Діючі речовини: Езетиміб
ЕЗЕТРОЛ таблетки 10 мг
Чому використовується Езетрол? Для чого це?
ЕЗЕТРОЛ - препарат для зниження рівня холестерину.
ЕЗЕТРОЛ знижує рівень загального холестерину, «поганого» холестерину (холестерину ЛПНЩ) та жирів, званих тригліцеридами, у крові. ЕЗЕТРОЛ також підвищує рівень «хорошого» холестерину (холестерину ЛПВЩ).
Езетиміб, активний інгредієнт препарату ЕЗЕТРОЛ, діє, зменшуючи всмоктування холестерину з кишечника.
Зниження рівня холестерину, спричинене ЕЗЕТРОЛОМ, на додаток до зниження статинів (групи ліків, які діють, зменшуючи вироблення власного холестерину в організмі)
. Холестерин - одна з кількох жирних речовин, що знаходяться в крові. Загальний холестерин в основному складається з холестерину ЛПНЩ та холестерину ЛПВЩ.
Холестерин ЛПНЩ часто називають «поганим» холестерином, оскільки він може накопичуватися в стінках артерій і утворювати бляшки. З часом це накопичення зубного нальоту може призвести до звуження артерій. Це звуження може уповільнити або блокувати приплив крові до життєво важливих органів, таких як серце та мозок. Це блокування кровотоку може викликати інфаркт або інсульт.
Холестерин ЛПВЩ часто називають «хорошим» холестерином, оскільки він допомагає запобігти накопиченню поганого холестерину в артеріях і захищає від серцевих захворювань.
Тригліцериди - це ще одна форма жиру в крові, яка може збільшити ризик серцевих захворювань.
Він використовується для пацієнтів, які не можуть контролювати рівень холестерину, знижуючи рівень холестерину лише за допомогою дієти. Ви повинні бути на дієті, що знижує рівень холестерину, під час прийому цього препарату.
ЕЗЕТРОЛ використовується як доповнення до дієти, що знижує рівень холестерину, якщо у вас є:
- підвищений рівень холестерину в крові (первинна гіперхолестеринемія [сімейні та несімейні гетерозиготи])
- разом із статинами, коли рівень холестерину не контролюється належним чином лише за допомогою статинів
- самостійно, коли лікування статинами є недоцільним або не переноситься
- спадкове захворювання (гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія), яке підвищує рівень холестерину в крові. Вам також призначать статини і можуть призначити інше лікування
- спадкове захворювання (гомозиготна ситостеролемія, також відома як фітостеролемія), яке підвищує рівень рослинних стеринів у крові.
ЕЗЕТРОЛ не допомагає схуднути
Протипоказання Коли Езетрол не слід застосовувати
Якщо вам призначають ЕЗЕТРОЛ разом зі статинами, будь ласка, ознайомтеся з інструкцією щодо застосування конкретного препарату, який ви призначаєте.
Не приймайте ЕЗЕТРОЛ, якщо:
- у вас алергія (гіперчутливість) до езетимібу або до будь -якого іншого інгредієнта цього препарату (див. розділ Зміст упаковки та інша інформація).
Не приймайте ЕЗЕТРОЛ разом зі статинами, якщо:
- у вас зараз проблеми з печінкою
- вагітні або годують грудьми.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Езетрол
- повідомте свого лікаря про будь -які ваші захворювання, включаючи алергію;
- Ваш лікар повинен призначити аналіз крові перед початком терапії ЕЗЕТРОЛом разом зі статинами. Це для перевірки роботи печінки;
- Ваш лікар може також попросити вас пройти аналізи крові, щоб перевірити роботу печінки після того, як ви почнете приймати ЕЗЕТРОЛ разом зі статинами.
Якщо у вас є помірні або тяжкі проблеми з печінкою, застосування ЕЗЕТРОЛУ не рекомендується.
Безпека та ефективність препарату ЕЗЕТРОЛ у поєднанні з деякими ліками, що знижують рівень холестерину, фібратами, не встановлені.
Діти
ЕЗЕТРОЛ не рекомендується дітям до 10 років.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Езетролу
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте або нещодавно приймали інші ліки, навіть ті, що відпускаються без рецепта.
Зокрема, повідомте свого лікаря, якщо ви приймаєте ліки з будь -якою з наступних активних речовин:
- циклоспорин (часто використовується у пацієнтів з трансплантацією органів)
- ліки з активною речовиною, що перешкоджає згортанню крові, такі як варфарин, фенпрокумон, аценокумарол або флуїддіон (антикоагулянти)
- холестирамін (також використовується для зниження холестерину), оскільки він змінює ефективність препарату ЕЗЕТРОЛ
- фібрати (також використовуються для зниження холестерину).
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Не приймайте ЕЗЕТРОЛ разом зі статинами, якщо ви вагітні, намагаєтесь завагітніти або думаєте, що можете бути вагітними. Якщо ви завагітніли під час прийому препарату ЕЗЕТРОЛ разом зі статинами, ви повинні негайно припинити обидві процедури та звернутися до лікаря.
Немає досвіду застосування ЕЗЕТРОЛУ під час вагітності без статинів. Якщо ви вагітні, зверніться до лікаря за відповідними рекомендаціями перед використанням ЕЗЕТРОЛУ
Не приймайте ЕЗЕТРОЛ разом зі статинами, якщо ви годуєте грудьми, оскільки невідомо, чи виділяються ці два ліки у жіноче молоко. ЕЗЕТРОЛ, навіть якщо він приймається самостійно без статину, не слід використовувати під час годування груддю. Попросіть у лікаря відповідних рекомендацій.
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Не очікується впливу препарату ЕЗЕТРОЛ на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Однак слід врахувати, що деякі люди можуть відчувати запаморочення після прийому ЕЗЕТРОЛУ.
ЕЗЕТРОЛ містить лактозу
Таблетки ЕЗЕТРОЛ містять цукор під назвою лактоза. Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Доза, спосіб та час введення Як користуватись Езетролом: Дозування
Завжди приймайте ЕЗЕТРОЛ точно так, як вам сказав ваш лікар. Продовжуйте приймати інші ліки, що знижують рівень холестерину, якщо лікар не скаже вам припинити їх застосування.
- Перш ніж почати приймати ЕЗЕТРОЛ, необхідно дотримуватися дієти, що знижує рівень холестерину.
- Ви повинні продовжувати дотримуватися цієї дієти, що знижує рівень холестерину, під час прийому препарату ЕЗЕТРОЛ.
Дорослі, підлітки та діти (віком від 10 до 17 років): доза становить одну таблетку 10 мг Езетролу один раз на день, яку слід приймати всередину.
Ви можете приймати ЕЗЕТРОЛ у будь -який час доби та незалежно від прийому їжі.
Якщо ваш лікар призначив ЕЗЕТРОЛ разом зі статинами, ці два ліки можна приймати одночасно. У цьому випадку також зверніться до конкретних вказівок щодо дозування, які містяться в інструкції з упаковки іншого лікарського засобу.
Якщо ваш лікар призначив ЕЗЕТРОЛ разом з іншим препаратом, що знижує рівень холестерину, що містить діючу речовину холестирамін, або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить секвестранти жовчовивідних шляхів, вам слід прийняти ЕЗЕТРОЛ щонайменше за 2 години до або через 4 години після прийому секретора жовчі.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато езетролу
Якщо Ви прийняли більше, ніж слід, ЕЗЕТРОЛУ
Зверніться до свого лікаря або фармацевта.
Якщо ви забули взяти
ЕЗЕТРОЛ Не приймайте подвійну дозу; просто відновіть звичну дозу в звичайний час наступного дня.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Езетролу
Як і всі ліки, ЕЗЕТРОЛ може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Наступні терміни використовуються для опису того, як часто повідомлялося про побічні ефекти:
- Дуже часто (може зачіпати більш ніж 1 з 10 пацієнтів)
- Поширені (можуть виникнути до 1 з 10 пацієнтів)
- Нечасто (може виникнути до 1 з 100 пацієнтів)
- Рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 пацієнтів)
- Дуже рідко (може вразити до 1 з 10 000 пацієнтів, включаючи поодинокі випадки)
Негайно зверніться до лікаря, якщо відчуєте незрозумілий м’язовий біль, м’язову болючість або слабкість. Це пояснюється тим, що в рідкісних випадках проблеми з м’язами, включаючи пошкодження м’язової тканини, що призводить до пошкодження нирок, можуть бути серйозними та потенційно небезпечними для життя.
Повідомлялося про алергічні реакції при загальному застосуванні препарату, включаючи набряк обличчя, губ, язика та / або горла, що може спричинити утруднення дихання або ковтання (що вимагає негайного лікування). При застосуванні окремо спостерігалися такі побічні ефекти: повідомив:
Поширені: біль у животі; діарея; метеоризм; відчуття втоми.
Нечасто: збільшення деяких лабораторних досліджень печінки (трансаміназ) або функцій м’язів (КК); кашель; розлад травлення; болить живіт; нудота; болі в суглобах; м’язові спазми; біль у шиї; зниження апетиту; біль; біль у грудях; припливи; високий кров'яний тиск.
Крім того, при застосуванні препарату разом зі статинами повідомлялося про такі побічні ефекти:
Поширені: збільшення деяких лабораторних досліджень функції печінки (трансамінази); головний біль; м’язовий біль, м’язова чутливість або слабкість.
Нечасто: відчуття поколювання; сухість у роті; свербіж; висип; кропив’янка; біль у спині; м’язова слабкість; біль в руках і ногах; незвична втома або слабкість; набряки, особливо рук і ніг.
При одночасному застосуванні з фенофібратом повідомлялося про такі поширені побічні ефекти: біль у животі.
Крім того, при загальному застосуванні препарату повідомлялося про такі побічні ефекти:
запаморочення м’язові болі; проблеми з печінкою; алергічні реакції, включаючи шкірну висип та кропив’янку; піднята червона висипка, іноді з ураженнями у формі мішені (мультиформна еритема); м’язовий біль, м’язова чутливість або слабкість; пошкодження м’язової тканини; камені в жовчному міхурі або запалення жовчного міхура (що може викликати біль у животі, нудоту, блювоту); запалення підшлункової залози, що часто супроводжується сильними болями в животі; запор; зменшення кількості клітин крові, що може спричинити утворення синців / кровотеч (тромбоцитопенія); відчуття поколювання; депресія; незвична втома або слабкість; задишка.
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції.
Термін придатності та утримання
- Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
- Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці або контейнері після "EXP". Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
- Не зберігайте ЕЗЕТРОЛ при температурі вище 30 ° C.
Пухирі: Зберігати в оригінальній упаковці.
Пляшки: тримайте пляшку щільно закритою. Ці заходи допоможуть захистити ліки від вологи.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Що містить ЕЗЕТРОЛ
Діюча речовина - езетиміб.Кожна таблетка містить 10 мг езетимібу.
Допоміжні інгредієнти: моногідрат лактози, целюлоза мікрокристалічна, повідон, кроскармеллоза натрію, лаурилсульфат натрію, стеарат магнію.
Як виглядає ЕЗЕТРОЛ та вміст упаковки
Таблетки ЕЗЕТРОЛ-білі або майже білі таблетки у формі капсули з тисненням «414» на одній стороні.
Упаковка:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 або 300 таблеток у блістерах з відкритим натисканням або в блістерах з одноразовою дозою з відкритою пластиною;
84 або 90 таблеток у відкритих блістерах;
50, 100 або 300 таблеток у блістерах, що відкриваються, на одиницю дози;
100 таблеток у флаконах.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ЕЗЕТРОЛ 10 мг таблетки
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 10 мг езетимібу.
Допоміжні речовини:
Кожна таблетка містить 55 мг лактози моногідрату.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет.
Таблетки білої до майже білої форми у формі капсули, товщиною приблизно 2,60 мм, з тисненням «414» на одній стороні.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Первинна гіперхолестеринемія
ЕЗЕТРОЛ, що застосовується разом з інгібітором ГМГ-КоА-редуктази (статином), показаний як доповнення до дієти у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна сімейна та несімейна), які не мають належного контролю над застосуванням лише статинів.
Монотерапія EZETROL показана як доповнення до дієти у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна сімейна та несімейна), для яких статини вважаються неприйнятними або не переносяться.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (гомозиготна ІФ)
ЕЗЕТРОЛ із статинами показаний як доповнення до дієти у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Пацієнта також можна піддавати подальшим терапевтичним заходам (наприклад, аферезу ЛПНЩ).
Сімейна ситостеролемія гомозиготний (Фітостеролемія)
ЕЗЕТРОЛ показаний як доповнення до дієти у пацієнтів з гомозиготною сімейною ситостеролемією.
Сприятливий вплив препарату ЕЗЕТРОЛ на серцево -судинну захворюваність та смертність поки не продемонстровано.
04.2 Дозування та спосіб введення
Пацієнт повинен дотримуватись адекватної дієти, що знижує рівень холестерину, і продовжувати її під час лікування препаратом ЕЗЕТРОЛ.
Препарат слід вводити перорально. Рекомендована доза - одна таблетка ЕЗЕТРОЛ 10 мг 1 раз на день. ЕЗЕТРОЛ можна вводити в будь -який час доби, незалежно від прийому їжі.
При додаванні ЕЗЕТРОЛу до статинів терапію слід продовжувати у загальній початковій дозі, зазначеній для конкретного статину, або продовжувати застосовувати більш високу раніше призначену дозу. За таких обставин слід звернутись до технічного опису цього конкретного статину.
Одночасне застосування з секвестрантами жовчних кислот
Введення препарату ЕЗЕТРОЛ слід проводити щонайменше за 2 години до або щонайменше через 4 години після введення агента, що поглинає жовчні кислоти.
Застосування у літніх людей
У пацієнтів літнього віку коригування дози не потрібне (див. Розділ 5.2).
Застосування у педіатричних пацієнтів
Початок лікування повинен проводитися під наглядом фахівця.
Діти та підлітки ≥10 років (період статевого дозрівання: хлопчики у стадії Таннера II та вище та дівчата, які перебували у постменархе протягом щонайменше одного року): корекція дози не потрібна (див. Розділ 5.2). Однак клінічний досвід у дітей та підлітків (від 10 до 17 років) обмежений.
При одночасному застосуванні препарату ЕЗЕТРОЛ зі статинами слід вивчити інструкції щодо дозування статину у дітей.
Діти> 6 і
Діти
Застосування при печінковій недостатності
Не потрібно коригувати дозування при легкій (за шкалою Чайлда-П’ю від 5 до 6) печінковому порушенні. Лікування препаратом ЕЗЕТРОЛ не рекомендується пацієнтам з помірним (бали за шкалою Чайлда-П’ю від 7 до 9) або важким (за шкалою Чайлда-П’ю> 9), ( див. розділи 4.4 та 5.2).
Застосування при нирковій недостатності
При нирковій недостатності коригування дози не потрібне (див. Розділ 5.2).
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин.
Коли ЕЗЕТРОЛ призначається разом зі статинами, зверніться до технічної характеристики препарату.
Терапія ЕЗЕТРОЛом разом зі статинами протипоказана під час вагітності та годування груддю.
ЕЗЕТРОЛ разом із статинами протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки або із стійким та невизначеним підвищенням рівня сироваткових трансаміназ.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Коли ЕЗЕТРОЛ призначається разом зі статинами, зверніться до технічної характеристики препарату.
Печінкові ферменти
У контрольованих клінічних випробуваннях, у яких пацієнти отримували лікування ЕЗЕТРОЛОМ та статинами, спостерігалося послідовне підвищення рівня трансаміназ (≥3 разів вище верхньої межі норми [ULN]). Якщо ЕЗЕТРОЛ призначається одночасно зі статинами, на початку лікування та відповідно до рекомендацій щодо статинів слід провести аналізи функції печінки (див. Розділ 4.8).
У контрольованому клінічному дослідженні, в якому понад 9000 пацієнтів з хронічним захворюванням нирок були рандомізовані для прийому 10 мг езетролу в поєднанні з 20 мг симвастатину щодня (n = 4650) або плацебо (n = 4620) (середній період спостереження 4,9 року) , частота послідовних підвищень трансаміназ (> 3 ГМН) становила 0,7% для Езетролу в комбінації з симвастатином та 0,6% для плацебо (див. розділ 4.8).
Скелетні м’язи
У постмаркетинговому досвіді застосування препарату ЕЗЕТРОЛ повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу.Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, перебували на супутній терапії препаратом ЕЗЕТРОЛ та статинами. Однак дуже рідко повідомлялося про рабдоміоліз при монотерапії препаратом ЕЗЕТРОЛ та дуже рідко з додаванням препарату ЕЗЕТРОЛ. до інших агентів, відомих як асоційовані з підвищеним ризиком рабдоміолізу. Якщо підозрюється міопатія на підставі м’язових симптомів або підтверджена рівнем креатинфосфокінази (КФК)> 10 -кратною верхньою межею норми, прийом препарату ЕЗЕТРОЛ, будь -яких статинів та будь -яких інших лікарських засобів такого типу, які пацієнт повинен одночасно приймати, слід припинити. Усі пацієнти, які починають терапію препаратом ЕЗЕТРОЛ, повинні бути поінформовані про ризик розвитку міопатії та негайно повідомляти про будь -які незрозумілі м’язові болі, болючість або слабкість (див. розділ 4.8).
У клінічному дослідженні, в якому понад 9000 пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю були рандомізовані для одержання 10 мг езетролу в поєднанні з 20 мг симвастатину щодня (n = 4650) або плацебо (n = 4620) (середнє спостереження 4,9 року), Частота міопатії / рабдоміолізу становила 0,2% для Езетролу в комбінації з симвастатином та 0,1% для плацебо (див. розділ 4.8).
Печінкова недостатність
Через невідомі наслідки збільшення експозиції езетимібу у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю ЕЗЕТРОЛ не рекомендується (див. Розділ 5.2).
Педіатричні пацієнти (віком від 6 до 17 років)
Безпеку та ефективність препарату ЕЗЕТРОЛ у пацієнтів віком від 6 до 10 років з гетерозиготною або незнайомою сімейною гіперхолестеринемією оцінювали у 12-тижневому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні. Ефетиміб у цій віковій групі протягом періодів лікування> 12 тижнів (див. розділи 4.2, 4.8, 5.1 та 5.2).
ЕЗЕТРОЛ не вивчався у пацієнтів віком до 6 років (див. Розділи 4.2 та 4.8).
Безпека та ефективність застосування ЕЗЕТРОЛу одночасно з симвастатином у пацієнтів віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією оцінювались у контрольованому клінічному дослідженні серед хлопчиків-підлітків (стадія Таннера II та вище) та у дівчаток у період після менархе протягом щонайменше рік.
У цьому обмеженому контрольованому дослідженні взагалі не було виявлено впливу на статевий ріст або дозрівання у хлопчиків чи дівчаток -підлітків, а також на вплив на тривалість менструального циклу у дівчаток. Однак вплив езетимібу на період лікування> 33 тижнів на ріст або статеве дозрівання не вивчався (див. Розділи 4.2 та 4.8).
Безпека та ефективність застосування ЕЗЕТРОЛу при одночасному застосуванні з симвастатином у дозах, що перевищують 40 мг на день, не вивчалися у педіатричних пацієнтів віком від 10 до 17 років.
Безпека та ефективність застосування ЕЗЕТРОЛу одночасно з симвастатином не вивчалися у педіатричних пацієнтів у віці
Довгострокова ефективність терапії ЕЗЕТРОЛОМ у зниженні захворюваності та смертності у дорослому віці не вивчалася у пацієнтів віком до 17 років.
Пачки
Безпека та ефективність застосування ЕЗЕТРОЛу з фібратами не встановлені.
Якщо є підозра на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який отримує ЕЗЕТРОЛ та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура і лікування слід припинити (див. Розділи 4.5 та 4.8).
Циклоспорин
Слід бути обережним, розпочинаючи терапію ЕЗЕТРОЛом у терапевтичних умовах, включаючи застосування циклоспорину. Концентрації циклоспорину слід контролювати у пацієнтів, які отримують ЕЗЕТРОЛ та циклоспорин (див. Розділ 4.5).
Антикоагулянти
Якщо ЕЗЕТРОЛ додають до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянта або флуїддіону, слід належним чином контролювати Міжнародний нормалізований коефіцієнт (МНВ) (див. Розділ 4.5).
Допоміжні речовини
Пацієнтам з рідкісними проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.
У доклінічних дослідженнях було показано, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, які беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. Клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та препаратами, що метаболізуються цитохромами Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 та 3А4, або N-ацетилтрансферазою, не спостерігалося.
У клінічних дослідженнях взаємодії езетиміб не впливав на фармакокінетику дапсона, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу під час одночасного застосування. Одночасне застосування циметидину з езетимібом не впливало на біодоступність езетимібу.
Антациди : Одночасний прийом антацидів знижував швидкість всмоктування езетимібу, але не впливав на біодоступність езетимібу. Це зниження абсорбції не вважається клінічно значущим.
Холестирамін: Одночасне застосування холестираміну зменшило середню площу під кривою (AUC) загального езетимібу (езетиміб + езетиміб-глюкуронід) приблизно на 55%. Подальше зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) за рахунок додавання ЕЗЕТРОЛУ до холестираміну може зменшитися цією взаємодією (див. Розділ 4.2).
Пачки : У пацієнтів, які отримують фенофібрат та ЕЗЕТРОЛ, лікарі повинні враховувати можливий ризик розвитку жовчнокам’яної хвороби та захворювання жовчного міхура (див. Розділи 4.4 та 4.8).
Якщо є підозра на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який отримує ЕЗЕТРОЛ та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура і лікування слід припинити (див. Розділ 4.8).
Одночасне застосування фенофібрату або гемфіброзилу помірно збільшувало загальні концентрації езетимібу (приблизно у 1,5 та 1,7 рази відповідно).
Одночасне застосування препарату ЕЗЕТРОЛ з іншими фібратами не вивчалося.
Фібрати можуть збільшувати виведення холестерину з жовчю, що призводить до жовчнокам’яної хвороби. У дослідженнях на тваринах езетиміб іноді підвищував рівень холестерину в жовчі жовчного міхура, але не у всіх видів (див. Розділ 5.3). неможливо виключити.
Статини : При одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій не спостерігалося.
Циклоспорин: У дослідженні восьми пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну> 50 мл / хв у стабільних дозах циклоспорину введення одноразової дози 10 мг ЕЗЕТРОЛу призвело до збільшення у 3,4 рази (діапазон у 2, 3-7,9 рази) середня AUC для загального езетимібу порівняно зі здоровою контрольною популяцією з іншого дослідження (n = 17), яке отримувало лікування тільки езетимібом. загальний езетиміб у 12 разів вищий, ніж у порівняльних контрольних груп, які отримували лише езетиміб. У двоперіодному перехресному дослідженні у дванадцяти здорових осіб щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з одноразовою дозою 100 мг циклоспорину на 7 день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15% (від 10% зменшення до збільшення на 51%) порівняно з разовою дозою лише 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного застосування езетимібу на вплив циклоспорину у пацієнтів з трансплантацією нирки не проводилося. Слід бути обережним на початку лікування ЕЗЕТРОЛОМ у контексті терапії, включаючи застосування циклоспорину.Концентрації циклоспорину слід контролювати у пацієнтів, які отримують ЕЗЕТРОЛ та циклоспорин (див.
Антикоагулянти: Одночасний прийом езетимібу (10 мг один раз на день) не мав значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у дослідженні дванадцяти здорових дорослих чоловіків. Однак, постмаркетингові повідомлення повідомляли про збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНВ) у пацієнтів, які додавали ЕЗЕТРОЛ до варфарину або флуїндіону. Якщо ЕЗЕТРОЛ додають до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянта або флуїддіону, значення МНВ слід належним чином контролювати (див. Розділ 4.4).
04.6 Вагітність та лактація
Одночасне застосування препарату ЕЗЕТРОЛ зі статинами протипоказане у період вагітності та годування груддю (див. Розділ 4.3), див. Специфічний паспорт статинів.
Вагітність :
ЕЗЕТРОЛ слід призначати вагітним жінкам лише у разі крайньої необхідності. Немає клінічних даних про застосування ЕЗЕТРОЛу під час вагітності. Дослідження на тваринах щодо застосування тільки езетимібу не показали жодних доказів прямого чи опосередкованого шкідливого впливу на вагітність, ембріофетальний розвиток, народження або постнатальний розвиток (див. Параграф 5.3).
Час годування :
ЕЗЕТРОЛ не слід застосовувати під час лактації.Дослідження на щурах показали, що езетиміб виділяється з молоком.
Родючість :
Немає даних клінічних досліджень щодо впливу езетимібу на фертильність людини. Езетиміб не впливав на фертильність самців або самок щурів (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Досліджень щодо здатності керувати автотранспортом або працювати з механізмами не проводилося. Однак при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами слід враховувати, що повідомлялося про запаморочення.
04.8 Побічні ефекти
Клінічні дослідження та постмаркетинговий досвід
У клінічних випробуваннях тривалістю до 112 тижнів ЕЗЕТРОЛ 10 мг / добу вводили лише 2 396 пацієнтам, зі статинами - 11 308 пацієнтам, або фенофібратом - 185 пацієнтам. Побічні реакції зазвичай були легкими і минущими. Загальна частота побічних ефектів між ЕЗЕТРОЛОМ та плацебо була подібною. Подібним чином, частота припинення застосування через побічні дії була порівнянна між ЕЗЕТРОЛОМ та плацебо.
ЕЗЕТРОЛ, призначений окремо або в комбінації зі статинами:
Наступні побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували ЕЗЕТРОЛ (N = 2 396) і з більшою частотою, ніж плацебо (N = 1159), або у пацієнтів, які отримували ЕЗЕТРОЛ у комбінації зі статинами (N = 11 308) та з частотою вищою, ніж з одним статином (N = 9 361). Постмаркетингові побічні реакції були отримані зі звітів та включали Езетрол, що застосовується окремо або зі статинами.
Частоти визначаються як: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (≥1 / 100,
ЕЗЕТРОЛ одночасно з фенофібратом:
З боку шлунково -кишкового тракту: біль у животі (часто).
У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні у пацієнтів зі змішаною гіперліпідемією 625 пацієнтів лікувалися до 12 тижнів, а 576 пацієнтів-до 1 року. У цьому дослідженні 172 пацієнти, які отримували лікування ЕЗЕТРОЛОМ та фенофібратом, пройшли 12 -тижневу терапію, а 230 пацієнтів, які отримували ЕЗЕТРОЛ та фенофібрат (у тому числі 109, які отримували тільки ЕЗЕТРОЛ протягом перших 12 тижнів), пройшли 1 -річну терапію. Дослідження не було покликане порівнювати групи лікування щодо рідкісних подій. Показники захворюваності (95% ДІ) для клінічно значущого збільшення сироваткових трансаміназ (> 3 рази вище верхньої межі норми (ВГН) послідовно) становили 4,5% та 2,7% лише для фенофібрату та для ЕЗЕТРОЛу одночасно з фенофібратом з урахуванням експозиції лікування відповідно. Відповідна частота показники холецистектомії становили 0,6% та 1,7% для монотерапії фенофібратом та для ЕЗЕТРОЛу одночасно з фенофібратом (див. розділи 4.4 та 4.5).
Педіатричні пацієнти (віком від 6 до 17 років)
У дослідженні, проведеному у педіатричних пацієнтів (віком від 6 до 10 років) з гетерозиготною або незнайомою сімейною гіперхолестеринемією (n = 138), підвищення рівня АЛТ та / або АСТ (≥3 X ГМН, послідовно) спостерігалося у "1,1% (1 пацієнтів) у групі езетимібу порівняно з 0% пацієнтів у групі плацебо.Не спостерігалося збільшення значень КФК (≥10 X ГМН). Не повідомлялося про випадки міопатії.
В окремому дослідженні у пацієнтів -підлітків (віком від 10 до 17 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (n = 248), підвищення рівня АЛТ та / або АСТ (≥ 3 рази вище верхньої межі норми, послідовно) спостерігалося у 3% пацієнтів (4 пацієнти) ) у групі езетимібу / симвастатину проти 2% пацієнтів (2 пацієнта) у групі монотерапії симвастатином; відсотки збільшення значень КФК (≥10 X ГМН) становили 2% (2 пацієнти) та 0% відповідно. Випадків міопатії не зареєстровано.
Ці дослідження не підходять для порівняння рідкісних побічних реакцій на лікарські засоби.
Пацієнти з хронічними захворюваннями нирок
У дослідженні захисту серця та нирок (див. Розділ 5.1), у якому брали участь понад 9000 пацієнтів, які отримували фіксовану дозу Езетролу 10 мг із симвастатином 20 мг на день (n = 4650) або плацебо (n = 4620), профілі безпеки були порівнянними протягом середнього періоду спостереження 4,9 року. У цьому дослідженні були зафіксовані лише серйозні побічні явища та припинення внаслідок будь -якої побічної події. Частота припинення через побічні ефекти була порівнянною (10,4% у пацієнтів, які отримували Езетрол у комбінації з симвастатином, 9,8% у пацієнтів, які отримували плацебо). Частота міопатії / рабдоміолізу становила 0,2% у пацієнтів, які отримували Езетрол у комбінації з симвастатином, і 0,1% у пацієнтів, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівня трансаміназ (> 3 ГМН) відбулося у 0,7% пацієнтів, які отримували Езетрол у комбінації з симвастатину порівняно з 0,6% пацієнтів, які отримували плацебо. , гепатит, холецистектомія або ускладнення жовчнокам’яної хвороби або панкреатиту.
Діагностичні дослідження
У контрольованих монотерапією клінічних випробуваннях частота клінічно значущих підвищень рівня трансаміназ у сироватці крові (АЛТ та / або АСТ ≥ 3 х ГМН, послідовні значення) була подібною між ЕЗЕТРОЛОМ (0,5%) та плацебо (0 У супутніх клінічних випробуваннях частота становила 1,3 % для пацієнтів, які отримували ЕЗЕТРОЛ у комбінації зі статинами, та 0,4% для пацієнтів, які отримували лише статини. Ці підвищення, як правило, були безсимптомними, не асоціювалися з холестазом і повернулися до вихідного рівня після припинення терапії або при продовженні лікування (див. розділ 4.4) .
У клінічних дослідженнях значення КФК> 10 X ГМН були зареєстровані для 4 з 1674 (0,2%) пацієнтів, які отримували тільки ЕЗЕТРОЛ, порівняно з 1 з 786 (0,1%) пацієнтів, які отримували плацебо, та для 1 з 917 пацієнтів (0,1%) при застосуванні препарату ЕЗЕТРОЛ та статину порівняно з 4 з 929 пацієнтів (0,4%), які отримували лише статини. Не було надмірної міопатії або рабдоміолізу, пов’язаної з ЕЗЕТРОЛОМ, порівняно з контрольною групою (плацебо або лише статини). (див. розділ 4.4.)
04.9 Передозування
У клінічних дослідженнях введення езетимібу у дозі 50 мг / добу 15 здоровим особам протягом 14 днів або 40 мг / добу 18 пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією протягом 56 днів зазвичай добре переносилося. У тварин після одноразового перорального застосування 5000 мг / кг езетимібу у щурів та мишей та 3000 мг / кг у собак токсичність не спостерігалася.
Повідомлялося про кілька випадків передозування препарату ЕЗЕТРОЛ; більшість з них не були пов'язані з несприятливим досвідом. Повідомлялося про небажаний досвід. У разі передозування слід застосовувати симптоматичні та підтримуючі заходи.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: інші ліпідмодифікуючі речовини. Код ATC: C10AX09
ЕЗЕТРОЛ є частиною нового класу гіполіпідемічних речовин, які вибірково пригнічують кишкову абсорбцію холестерину та споріднених рослинних стеринів. : статини, секвестранти жовчних кислот [смоли], похідні фібрової кислоти та станоли рослини) .Молекулярною мішенню езетимібу є транспортер стеролу, Німан-Пік С1-подібний 1 (NPC1L1), відповідальний за засвоєння кишківником холестерину та фітостеролів.
Езетиміб локалізується на кордоні кисті тонкої кишки і пригнічує всмоктування холестерину, викликаючи зменшення проходження кишкового холестерину в печінку.
Статини зменшують синтез холестерину в печінці, і ці різні механізми разом виробляють додаткове зниження холестерину. У 2-тижневому клінічному дослідженні 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб пригнічував всмоктування холестерину в кишечнику на 54% порівняно з плацебо.
Було проведено ряд доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу у пригніченні всмоктування холестерину. або жиророзчинних вітамінів А і D.
Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево -судинна захворюваність та смертність безпосередньо залежать від рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ та навпаки від рівня холестерину ЛПВЩ. Сприятливий вплив препарату ЕЗЕТРОЛ на серцево -судинну захворюваність та смертність поки не продемонстровано.
КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
У контрольованих клінічних випробуваннях ЕЗЕТРОЛ, призначений як окремо, так і в комбінації зі статином, значно знижував загальний (загальний С) холестерин, холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ-Х), аполіпопротеїн В (Апо В) та тригліцериди (ТГ) та підвищував холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) у пацієнтів з гіперхолестеринемією.
Первинна гіперхолестеринемія
У 8-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 769 пацієнтів з гіперхолестеринемією, які вже перебували на монотерапії статинами і яким не вдалося досягти мети ЛПНЩ відповідно до Національної програми освіти холестерину (NCEP) (від 2, 6 до 4,1 ммоль) / л [100-160 мг / дл], залежно від вихідних характеристик), були рандомізовані для одержання або ЕЗЕТРОЛу 10 мг, або плацебо на додаток до попередньої терапії статинами.
Серед пацієнтів, які отримували статини, які не досягли вихідної мети ХС ЛПНЩ (~ 82%), значно більша кількість пацієнтів, рандомізованих до ЕЗЕТРОЛУ, досягла кінцевої точки ЛПНЩ у кінцевій точці дослідження порівняно з пацієнтами, рандомізованими до плацебо, 72%та 19%відповідно. у ХС ЛПНЩ були значно різними (25% та 4% для ЕЗЕТРОЛУ проти плацебо відповідно). Крім того, EZETROL, доданий до терапії статинами, значно зменшив загальний C, Apo B, TG та збільшив рівень HDL-C порівняно з плацебо.
ЕЗЕТРОЛ або плацебо, додані до терапії статинами, знизили середній С-реактивний білок на 10% або 0% від вихідного рівня відповідно.
У двох 12-тижневих, плацебо-контрольованих, рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях, в яких брали участь 1719 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, ЕЗЕТРОЛ 10 мг значно знизив загальний C (13%), ЛПНЩ (19%), l "Apo B (14 %) і ТГ (8%) та підвищення рівня ЛПВЩ (3%) порівняно з плацебо.ЕЗЕТРОЛ також не впливав на плазмові концентрації жиророзчинних вітамінів А, D та Е з часом протромбіну та, як і інші гіполіпідемічні, препаратів, не впливає на вироблення адренокортикостероїдів.
У багатоцентровому подвійному сліпому контрольованому клінічному дослідженні (ENHANCE) 720 пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією були рандомізовані для отримання езетимібу 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг (n = 357) або симвастатином 80 мг (n = 363) протягом 2 років. Першочерговою метою дослідження було вивчити вплив комбінованої терапії езетимібом / симвастатином на товщину внутрішньої оболонки оболонки та середовища (IMT) сонної артерії порівняно з одним симвастатином. Вплив цього маркера поки не продемонстровано. для серцево -судинної захворюваності та смертності.
Первинна кінцева точка, середня зміна IMT для всіх шести сегментів сонної артерії, не суттєво відрізнялася (р = 0,29) між двома групами лікування на основі ультразвукових вимірювань у В-режимі. При застосуванні езетимібу 10 мг у поєднанні з симвастатином 80 мг або симвастатином 80 мг окремо, товщина інтимної та медіальної оболонок збільшилася відповідно на 0,0111 мм та 0,0058 мм відповідно протягом 2-річного періоду дослідження (на початковому етапі середнє вимірювання каротидного IMT становило 0,68 мм і 0,69 мм відповідно).
Езетиміб у дозі 10 мг у поєднанні з 80 мг симвастатину знижував рівень ЛПНЩ, загальний рівень С, Апо В та ТГ значно більше, ніж симвастатин у дозі 80 мг. Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні 10 мг езетимібу в поєднанні з 80 мг симвастатину, відповідали відомому профілю безпеки.
Клінічні дослідження у педіатричних пацієнтів (віком від 6 до 17 років)
У багатоцентровому, подвійному сліпому, контрольованому дослідженні взяли участь 138 пацієнтів (59 хлопчиків та 79 дівчаток), віком від 6 до 10 років (середній вік 8,3 року) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (якщо гетерозиготна IF) або несімейними значеннями вихідних рівнів ХС ЛПНЩ у діапазоні від 3,74 до 9,92 ммоль / л були рандомізовані до ЕЗЕТРОЛу 10 мг або плацебо протягом 12 тижнів.
На 12 тижні EZETROL значно знизив загальний C (-21% проти 0%), LDL-C (-28% проти -1%), Apo-B (-22% проти -1%) та ЛПВЩ (-26% проти 0%) порівняно з плацебо. Результати були однаковими між двома групами лікування ТГ та ЛПВЩ (-6% проти + 8% та + 2% проти + 1%, відповідно).
У багатоцентровому, подвійному сліпому контрольованому дослідженні взяли участь 142 хлопчики (стадія Таннера II і вище) та 106 дівчат постменархічного віку у віці від 10 до 17 років (середній вік 14,2 року) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (якщо гетерозиготна IF) з вихідним рівнем ЛПНЩ значення між 4,1 та 10,4 ммоль / л були рандомізовані до ЕЗЕТРОЛУ 10 мг одночасно із симвастатином (10, 20 або 40 мг) або симвастатином (10, 20 або 40 мг) протягом 6 тижнів, ЕЗЕТРОЛом та симвастатином по 40 мг спільно -призначали або симвастатин окремо по 40 мг протягом наступних 27 тижнів, а потім разом із відкритим етикетком протягом 20 тижнів одночасно вводили ЕЗЕТРОЛ та симвастатин (10 мг, 20 мг або 40 мг).
На 6 тижні ЕЗЕТРОЛ одночасно з симвастатином (усі дози) значно знизив загальний C (38% проти 26%), рівень ЛПНЩ (49% проти 34%), Apo B (39% проти 27%) та не ЛПВЩ (47% проти 33%) порівняно з симвастатином окремо (усі дози). Результати були однаковими між двома групами лікування ТГ та ЛПВЩ (приблизно 17% проти? 12% та +7% проти +6% відповідно) ).На 33 -му тижні результати відповідали результатам на 6 -му тижні, і значно більше пацієнтів, які отримували ЕЗЕТРОЛ та симвастатин у дозі 40 мг (62%), досягли ідеальної терапевтичної мети NCEP AAP (
Безпека та ефективність препарату ЕЗЕТРОЛ при одночасному застосуванні з симвастатином у дозах, що перевищують 40 мг на день, не вивчалися у педіатричних пацієнтів віком від 10 до 17 років. дитячі пацієнти
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (гомозиготна ІФ)
У 12-тижневе подвійне сліпе рандомізоване дослідження було включено 50 пацієнтів з клінічним та / або генотиповим діагнозом гомозиготної ІФ, які отримували лікування аторвастатином або симвастатином (40 мг) з супутнім аферезом ЛПНЩ або без нього. ЕЗЕТРОЛ, що застосовується разом з аторвастатином (40 або 80 мг) або симвастатином (40 або 80 мг), значно знижує рівень ЛПНЩ на 15% порівняно із збільшенням дози монотерапії симвастатином або аторвастатином з 40 до 80 мг.
Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія)
У 8-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 37 пацієнтів з гомозиготною ситостеролемією були рандомізовані для отримання ЕЗЕТРОЛ 10 мг (n = 30) або плацебо (n = 7). Деякі пацієнти лікувалися іншими препаратами (наприклад, статинами, смолами). ЕЗЕТРОЛ значно зменшив два основні рослинні стерини, ситостерин та кампестерин, відповідно на 21% та 24% від вихідного рівня. Вплив зниження рівня ситостеролу на захворюваність та смертність у цій популяції невідомий.
Профілактика великих судинних подій при хронічній хворобі нирок (ХНЗ)
Дослідження захисту серця та нирок (SHARP) було багатонаціональним, рандомізованим, плацебо-контрольованим, подвійним сліпим дослідженням 9 438 пацієнтів з хронічним захворюванням нирок, третина з яких на початковому етапі перебувала на діалізі. Загалом 4650 пацієнтів були призначені на фіксовану дозу комбінації Езетролу 10 мг із симвастатином 20 мг та 4620 на плацебо, а потім спостерігалися протягом середини 4,9 року. Пацієнти мали середній вік 62 роки, 63% були чоловіками, 72% кавказькими, 23% діабетиками, а для тих, хто не перебував на діалізі, середня оцінена швидкість клубочкової фільтрації (СКФР) становила 26,5 мл / хв. / 1,73 м2. немає критерію включення у дослідження на основі ліпідів. Середній вихідний рівень ХС ЛПНЩ становив 108 мг / дл. Після одного року, включаючи пацієнтів, які більше не приймали досліджуваний препарат, рівень ЛПНЩ знизився на 26% порівняно з плацебо лише за допомогою 20 мг симвастатину та на 38 % езетролу 10 мг у комбінації з симвастатином 20 мг.
Первинне порівняння, зазначене в протоколі SHARP, було "аналізом намірів на лікування" основних судинних подій "(MVE; визначається як нефатальний інфаркт міокарда або серцева смерть, інсульт або будь-яка процедура реваскуляризації) лише у тих пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи Езетрол у поєднанні з симвастатином (n = 4,193) або плацебо (n = 4,191). Вторинні аналізи включали той самий композит, проаналізований для всієї рандомізованої когорти (вихідна лінія дослідження або 1 рік), до Ezetrol у поєднанні з симвастатином (n = 4,650) або плацебо (n = 4620), а також компоненти цього композиту.
Первинний аналіз кінцевих показників показав, що Езетрол у поєднанні з симвастатином значно знижує ризик серйозних судинних подій (749 пацієнтів із подіями у групі плацебо проти 639 у групі Езетролу у комбінації з групою симвастатину) з відносним зниженням ризику на 16% (p = 0,001).
Однак конструкція цього дослідження не дозволила окремо внести монокомпонентний езетиміб у ефективність для суттєвого зменшення ризику великих судинних подій у пацієнтів з ХБЗ.
Окремі компоненти MVE у всіх рандомізованих пацієнтів наведені в таблиці 1. Езетрол у поєднанні з симвастатином значно знижує ризик інсульту та будь-якої процедури реваскуляризації, без істотних числових відмінностей на користь Езетролу у поєднанні з симвастатином для нефатального міокарда інфаркт та серцева смерть.
Таблиця 1
Основні судинні події за групами лікування у всіх рандомізованих пацієнтів із SHARPa
a аналіз наміру лікувати всіх пацієнтів із SHARP, рандомізованих до Езетролу у поєднанні з симвастатином або плацебо на початку або через 1 рік
b MAE; визначається як комплекс нефатального інфаркту міокарда, коронарної смерті, негеморагічного інсульту або будь-якого типу реваскуляризації
Абсолютне зниження холестерину ЛПНЩ, досягнуте за допомогою препарату Езетрол у комбінації з симвастатином, було нижчим у пацієнтів із нижчим вихідним рівнем ЛПНЩ (
Аортальний стеноз
Симвастатин та Езетиміб для лікування стенозу аорти (SEAS)-це багатоцентрове, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження із середньою тривалістю 4,4 року у 1873 пацієнтів з безсимптомним аортальним стенозом (АС), задокументоване піковою швидкістю аортального потоку за доплерографії між 2,5 і 4,0 м / с. Були зараховані лише пацієнти, для яких лікування статинами не вважалося необхідним для зменшення ризику атеросклеротичних серцево -судинних захворювань. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1: 1 для одночасного прийому плацебо або езетимібу по 10 мг та симвастатину по 40 мг на день.
Первинною кінцевою точкою було складання основних серцево-судинних подій (МСЕ), що включали серцево-судинну смерть, хірургічну заміну аортального клапана (АВР), застійну серцеву недостатність (ХСН) внаслідок прогресування АС, нефатальний інфаркт міокарда, аортокоронарний шунтування (АКШ). ), черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії та негеморагічного інсульту Ключовими вторинними кінцевими точками були складені підмножини категорій подій первинної кінцевої точки.
Порівняно з плацебо, езетиміб / симвастатин у дозі 10/40 мг не суттєво зменшував ризик виникнення МГЕ. Первинний результат стався у 333 пацієнтів (35,3%) у групі езетимібу / симвастатину та у 355 пацієнтів (38,2%) у групі плацебо (співвідношення ризику у групі езетимібу / симвастатину 0,96; довірчий інтервал 95%, 0,83 до 1,12; p = 0,59) Заміна аортального клапана проводилася у 267 пацієнтів (28,3%) у групі езетимібу / симвастатину та у 278 пацієнтів (29,9%) у групі плацебо (коефіцієнт ризику, 1,00; 95%ДІ, 0,84 до 1,18; p = 0,97) Менше пацієнтів мали ішемічні серцево -судинні події у групі езетимібу / симвастатину (n = 148) порівняно з групою плацебо (n = 187) (коефіцієнт ризику, 0,78; 95% ДІ, 0,63-0,97; p = 0,02), головним чином через меншій кількості пацієнтів вони перенесли аортокоронарне шунтування.
Рак частіше зустрічався у групі езетимібу / симвастатину (105 проти 70, р = 0,01). Клінічна значимість цього спостереження невизначена, оскільки у більшому дослідженні SHARP загальна кількість пацієнтів з будь -яким типом раку (438 у групі езетимібу / симвастатину проти 439 у групі плацебо) не відрізнялася, і тому результат дослідження SEAS був не відрізняється. було підтверджено SHARP.
05.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання Після перорального введення езетиміб швидко всмоктується і широко кон'югується з фармакологічно активним фенольним глюкуронідом (езетиміб-глюкуронід). Середні пікові концентрації у плазмі крові (Cmax) спостерігаються протягом 1-2 годин для езетимібу-глюкуроніду та 4-12 годин для езетимібу. абсолютну біодоступність езетимібу не можна визначити, оскільки сполука практично не розчиняється у водному середовищі, придатному для ін’єкцій.
Одночасне вживання їжі (страви з високим вмістом жиру або знежирене) не впливало на біодоступність перорально езетимібу при пероральному застосуванні у вигляді таблеток ЕЗЕТРОЛ 10 мг. ЕЗЕТРОЛ можна давати з їжею або без неї.
Розповсюдження : Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми людини 99,7% та 88-92% відповідно.
Біотрансформація : Езетиміб метаболізується переважно в тонкому кишечнику та печінці шляхом кон’югації глюкуроніду (реакція II фази) з подальшим виведенням з жовчю. Мінімальний окислювальний метаболізм (реакція I фази) спостерігався у всіх оцінених видів. Езетиміб та езетиміб глюкуронід є основними сполуками, отриманими у плазмі крові, що складають відповідно 10-20% та 80-90% загального препарату, що міститься у плазмі крові. І езетиміб, і езетиміб-глюкуронід повільно виводяться із плазми крові період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.
Ліквідація : Після перорального введення 14C езетимібу (20 мг) у людей загальний езетиміб становив приблизно 93% від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78% та 11% введеної радіоактивності було виявлено відповідно у фекаліях та сечі протягом 10-денного періоду збору зразків.
Особливі популяції:
Педіатричні пацієнти
Фармакокінетика езетимібу у дітей ≥6 років та дорослих однакова. Фармакокінетичні дані у педіатричній популяції
Геріатричні пацієнти
Концентрація загального езетимібу в плазмі приблизно вдвічі вища у літніх людей (≥ 65 років), ніж у молодих (18-45 років). Зниження рівня холестерину ЛПНЩ та профіль безпеки порівнянні між людьми похилого та молодшого віку, які отримували ЕЗЕТРОЛ. необхідний людям похилого віку.
Печінкова недостатність
Після введення одноразової дози 10 мг езетимібу середня AUC загального езетимібу збільшилася приблизно у 1,7 рази у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (бали за шкалою Чайлд-П’ю 5 або 6) порівняно зі здоровими пацієнтами. У 14-денному багаторазовому дослідженні (10 мг / добу) у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (бали за шкалою Чайлда П’ю від 7 до 9) середня AUC загального езетимібу збільшувалася приблизно 4 рази на день 1 та на 14 день порівняно зі здоровими добровольцями . У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю коригування дози не потрібне. Через невідомі наслідки збільшення експозиції езетимібу у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (бал за шкалою Чайлд -П’ю> 9), ЕЗЕТРОЛ не рекомендується цим пацієнтам (див. Розділ 4.4).
Ниркова недостатність
Після одноразової дози 10 мг езетимібу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; середній CrCl ≤30 мл / хв / 1,73 м2) середня AUC загального езетимібу зросла приблизно у 1,5 рази порівняно зі здоровими суб'єктами (n = 9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Для пацієнтів з нирковою недостатністю коригування дози не потрібне.
Додатковий пацієнт у цьому дослідженні (після трансплантації нирки та лікувався багаторазовою медикаментозною терапією, включаючи циклоспорин) мав 12-кратну «експозицію» загального езетимібу.
Секс
Концентрація загального езетимібу у плазмі крові дещо вища (приблизно на 20%) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня холестерину ЛПНЩ та профіль безпеки порівнянні між чоловіками та жінками, які отримують ЕЗЕТРОЛ. Тому коригування дози не вимагається залежно від статі.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Дослідження хронічної токсичності езетимібу у тварин не виявили органів -мішеней щодо токсичної дії. У собак, які протягом чотирьох тижнів отримували езетиміб (≥0,03 мг / кг / добу), концентрація холестерину в кістозній жовчі збільшилася в 2,5 - 3,5 рази. У однорічному дослідженні на собаках, які отримували дози до 300 мг / кг / добу, однак не спостерігалося збільшення захворюваності на жовчнокам’яну хворобу чи інші гепатобіліарні ефекти. Значення цих даних для людини невідоме. Не можна виключити ризик літогенного ефекту, пов'язаного з терапевтичним застосуванням ЕЗЕТРОЛУ.
Під час одночасних досліджень із застосуванням езетимібу та статинів токсичні ефекти були, по суті, тими, що зазвичай були пов’язані зі статинами. Деякі токсичні ефекти були більш вираженими, ніж ті, що спостерігалися при лікуванні тільки статинами. Це пояснюється фармакокінетичними та фармакодинамічними взаємодіями при одночасному застосуванні. У клінічних дослідженнях подібних взаємодій не було. Епізоди міопатії траплялися у щурів лише після впливу доз, що в кілька разів перевищували терапевтичну дозу для людини (приблизно в 20 разів перевищує рівень AUC для статинів і в 500-2000 разів рівень AUC для активних метаболітів).
У серії нарисів в природних умовах та в пробірці Езетиміб, призначений окремо або одночасно зі статинами, не виявив генотоксичного потенціалу.
Езетиміб не впливав на фертильність самців або самок щурів, не був тератогенним у щурів або кроликів, а також не впливав на дородовий або постнатальний розвиток. / день. Одночасний прийом езетимібу та статинів не був тератогенним у щурів. У вагітних кроликів спостерігали невелику кількість скелетних деформацій (зрощення грудного та хвостового хребців, зменшення кількості хвостових хребців). Було показано, що введення езетимібу в поєднанні з ловастатином має смертельну дію на ембріон.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Кроскармелоза натрію
Моногідрат лактози
Стеарат магнію
Мікрокристалічна целюлоза
Повідон (K29-32)
Лаурилсульфат натрію
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
Пухирі: зберігати в оригінальній упаковці, щоб захистити ліки від вологи.
Пляшки: Тримайте флакон щільно закритим, щоб захистити ліки від вологи.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Прозорий однодозовий блістер із поліхлортрифторетилену / ПВХ, приварений до алюмінієвого / паперового / поліефірного покриття з використанням вінілової смоли. Таблетки можна витягти, піднявши алюмінієву / паперову / поліефірну фольгу
Упаковки по 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 або 300 таблеток.
Прозорий блістер з поліхлортрифторетилену / ПВХ, приварений до алюмінієвого покриття з використанням вінілової смоли. Таблетки можна дістати, натиснувши на пластикову кишеню.
Упаковки по 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 або 300 таблеток.
Прозорий однодозовий блістер із поліхлортрифторетилену / ПВХ, покритий алюмінієм. Таблетки можна дістати, натиснувши на пластикову кишеню.
Упаковки по 50, 100 або 300 таблеток.
Пляшка з ПНД з поліпропіленовою кришкою, що містить 100 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Великобританія
Продається ексклюзивний дилер в Італії:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Рим
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
7 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016018
10 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016020
14 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016032
20 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016259
28 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016044
30 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016057
50 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016069
98 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016071
100 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016083
300 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016095
7 таблеток у блістері PCTFE / PVC / AL AIC n.036016107
10 таблеток у блістері PCTFE / PVC / AL AIC n.036016119
14 таблеток у блістері PCTFE / PVC / AL AIC n.036016121
20 таблеток у блістері PCTFE / PVC / AL AIC n.036016261
28 таблеток у блістері PCTFE / PVC / AL AIC n.036016133
30 таблеток у блістері PCTFE / PVC / AL AIC n.036016145
50 таблеток у блістері PCTFE / PVC / AL AIC n.036016158
84 таблетки у блістері PCTFE / PVC / AL AIC n.036016234
90 таблеток у блістері PCTFE / PVC / AL AIC n.036016222
98 таблеток у блістері PCTFE / PVC / AL AIC n.036016160
100 таблеток у блістері PCTFE / PVC / AL AIC n.036016172
300 таблеток у блістері PCTFE / PVC / AL AIC n.036016184
50 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL AIC n.036016196
100 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL AIC n.036016208
300 таблеток в однодозових блістерів PCTFE / PVC / AL AIC n.036016210
100 таблеток у пляшці з ПНД AIC n.036016246
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Лютий 2007
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Квітень 2015 року
