у цих пацієнтів (особливо у тих, у кого вихідний рівень альбуміну ≤ 35 г / л) порівняно з загальною групою. Ельтромбопаг слід призначати цим пацієнтам лише після ретельного обміркування очікуваної користі та ризику. Пацієнти з такими ознаками повинні бути ретельно обстежені на наявність ознак та симптомів печінкової декомпенсації. Для критеріїв припинення застосування слід посилатися на відповідний опис характеристик препарату Інтерферон. Ельтромбопаг слід припинити, якщо противірусну терапію припинити через декомпенсацію печінки.
Тромботичні / тромбоемболічні ускладнення
У контрольованих клінічних випробуваннях у пацієнтів з тромбоцитопенією з хронічним гепатитом HCV, які отримували терапію на основі інтерферону (n = 1439), у 38 з 955 (4%) суб'єктів, які отримували лікування елтромбопагом, і у 6 з 484 (1%) суб'єктів у групі плацебо були тромбоемболічні події (TEE). Повідомлення про тромботичні / тромбоемболічні ускладнення включали як венозні, так і артеріальні події. Більшість ТЕ були несерйозними і вирішилися до кінця дослідження. Тромбоз портальних вен був найпоширенішим ТЕО в обох групах лікування (2% у пацієнтів, які отримували елтромбопаг, порівняно з ознаками та симптомами ТЕЕ.
Ризик ТЕЕ збільшується у пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки (хронічні захворювання печінки, CLD), які отримували 75 мг ельтромбопагу один раз на день протягом двох тижнів під час підготовки до інвазивних процедур.
Шість із 143 (4%) дорослих пацієнтів з ХЛН, які отримували елтромбопаг, мали ТЕЕ (усі із залученням портальної венозної системи), а двоє з 145 пацієнтів (1%) у групі плацебо мали ТЕЕ (один із системою ворітної вени та інфарктом міокарда) . П’ятеро з 6 пацієнтів, які отримували елтромбопаг, зазнали тромботичних ускладнень з кількістю тромбоцитів> 200 000 / мкл і протягом 30 днів після останньої дози елтромбопагу. Ельтромбопаг не призначений для лікування тромбоцитопенії у пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки під час підготовки до інвазивних процедур .
У клінічних дослідженнях з елтромбопагом при ІТП спостерігалися тромбоемболічні події з низьким та нормальним вмістом тромбоцитів. Слід з обережністю призначати елтромбопаг пацієнтам з відомими факторами ризику тромбоемболії, включаючи, але не обмежуючись, спадкові (наприклад, фактор V Лейден) або набуті (наприклад, дефіцит ATIII, антифосфоліпідний синдром), фактори ризику, літній вік, пацієнти з тривалими періодами іммобілізації , злоякісні пухлини, контрацептивна або гормонозамісна терапія, хірургічне втручання / травма, ожиріння та куріння. Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів і розглянути питання про зменшення дози або припинення елтромбопагу, якщо кількість тромбоцитів перевищує необхідні рівні (див. Розділ 4.2). Слід враховувати співвідношення користі та ризику у пацієнтів з ризиком розвитку ТЕЕ будь-якої етіології.
Ельтромбопаг не слід застосовувати пацієнтам з ІТП з печінковою недостатністю (бал Чайлда-П’ю ≥ 5), якщо очікувана користь не перевищує виявлений ризик тромбозу ворітної вени. Якщо лікування вважається доцільним, при введенні ельтромбопагу пацієнтам з печінковою недостатністю потрібна обережність (див. Розділи 4.2 та 4.8).
Кровотеча після припинення елтромбопагу
Імовірне повторне виникнення тромбоцитопенії після припинення лікування елтромбопагом. Після відміни елтромбопагу кількість тромбоцитів у більшості пацієнтів повертається до вихідного рівня протягом 2 тижнів, що збільшує ризик кровотечі, а в деяких випадках може призвести до кровотечі. тромбоцити. Рекомендується відновити лікування ІТП відповідно до чинних вказівок у разі припинення лікування елтромбопагом. Крім того, медичне лікування може включати припинення антикоагулянтної та / або антикоагулянтної терапії. кількість слід контролювати щотижня протягом 4 тижнів після припинення елтромбопагу.
У клінічних дослідженнях при хронічному гепатиті ВГС повідомлялося про більш високу частоту шлункових кровотеч, включаючи важкі та летальні випадки після припинення застосування пегінтерферону, рибавірину та елтромбопагу.
Після припинення терапії пацієнти повинні бути під наглядом щодо будь -яких ознак або симптомів шлункової кровотечі.
Формування ретикуліну кісткового мозку та ризик фіброзу кісткового мозку Ельтромбопаг може збільшити ризик розвитку або прогресування ретикулінових волокон у кістковому мозку.
Перед початком елтромбопагу слід ретельно дослідити мазок периферичної крові, щоб встановити вихідний рівень клітинних морфологічних відхилень. Після визначення стабільної дози елтромбопагу щомісяця слід проводити повний аналіз крові з диференціальним показником лейкоцитів.Якщо спостерігаються незрілі або диспластичні клітини, мазок периферичної крові слід дослідити на наявність нових морфологічних відхилень (наприклад, краплинні еритроцити крові) (дакріоцити) та зароджені, незрілі лейкоцити) або погіршення стану або цитопенія.Якщо у пацієнта з’являються нові або погіршуються морфологічні порушення або цитопенія, лікування ельтромбопагом слід припинити та прийняти до уваги Біопсію кісткового мозку, включаючи оцінку фіброзу.
Прогресування наявного мієлодиспластичного синдрому (МДС)
Агоністи ТПО-R-це фактори росту, які індукують проліферацію та диференціацію тромбопоетичних клітин-попередників та продукцію тромбоцитів. TPO-R переважно експресується на поверхні клітин мієлоїдного походження. Для агоністів TPO-R існує ризик того, що вони можуть стимулювати прогресування вже існуючих неопластичних гемопатій, таких як мієлодиспластичний синдром.
У клінічних дослідженнях з агоністом TPO-R у пацієнтів з МДС спостерігалися випадки тимчасового збільшення кількості бластних клітин та повідомлялося про випадки прогресування захворювання від МДС до гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ).
Діагноз ITP або SAA у дорослих та літніх пацієнтів слід підтвердити, виключивши інші патології, що викликають тромбоцитопенію, зокрема слід виключити діагноз MDS. Під час захворювання та лікування слід розглянути питання про аспірацію та біопсію кісткового мозку, особливо у пацієнтів старше 60 років із системними симптомами або аномальними ознаками, такими як збільшення периферичних бластних клітин.
Ефективність та безпечність елтромбопагу не встановлені для застосування при інших тромбоцитопенічних станах, включаючи індуковану хіміотерапією тромбоцитопенію або МДС.
Ельтромбопаг не слід застосовувати поза клінічними випробуваннями для лікування тромбоцитопенії через МДС або будь -якої іншої причини тромбоцитопенії, крім дозволених показань.
Цитогенетичні аномалії та прогресування MDS / AML у пацієнтів з AAS
Відомо, що у пацієнтів з ААС розвиваються цитогенетичні аномалії. Невідомо, чи збільшує ельтромбопаг ризик цитогенетичних аномалій у пацієнтів з ААС. У клінічному дослідженні ІІ фази, в якому ельтромбопаг використовувався при ААС, частота нових цитогенетичних аномалій спостерігалася у 19% пацієнтів [8/43 (з них 5 мали аномалії хромосоми 7)]. Середній час під час дослідження на появу цитогенетичної аномалії становив 2,9 місяця.
У клінічних дослідженнях з ельтромбопагом у АСК 4% пацієнтів (5/133) були діагностовані МДС. Середній час до встановлення діагнозу від початку лікування елтромбопагом становив три місяці.
Пацієнтам з рефрактерним або сильно попередньо обробленим САА та проходячим попередню імуносупресивну терапію рекомендується перед початком елтромбопагу, через 3 місяці лікування і кожні 6 місяців після цього - дослідження цитогенетики на кістковий мозок. Після виявлення нових. слід розглянути, чи доцільно продовжувати елтромбопаг.
Очні зміни
Катаракта спостерігалася у токсикологічних дослідженнях ельтромбопагу на гризунах (див. Розділ 5.3). У контрольованих клінічних випробуваннях у пацієнтів з тромбоцитопенією з хронічним гепатитом гепатиту С, які отримували терапію інтерфероном (n = 1439), прогресування вже наявної вихідної катаракти або поява нової катаракти повідомлялося у 8% групи. Елтромбопаг та у 5% у пацієнтів із хронічним гепатитом гепатиту С, які отримували інтерферон, рибавірин та елтромбопаг (2% у групі елтромбопагу та 2% у групі плацебо). сітківка (преретинальний), під сітківкою (субретинальний) або всередині тканини сітківки. Рекомендується рутинний офтальмологічний моніторинг пацієнтів.
Розширення QT / QTc
Дослідження QTc у здорових добровольців у дозі 150 мг ельтромбопагу на день не показало клінічно значущого впливу на реполяризацію серця. У клінічних дослідженнях з пацієнтами з ІТП та пацієнтами з тромбоцитопенією з хронічним гепатитом ВГС повідомлялося про подовження інтервалу QTc. Клінічне значення цих випадків подовження інтервалу QTc невідоме.
Втрата реакції на елтромбопаг
Втрата відповіді або нездатність підтримувати відповідь тромбоцитів на лікування елтромбопагом у межах рекомендованого терапевтичного діапазону має спровокувати пошук причинних факторів, включаючи збільшення ретикуліну в кістковому мозку.
Педіатричне населення
Згадані вище попередження та запобіжні заходи щодо ІТП також застосовуються до педіатричної популяції.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Вплив елтромбопагу на інші лікарські засоби
Інгібітори ГМГ КоА -редуктази
Освіта в пробірці продемонстрували, що ельтромбопаг не є субстратом поліпептиду органічного аніонного транспортера OATP1B1, але є інгібітором цього транспортера. Освіта в пробірці також показали, що ельтромбопаг є субстратом та інгібітором білка стійкості до раку молочної залози (BCRP). Призначення 39 здоровим дорослим пацієнтам ельтромбопагу у дозі 75 мг один раз на день протягом 5 днів з одноразовою дозою 10 мг розувастатину, субстрату OATP1B1 та BCRP, збільшило C плазми розувастатину у плазмі крові на 103% (90% довірчий інтервал [ДІ]: 82 %, 126%) та AUC0-? 55% (90% ДІ: 42%, 69%). Також очікується взаємодія з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, включаючи аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин та симвастатин. При одночасному застосуванні з елтромбопагом слід розглянути можливість зменшення дози статинів та ретельний моніторинг можливих побічних реакцій на статини (див. Розділ 5.2).
Субстрати OATP1B1 і BCRP
Одночасне введення ельтромбопагу та субстратів OATP1B1 (наприклад, метотрексату) та BCRP (наприклад, топотекану та метотрексату) слід проводити з обережністю (див. Розділ 5.2).
Субстрати цитохрому Р450
У дослідженнях з використанням мікросом печінки людини ельтромбопаг (до 100 мкМ) не виявляв інгібування. в пробірці ферментів CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 та 4A9 / 11 і був інгібітором CYP2C8 та CYP2C9, виміряним з використанням паклітакселу та диклофенаку як субстратів зондів. Введення ельтромбопагу в дозі 75 мг один раз на добу протягом 7 днів 24 здоровим чоловікам не пригнічувало та не індукувало метаболізм субстратів зондів для 1A2 (кофеїн), 2C19 (омепразол), 2C9 (флурбіпрофен) або 3A4 (мідазолам) у людини. При одночасному застосуванні субстратів елтромбопагу та CYP450 не очікується клінічно значущих взаємодій (див. Розділ 5.2).
Інгібітори протеаз HCV
При одночасному застосуванні елтромбопагу з телапревіром або боцепревіром не потрібно змінювати дозу.
Одночасне застосування одноразової дози елтромбопагу 200 мг з 750 мг телапревіру кожні 8 годин не змінювало експозиції тілапревіру у плазмі крові.
Одночасне застосування одноразової дози елтромбопагу 200 мг з 800 мг боцепревіру кожні 8 годин не змінювало AUC (0-?) Боцепревіру у плазмі крові, але підвищувало C на 20% та зменшувало C на 32%. зниження Cmin не встановлено: для придушення HCV рекомендується ретельний клінічний та лабораторний моніторинг.
Вплив інших лікарських засобів на елтромбопаг
Циклоспорин
Дослідження in vitro показали, що ельтромбопаг є субстратом та інгібітором BCRP. При одночасному застосуванні 200 мг та 600 мг циклоспорину (інгібітор BCRP) спостерігалося зниження експозиції елтромбопагу (див. Розділ 5.2).Дозування ельтромбопагу під час курсу лікування дозволяється залежно від кількості тромбоцитів у пацієнта (див. Розділ 4.2). Кількість тромбоцитів слід контролювати принаймні раз на тиждень протягом 2–3 тижнів при одночасному застосуванні елтромбопагу з циклоспорином. Дозу елтромбопагу може знадобитися збільшити на основі результатів тромбоцитів.
Полівалентні катіони (хелатування)
Ельтромбопаг хелатує полівалентні катіони, такі як залізо, кальцій, магній, алюміній, селен і цинк. Введення одноразової дози елтромбопагу 75 мг разом з антацидом, що містить полівалентний катіон (1524 мг гідроксиду алюмінію та 1425 мг карбонату магнію) знижує AUC0-? плазмовий ельтромбопаг до 70% (90% ДІ: 64%, 76%) та Сmax до 70% (90% ДІ: 62%, 76%).
Ельтромбопаг слід приймати принаймні за 2 години до або через 4 години після прийому будь -якого продукту антацидного типу, молочного продукту або мінеральної добавки, що містить полівалентні катіони, щоб уникнути значного зменшення абсорбції елтромбопагу через хелатування (див. Розділи 4.2 та 5.2).
Взаємодія з їжею
Введення таблеток ельтромбопагу або порошку для пероральної суспензії з їжею з високим вмістом кальцію (наприклад, з їжею з молочними продуктами) значно знижує AUC0-? і Cmax елтромбопагу в плазмі. І навпаки, введення ельтромбопагу за 2 години до або через 4 години після їжі з високим вмістом кальцію або їжі з низьким вмістом кальцію [
Лопінавір / ритонавір
Одночасне застосування елтромбопагу з лопінавіром / ритонавіром може спричинити зниження концентрації елтромбопагу. Дослідження, проведене на 40 здорових добровольцях, продемонструвало, що одночасне застосування одноразової дози елтромбопагу у дозі 100 мг з повторною дозою 400/100 мг лопінавіру / ритонавіру двічі на день призвело до зниження AUC (0-?) Елтромбопагу на 17% (90 %ДІ: 6,6%; 26,6%). Тому слід бути обережним при одночасному застосуванні елтромбопагу з лопінавіром / ритонавіром. Під час початку або припинення терапії лопінавіром / ритонавіром слід ретельно контролювати кількість тромбоцитів, щоб забезпечити належне клінічне регулювання дози елтромбопагу.
Інгібітори та індуктори CYP1A2 та CYP2C8
Ельтромбопаг метаболізується кількома шляхами, включаючи CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 та UGT1A3 (див. Розділ 5.2). Лікарські засоби, що інгібують або індукують окремий фермент, малоймовірно істотно впливають на концентрацію елтромбопагу у плазмі крові; тоді як лікарські засоби, що пригнічують чи індукують множинні ферменти, мають потенціал збільшення (наприклад, флувоксаміну) або зниження (наприклад, рифампіцину) концентрації елтромбопагу.
Інгібітори протеаз HCV
Результати фармакокінетичного дослідження взаємодії лікарський засіб показують, що одночасне застосування повторних доз боцепревіру 800 мг кожні 8 годин або телапревіру 750 мг кожні 8 годин з одноразовою дозою елтромбопагу 200 мг не змінювало експозиції елтромбопагу у плазмі крові. клінічно значущі рівні.
Ліки для лікування ІТП
Ліки, що використовуються в клінічних випробуваннях при лікуванні ІТП у комбінації з елтромбопагом, включали кортикостероїди, даназол та / або азатіоприн, внутрішньовенний імуноглобулін (IVIG) та анти-D імуноглобулін. Під час одночасного застосування елтромбопагу з іншими лікарськими засобами для лікування ІТП слід контролювати кількість тромбоцитів, щоб уникнути виходу за рамки рекомендованого діапазону (див. Розділ 4.2).
04.6 Вагітність та період лактації
Вагітність
Дані про застосування ельтромбопагу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий.
Revolade не рекомендується під час вагітності.
Жінки дітородного віку / Контрацепція у чоловіків і жінок
Revolade не рекомендується жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацептиви.
Час годування
Невідомо, чи виділяється ельтромбопаг / його метаболіти у жіноче молоко. Дослідження на тваринах показали, що елтромбопаг, ймовірно, виділяється з молоком (див. Розділ 5.3); тому не можна виключити ризик для немовляти, що годує груддю. грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.
Родючість
На фертильність у самців та самок щурів не впливали при опроміненні, порівнянному з опроміненням у людей. Однак ризик для людини не можна виключити (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Ельтромбопаг незначно впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Клінічний стан пацієнта та профіль побічних реакцій елтромбопагу, включаючи запаморочення та відсутність пильності, слід враховувати при розгляді здатності пацієнта виконувати завдання, що вимагають судження, рухових та когнітивних навичок.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
У 4 контрольованих та 2 неконтрольованих клінічних випробуваннях 530 дорослих пацієнтів з хронічною ІТП отримували лікування елтромбопагом%. Середня тривалість впливу ельтромбопагу становила 260 днів. Найважливішими серйозними побічними реакціями були гепатотоксичність та тромботичні / тромбоемболічні події. Найбільш поширені побічні реакції, що виникали щонайменше у 10% пацієнтів, включали: головний біль, анемію, зниження апетиту, безсоння, кашель, нудоту, діарею, алопецію, свербіж, міалгію, лихоманку, втому, грипоподібну хворобу, астенію, озноб та периферичний набряк.
У 2 контрольованих клінічних випробуваннях ельтромбопагом лікували 171 педіатричного пацієнта з хронічною ІТП. Середня тривалість експозиції становила 171 день. Профіль побічних реакцій був порівнянний з таким у дорослих з деякими додатковими побічними реакціями, позначеними? У наступній таблиці.
Найбільш поширеними побічними реакціями у дітей віком від 1 року і старше з ІТП (≥ 3% і більше, ніж плацебо) були важкі інфекції дихальних шляхів, назофарингіт, кашель, діарея, пірексія, риніт, біль у животі, біль у ротоглотці, біль у зубах, шкірні висипання, підвищення рівня АСТ та ринорея.
У 2 контрольованих клінічних випробуваннях ельтромбопагом лікували 955 пацієнтів з тромбоцитопенією з інфекцією HCV. Середня тривалість експозиції становила 183 дні. Найважливішими виявленими серйозними побічними реакціями були гепатотоксичність та тромботичні / тромбоемболічні події. Найпоширеніші побічні реакції, що мали місце щонайменше у 10% пацієнтів, включали: головний біль, анемію, зниження апетиту, безсоння, кашель нудота, діарея, алопеція, свербіж, міалгія, лихоманка, втома, грипоподібна хвороба, астенія, озноб та периферичні набряки.
Безпеку елтромбопагу при важкій апластичній анемії оцінювали у відкритому клінічному дослідженні з однією групою (N = 43), в якому 12 пацієнтів (28%) лікувалися протягом> 6 місяців, а 9 пацієнтів (21%) лікувалися протягом > 1 рік. Найважливішими серйозними побічними реакціями були фебрильна нейтропенія та сепсис / інфекції. Найбільш поширеними побічними реакціями (щонайменше у 10% пацієнтів) були: головний біль, запаморочення, безсоння, кашель, задишка, біль у ротоглотці, ринорея нудота, діарея, біль у животі, збільшення трансаміназ, синці, артралгія, м’язові спазми, біль у кінцівках, втома, гарячкова нейтропенія та пірексія.
Перелік побічних реакцій
Побічні реакції у дослідженнях ІТП для дорослих (N = 550), дослідженнях ІТП у дітей (N = 107) та дослідженнях, інфікованих HCV (N = 955), дослідженнях AOS (N = 43) та звітах після маркетингу, перелічені нижче за класифікацією системних органів MedDRA та їх частотою .
Дуже часто (≥ 1/10)
Поширені (від ≥ 1/100 до
Нечасто (≥ 1/1000 до
Рідкісні (від ≥ 1/10000 до
Дуже рідкісний (
Невідомо (неможливо оцінити за наявними даними)
Населення клінічного випробування при ІТП
Інфекції та інвазії
Дуже поширені
Назофарингіт?, інфекції верхніх дихальних шляхів?
поширені
Риніт?
Нечасто
Фарингіт, інфекції сечовивідних шляхів, грип, герпес ротової порожнини, пневмонія, синусит, тонзиліт, інфекції дихальних шляхів, гінгівіт, інфекція шкіри
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)
Нечасто
Пухлина ректосигмовидного тракту
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Нечасто
Анемія, анізоцитоз, еозинофілія, гемолітична анемія, лейкоцитоз, мієлоцитоз, тромбоцитопенія, підвищення гемоглобіну, збільшення кількості нейтрофілів у смугах, зниження гемоглобіну, наявність мієлоцитів, збільшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості лейкоцитів.
Порушення імунної системи
Нечасто
Гіперчутливість
Порушення обміну речовин і харчування
Нечасто
Анорексія, гіпокаліємія, зниження апетиту, подагра, гіпокальціємія, підвищення рівня сечової кислоти в крові
Психічні розлади
Нечасто
Порушення сну, депресія, апатія, перепади настрою, легкий плач
Розлади нервової системи
поширені
Парестезії
Нечасто
Гіпестезія, сонливість, мігрень, тремор, порушення рівноваги, дизестезія, геміпарез, мігрень з аурою, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, порушення мови, токсична нейропатія, судинний головний біль
Очні розлади
поширені
Сухість очей
Нечасто
Затуманення зору, помутніння сочевиці, астигматизм, коркова катаракта, біль в очах, збільшення сльозотечі, крововилив у сітківку, пігментна епітеліопатія сітківки, зниження гостроти зору, погіршення зору, аномалії тесту на гостроту зору, блефарит та кератокон’юнктивіт sicca
Порушення у вусі та лабіринті
Нечасто
Болі у вухах, запаморочення
Патології серця
Нечасто
Тахікардія, гострий інфаркт міокарда, серцево -судинні порушення, ціаноз, синусова тахікардія, подовження інтервалу QT електрокардіограми
Судинні патології
Нечасто
Тромбоз глибоких вен, емболія, почервоніння, поверхневий тромбофлебіт, почервоніння, гематома
Порушення дихання, грудної клітки та середостіння
поширені
Кашель, біль у ротоглотці, ринорея
Нечасто
Легенева емболія, інфаркт легені, дискомфорт у носі, утворення пухирів у ротоглотці, біль у ротоглотці, синусовий розлад, синдром апное під час сну
Шлунково -кишкові розлади
поширені
Нудота, діарея *, виразки у роті, зубний біль?
* Дуже часто зустрічається у педіатричних пацієнтів з ІТП
Нечасто
Сухість у роті, блювота, біль у животі, глосодинія, кровотеча у роті, напруга живота, зміна кольору стільця, метеоризм, харчове отруєння, часті рухи живота, гематемеза, дискомфорт у роті
Гепатобіліарні порушення
поширені
Збільшення аланінамінотрансферази *, підвищення аспартатамінотрансферази *, гіпербілірубінемія, порушення функції печінки
Нечасто
Холестаз, ураження печінки, гепатит, медикаментозне ураження печінки
* Підвищення рівня аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази може відбуватися одночасно, хоча і з меншою частотою.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
поширені
Висип, алопеція
Нечасто Гіпергідроз, генералізований свербіж, кропив’янка, дерматоз, петехії, холодний піт, еритема, меланоз, порушення пігментації, зміна кольору шкіри, лущення шкіри
Порушення опорно -рухового апарату та сполучної тканини
поширені
Міалгія, м’язові спазми, м’язово -скелетні болі, кістки, біль у спині
Нечасто
М'язова слабкість
Ниркові та сечові розлади
Нечасто
Ниркова недостатність, лейкоцитурія, лупоїдний нефрит, ніктурія, протеїнурія, підвищення сечовини крові, підвищення креатиніну крові, збільшення співвідношення білок / креатинін
Захворювання репродуктивної системи та молочної залози
поширені
Менорагія
Загальні розлади та стан на місці введення
поширені
Пірексія?
Нечасто
Біль у грудях, відчуття жару, кровотеча в місці парентерального введення, астенія, відчуття нервування, запалення рани, нездужання, пірексія, відчуття стороннього тіла
Діагностичні тести
Нечасто
Підвищення рівня альбуміну в крові, збільшення лужної фосфатази в крові, збільшення загального білка, зниження альбуміну в крові, підвищення рН сечі
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Нечасто
Сонячні опіки
? Додаткові побічні реакції, що спостерігаються у дослідженнях педіатричної популяції (від 1 до 17 років)
Популяція клінічних випробувань, інфікованих HCV (у поєднанні з противірусною терапією інтерфероном та рибавірином)
Інфекції та інвазії
поширені
Інфекції сечовивідних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, назофарингіт, грип, оральний герпес, гастроентерит, фарингіт.
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)
поширені
Злоякісна пухлина печінки
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Дуже поширені
Анемія
поширені лімфоцитопенія, гемолітична анемія
Порушення обміну речовин і харчування
Дуже поширені
Зниження апетиту
поширені
Гіперглікемія, аномальна втрата ваги
Психічні розлади
Дуже поширені
Безсоння
поширені
Депресія, тривога, порушення сну, сплутаність свідомості, збудження
Розлади нервової системи
Дуже поширені
Головний біль
поширені
Запаморочення, порушення уваги, дисгевзія, печінкова енцефалопатія, млявість, порушення пам’яті, парестезії
Очні розлади
поширені
Катаракта, ексудати сітківки, сухість очей, жовтяниця склери, крововилив у сітківку
Порушення у вусі та лабіринті
поширені
Запаморочення
Патології серця
поширені
Серцебиття
Порушення дихання, грудної клітки та середостіння
Дуже поширені
Кашель
поширені
Задишка, біль у ротоглотці, задишка при навантаженні, продуктивний кашель
Шлунково -кишкові розлади
Дуже поширені
Нудота, діарея
поширені
Блювота, асцит, біль у животі, біль у верхній частині живота, диспепсія, сухість у роті, запор, здуття живота, зубний біль, стоматит, хвороба стравохідного рефлюксу, геморой, дискомфорт у животі, гастрит, варикоз стравоходу, афтозний стоматит, варикоз стравоходу
Гепатобіліарні порушення
поширені
Гіпербілірубінемія, жовтяниця, тромбоз ворітної вени, печінкова недостатність, медикаментозне ураження печінки
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже поширені
Сверблячка, алопеція
поширені
Висип, сухість шкіри, екзема, свербіж, еритема, гіпергідроз, генералізований свербіж, нічна пітливість, ураження шкіри
Нечасто
Зміна кольору шкіри, гіперпігментація шкіри
Порушення опорно -рухового апарату та сполучної тканини
Дуже поширені
Міалгія
поширені
Артралгія, м’язові спазми, біль у спині, біль у кінцівках, м’язово -скелетні болі, біль у кістках
Ниркові та сечові розлади
Нечасто
Дизурія
Загальні розлади та стан на місці введення
Дуже поширені
Пірексія, втома, грипоподібна хвороба, астенія, озноб, периферичні набряки
поширені
Роздратованість, біль, нездужання, реакції в місці ін’єкції, несерцевий біль у грудях, набряк, висип на місці ін’єкції, дискомфорт у грудях, свербіж у місці ін’єкції
Діагностичні тести
поширені
Підвищення білірубіну крові, зниження маси тіла, зменшення кількості лейкоцитів, зниження гемоглобіну, зменшення кількості нейтрофілів, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНВ), активація часткового тромбопластинового часу, збільшення рівня глюкози в крові, зниження альбуміну крові, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі
Населення клінічного дослідження в AAS
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
поширені
Нейтропенія, інфаркт селезінки
Порушення обміну речовин і харчування
поширені
Перевантаження залізом, втрата апетиту, гіпоглікемія, підвищення апетиту
Психічні розлади
Дуже поширені
Безсоння
поширені
Тривога, депресія
Розлади нервової системи
Дуже поширені
Головний біль, запаморочення
поширені
Синкопа
Очні розлади
поширені
Сухість очей, свербіж очей, катаракта, очна жовтяниця, помутніння зору, погіршення зору, поплавці
Порушення дихання, грудної клітки та середостіння
Дуже поширені
Кашель, задишка, біль у ротоглотці, ринорея
поширені
Носові кровотечі
Шлунково -кишкові розлади
Дуже поширені
Біль у животі, діарея, нудота
поширені
Кровотеча з ясен, слизові оболонки ротової порожнини, біль у роті, блювота, дискомфорт у животі, біль у животі, запор, здуття живота, дисфагія, зміна кольору стільця, набряк язика, порушення перистальтики кишечника, метеоризм
Гепатобіліарні порушення
Дуже поширені
Підвищення рівня трансаміназ
поширені
Підвищення рівня білірубіну в крові (гіпербілірубінемія), жовтяниця
Невідомо
Медикаментозне ураження печінки *
* Повідомлялося про випадки медикаментозного ураження печінки у пацієнтів з ІТП та ВГС
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже поширені
Синці
поширені
Петехії, висип, свербіж, кропив’янка, ураження шкіри, макулярна висипка
Нечасто
Зміна кольору шкіри, гіперпігментація шкіри
Порушення опорно -рухового апарату та сполучної тканини
Дуже поширені
Артралгія, м’язові спазми, біль у кінцівках
поширені
Біль у спині, міалгія, біль у кістках
Ниркові та сечові розлади
поширені
Хроматурія
Загальні розлади та стан на місці введення
Дуже поширені
Втома, фебрильна нейтропенія, пірексія
поширені
Астенія, периферичні набряки, озноб, нездужання
Діагностичні тести
поширені
Підвищується рівень креатинінфосфокінази в крові
Опис окремих побічних реакцій
Тромботичні / тромбоемболічні події (ТЕЕ)
У 3 контрольованих та 2 неконтрольованих клінічних випробуваннях серед дорослих пацієнтів з хронічною ІТП, які отримували елтромбопаг (n = 446), 17 суб’єктів зазнали в цілому 19 тромбоемболічних подій, які включали (у порядку зменшення частоти) тромбоз глибоких вен (n = 6) , емболія легеневої артерії (n = 6), гострий інфаркт міокарда (n = 2), інфаркт мозку (n = 2), емболія (n = 1) (див. розділ 4.4).
У плацебо-контрольованому дослідженні (n = 288, популяція безпеки) після 2 тижнів лікування під час підготовки до інвазивних процедур 6 із 143 (4%) дорослих пацієнтів з хронічним захворюванням печінки, які отримували елтромбопаг, зазнали 7 ТЕА системи ворітної вени. і 2 із 145 пацієнтів (1%) у групі плацебо мали 3 ТЕ. П’ятеро з 6 пацієнтів, які отримували елтромбопаг, мали ТЕ з кількістю тромбоцитів> 200 000 / мкл.
У тих пацієнтів, які перенесли ТЕЕ, не було виявлено жодних специфічних факторів ризику, за винятком кількості тромбоцитів ≥ 200 000 / мікролітр (див. Розділ 4.4).
У контрольованих дослідженнях у пацієнтів, інфікованих тромбоцитопенічною HCV (n = 1439), 38 з 955 (4%) суб'єктів, які отримували лікування елтромбопагом, мали ТЕ, а 6 з 484 суб'єктів (1%) у групі плацебо-ТЕ. Тромбоз портальних вен був найпоширенішим ТЕ в обох групах лікування (2% у пацієнтів, які отримували елтромбопаг проти
Печінкова недостатність (застосування з інтерфероном)
Пацієнти з хронічним гепатитом гепатиту С з цирозом печінки можуть піддаватися ризику декомпенсації печінки під час лікування альфа -інтерфероном. У 2 контрольованих клінічних випробуваннях у пацієнтів з тромбоцитопенією з інфекцією HCV печінкова декомпенсація (асцит, печінкова енцефалопатія, варикозна кровотеча, спонтанний бактеріальний перитоніт) повідомлялася частіше у групі елтромбопагу (11%), ніж у групі плацебо (6%). У пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г / л) або показником MELD ≥ 10 на початковому етапі ризик печінкової декомпенсації був у три рази вищим, а ризик смертельної побічної дії - у порівнянні з тими, у кого захворювання печінки менше. Ельтромбопаг слід призначати таким пацієнтам лише після ретельного обміркування очікуваної користі та ризику. Пацієнти з такими ознаками повинні бути ретельно обстежені на предмет ознак та симптомів печінкової декомпенсації (див. Розділ 4.4).
Тромбоцитопенія після припинення лікування
У 3-х клінічних випробуваннях, контрольованих ІТП, тимчасове зниження кількості тромбоцитів до вихідних рівнів після припинення лікування спостерігалося відповідно у 8% групи елтромбопагу та 8% групи плацебо (див. Розділ 4.4).
Збільшення ретикуліну в кістковому мозку
У межах програми жоден пацієнт не мав ознак клінічно значущих аномалій кісткового мозку або клінічних ознак, що вказують на порушення функцій кісткового мозку. У невеликої кількості пацієнтів з ІТП лікування ельтромбопагом було припинено через кістковий мозок кістки (див. Розділ 4.4).
Цитогенетичні аномалії
В одному відкритому клінічному дослідженні з ААС пацієнтам проводили аспірацію кісткового мозку для оцінки цитогенетичних аномалій. Нові цитогенетичні порушення були зареєстровані у восьми (19%) пацієнтів, у тому числі у 5 пацієнтів, у яких виявлено зміну хромосоми 7. У двох поточних дослідженнях (ELT116826 та ELT116643) цитогенетичні аномалії були виявлені у 4/28 (14%) та 4/62 (6%) суб'єктів відповідно.
Гематологічні новоутворення
У трьох (7%) пацієнтів у відкритому клінічному дослідженні ААС з однією групою МДС було діагностовано після лікування елтромбопагом, у двох поточних дослідженнях (ELT116826 та ELT116643) MDS або AML діагностовано у 1 /28 (4 %) та 1/62 (2%) суб’єктів у кожному дослідженні.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. , веб -сайт: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозування
У разі передозування кількість тромбоцитів може надмірно збільшитися і призвести до тромботичних / тромбоемболічних ускладнень. У разі передозування слід розглянути питання про пероральний прийом препарату, що містить катіон металу, наприклад, препарати кальцію, алюмінію або магнію, для хелатування елтромбопагу і таким чином обмежити його всмоктування. Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів. Лікування елтромбопагом слід відновити відповідно до дозування та рекомендацій щодо застосування (див. розділ 4.2).
У клінічних випробуваннях повідомлялося про передозування, коли суб’єкт проковтнув 5000 мг ельтромбопагу. Побічні реакції, про які повідомлялося, включали легку висип, минущу брадикардію, підвищення рівня АЛТ та АСТ та втому. Печінкові ферменти, виміряні між 2 -м і 18 -м днем після прийому, мали пік АСТ у 1,6 рази на "ULN верхньої межі" та ALT у 3,9 рази на "ULN -межу", а загальний білірубін - у 2,4 рази на "верхню межу норми. Кількість тромбоцитів становила 672 000 / мкл на 18 день після прийому, а максимальна кількість тромбоцитів становила 929 000 / мкл. Після лікування всі події пройшли без наслідків.
Оскільки ельтромбопаг не виділяється значною мірою нирками і сильно зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не буде ефективним методом збільшення елімінації елтромбопагу.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: антигеморагічні засоби, інші системні гемостатики.
Код ATC: B02BX 05.
Механізм дії
Тромбопоетин (ТПО) є основним цитокіном, який бере участь у регуляції мегакарипоезу та виробленні тромбоцитів, і є ендогенним лігантом для рецептора ТПО (ТРО-R). Ельтромбопаг взаємодіє з трансмембранним доменом людського ТРО-R і ініціює каскад сигналів, подібний, але не ідентичний до ендогенного ТПО, індукуючи проліферацію та диференціацію від клітин-попередників кісткового мозку.
Клінічна ефективність та безпека
Дослідження хронічної аутоімунної (ідіопатичної) тромбоцитопенії (ІТП)
Два рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідження фази III, RAISE (TRA102537) та TRA100773B та два відкритих дослідження REPEAT (TRA108057) та EXTEND (TRA105325) оцінювали безпеку та ефективність елтромбопагу у дорослих пацієнтів, які раніше отримували лікування хронічний ІТП.
В цілому ельтромбопаг вводили 277 пацієнтам з ІТП протягом щонайменше 6 місяців і 202 пацієнтам щонайменше 1 рік.
Подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження
ПІДВИЩЕННЯ: 197 пацієнтів з ІТП були рандомізовані у співвідношенні 2: 1 до елтромбопагу (n = 135) та плацебо (n = 62), а рандомізація була стратифікована шляхом спленектомії, базового використання для TPI та вихідної кількості тромбоцитів. скориговано протягом 6-місячного періоду лікування на основі індивідуальної кількості тромбоцитів.Всі пацієнти починали з елтромбопагу в дозі 50 мг. 29 день до кінця лікування, з 15-го дня 28% пацієнтів, які отримували елтромбопаг, підтримувалися на рівні ≤ 25 мг та від 29 до 53% отримав 75 мг.
Крім того, пацієнти могли поступово зменшувати прийом супутніх ліків ІТП та отримувати рятувальне лікування відповідно до місцевих рекомендацій щодо лікування. Більше половини всіх пацієнтів у кожній групі лікування мали ≥ 3 попередні терапії ІТП, а 36% - попередню спленектомію.
Середня вихідна кількість тромбоцитів становила 16 000 / мкл для обох груп лікування, а в групі елтромбопагу вона залишалася вище 50 000 / мкл при всіх відвідуваннях під час терапії, починаючи з 15 -го дня; однак середня кількість тромбоцитів у групі плацебо зберігалася
Відповідь на кількість тромбоцитів між 50000-400000 / мкл за відсутності рятувального лікування була досягнута значно більшою кількістю пацієнтів у групі елтромбопагу протягом 6-місячного періоду лікування, p
Таблиця 4: Результати вторинної ефективності дослідження RAISE
модель логістичної регресії, скоригована для рандомізованих змінних стратифікації
b 21 із 63 (33%) пацієнтів, які отримували елтромбопаг, які приймали базові ліки від ІТП, назавжди припинили застосування всіх основних препаратів ІТП.
На початку, більше 70% пацієнтів з ІТП у кожній групі лікування повідомляли про кровотечі будь-якого типу (1-4 ступінь ВООЗ) і більше 20% повідомляли про клінічно значущу кровотечу (2-4 ступінь ВООЗ) відповідно. Частка пацієнтів, які отримували елтромбопаг, з кровотечами будь-якого типу (1-4 класи) та клінічно значущими кровотечами (2-4 ступені) зменшилася з вихідного рівня приблизно на 50% з 15-го дня до кінця лікування протягом 6 місяців лікування .
TRA100773B: L "кінцева точка первинною ефективністю була частка респонденти, визначені як пацієнти з ІТП, які мали збільшення кількості тромбоцитів до ≥ 50000 / мкл на 43 -й день від вихідного значення 200 000 / мкл респонденти, розглядалися ті, хто припинив прийом з будь -якої іншої причини невідповідачі незалежно від кількості тромбоцитів. Загалом 114 пацієнтів з раніше лікуваним хронічним ІТП були рандомізовані 2: 1 до елтромбопагу (n = 76) та плацебо (n = 38).
Таблиця 5: Результати ефективності дослідження TRA100773B
a - Модель логістичної регресії, скоригована для рандомізованих змінних стратифікації
І в RAISE, і в TRA100773B відповідь на елтромбопаг порівняно з плацебо була однаковою незалежно від використовуваного препарату ІТП, спленектомії та вихідної кількості тромбоцитів (≤ 15000 / мкл,> 15000 / мкл) при рандомізації.
У дослідженнях RAISE і TRA100773B у підгрупі пацієнтів з ІТП з вихідним числом тромбоцитів ≤ 15000 / мкл необхідний рівень (> 50000 / мкл) середньої кількості тромбоцитів не був досягнутий, хоча в обох дослідженнях 43% цих пацієнтів, які отримували елтромбопаг, відповіла наприкінці 6-тижневого періоду лікування. Крім того, у дослідженні RAISE 42% пацієнтів з вихідним показником тромбоцитів ≤ 15000 / мкл, які отримували елтромбопаг, відповіли наприкінці 6 -місячного періоду лікування. Сорок два-60% пацієнтів, які отримували елтромбопаг у дослідженні RAISE, отримували 75 мг від 29 дня до кінця лікування.
Відкрите дослідження з повторною дозою (3 курси по 6 тижнів лікування, що перетинаються 4 тижні без лікування) показало, що епізодичне застосування з декількома курсами елтромбопагу не призвело до зменшення відповіді.
Ельтромбопаг вводили 302 пацієнтам з ІТП у відкритому продовжувальному дослідженні EXTEND (TRA105325), 218 завершив 1 рік, 180 завершив 2 роки, 107 закінчив 3 роки, 75 завершив 4 роки, 34 завершив 6 років і 18 завершив 6 років. Середня кількість тромбоцитів на початку лікування становила 19 000 / мкл до введення ельтромбопагу. Середня кількість тромбоцитів на 1, 2, 3, 4, 5, 6 та 7 роках дослідження становила 85 000 / мікролітр, 85 000 / мікролітр, 105 000 / мікролітр, 64 000 / мікролітр, 75 000 / мікролітр, 119 000 / мікролітр та 76 000 / мікролітр мікролітр відповідно.
Не проводилося клінічних досліджень порівняння ельтромбопагу з іншими терапевтичними варіантами (наприклад, спленектомією). Перед початком лікування слід враховувати довгострокову безпеку елтромбопагу.
Педіатричне населення (віком 1-17 років)
Безпеку та ефективність елтромбопагу у педіатричних пацієнтів оцінювали у двох дослідженнях. TRA115450 (PETIT2): Первинною кінцевою точкою була стійка відповідь, що визначається як частка суб’єктів, які отримували елтромбопаг, порівняно з плацебо, які досягли кількості тромбоцитів ≥50 000 / мкл протягом щонайменше 6 з 8 тижнів (за відсутності рятувальної терапії), протягом 5 тижнів та 12 протягом рандомізованого подвійного сліпого періоду. Суб'єкти, у яких діагностовано хронічну ІТП протягом щонайменше 1 року і які були рефрактерними або перенесли щонайменше одну попередню терапію ІТП або не мали змоги продовжити інше лікування ІТП з певних причин та мали кількість тромбоцитів
В цілому, значно вищий відсоток пацієнтів у групі елтромбопагу (40%) досяг первинної кінцевої точки (коефіцієнт шансів: 18,0 [95% ДІ: 2,3, 140,9] p
Таблиця 6: Постійні показники відповіді на тромбоцити за когортним віком у педіатричних пацієнтів з хронічним ІТП
Статистично менше суб’єктів, які отримували ельтромбопаг, потребували рятувального лікування протягом рандомізованого періоду, ніж суб’єкти, які отримували плацебо (19% [12/63] проти 24% [7/29], р = 0,032).
На початку, 71% пацієнтів у групі елтромбопагу та 69% у групі плацебо повідомили про кровотечу (ВООЗ 1-4 класи). На 12-му тижні частка суб'єктів, які отримували ельтромбопаг, які повідомили про кровотечу, зменшилася вдвічі порівняно з вихідним показником (36%). Для порівняння, на 12 тижні 55% пацієнтів, які отримували плацебо, не повідомили про відсутність кровотечі.
Суб’єктам дозволено зменшувати або припиняти фонову терапію ІТП лише під час відкритої фази дослідження, а 53% (8/15) суб’єктів змогли зменшити (n = 1) або припинити (n = 7) базову терапію для ІТП, переважно кортикостероїди, без необхідності рятувальної терапії.
TRA108062 (PETIT): Первинною кінцевою точкою був відсоток суб’єктів, які досягли кількості тромбоцитів ≥50 000 / мкл принаймні один раз між 1 і 6 тижнями рандомізованого періоду. Суб’єкти були рефрактерними або рецидивували принаймні на одну попередню терапію ІТП та з тромбоцитами
В цілому, значно вищий відсоток пацієнтів у групі елтромбопагу (62%) досяг первинної кінцевої точки (коефіцієнт шансів: 4,3 [95% ДІ: 1,4, 13,3] р = 0,011).
Стійка відповідь спостерігалася у 50% початкових респондентів на 20 з 24 тижнів у дослідженні PETIT 2 та 15 з 24 тижнів у дослідженні PETIT.
Дослідження щодо тромбоцитопенії, пов’язаної з хронічним гепатитом ВГС
Ефективність та безпеку елтромбопагу для лікування тромбоцитопенії у пацієнтів, інфікованих HCV, оцінювали у двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. 2b плюс рибавірин. Пацієнти не отримували противірусних препаратів прямої дії. В обох дослідженнях були включені пацієнти зі скринінговою кількістю тромбоцитів (
Характеристики захворювання на початковому етапі були подібними в обох дослідженнях і відповідали популяції пацієнтів, інфікованих HCV, з компенсованим цирозом. Більшість пацієнтів мали генотип 1 гепатиту С (64%) та мали місткий фіброз / цироз. Тридцять один відсоток пацієнтів раніше проходив лікування терапією інфекції HCV, переважно пегільованим інтерфероном плюс рибавірином. Середня кількість тромбоцитів на початку лікування становила 59 500 / мкл в обох групах лікування: у 0,8%, 28% та 72% набраних пацієнтів були тромбоцити підраховує
Дослідження складалися з двох фаз - фази попереднього противірусного лікування та фази противірусного лікування. На етапі попереднього лікування противірусними засобами суб’єкти отримували відкритий ельтромбопаг для збільшення кількості тромбоцитів до ≥ 90 000 / мкл для ENABLE 1 та ≥ 100 000 / мкл для ENABLE 2. Середній час досягнення цільової кількості тромбоцитів ≥ 90 000 / мкл (ENABLE 1 ) або ≥ 100 000 / мкл (ENABLE 2) становив 2 тижні.
L "кінцева точка Основною ефективністю в обох дослідженнях була стійка вірусологічна відповідь (витриманий вірусологічна відповідь, SVR), що визначається як відсоток пацієнтів з HCV -інфекцією з невизначеною РНК HCV через 24 тижні після завершення запланованого періоду лікування.
В обох дослідженнях, інфікованих ВГС, значно вища частка пацієнтів, які отримували ельтромбопаг (n = 201, 21%), досягла СВВ порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (n = 65, 13%) (див. Таблицю 7). Поліпшення частки пацієнтів, які досягли СВР, було послідовним у всіх підгрупах у всіх групах рандомізації (вихідна кількість тромбоцитів (проти> 50000), вірусне навантаження (проти ≥ 800000 МО / мл) та генотип (2/3 проти. 1/4/6).
Таблиця 7: Вірусологічна відповідь пацієнтів з інфекцією HCV у ENABLE 1 та ENABLE 2
а Ельтромбопаг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а (180 мкг один раз на тиждень протягом 48 тижнів для генотипів 1/4/6; протягом 24 тижнів для генотипів 2/3) плюс рибавірин (від 800
по 1200 мг на добу, розділені на 2 прийоми перорально)
b Елтромбопаг, що вводиться в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг один раз на тиждень протягом 48 тижнів для генотипу 1/4/6; протягом 24 тижнів для генотипу 2/3) плюс рибавірин (від 800 до 1400 мг перорально у 2 прийоми)
c Цільова кількість тромбоцитів становила ≥ 90 000 / мкл для ENABLE 1 і ≥ 100 000 / mcl для ENABLE 2. Для ENABLE 1 682 пацієнти були рандомізовані на фазу противірусного лікування; проте 2 суб'єкти потім відкликали свою згоду, перш ніж отримувати противірусну терапію.
d значення стор проти плацебо
і 64% суб’єктів, які брали участь у дослідженні ENABLE 1 та ENABLE 2, мали генотип 1
f Пост-хок аналізи
Інші вторинні спостереження з досліджень включали наступне: Значно менша кількість пацієнтів, які отримували елтромбопаг, передчасно припинили противірусну терапію порівняно з тими, які отримували плацебо (45% проти. 60%, p = проти 27%). Лікування елтромбопагом відстрочило та зменшило кількість зменшення дози пегінтерферону.
Важка апластична анемія
Ельтромбопаг вивчали в одноразовому, одноцентровому, відкритому клінічному дослідженні у 43 пацієнтів з важкою апластичною анемією з рефрактерною тромбоцитопенією після щонайменше однієї попередньої імуносупресивної терапії (ІПСШ) та з тромбоцитами ≤ 30 000 / мкл.
Більшість суб'єктів, 33 (77%), вважалися такими, що мають "первинне рефрактерне захворювання", яке визначається як "відсутність адекватної першої відповіді на імуносупресивну терапію в будь -якій лінії. Решта 10 суб'єктів мали відповідь на тромбоцити. Недостатня на попередні терапії. Усі 10 отриманих пройшли щонайменше 2 попередні схеми імуносупресивної терапії, а 50% отримали щонайменше 3 попередні схеми імуносупресивної терапії. Пацієнти з діагнозом анемія
Фанконі, інфекція, що не реагує на відповідну терапію, клон PNH у нейтрофілах розміром ≥ 50%, були виключені з дослідження.
На початковому етапі середня кількість тромбоцитів становила 20 000 / мкл, гемоглобін-8,4 г / дл, абсолютна кількість нейтрофілів-0,58 x 109 / л, а абсолютна кількість ретикулоцитів-24,3 x109 / 1. Вісімдесят шість відсотків пацієнтів залежали від еритроцитів. переливання крові, і 91% залежали від переливання тромбоцитів. Більшість пацієнтів (84%) отримували принаймні 2 попередні імуносупресивні терапії. У трьох пацієнтів на початку були цитогенетичні аномалії.
Первинною кінцевою точкою була гематологічна відповідь, оцінена після 12 тижнів лікування елтромбопагом. мінімум 8 тижнів; 2) підвищення гемоглобіну> 1,5 г / дл або зменшення переливання ≥ 4 одиниць еритроцитів (еритроцитів) протягом 8 тижнів поспіль; 3) збільшення абсолютного числа нейтрофілів (АНК) на 100% або збільшення АНК> 0,5 х 109 / л.
Рівень гематологічної відповіді становив 40% (17/43 пацієнтів; 95% ДІ 25, 56), і більшість відповідей обмежувалися однією лінією (13 / 17,76%), тоді як було зареєстровано 3 відповіді. -лінійна відповідь на 12 -му тижні. Ельтромбопаг припинили через 16 тижнів, якщо не було виявлено гематологічної відповіді або незалежності від переливання. Респонденти продовжили терапію на подовженій стадії дослідження. Дев'ять з цих пацієнтів досягли багатолінійної відповіді, 4 з 9 продовжували лікування і 5 поступово знижувались при лікуванні елтромбопагом та підтримці відповіді (спостереження). Середнє значення: 20,6 місяців, діапазон: від 5,7 до 22,5 місяців) Решта 5 пацієнтів припинили лікування, три через рецидив, який спостерігався на третьому місяці відвідування фази продовження.
Під час лікування ельтромбопагом 59% (23/39) стало незалежним від переливання тромбоцитів (28 днів без переливання тромбоцитів), а 27% (10/37) стало незалежним від переливання еритроцитів (56 днів без переливання еритроцитів). Найдовший період без переливання тромбоцитів для тих, хто не відповів, був 27 днів (медіана). Найдовший період без переливання тромбоцитів у респондентів становив 29 днів (медіана). Найдовший період без переливання еритроцитів для респондентів становив 266 днів (медіана).
Понад 50% респондентів, які були залежними від переливання крові, мали> 80% зменшення потреби у переливанні тромбоцитів та еритроцитів від вихідного рівня.
Попередні результати підтримуючого дослідження (дослідження ELT116826), що триває, не рандомізоване, фаза II, одностороннє, відкрите дослідження на тугоплавких суб’єктах з ААС, показали послідовні результати. Дані обмежені 21 із 60 прогнозованих пацієнтів, а гематологічна відповідь спостерігалася у 52% пацієнтів через 6 місяців. Полілінійні відповіді були зареєстровані у 45% пацієнтів.
05.2 Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетика
Дані концентрації ельтромбопагу в плазмі - час, зібраний у 88 пацієнтів з ІТП у TRA100773A та TRA100773B, були об’єднані з даними 111 здорових дорослих пацієнтів у популяційному фармакокінетичному аналізі. Наведені оцінки значень AUC (0-?) Та Cmax елтромбопагу у плазмі крові у пацієнтів з ІТП (табл. 8).
Таблиця 8: Середнє геометричне значення (95% довірчий інтервал) фармакокінетичних параметрів плазми елтромбопагу у рівноважному стані у дорослих з ІТП
a-Оцінки AUC (0-?) та Cmax на основі фармакокінетичних значень популяції після застосування.
Дані про концентрації ельтромбопагу в плазмі за весь час, зібрані у 590 пацієнтів, інфікованих HCV, включених у дослідження III фази TPL103922 / ENABLE 1 та TPL108390 / ENABLE 2, були об’єднані з даними від пацієнтів, інфікованих HCV, включених у дослідження II фази TPL102357, та здорових дорослих осіб у Фармакокінетичний аналіз популяції. Оцінки Cmax та AUC плазми крові ельтромбопагу (0-?) У пацієнтів, інфікованих HCV, включених у дослідження 3 фази, наведені для кожної дози у Таблиці 9.
Таблиця 9 Середнє геометричне (95% ДІ) алло стаціонарний стан Фармакокінетичні параметри плазми елтромбопагу у пацієнтів з хронічною інфекцією HCV
Дані представлені як середнє геометричне (95% ДІ).
AUC (0-?) І Cmax на основі оцінок пост-хок дані популяційної фармакокінетики при найвищій дозі у кожному пацієнті.
Поглинання та біодоступність
Ельтромбопаг абсорбується з максимальною концентрацією, що настає через 2 - 6 годин після перорального прийому. Одночасне застосування ельтромбопагу з антацидами та іншими продуктами, що містять полівалентні катіони, такими як молочні продукти та мінеральні добавки, значно зменшує вплив елтромбопагу (див. Розділ 4.2).. У дослідженні відносної біодоступності у дорослих порошок ельтромбопагу для пероральної суспензії досяг 22% вищої AUC у плазмі крові (0-?) Порівняно з препаратом у таблетках. Абсолютна біодоступність ельтромбопагу при пероральному застосуванні після введення людиною не встановлена. На підставі екскреції з сечею та метаболітів, що виводяться з калом, пероральне всмоктування лікарських засобів, що вводяться після прийому одноразової дози розчину з 75 мг елтромбопагу, оцінювалось у не менше 52%.
Розповсюдження
Елтромбопаг сильно зв’язується з білками плазми людини (> 99,9%), переважно з альбуміном.Ельтромбопаг є субстратом BCRP, але не є субстратом Р-глікопротеїну або OATP1B1.
Біотрансформація
Ельтромбопаг метаболізується переважно шляхом розщеплення, окислення та кон’югації з глюкуроновою кислотою, глутатіоном або цистеїном. У радіомеченому дослідженні на людях ельтромбопаг становить приблизно 64% AUC0-? плазмова концентрація радіоміченого вугілля. Також були виявлені незначні метаболіти внаслідок глюкуронування та окислення. Освіта в пробірці припускають, що CYP1A2 та CYP2C8 відповідають за окисний метаболізм ельтромбопагу. Уридиндифосфоглюкуронілтрансферази UGT1A1 та UGT1A3 відповідають за глюкуронізацію, а бактерії з нижніх відділів шлунково -кишкового тракту - за розщеплення.
Ліквідація
Після всмоктування ельтромбопаг інтенсивно метаболізується. Переважаючим шляхом виведення ельтромбопагу є фекалії (59%), при цьому 31% дози виявляється у сечі у вигляді метаболітів. Незмінене з'єднання (ельтромбопаг) не виявляється в сечі. Незмінений ельтромбопаг, що виділяється з калом, становить приблизно 20% дози. Період напіввиведення ельтромбопагу з плазми крові становить приблизно 21-32 години.
Фармакокінетичні взаємодії
На основі дослідження, проведеного на людях з радіоактивно позначеним ельтромбопагом, глюкуронізація відіграє незначну роль у метаболізмі елтромбопагу.Дослідження на мікросомах печінки людини виявили UGT1A1 та UGT1A3 як ферменти, відповідальні за глюкуронізацію елтромбопагу. Ельтромбопаг є інгібітором кількох ферментів UGT. в пробірці. Клінічно значущі лікарські взаємодії, що включають глюкуронізацію, не очікуються через обмежений внесок окремих ферментів УГТ у глюкуронізацію елтромбопагу та потенційні спільні препарати.
Приблизно 21% дози ельтромбопагу може пройти окисний метаболізм. Дослідження мікросоми печінки людини виявили CYP1A2 та CYP2C8 як ферменти, відповідальні за окислення ельтромбопагу. На основі даних ельтромбопаг не інгібує та не індукує ферменти CYP в пробірці та в природних умовах (див. розділ 4.5)
Освіта в пробірці продемонстрували, що ельтромбопаг є інгібітором транспортера OATP1B1 і є інгібітором транспортера BCRP та елтромбопагу у клінічному дослідженні взаємодії збільшує експозицію OATP1B1 та BCRP субстрату розувастатину (див. розділ 4.5). У клінічних дослідженнях з елтромбопагом він рекомендовано зменшення дози статинів на 50%. Одночасне застосування 200 мг циклоспорину (інгібітора BCRP) знизило Cmax та AUCinf елтромбопагу на 25% та 18% відповідно. Одночасне застосування 600 мг циклоспорину знизило Cmax та AUCinf елтромбопагу на 39% та 24%відповідно.
Ельтромбопаг хелатує полівалентні катіони, такі як залізо, кальцій, магній, алюміній, селен та цинк (див. Розділи 4.2 та 4.5).
Введення одноразової дози елтромбопагу в дозі 50 мг у таблетках зі стандартною висококалорійною їжею, сніданком з високим вмістом жиру, що включав молочні продукти, знизив середню AUC0-? Ельтромбопагу в плазмі на 59%, а Cmax. В середньому на 65%.
Введення одноразової дози порошку елтромбопагу у дозі 25 мг для пероральної суспензії з їжею з високим вмістом кальцію, помірним вмістом жиру та калоріями знизило середню AUC0-? Ельтромбопагу в плазмі на 75% та середню Cmax на 79%. Це зменшення експозиції було послаблено, коли одноразова доза порошку ельтромбопагу для пероральної суспензії у дозі 25 мг вводилася за 2 години до їди з високим вмістом кальцію (середня AUC0-? Знизилася на 20%, а середня Cmax-14%).
Продукти з низьким вмістом кальцію (фрукти, нежирна шинка, яловичина та фруктовий сік без додавання кальцію, магнію чи заліза), соєве молоко без додавання та пшениця не мають значного впливу на експозицію ельтромбопагу в плазмі крові, незалежно від калорійності та вмісту жиру (див. Розділи 4.2 та 4.5).
Особливі групи пацієнтів
Ниркова недостатність
Фармакокінетику ельтромбопагу вивчали після введення елтромбопагу дорослим пацієнтам з нирковою недостатністю. Після введення одноразової дози 50 мг показник AUC0-? Ельтромбопагу був нижчим на 32% до 36% у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості, а у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю на 60% нижче, ніж у здорових добровольців. варіабельність та значне перекриття експозицій між пацієнтами з нирковою недостатністю та здоровими добровольцями. Концентрації вільного (активного) елтромбопагу для цього лікарського засобу, що сильно зв’язується з білками, пацієнтам з порушеннями функції нирок слід застосовувати елтромбопаг з обережністю та під ретельним контролем, наприклад шляхом проведення сироваткового креатиніну та / або аналізу сечі (див. розділ 4.2). Ефективність та безпечність елтромбопагу не встановлені. у пацієнтів із нирковою та печінковою недостатністю середньої та важкої форми.
Печінкова недостатність
Фармакокінетику ельтромбопагу вивчали після введення елтромбопагу дорослим з печінковою недостатністю. Після введення одноразової дози 50 мг показник AUC0-? Ельтромбопагу був вищим на 41% у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю та на 80%-93% у пацієнтів з печінковою недостатністю від помірного до помірного ступеня тяжкості, порівняно зі здоровими добровольцями. Між пацієнтами з печінковою недостатністю та здоровими добровольцями спостерігалася істотна мінливість та значне перекриття експозицій. Концентрації вільного (активного) елтромбопагу для цього лікарського засобу, що сильно зв’язується з білками, не вимірювалися.
Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ельтромбопагу після повторного введення оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу у 28 здорових дорослих та 714 пацієнтів з печінковою недостатністю (673 пацієнти з інфекцією HCV та 41 пацієнт із хронічною хворобою печінки іншої етіології). З цих 714 пацієнтів 642 мали легку печінкову недостатність, 67 мали помірну печінкову недостатність і 2 мали тяжку печінкову недостатність. У порівнянні зі здоровими добровольцями, у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю значення AUC елтромбопагу в плазмі крові (0-?) Перевищували приблизно 111% (95% ДІ: від 45% до 283%), а у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю значення AUC ельтромбопагу в плазмі ( 0-?) Більше ніж приблизно 183% (95% ДІ: від 90% до 459%).
Тому ельтромбопаг не слід застосовувати пацієнтам з ІТП з помірною та тяжкою печінковою недостатністю (бал Чайлда-П’ю ≥ 5), якщо очікувана користь не перевищує виявленого ризику тромбозу ворітної вени (див. Розділи 4.2 та 4.4). Для пацієнтів, інфікованих HCV, слід розпочинати елтромбопаг у дозі 25 мг 1 раз на день (див. Розділ 4.2).
Гонка
Вплив етнічної приналежності Східної Азії на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу у 111 здорових дорослих (31 східноазіатців) та 88 пацієнтів з ІТП (18 східноазіатців). На підставі оцінок. як японці, китайці, тайванці та корейці) мали приблизно на 49% вищі значення AUC елтромбопагу у плазмі крові (0-?) порівняно з пацієнтами із Східної Азії, які були переважно кавказькими (див. розділ 4.2).
Вплив східноазіатської етнічної приналежності (наприклад, китайців, японців, тайванців, корейців та тайців) на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу у 635 пацієнтів, інфікованих ВГС (145 східноазіатців та 69 південно -східних азіатів). Фармакокінетичний аналіз показав, що пацієнти східно-азіатського походження мали приблизно на 55% вищі значення AUC елтромбопагу в плазмі крові (0-?) порівняно з пацієнтами інших рас, які були переважно кавказькими (див. розділ 4.2).
Секс
Вплив статі на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу у 111 здорових дорослих (14 жінок) у 88 пацієнтів з ІТП (57 жінок).На підставі оцінок популяційного фармакокінетичного аналізу, пацієнти з ІТП мали приблизно на 23% більші значення AUC елтромбопагу в плазмі крові (0-?) Порівняно з пацієнтами чоловічої статі, без коригувань для різниці у вазі.
Вплив статі на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу у 635 пацієнтів, інфікованих HCV (260 жінок). Згідно з модельними оцінками, пацієнтки з інфекцією ВГС мали приблизно на 41% вищі значення AUC елтромбопагу у плазмі крові (0-?) Порівняно з пацієнтами чоловічої статі.
Вік
Вплив віку на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу у 28 здорових суб’єктів, 673 пацієнтів з інфекцією HCV та 41 пацієнта з хронічною хворобою печінки іншої етіології у віці 19 років. 74. Фармакокінетичних даних немає. застосування ельтромбопагу пацієнтам віком ≥ 75 років. Відповідно до модельних оцінок, у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) були приблизно на 41% вищі значення AUC елтромбопагу у плазмі крові (0-?) Порівняно з молодими пацієнтами (див. Розділ 4.2).
Педіатричне населення (віком 1-17 років)
Фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали у 168 педіатричних пацієнтів з ІТП у двох дослідженнях один раз на день, TRA108062 / PETIT та TRA115450 / PETIT-2. Очевидний плазмовий кліренс ельтромбопагу після перорального застосування (CL / F) збільшувався із збільшенням маси тіла.
Вплив раси та статі на показники CL / F елтромбопагу у плазмі крові був узгодженим між педіатричними та дорослими пацієнтами. Східно-азіатські дитячі пацієнти з ІТП мали приблизно на 43% вищу AUC елтромбопагу у плазмі крові (0-?), Ніж пацієнти не східної Азії. У жінок-педіатричних пацієнтів з ІТП було приблизно 25% збільшення "AUC плазми крові (0-?) Елтромбопагу порівняно з пацієнтами чоловічої статі" .
Фармакокінетичні параметри ельтромбопагу у педіатричних пацієнтів з ІТП наведені в таблиці 10.
Таблиця 10. Середнє геометричне значення (95% ДІ) стаціонарних фармакокінетичних параметрів концентрації ельтромбопагу у плазмі крові у педіатричних пацієнтів з ІТП (режим дозування 50 мг 1 раз на добу)
Дані представлені як середнє геометричне (95% ДІ). AUC (0-?) Та Cmax ґрунтуються на фармакокінетичних оцінках популяції post hoc.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Ельтромбопаг не стимулює вироблення тромбоцитів у мишей, щурів або собак через специфічність унікального рецептора ТРО. Тому дані, отримані від цих тварин, не представляють повної моделі оцінки потенційних фармакологічних побічних ефектів елтромбопагу у людей. репродуктивні та канцерогенні дослідження.
Пов'язані з лікуванням катаракти були виявлені у гризунів і залежали від дози та часу. При експозиції, що в 6 разів перевищувала клінічну експозицію для людей у дорослих пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу та при експозиції в 3 рази, що перевищувала клінічну експозицію для людей у дорослих пацієнтів, інфікованих ВГС, при 100 мг / добу, експозиції на основі AUC, катаракти були спостерігається у мишей через 6 тижнів та у щурів після 28 тижнів лікування. При експозиціях, що перевищують або дорівнюють 4 -кратному клінічному впливу людини на пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу та експозиціях, що в 2 рази перевищують клінічний опромінення людини у пацієнтів, інфікованих HCV, у доза 100 мг / добу, експозиція на основі AUC, катаракта спостерігалася у мишей через 13 тижнів та у щурів після 39 тижнів лікування. У непереносимих дозах у неповнолітніх щурів перед відлученням від 4-го до 32-го дня (приблизно 2 людські роки в кінці періоду дозування) спостерігалися помутніння очей (гістологія не проводилася) при рівних дозах від 75 мг / добу. Виходячи з AUC, в 9 разів перевищує максимальну клінічну експозицію для людей у пацієнтів з ІТП у дітей. Однак, катаракта не спостерігалася у молодих щурів, які отримували дозування, що в 5 разів перевищувала клінічну експозицію у людей у пацієнтів з ІТП у дітей, виходячи з AUC. або педіатричні пацієнти з ІТП у дозі 75 мг / добу та еквівалентно клінічній експозиції у людей у пацієнтів з інфекцією ВГС у дозі 100 мг / добу на основі AUC).
У дослідженнях на мишах та щурах тривалістю до 14 днів спостерігалася канальцева токсичність нирок при експозиціях, які, як правило, асоціювалися із захворюваністю та смертністю. Тубулярна токсичність також спостерігалася у 2-річному дослідженні канцерогенності при пероральному застосуванні на мишах у дозах 25, 75 та 150 мг / кг / добу. Ефекти були менш вираженими при менших дозах і характеризувалися рядом регенеративних модифікацій. Експозиція в найнижчій дозі становила 1,2 або 0,8 разів клінічну експозицію для людини на основі AUC у дорослих або педіатричних пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу та 0,6 рази Л. Клінічна експозиція у пацієнтів з HCV у дозі 100 мг / добу, експозиції на основі AUC. Ниркові ефекти не спостерігалися у щурів через 28 тижнів або у собак після 52 тижнів при експозиції, що в 4 і 2 рази перевищувала клінічну експозицію. з ІТП у дозі 75 мг / добу та при експозиції 2 рази та еквівалентно клінічній експозиції людини у пацієнтів із ВГС у дозі 100 мг / добу, експозиції на основі AUC.
Дегенерація гепатоцитів та / або некроз, які часто супроводжуються підвищенням сироваткових ферментів печінки, спостерігалися у мишей, щурів та собак у дозах, які асоціювалися із захворюваністю та смертністю або погано переносилися. Після хронічного лікування у щурів (28 тижнів) та собак (52 тижні) при експозиції, що в 4 або 2 рази перевищувала клінічну експозицію для людей у дорослих пацієнтів з ІТП та експозиція в 3 або 2 рази вище клінічної експозиції, не спостерігалося. у дозі 75 мг / добу та 2 рази або еквівалентно клінічній експозиції людини у пацієнтів, інфікованих HCV, у дозі 100 мг / добу, експозиції на основі AUC.
У короткострокових дослідженнях при погано переносимих дозах у щурів та собак (експозиція у 10–7 разів перевищувала клінічну експозицію для людей у дорослих або педіатричних пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу та експозиція, що перевищувала 4 рази на 1 кг) спостерігалася експозиція у пацієнтів, інфікованих HCV, у дозі 100 мг / добу, експозиції на основі AUC), зменшення кількості ретикулоцитів та регенеративної еритроїдної гіперплазії кісткового мозку (лише у щурів). Помітний вплив на кількість еритроцитів або ретикулоцитів після лікування протягом 28 тижнів у щурів, 52 тижні у собак та 2 роки у мишей або щурів у максимально допустимих дозах, що відповідало 2–4-кратному впливу на людину клінічної експозиції у дорослих або педіатричних пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу та при експозиції, меншій ніж 2-кратна клінічна експозиція для людей у хворих на HCV у дозі 100 мг / добу, іонів на основі AUC.
Ендостеальний гіперостоз спостерігався у 28-тижневому дослідженні токсичності на щурах у непереносимій дозі 60 мг / кг / добу (у 6 разів або в 4 рази більше клінічної експозиції для людей у дорослих або педіатричних пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу та 3 разів більше клінічної експозиції людини у пацієнтів, інфікованих HCV, у дозі 100 мг / добу, експозиції на основі AUC) .Зміни кісткової тканини у мишей або щурів після експозиції протягом усього життя (2 роки) у 4 або 2 рази перевищували клінічну експозицію у людей у дорослих або педіатричних пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу та у 2 рази більшій клінічній експозиції для людей у пацієнтів з ВГС у дозі 100 мг / добу, експозиції на основі AUC.
Елтромбопаг не був канцерогенним у мишей у дозах до 75 мг / кг / добу або у щурів у дозах до 40 мг / кг / день (експозиція в 4 або 2 рази перевищувала клінічну експозицію для людей у дорослих або педіатричних пацієнтів з ІТП при доза 75 мг / добу і в 2 рази більша за клінічну експозицію для людей у пацієнтів, інфікованих HCV, у дозі 100 мг / добу, експозиція на основі AUC). в природних умовах у щурів (мікроядерний та позаплановий синтез ДНК, у 10 або 8 разів більше клінічної експозиції для людей у дорослих або педіатричних пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу та у 7 разів у порівнянні з клінічною експозицією у людей у пацієнтів з HCV -інфекцією у дозі 100 мг / день, експозиції на основі Cmax). У тесті в пробірці на лімфомі миші ельтромбопаг був незначно позитивним (збільшення мутацій). Ці спостереження в пробірці І в природних умовах припускають, що ельтромбопаг не становить генотоксичного ризику для людини.
Ельтромбопаг не впливає на фертильність самок, ранній розвиток ембріона або ембріонально-плодовий розвиток у щурів у дозах до 20 мг / кг / добу (у 2 рази перевищує клінічну експозицію для дорослих або підлітків (від 12 до 17 років) з ІТП у дозі 75 мг / добу і еквівалентно клінічній експозиції людини у пацієнтів з інфекцією HCV у дозі 100 мг / добу, експозиції на основі AUC). Також не було ніякого впливу на розвиток ембріофеталу у кроликів у дозах до 150 мг / кг / добу, найвища перевірена доза (у 0,3–0,5 разів перевищувала клінічну експозицію для людей у пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу та у ВІЛ-інфікованих пацієнти в дозі 100 мг / добу, експозиції на основі AUC). Клінічна експозиція у людей у пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу і в 3 рази більша за клінічну експозицію у людей у пацієнтів з HCV -інфекцією у дозі 100 мг / день, експозиції на основі AUC), лікування елтромбопагом асоціювалося з ембріональною летальністю (збільшення перед- та постімплантаційної втрати), зменшенням маси тіла плода та ваги вагітної матки у дослідженні фертильності жінок та низькою частотою ребер шийки матки та зменшенням плоду маса тіла у дослідженні фертильності у жінок. дослідження ембріонального та ембріонального розвитку Елтромбопаг слід застосовувати під час вагітності, лише якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода (див. розділ 4.6). Ельтромбопаг не впливав на фертильність у самців щурів у дозах до 40 мг / кг / добу, найвища перевірена доза (3 -кратна клінічна експозиція для людей у пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу та 2 -кратна л »клінічна експозиція для людей у хворих на HCV у дозі 100 мг / добу, експозиції на основі AUC) .У дослідженні до та післяпологового розвитку щурів не було виявлено несприятливого впливу на вагітність, пологи або лактацію самок щурів F0 у нетоксичних для матері дозах (10 та 20 мг / кг / добу) і не впливає на ріст, розвиток, неврологічну поведінку або репродуктивну функцію потомства (F1).
Ельтромбопаг був виявлений у плазмі всіх нащадків щурів F1 протягом усього 22 -годинного періоду відбору проб після введення препарату матерям F0, що свідчить про те, що вплив новонароджених щурів на ельтромбопаг, ймовірно, був у період лактації.
Освіта в пробірці з ельтромбопагом припускають потенційний ризик фототоксичності; проте у гризунів не було жодних доказів шкірної фототоксичності (у 10 або 7 разів більше клінічної експозиції для людей у дорослих або педіатричних пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу та у 5 разів більшої клінічної експозиції у пацієнтів із інфекцією HCV у дозі 100 мг / добу, експозиція на основі AUC) або фототоксичність очей (експозиція, що перевищує клінічну експозицію для людей у чотири рази у дорослих або педіатричних пацієнтів з ІТП у дозі 75 мг / добу та у 3 рази більшу клінічну експозицію у людей у хворих на HCV у дозі 100 мг / день, експозиції на основі AUC). Крім того, клінічне фармакологічне дослідження у 36 суб’єктів не показало жодних доказів того, що фоточутливість була підвищена після введення 75 мг ельтромбопагу. Це вимірювалося за затримкою фототоксичного індексу, проте потенційний ризик фотоалергії не можна виключити, оскільки не можна проводити специфічні доклінічні дослідження.
У молодих щурів немає даних, які б свідчили про більший ризик токсичності при лікуванні елтромбопагом у педіатричних пацієнтів, ніж у дорослих з ІТП.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 12,5 мг
Ядро планшета
Стеарат магнію
Маніт (E421)
Мікрокристалічна целюлоза
Повідон (K30)
Гліколят натрію крохмалю
Покриття планшета
Гіпромелоза
Макрогол 400
Полісорбат 80
Діоксид титану (E171)
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 25 мг
Ядро планшета
Стеарат магнію
Маніт (E421)
Мікрокристалічна целюлоза
Повідон
Гліколят натрію крохмалю
Покриття планшета
Гіпромелоза
Макрогол 400
Полісорбат 80
Діоксид титану (E171)
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 50 мг
Ядро планшета
Стеарат магнію
Маніт (E421)
Мікрокристалічна целюлоза
Повідон
Гліколят натрію крохмалю
Покриття планшета
Гіпромелоза
Червоний оксид заліза (E172)
Жовтий оксид заліза (E172)
Макрогол 400
Діоксид титану (E171)
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 75 мг
Ядро планшета
Стеарат магнію
Маніт (E421)
Мікрокристалічна целюлоза
Повідон
Гліколят натрію крохмалю
Покриття планшета
Гіпромелоза
Червоний оксид заліза (E172)
Чорний оксид заліза (E172)
Макрогол 400
Діоксид титану (E171)
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
4 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Алюмінієві блістери (PA / Alu / PVC / Alu) в упаковці, що містить 14 або 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, та у багатоупаковці, що містить 84 (3 упаковки по 28) таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Novartis Europharm Limited
Бізнес -парк Фрімлі
Camberley GU16 7SR
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 12,5 мг
ЄС/1/10/612/010
039827100
ЄС/1/10/612/011
039827112
ЄС/1/10/612/012
039827124
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 25 мг
ЄС/1/10/612/001
039827011
ЄС/1/10/612/002
039827023
ЄС/1/10/612/003
039827035
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 50 мг
ЄС/1/10/612/004
039827047
ЄС/1/10/612/005
039827050
ЄС/1/10/612/006
039827062
Революд таблетки, вкриті оболонкою, 75 мг
ЄС/1/10/612/007
039827074
ЄС/1/10/612/008
039827086
ЄС/1/10/612/009
039827098
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 11 березня 2010 року
Дата останнього оновлення: 15 січня 2015 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Листопад 2016 року
.jpg)
