Діючі речовини: даптоміцин
Кубіцин 350 мг порошок для розчину для ін’єкцій або інфузій
Вставки для упаковки кубіцину доступні для розмірів упаковки:- Кубіцин 350 мг порошок для розчину для ін’єкцій або інфузій
- Кубіцин 500 мг порошок для розчину для ін’єкцій або інфузій
Показання Для чого використовується кубіцин? Для чого це?
Діючою речовиною порошку кубіцину для розчину для ін’єкцій або інфузій є даптоміцин. Даптоміцин є антибактеріальним засобом, який може зупинити ріст деяких бактерій. Кубіцин використовується у дорослих та дітей та підлітків (віком від 1 до 17 років) для лікування інфекцій шкіри та підшкірних (під шкірою) тканин. Він також використовується у дорослих для лікування інфекцій тканин, що вистилають внутрішню частину серця (включаючи клапани серця), спричинених бактерією під назвою золотистий стафілокок, та для лікування інфекцій крові, викликаних однією і тією ж бактерією, коли вони пов’язані з інфекціями шкіри. і підшкірної клітковини.
Залежно від типу інфекції (інфекцій), який ви маєте, ваш лікар може також призначити інші антибактеріальні засоби під час лікування Кубіцином.
Протипоказання Коли Кубіцин не слід застосовувати
Вам не слід вводити Кубіцин
Якщо у вас алергія на даптоміцин або гідроксид натрію або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6.) Якщо це стосується вас, повідомте свого лікаря або медсестру.
Якщо ви думаєте, що у вас алергія, зверніться до лікаря або медсестри.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Кубіцин
Поговоріть зі своїм лікарем або медсестрою, перш ніж приймати Кубіцин.
- Якщо у вас є або раніше були проблеми з нирками. Можливо, лікарю доведеться змінити дозу кубіцину (див. Розділ 3 цієї інструкції).
- Пацієнти, які отримують Кубіцин, іноді відчувають біль у м’язах або біль або слабкість (докладнішу інформацію див. У розділі 4 цієї брошури). У цьому випадку повідомте свого лікаря. Ваш лікар переконається, що у вас є аналіз крові, і порадить вам продовжувати прийом Кубіцину чи ні. Симптоми, як правило, зникають протягом кількох днів після відміни Кубіцину.
- Якщо у вас надмірна вага. Можливо, що рівень кубіцину у вашій крові вищий, ніж у людей із середньою вагою, тому вам може знадобитися ретельніше контролювати наявність побічних ефектів.
Якщо що -небудь з наведеного стосується вас, будь ласка, повідомте свого лікаря або медсестру перед тим, як вам призначать Кубіцин.
Негайно повідомте свого лікаря, якщо з’явиться якийсь із таких симптомів:
- Важкі, гострі алергічні реакції мали місце у пацієнтів, які отримували майже всі антибактеріальні лікарські засоби, включаючи кубіцин. Негайно повідомте свого лікаря або медсестру, якщо у вас виникнуть симптоми, які можуть свідчити про алергічну реакцію, такі як хрипи, утруднене дихання, набряк обличчя, шиї та горла, шкірні висипання та кропив’янка, лихоманка (див. Розділ 4 цієї брошури. інформація).
- Незвичайне поколювання або оніміння в руках або ногах, втрата чутливості або утруднення руху. Якщо це станеться, повідомте свого лікаря, який вирішить, чи продовжувати лікування.
- Діарея, особливо якщо ви помітили кров або слиз або якщо діарея стає важкою або постійною.
- Нова або погіршується температура, кашель, утруднене дихання. Це можуть бути ознаки рідкісного, але серйозного захворювання легенів, званого еозинофільною пневмонією. Ваш лікар перевірить стан ваших легенів і вирішить, чи варто продовжувати лікування Кубіцином.
Кубіцин може впливати на лабораторні дослідження, що проводяться для визначення згортання крові. Результати можуть свідчити про труднощі згортання крові, хоча насправді немає жодних проблем. Тому важливо, щоб ваш лікар пам’ятав, що ви приймаєте Кубіцин. Скажіть своєму лікарю, що Ви лікуєтесь Кубіцином.
Ваш лікар проведе аналізи крові, щоб перевірити стан ваших м’язів як перед початком лікування, так і часто під час лікування Кубіцином.
Діти та підлітки
Кубіцин не можна призначати дітям віком до року, оскільки дослідження на тваринах показали, що у цієї вікової групи можуть виникнути серйозні побічні ефекти.
Застосування у літніх людей
Люди старше 65 років можуть приймати таку саму дозу, що і дорослі, за умови нормальної роботи нирок.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію кубіцину
Повідомте свого лікаря або медсестру, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Особливо важливо спілкуватися, якщо ви наймаєте:
- Ліки, які називаються статинами або фібратами (для зниження холестерину) або циклоспорином (ліки, яке використовується при трансплантації для запобігання відторгненню органів або в інших станах, таких як ревматоїдний артрит або атопічний дерматит). Якщо ви приймаєте ці ліки (та інші, які можуть вплинути на м’язи) під час прийому Кубіцину, ризик побічних ефектів на м’язи може бути більшим. Ваш лікар може вирішити не призначати Кубіцин або припинити використання інших ліків на певний період часу.
- Анальгетики, які називаються нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) або інгібіторами ЦОГ-2 (наприклад, целекоксибом). Це може перешкоджати дії кубіцину на нирки.
- Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин) - ліки, що запобігають згортанню крові. Можливо, лікарю потрібно буде перевірити час кровотечі.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Як правило, кубіцин не призначають вагітним жінкам. Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте народження дитини, зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат.
Не годуйте грудьми, якщо ви приймаєте Кубіцин, оскільки Кубіцин може проникати у грудне молоко і, отже, може вплинути на дитину.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Кубіцин не має відомого впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.
Дозування та спосіб застосування Як застосовувати Кубіцин: Дозування
Кубіцин зазвичай призначається лікарем або медсестрою. Доза залежить від ваги та типу інфекції, що лікується.У дорослих нормальна доза становить 4 мг на кожен кілограм (кг) маси тіла, що вводиться один раз на день при шкірних інфекціях, або 6 мг на кожен кг ваги, що вводиться один раз на день при «інфекції серця» або «інфекції крові» з інфекцією шкіри або серця. У дорослих пацієнтів ця доза вводиться безпосередньо у кровотік (вену) або у вигляді інфузії тривалістю приблизно 30 хвилин, або у вигляді ін’єкції тривалістю приблизно 2 хвилини. Таку ж дозу рекомендують людям старше 65 років за умови нормальної роботи нирок.
Діти та підлітки (від 1 до 17 років)
Доза для дітей та підлітків (від 1 до 17 років) для лікування шкірних інфекцій залежить від віку пацієнта. Рекомендовані дози відповідно до віку наведені в таблиці нижче:
Якщо у вас порушена функція нирок, Ви можете приймати Кубіцин рідше, наприклад, через день. Якщо ви перебуваєте на діалізі, а наступну дозу кубіцину слід ввести в день діалізу, зазвичай вам дають кубіцин після закінчення діалізу.
Як правило, при лікуванні шкірних інфекцій курс лікування триває від 1 до 2 тижнів. Щодо інфекцій крові або серця та шкірних інфекцій, ваш лікар вирішить, скільки часу потрібно лікувати.
Детальні вказівки щодо використання та поводження можна знайти в кінці цієї інструкції з експлуатації.
Побічні ефекти Які є побічні ефекти кубіцину
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Найбільш серйозні побічні ефекти описані нижче:
Дуже рідкісні серйозні побічні ефекти (можуть виникнути менш ніж у 1 з 10000 пацієнтів)
У деяких випадках під час введення кубіцину повідомлялося про реакцію гіперчутливості (тяжка алергічна реакція, включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк, лікарську висип з еозинофілією та системні симптоми (DRESS)). Ця важка алергічна реакція вимагає негайної медичної допомоги. Негайно повідомте свого лікаря або медсестру, якщо з’явиться якийсь із таких симптомів:
- Біль у грудях або стиснення
- Висип (шкіра) з утворенням пухирів, які іноді вражають рот і статеві органи,
- Набряк навколо горла
- Прискорене або слабке серцебиття,
- Хрипи,
- Лихоманка,
- Озноб або тремтіння
- Флеші,
- Запаморочення
- Непритомність,
- Металевий присмак у роті.
Якщо ви помітили незрозумілий м’язовий біль, болючість або слабкість, негайно повідомте про це лікаря. У дуже рідкісних випадках (повідомляється менш ніж у 1 з 10000 пацієнтів) проблеми з м’язами можуть бути серйозними, включаючи розпад м’язів (рабдоміоліз), що може спричинити пошкодження нирок.
Серйозні побічні ефекти, частота яких невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними)
Повідомлялося про рідкісне, але потенційно серйозне захворювання легенів, яке називається еозинофільною пневмонією, у більшості випадків після більш ніж 2 тижнів лікування у пацієнтів, які отримували Кубіцин. Симптоми можуть включати утруднення дихання, новий або погіршення кашлю або нову або погіршення температури. Якщо ви відчуваєте ці симптоми, негайно повідомте про це лікаря або медсестру.
Нижче описані найпоширеніші побічні ефекти:
Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб)
- Грибкові інфекції, такі як кандидоз порожнини рота,
- Інфекції сечовивідних шляхів,
- Зменшення кількості еритроцитів (анемія),
- Запаморочення, тривога, труднощі зі сном,
- Головний біль,
- Лихоманка, слабкість (астенія),
- Високий або низький кров'яний тиск,
- Запор, біль у животі,
- Діарея, нудота або блювота,
- Метеоризм,
- Здуття живота або напруга живота,
- Висип (шкіра) або свербіж,
- Біль, свербіж або почервоніння в місці інфузії,
- Біль у руках або ногах,
- Підвищення рівня печінкових ферментів (печінки) або креатинінфосфокінази (КФК) виявляється в аналізах крові.
Інші побічні ефекти, які можуть виникнути після лікування Кубіцином, описані нижче:
Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 100 осіб)
- Порушення крові (наприклад, збільшення кількості дрібних частинок, званих тромбоцитами, що може збільшити схильність крові до згортання або підвищення рівня певних типів лейкоцитів),
- Зниження апетиту,
- Поколювання або оніміння в руках або ногах, зміна смаку,
- Тремор,
- Зміни серцевого ритму, почервоніння,
- Розлад травлення (диспепсія), запалення язика,
- Висип (шкіра), пов’язана з свербінням,
- М’язовий біль або слабкість, запалення м’язів (міозит), біль у суглобах,
- Проблеми з нирками
- Запалення і подразнення піхви,
- Загальний біль або слабкість, втома (втома),
- Аналізи крові показують підвищений рівень цукру в крові, креатиніну сироватки крові, міоглобіну або лактатдегідрогенази (ЛДГ), тривалий час кровотечі або дисбаланс солей.
Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб)
- Пожовтіння шкіри та очей,
- Подовження протромбінового часу.
Частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними)
Коліт, пов'язаний із застосуванням антибактеріальних засобів, включаючи псевдомембранозний коліт (важка та стійка діарея, що містить кров та / або слиз, пов’язана з болем у животі або лихоманкою).
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до свого лікаря, фармацевта чи медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Побічні ефекти, які ви можете допомогти надайте додаткову інформацію про безпеку цього препарату.
Термін придатності та утримання
- Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
- Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та етикетці після EXP / EXP. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
- Зберігати в холодильнику (2 ° C - 8 ° C)
Що містить Кубіцин
- Діюча речовина - даптоміцин. Один флакон з порошком містить 350 мг даптоміцину.
- Інший компонент - гідроксид натрію.
Опис того, як виглядає Cubicin, та вміст упаковки
Порошок кубіцину для розчину для ін’єкцій або інфузій поставляється у вигляді світло -жовтого до світло -коричневого ліофілізату або порошку у скляному флаконі. Перед введенням його змішують з розчинником з утворенням рідини.
Кубіцин випускається в упаковках, що містять 1 або 5 флаконів.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
CUBICIN 350 мг порошку для розчину для ін'єкцій або для інфузій
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожен флакон містить 350 мг даптоміцину.
Після відновлення з 7 мл розчину хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%) розчин 1 мл містить 50 мг даптоміцину.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок для розчину для ін’єкцій або інфузій.
Блідо -жовтий або світло -коричневий ліофілізат або порошок.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Кубіцин призначений для лікування таких інфекцій у дорослих (див. Розділи 4.4 та 5.1).
- Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин (cSSTI).
- Інфекційний ендокардит правого серця (РІЕ) від Золотистий стафілокок. Рекомендується приймати рішення про застосування даптоміцину з урахуванням антибактеріальної сприйнятливості організму та на основі висновку експерта (див. Розділи 4.4 та 5.1).
- бактеріємія від Золотистий стафілокок (SAB), коли асоціюється з RIE або cSSTI.
Даптоміцин активний тільки проти грампозитивних бактерій (див. Розділ 5.1). При змішаних інфекціях, при підозрі на наявність грамнегативних бактерій та / або певних типів анаеробів, Кубіцин слід вводити одночасно з одним або кількома відповідними антибактеріальними засобами.
Слід враховувати офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних засобів.
04.2 Дозування та спосіб введення
Клінічні дослідження у пацієнтів проводилися шляхом введення даптоміцину у вигляді 30 -хвилинної інфузії. Немає клінічного досвіду застосування пацієнтами даптоміцину у вигляді 2-хвилинної ін’єкції. Цей спосіб введення вивчався лише у здорових добровольців. Однак у порівнянні з тими самими дозами, що вводяться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин, не було клінічно значущі відмінності у фармакокінетиці та профілі безпеки даптоміцину (див. також розділи 4.8 та 5.2).
Дозування
- cSSTI без супутньої бактеріємії через Золотистий стафілокок: Кубіцин 4 мг / кг вводять раз на 24 години протягом 7–14 днів або до усунення інфекції (див. Розділ 5.1).
- cSSTI з супутньою бактеріємією внаслідок Золотистий стафілокок: Кубіцин 6 мг / кг вводять раз на 24 години. Корекцію дози у пацієнтів з нирковою недостатністю див. Нижче. Тривалість терапії може бути збільшена до 14 днів залежно від можливого ризику ускладнень у окремого пацієнта.
- Відомий або підозрюваний інфекційний ендокардит правого серця від Золотистий стафілокок. Кубіцин 6 мг / кг вводять раз на 24 години. Корекцію дози у пацієнтів з нирковою недостатністю див. Нижче. Тривалість терапії повинна відповідати наявним офіційним рекомендаціям.
Кубіцин вводять внутрішньовенно у 0,9% розчині хлориду натрію (див. Розділ 6.6). Частота прийому не повинна бути більше одного разу на день.
Порушення функції нирок
Даптоміцин виводиться переважно нирками.
У світлі обмеженого клінічного досвіду (див. Таблицю та анотації нижче) Кубіцин слід застосовувати пацієнтам з будь -яким ступенем ниркової недостатності (креатинфосфокіназа Cr Cl (КФК) повинна ретельно контролюватися у всіх пацієнтів з будь -яким ступенем ниркової недостатності. Функція нирок ( див. також розділи 4.4 та 5.2).
Корекція дози у пацієнтів з нирковою недостатністю на основі показань та кліренсу креатиніну
Безпека та ефективність коригування інтервалу доз не оцінювалися у контрольованих клінічних випробуваннях, і рекомендації випливають із фармакокінетичних досліджень та результатів фармакокінетичного моделювання (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (HD) або безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі (CAPD), рекомендується однакове коригування дози за даними фармакокінетичних даних добровольців та фармакокінетичного моделювання. По можливості Кубіцин слід вводити в кінці діалізу в день проведення діалізу (див. Розділ 5.2).
Порушення функції печінки
Коригування дози при введенні кубіцину пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом-П’ю) (див. Розділ 5.2) не потребує коригування дози.Оскільки немає даних про пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю), необхідна обережність при призначенні Кубіцину цій групі пацієнтів.
Пацієнти літнього віку
Рекомендовані дози слід вводити пацієнтам літнього віку, за винятком пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (див. Вище та розділ 4.4).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність кубіцину у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Наразі наявні дані описані у розділі 5.2, однак жодних рекомендацій щодо дозування не надається.
Спосіб введення
Кубіцин вводять шляхом внутрішньовенної інфузії (див. Розділ 6.6) протягом 30 хвилин або внутрішньовенної ін’єкції (див. Розділ 6.6) протягом 2 хвилин.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Загальні
Якщо після початку терапії кубіцином було виявлено спалах інфекції, відмінної від cSSTI або РІЕ, слід розглянути можливість впровадження альтернативної антибактеріальної терапії, яка виявилася ефективною при лікуванні певного типу інфекції (інфекцій). ().
Анафілактичні реакції та реакції гіперчутливості
Повідомлялося про анафілактичні реакції та реакції гіперчутливості при застосуванні кубіцину. Якщо виникає алергічна реакція на кубіцин, застосування слід припинити та розпочати відповідну терапію.
Пневмонія
Клінічні дослідження показали, що кубіцин не ефективний при лікуванні пневмонії. Тому кубіцин не призначений для лікування пневмонії.
РІЄ від Золотистий стафілокок
Клінічні дані про застосування кубіцину при лікуванні РІЕ від Золотистий стафілокок обмежуються 19 пацієнтами (див. "Дані клінічних випробувань" у розділі 5.1).
Ефективність кубіцину у пацієнтів з інфекціями клапанів протезів або ендокардитом лівого серця не доведена.Золотистий стафілокок.
Глибокі інфекції
Пацієнти з глибокими інфекціями повинні негайно пройти будь -які необхідні хірургічні втручання (такі як дебридинг, видалення протезів, операція по заміні клапанів).
Ентерококові інфекції
Немає достатніх доказів, що дозволяють зробити висновки про можливу клінічну ефективність кубіцину проти ентерококових інфекцій, у т.ч. Enterococcus faecalis І Enterococcus faecium.
Крім того, дози даптоміцину, які можуть бути достатніми для лікування ентерококових інфекцій, з бактеріємією чи без неї, не були визначені. Повідомлялося про невдачі терапії даптоміцином у лікуванні ентерококових інфекцій, у більшості випадків пов’язані з бактеріємією. У деяких випадках терапевтична невдача була пов'язана з відбором організмів зі зниженою чутливістю або явною резистентністю до даптоміцину (див. Розділ 5.1).
Нечутливі мікроорганізми
Використання антибактеріальних засобів може сприяти надмірному розмноженню нечутливих мікроорганізмів. Якщо під час терапії відбувається суперинфекція, слід вжити відповідних заходів для її лікування.
Діарея, пов'язана з Clostridium difficile
Повідомлялося про діарею, пов'язану з кубіцином Clostridium difficile (CDAD) (див. Розділ 4.8).
У разі підозри або підтвердження CDAD може знадобитися припинити застосування кубіцину та розпочати відповідне лікування, як це клінічно показано.
Взаємодія з діагностичними тестами
Помилкове подовження протромбінового часу (ПТ) та підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНВ) спостерігалося, коли для тестування використовувались певні рекомбінантні реагенти тромбопластину (див. Також розділ 4.5).
Креатинфосфокіназа та міопатія
Під час терапії кубіцином повідомлялося про збільшення рівнів креатинфосфокінази у плазмі крові (КФК, ізоферменту ММ), пов’язаних із м’язовим болем та / або слабкістю, та випадками міозиту, міоглобінемії та рабдоміолізу (див. Також розділи 4.5, 4.8 та 5.3). У клінічних випробуваннях помітне збільшення КФК у плазмі крові до> 5 разів максимальної межі норми (ГМН) без м'язових симптомів спостерігалося частіше у пацієнтів, які отримували Кубіцин (1,9%), ніж у пацієнтів, які отримували ліки. Порівняння (0,5%). У світлі цих спостережень рекомендується:
• вимірювати КФК у плазмі крові на початковому етапі, а потім - регулярно (принаймні раз на тиждень) під час терапії у всіх пацієнтів.
• частіше вимірювати КФК (наприклад, кожні 2-3 дні принаймні протягом перших двох тижнів лікування) у пацієнтів, які мають більший ризик розвитку міопатії, наприклад у пацієнтів з будь-яким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну HMG-CoA редуктази, фібратів та циклоспорину).
• розглянути на початку терапії даптоміцином можливість того, що пацієнти зі значеннями КФК, що перевищують у 5 разів верхню межу норми на вихідному рівні, мають підвищений ризик подальшого збільшення під час терапії даптоміцином, оскільки цю можливість не можна виключати ; якщо даптоміцин вводиться, пацієнти цього типу повинні контролюватися частіше ніж раз на тиждень.
• не давати Кубіцин пацієнтам, які приймають інші ліки, пов’язані з міопатією, якщо тільки не вважається, що користь для пацієнта перевищує ризик.
• направляти пацієнтів на регулярне обстеження під час терапії, щоб встановити наявність будь -яких ознак та симптомів, які можуть свідчити про міопатію.
• контролювати рівень КФК кожні 2 дні у пацієнтів з незрозумілим болем, чутливістю, слабкістю та м’язовими судомами; якщо рівень КФК перевищує верхню межу норми у 5 разів, Кубіцин слід припинити за наявності незрозумілих м’язових симптомів.
Периферична нейропатія
Пацієнтів, у яких під час терапії Кубіцином виявляються ознаки та симптоми, що свідчать про периферичну нейропатію, слід обстежити та розглянути питання про припинення лікування даптоміцином (див. Розділи 4.8 та 5.3).
Еозинофільна пневмонія
Повідомлялося про випадки еозинофільної пневмонії у пацієнтів, яким застосовували кубіцин (див. Розділ 4.8). У більшості зареєстрованих випадків, пов’язаних із застосуванням кубіцину, у пацієнтів розвивалася лихоманка, задишка з гіпоксичною дихальною недостатністю та дифузні легеневі інфільтрати. Більшість випадків сталося після більш ніж 2 тижнів лікування Кубіцином та покращилося після припинення Кубіцину та початку терапії стероїдами. Після повторного опромінення повідомлялося про рецидиви еозинофільної пневмонії Пацієнтам, у яких під час лікування Кубіцином виникають ці ознаки та симптоми, слід негайно пройти медичне обстеження, включаючи, де це доречно, промивання бронхоальвеол, щоб виключити інші причини (наприклад, інфекції) бактеріальні, грибкові інфекції, паразити , інші ліки). Лікування кубіцином слід негайно припинити і при необхідності розпочати системне лікування стероїдами.
Порушення функції нирок
Під час лікування кубіцином повідомлялося про випадки ниркової недостатності. Наявність тяжкої ниркової недостатності сама по собі може схилити пацієнта до підвищення рівня даптоміцину, що, у свою чергу, може збільшити ризик розвитку міопатії (див. Попередні пункти).
У пацієнтів з кліренсом креатиніну
Перед початком терапії кубіцином слід бути обережним при призначенні кубіцину пацієнтам, які вже мають певний ступінь ниркової недостатності (кліренс креатиніну
Моніторинг ниркової функції також рекомендується для одночасного застосування потенційно нефротоксичних засобів, незалежно від попереднього стану функції нирок (див. Також розділ 4.5).
Ожиріння
У пацієнтів з ожирінням з індексом маси тіла (ІМТ)> 40 кг / м2, але з кліренсом креатиніну> 70 мл / хв, AUC0-∞ даптоміцину був значно вищим (у середньому більше 42%) порівняно з "ідентичною контрольною групою без ожиріння. З огляду на той факт, що дані про безпеку та ефективність даптоміцину у пацієнтів з надмірною ожирінням обмежені, рекомендується його обережність. 5.2).
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Метаболізм даптоміцину не опосередковується або в незначній мірі цитохромом Р450 (CYP450). Навряд чи даптоміцин пригнічує або індукує метаболізм лікарських засобів, що метаболізуються системою Р450.
Були проведені дослідження взаємодії кубіцину з азтреонамом, тобраміцином, варфарином та пробенецидом. Даптоміцин не впливає на фармакокінетику варфарину або пробенециду, а також ці препарати не змінюють фармакокінетику даптоміцину. Фармакокінетика даптоміцину суттєво не змінюється азтреонамом.
Хоча невеликі зміни у фармакокіметиці даптоміцину та тобраміцину спостерігалися при одночасному внутрішньовенному введенні тривалістю 30 хвилин із застосуванням кубіцину у дозі 2 мг / кг, ці зміни не були статистично значущими.
У дозволених дозах кубіцину взаємодія між даптоміцином та тобраміцином невідома. Рекомендується обережність при одночасному застосуванні кубіцину з тобраміцином.
Досвід із супутнім застосуванням кубіцину та варфарину обмежений. Досліджень кубіцину з антикоагулянтами, окрім варфарину, не проводилося. Активність згортання крові у пацієнтів, які отримують кубіцин та варфарин, слід контролювати з самого початку протягом декількох днів після початку терапії кубіцином.
Досвід із супутнім застосуванням даптоміцину та інших лікарських засобів, які можуть викликати міопатію (наприклад, інгібітори HGM-CoA редуктази), обмежений. Однак деякі випадки помітного підвищення рівня КФК та рабдоміолізу спостерігалися у пацієнтів, які приймали один із цих препаратів одночасно з Кубіцином. Тому рекомендується тимчасово припинити застосування інших лікарських засобів, пов'язаних з міопатією, під час лікування Кубіцином, якщо тільки користь від одночасного застосування не перевищує ризику. ретельно контролюється на наявність ознак або симптомів, що свідчать про міопатію. Див. Розділи 4.4, 4.8 та 5.3.
Оскільки даптоміцин виводиться насамперед нирковою фільтрацією, під час одночасного застосування лікарських засобів, що знижують ниркову фільтрацію (наприклад, НПЗЗ та інгібітори ЦОГ-2), рівень плазми крові може бути підвищений. Під час одночасного введення може виникнути фармакодинамічна взаємодія, спричинена накладанням ниркових ефектів. Тому при одночасному застосуванні даптоміцину та будь-якого іншого лікарського засобу, відомого для зниження ниркової фільтрації, необхідна обережність.
Під час постмаркетингового спостереження надходили повідомлення про втручання між даптоміцином та окремими реагентами, які використовувались у деяких аналізах для визначення протромбінового часу / коефіцієнта міжнародної нормалізації (TP / INR). Це втручання призвело до помилкового подовження ТП та збільшення INR. Якщо у пацієнтів, які отримують даптоміцин, спостерігаються незрозумілі відхилення у показниках PT / INR, слід розглянути можливу взаємодію. в пробірці з лабораторним тестом. Можливість помилкових результатів можна звести до мінімуму, відклавши збір зразків для тестів ТР та МНВ як можна довше, поки концентрація даптоміцину в плазмі не досягне найнижчого рівня (див. Розділ 4.4).
04.6 Вагітність та лактація
Вагітність
Клінічних даних про вагітність для даптоміцину немає. Дослідження на тваринах не вказують на прямі чи непрямі шкідливі наслідки щодо вагітності, ембріонального / внутрішньоутробного розвитку, пологів або постнатального розвитку (див. Розділ 5.3).
Кубіцин не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є абсолютно необхідним, тобто лише у тому випадку, якщо очікувана користь перевищує можливий ризик.
Час годування
В одному окремому дослідженні на людях Кубіцин вводили внутрішньовенно щодня протягом 28 днів годуючій матері в дозі 500 мг / добу, а на день збирали 27 проб молока пацієнта. Найвища концентрація даптоміцину, виміряна у Встановлено, що грудне молоко становить 0,045 мкг / мл, що відповідає низькій концентрації. Тому, поки не накопичиться додатковий досвід, грудне вигодовування слід припинити, коли Кубіцин призначають жінкам, які годують грудьми.
Родючість
Клінічних даних про фертильність для даптоміцину немає. Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на фертильність (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Досліджень щодо здатності керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилося.
На підставі повідомлень про побічні реакції на ліки вважається малоймовірним, що Кубіцин спричинить вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
У клінічних дослідженнях Кубіцин вводили 2011 суб’єктам. В рамках цих досліджень 1221 суб’єкт отримував добову дозу 4 мг / кг, з них 1108 пацієнтів та 113 здорових добровольців; 460 суб’єктів отримували добову дозу 6 мг / кг, з них 304 - пацієнти та 156 здорових добровольців.Побічні реакції (тобто ті, які, на думку дослідника, ймовірно, ймовірно або остаточно пов'язані з лікарським засобом) повідомлялися з однаковою частотою для препаратів Кубіцин та порівняльних доз.
Найчастіше повідомляються побічні реакції (із загальною частотою (≥ 1/100, сечовивідні шляхи, кандидозна інфекція, анемія, тривога, безсоння, запаморочення, головний біль, гіпертонія, гіпотензія, біль у шлунково -кишковому тракті та животі, нудота, блювота, запор, діарея, метеоризм) здуття живота та напруга живота, порушення функції печінки (підвищення аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) або лужної фосфатази (АЛФ)), висип, свербіж, біль у кінцівках, підвищення сироваткової креатинфосфокінази (КФК), реакції на місце введення, пірексія, астенія.
Рідше, але більш серйозні побічні реакції включають реакції гіперчутливості, еозинофільну пневмонію, висипання ліків з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), ангіоневротичний набряк та рабдоміоліз.
Таблиця побічних реакцій
Під час терапії та спостереження повідомлялося про такі побічні реакції, частота яких відповідала дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100,
У межах кожного класу частот повідомляється про небажані ефекти у порядку їх зменшення.
Таблиця 1 Побічні реакції клінічних випробувань та постмаркетингових звітів
* На основі постмаркетингових звітів. Оскільки про ці реакції повідомляється спонтанно з популяції невизначеного розміру, неможливо достовірно визначити їх частоту, яка тому класифікується як невідома.
** Див. Розділ 4.4.
1 Хоча точна частота еозинофільної пневмонії, пов'язаної з даптоміцином, невідома, кількість спонтанних повідомлень на даний момент дуже низька (
2 У деяких випадках міопатії, що супроводжується підвищенням КФК та м’язовими симптомами, у пацієнтів також були підвищені трансамінази, можливо, пов’язані з кістково -м’язовими ефектами. У більшості випадків підвищення рівня трансаміназ становило 1-3 ступінь і зникало після припинення лікування.
3 Якщо були доступні клінічні дані пацієнтів, було виявлено, що приблизно 50% випадків траплялося за наявності вже наявної ниркової недостатності або за наявності супутньої терапії лікарськими засобами, які, як відомо, викликають рабдоміоліз.
Дані щодо безпеки введення даптоміцину шляхом внутрішньовенної внутрішньовенної ін’єкції протягом 2 хвилин отримані з двох фармакокінетичних досліджень у здорових добровольців. На підставі результатів цих досліджень обидва методи введення, 2-хвилинна внутрішньовенна ін’єкція та 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія, мали подібні профілі безпеки та переносимості. Не було відповідних відмінностей у місцевій переносимості або в характері та частоті побічних реакцій.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності у "Додатку V" .
04.9 Передозування
У разі передозування рекомендується підтримуюча терапія. Даптоміцин повільно виводиться з організму шляхом гемодіалізу (приблизно 15% введеної дози виводиться протягом 4 годин) або перитонеального діалізу (приблизно 11% введеної дози виводиться протягом 48 годин).
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: антибактеріальні засоби для системного застосування, інші антибактеріальні.
Код ATC: J01XX09.
Механізм дії
Даптоміцин є природним циклічним ліпопептидним продуктом, активним тільки проти грампозитивних бактерій.
Механізм дії обумовлений здатністю даптоміцину зв'язуватися (у присутності іонів кальцію) з бактеріальними мембранами клітин як у проліферативній, так і в стаціонарній фазах, викликаючи деполяризацію та швидке інгібування синтезу білка, ДНК та білка. . Ця дія призводить до загибелі клітин бактерій з незначним лізисом клітин.
Взаємовідносини ПК / ПД
В пробірці І в природних умовах у тваринних моделях даптоміцин виявляє швидку, залежну від концентрації бактерицидну дію проти грампозитивних організмів. У моделях на тваринах AUC / MIC та Cmax / MIC корелюють з ефективністю та очікуваним знищенням бактерій в природних умовах у разових дозах, еквівалентних дозам 4 мг / кг / добу та 6 мг / кг / добу у людей.
Механізми опору
Повідомлялося про штами зі зниженою чутливістю до даптоміцину, особливо під час лікування пацієнтів з важко підданими лікуванню інфекціями та / або після тривалого введення. Зокрема, у пацієнтів з Золотистий стафілокок, Enterococcus faecalisІ Enterococcus faecium, включаючи пацієнтів з бактеріємією, повідомлялося про випадки невдалого лікування, пов'язані з виділенням організмів зі зниженою чутливістю або явною резистентністю до даптоміцину.
Механізм (и) резистентності до даптоміцину ще не повністю відомі.
Точка зупинки
Мінімальна межа пригнічувальної концентрації (МІК), встановлена EUCAST (Європейський комітет про тестування на антимікробну сприйнятливість) для стафілококів та стрептококів (крім С. pneumoniae) є чутливими ≤ 1 мг / л та стійкими> 1 мг / л.
Чутливість
Для окремих видів поширеність резистентності може змінюватися географічно та з плином часу, тому дані про резистентність бажані, особливо при лікуванні важких інфекцій. У відповідних випадках слід звернутися за порадою до експертів, якщо місцева поширеність резистентності така, що корисність агента, принаймні для деяких видів інфекцій, викликає сумнів.
* позначає вид, щодо якого вважається, що активність була задовільно продемонстрована в клінічних дослідженнях.
Клінічна ефективність та безпека
У двох клінічних випробуваннях ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин 36% пацієнтів, які отримували Кубіцин, відповідали критеріям синдрому системної запальної реакції (SIRS). Найпоширенішим типом інфекції, яку лікували, була інфекція рани (38% пацієнтів), тоді як 21% мали серйозні абсцеси. Вирішуючи, чи застосовувати Кубіцин, слід враховувати ці обмеження популяції пацієнтів, які отримували лікування.
У відкритому рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні у 235 пацієнтів з Золотистий стафілокок (тобто принаймні одна позитивна культура крові на Золотистий стафілокок до отримання першої дози) 19 із 120 пацієнтів, які отримували Кубіцин, відповідали критеріям РІЕ. З цих 19 пацієнтів 11 були інфіковані Золотистий стафілокок чутливі до метициліну та 8 від Золотистий стафілокок стійкий до метициліну. Показники успіху у пацієнтів з РІЕ описані в таблиці нижче.
Помічено неспроможність реагувати на лікування через інфекції Золотистий стафілокок стійкі або рецидивуючі у 19/120 (15,8%) пацієнтів, які отримували Кубіцин; у 9/53 (16,7%) пацієнтів, які отримували ванкоміцин, і у 2/62 (3,2%) пацієнтів, які отримували антистафілококовий напівсинтетичний пеніцилін. У рамках цих невідповідей, шість пацієнтів, які отримували Кубіцин, та один пацієнт, які отримували ванкоміцин, були інфікованіЗолотистий стафілокок і під час або після терапії розвинулося збільшення МІК даптоміцину (див. "Механізми резистентності" вище). Більшість пацієнтів, які не відповіли на терапію, через інфекцію Золотистий стафілокок постійний або рецидивуючий, мав глибоку інфекцію і не переніс необхідної операції.
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетика даптоміцину зазвичай лінійна і не залежить від часу у дозах від 4 до 12 мг / кг, що вводяться як разова добова доза у вигляді 30 -хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом 14 днів у здорових добровольців. Рівноважна концентрація досягається при третій добовій дозі.
У діапазоні затверджених терапевтичних доз (від 4 до 6 мг / кг) даптоміцин, що вводиться шляхом внутрішньовенної внутрішньовенної ін’єкції протягом 2 хвилин, також проявляє пропорційну дозі фармакокінетику.
У здорових добровольців порівнянна експозиція (AUC та Cmax) була виявлена після введення даптоміцину шляхом 2-хвилинної внутрішньовенної ін’єкції або 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії.
Дослідження на тваринах показали, що даптоміцин не всмоктується суттєво при пероральному прийомі.
Розповсюдження
У здорових дорослих добровольців рівноважний об’єм розподілу даптоміцину становив приблизно 0,1 л / кг і не залежав від дози. Дослідження розподілу тканин на щурах показали, що даптоміцин, здається, проникає через мозок крові та плацентарний бар’єр лише мінімально після одноразового або багаторазового введення.
Даптоміцин оборотно зв'язує білки плазми крові людини незалежно від концентрації. У здорових добровольців та пацієнтів, які отримували даптоміцин, зв’язування з білками становило в середньому 90%, включаючи осіб з нирковою недостатністю.
Біотрансформація
У дослідженнях в пробірці, даптоміцин не метаболізувався мікросомальними ферментами печінки людини.
Навчання в пробірці з гепатоцитами людини вказує на те, що даптоміцин не пригнічує та не індукує активність таких ізоформ цитохрому Р450 людини: 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2Д6, 2Е1 та 3А4. Система P450.
Після інфузії з даптоміцином-14С у здорових дорослих радіоактивність у плазмі була подібною до концентрації, визначеної мікробіологічним титруванням. Неактивні метаболіти були виявлені в сечі, що визначалося різницею між загальними радіоактивними концентраціями та мікробіологічно активними концентраціями. В іншому дослідженні метаболітів у плазмі крові не виявлено, тоді як у сечі виявлено незначну кількість трьох окислювальних метаболітів та однієї неідентифікованої сполуки. Місце метаболізму не виявлено.
Ліквідація
Даптоміцин виводиться переважно нирками. У людей одночасне застосування пробенециду та даптоміцину не впливає на фармакокінетику даптоміцину; це спостереження свідчить про низьку або відсутність активної канальцевої секреції даптоміцину.
Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс даптоміцину становить приблизно 7-9 мл / год / кг, а нирковий кліренс-4-7 мл / год / кг.
У дослідженні балансу маси з використанням радіоактивно міченого матеріалу 78% введеної дози було виявлено з сечею на основі загальної радіоактивності, тоді як виявлення незміненого даптоміцину в сечі становило приблизно 50% дози. Приблизно 5% дози. виводиться з фекаліями.
Особливі популяції
Літні громадяни
Після введення одноразової внутрішньовенної дози кубіцину 4 мг / кг у вигляді 30-хвилинної інфузії середній загальний кліренс даптоміцину був приблизно на 35% нижчим, а середній AUC0-∞ вище приблизно на 58% у пацієнтів літнього віку (вік ≥ 75 років) років) порівняно з тими у здорових молодих людей (у віці від 18 до 30 років). Не було відмінностей у Cmax. Швидше за все знайдені відмінності пов'язані з нормальним зниженням функції нирок, що спостерігається у населення.
Коригування дози не вимагається лише залежно від віку. Однак слід оцінити функцію нирок і зменшити дозу за наявності тяжкої ниркової недостатності.
Діти та підлітки (вік
Фармакокінетику даптоміцину після одноразової дози кубіцину 4 мг / кг оцінювали у трьох групах педіатричних пацієнтів з доведеною або підозрюваною грампозитивною інфекцією (2-6 років, 7-11 років та 12-17 років). Фармакокінетика даптоміцину після одноразової дози 4 мг / мл у підлітків у віці 12-17 років, як правило, подібна до такої у здорових дорослих людей з нормальною функцією нирок з тенденцією до зниження AUC та Cmax у підлітків. У молодших групах (2-6 років та 7-11 років) загальний кліренс був вищим, ніж у підлітків, що призводило до зниження експозиції (Cmax та AUC) та коротшого періоду напіввиведення. Ефективність у цьому дослідженні не оцінювалася.
Інше дослідження було проведено для оцінки фармакокінетики даптоміцину після одноразової дози 8 мг / кг або 10 мг / кг кубіцину у вигляді 1-2 -годинної інфузії у дітей віком від 2 до 6 років з доведеною або підозрюваною грампозитивною інфекцією, яка вже отримували стандартну антибактеріальну терапію.
Після введення разових доз 8 і 10 мг / кг середня експозиція (AUC0-∞) становила приблизно 429 та 550 мкг * год / мл відповідно, подібно до експозиції, що спостерігалася у дорослих при дозі 4 мг / кг. Кг у рівноважному стані (495 мкг * год / мл). Фармакоконетика даптоміцину виявляється лінійною у досліджуваному діапазоні доз. Період напіввиведення, кліренс та об’єм розподілу були однаковими для обох доз.
Ожиріння
Порівняно з суб'єктами без ожиріння, системна експозиція даптоміцину, виміряна за AUC, була приблизно на 28% вищою у пацієнтів з помірним ожирінням (ІМТ 25-40 кг / м2) і на 42% у тих, хто страждає на ожиріння (індекс маси тіла> 40 кг / м2). Однак не вважається, що коригування дози необхідне виключно на підставі ожиріння.
Секс
У фармакокінетиці даптоміцину клінічно значущих відмінностей, пов’язаних зі статтю, не спостерігалося.
Порушення функції нирок
Після введення одноразової внутрішньовенної дози даптоміцину 4 мг / кг або 6 мг / кг у вигляді 30-хвилинної інфузії пацієнтам із різним ступенем ниркової недостатності зі зниженням функції нирок (кліренс креатиніну) загальний кліренс (CL) даптоміцину зменшився, при цьому підвищувалася системна експозиція (AUC).
Виходячи з фармакокінетичних даних та моделювання, AUC даптоміцину у першу добу після введення дози 6 мг / кг пацієнтам, які перебували на гемодіалізі або безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі, була у 2 рази вищою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок, які отримували таку саму дозу На другий день введення дози 6 мг / кг пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі або безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі, AUC даптоміцину була приблизно в 1,3 рази вище, ніж після другої дози 6 мг / кг у пацієнтів із нормальним функція нирок. Виходячи з вищесказаного, рекомендується вводити даптоміцин пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі або безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі кожні 48 годин, у рекомендованій дозі для типу інфекції, що піддається лікуванню (див. Розділ 4.2).
Порушення функції печінки
У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (класифікація В за печінковою недостатністю за Чайлдом-П’ю) фармакокінетика даптоміцину не змінювалася порівняно зі статтю, віком та вагою здорових добровольців після введення разової дози 4 мг / кг. Коригування дози при введенні даптоміцину пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Фармакокінетика даптоміцину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (класифікація С за Чайлдом-П’ю) не оцінювалася.
05.3 Дані доклінічної безпеки
У клінічно значущих дослідженнях (14-28 днів) введення даптоміцину асоціювалося з легкими дегенеративними / регенеративними змінами опорно-рухового апарату у щурів та собак.
Мікроскопічні зміни у скелетних м’язах були мінімальними (вражаючи приблизно 0,05% міоволокна) і супроводжувалися підвищенням КФК у більш високих дозах. Фіброзу або рабдоміолізу не спостерігалося. Залежно від тривалості дослідження всі дії на м’язи, включаючи мікроскопічні зміни, були повністю оборотні протягом 1–3 місяців після припинення прийому. Жодних функціональних або патологічних змін у гладкому або серцевому м’язі не спостерігалося.
У щурів та собак найнижча доза (LOEL), при якій спостерігається міопатія, відповідає рівню експозиції, що в 0,8–2,3 рази перевищує терапевтичний рівень у людини у дозі 6 мг / кг (шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин) для пацієнтів із нормальним функція нирок Оскільки фармакоконетичні властивості (див. розділ 5.2) порівнянні, межі безпеки для обох методів введення дуже схожі.
Дослідження з собаками показало, що скелетна міопатія зменшилася після прийому один раз на день порівняно з тією ж загальною добовою дозою, що вводиться дробово, що свідчить про те, що міопатичні ефекти у тварин в основному пов'язані з інтервалом між прийомами.
Нейропериферичні ефекти спостерігалися у дозах, вищих за ті, що були пов’язані з опорно -руховим ефектом у дорослих щурів та собак, і переважно були пов’язані з Cmax у плазмі крові. Нейропериферичні зміни характеризувалися мінімальною або легкою дегенерацією аксонів і часто були пов'язані з функціональними змінами. Мікроскопічні та функціональні ефекти були повністю оборотні протягом 6 місяців після введення дози. Межі безпеки для нейропериферичних ефектів у щурів та собак у 8 та 6 разів відповідно відповідно до порівняння значень Cmax у NOAEL, причому Cmax досягається при одноразовій добовій дозі 6 мг / кг протягом 30 хвилин внутрішньовенна інфузія. у пацієнтів з нормальною функцією нирок.
Результати досліджень в пробірці та деякі дослідження в природних умовах розроблені для з'ясування механізму міотоксичності даптоміцину, вказують на те, що мішенню токсичності є плазматична мембрана спонтанно скорочуються диференційованих м'язових клітин. Не встановлено, який конкретний компонент клітинної поверхні є безпосередньою мішенню даптоміцину. Також спостерігалося пошкодження / втрата мітохондрій; проте роль та значення цих доказів щодо загальної патології ще належить встановити. Ці дані не були пов'язані з впливом на скорочення м'язів.
На відміну від дорослих собак, неповнолітні собаки виявились більш чутливими до нейропериферичних уражень, ніж скелетна міопатія. Неповнолітні собаки розвивали нейропериферичні та нейроспінальні ураження при менших дозах, ніж ті, що пов’язані з токсичністю опорно -рухового апарату.
Тести на репродуктивну токсичність не показали доказів впливу на фертильність, ембріонально-фетальний або постнатальний розвиток. Однак даптоміцин може проникати через плацентарний бар’єр у вагітних щурів (див. Розділ 5.2). Екскреція даптоміцину у молоко годуючих тварин не вивчалася.
Довготривалі дослідження канцерогенності у гризунів не проводилися. У серії тестів на генотоксичність даптоміцин виявився немутагенним та некластогенним в природних умовах І в пробірці.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Їдкий натр
06.2 Несумісність
Кубіцин фізично або хімічно несумісний з розчинами, що містять глюкозу. Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені у розділі 6.6.
06.3 Строк дії
3 роки
Після розчинення: Хімічно -фізична стабільність використання відновленого розчину у флаконі була продемонстрована протягом 12 годин при 25 ° C та до 48 годин при 2 ° C - 8 ° C. Встановлена хімічна стабільність. розчин в інфузійних пакетах - 12 годин при 25 ° С або 24 години при 2 ° С - 8 ° С.
Для 30 -хвилинної внутрішньовенної інфузії загальний період зберігання (відновлений розчин у флаконі та розведений розчин у інфузійному мішку; див. Розділ 6.6) при 25 ° C не повинен перевищувати 12 годин (або 24 години при 2 ° C - 8 ° C ).
Для внутрішньовенної внутрішньовенної ін’єкції протягом 2 хвилин період зберігання відновленого розчину у флаконі (див. Розділ 6.6) не повинен перевищувати 12 годин при 25 ° C (або 48 годин при 2 ° C - 8 ° C).
Однак з мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати негайно.
Цей лікарський засіб не містить консервантів або бактеріостатичних засобів. Якщо не використати негайно, користувач несе відповідальність за період зберігання у використанні, який, як правило, не повинен перевищувати 24 годин при температурі від 2 ° C до 8 ° C, якщо тільки відновлення / розведення не проводиться за умов асептичного контролю та валідації.
06.4 Особливі умови зберігання
Зберігати в холодильнику (2 ° C - 8 ° C).
Інформацію про умови зберігання після розчинення, розчинення та розведення див. У розділі 6.3.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Одноразові прозорі скляні флакони типу I з гумовою пробкою типу I та алюмінієвою кришкою з жовтою пластиковою кришкою.
Випускається в упаковках, що містять 1 або 5 флаконів.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Даптоміцин можна вводити внутрішньовенно у вигляді 30 -хвилинної інфузії або у вигляді 2 -хвилинної ін’єкції (див. Розділи 4.2 та 5.2). Приготування інфузійного розчину вимагає подальшого розведення, як описано нижче.
Введення кубіцину шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин
Концентрацію кубіцину для інфузій 50 мг / мл отримують шляхом відновлення ліофілізату в 7 мл розчину для ін’єкцій хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%).
Для розчинення ліофілізату потрібно близько 15 хвилин. Повністю відновлений лікарський засіб має чіткий вигляд, і по краях флакона можуть бути деякі бульбашки або піна.
Щоб підготувати Кубіцин до внутрішньовенної інфузії, слід дотримуватися таких вказівок: Під час розчинення ліофілізованого кубіцину слід використовувати асептичну техніку.
1. Зніміть поліпропіленову кришку, щоб оголити центральну частину гумової пробки. Витягніть 7 мл розчину хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%) для ін’єкцій у шприц і повільно введіть у флакон, вставивши голку в центр гумової пробки, кінчик якої спрямований до стінки флакона.
2. Струсіть флакон обережними скручуючими рухами, щоб переконатися, що продукт повністю змочений рідиною, а потім дайте йому відпочити протягом 10 хвилин.
3. Нарешті, струсіть флакон м’якими обертаючими рухами протягом декількох хвилин, поки не отримаєте прозорий відновлений розчин. Щоб уникнути утворення піни, слід уникати енергійного струшування або струшування флакона.
4. Перед використанням відновлений розчин слід ретельно перевірити, щоб переконатися, що продукт повністю розчинився, і оглянути його неозброєним оком на відсутність частинок. Колір відновленого розчину кубіцину може варіюватися від блідо -жовтого до світло -коричневого.
5. Потім відновлений розчин необхідно розвести хлоридом натрію 9 мг / мл (0,9%) розчин для внутрішньовенної інфузії (типовий об’єм 50 мл).
6. Переверніть флакон, щоб розчин стікав до пробки. Використовуючи новий шприц, вставте голку в перевернутий флакон. Зберігаючи перевернутий флакон, тримайте кінчик голки на дні розчину, одночасно набираючи розчин у шприц.
Перед тим як вийняти голку з флакона, потягніть поршень назад до кінця циліндра шприца, щоб вийняти весь розчин із перевернутого флакона.
7. Замініть голку на нову голку для внутрішньовенного введення.
8. Видаліть повітря, великі бульбашки та надлишок розчину, поки не буде отримана необхідна доза.
9. Відновлений та розведений розчин слід повільно вводити внутрішньовенно протягом 30 хвилин, як описано у розділі 4.2.
Було показано, що такі агенти сумісні при додаванні до інфузійних розчинів, що містять кубіцин: азтреонам, цефтазидим, цефтріаксон, гентаміцин, флуконазол, левофлоксацин, дофамін, гепарин та лідокаїн.
Введення кубіцину шляхом внутрішньовенної ін’єкції протягом 2 хвилин
Не слід використовувати воду для розчинення кубіцину для внутрішньовенних ін’єкцій. Кубіцин слід відновлювати лише з 9 мг / мл (0,9%) хлориду натрію.
Концентрацію кубіцину для ін’єкцій 50 мг / мл отримують шляхом відновлення ліофілізату в 7 мл розчину для ін’єкцій хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%).
Для розчинення ліофілізату потрібно близько 15 хвилин. Повністю відновлений препарат має прозорий вигляд і може мати деякі бульбашки або піну по краях флакона.
Щоб підготувати Кубіцин для внутрішньовенних ін’єкцій, необхідно дотримуватись таких вказівок: Під час відновлення ліофілізованого кубіцину слід застосовувати асептичну техніку.
1. Зніміть поліпропіленову кришку, щоб оголити центральну частину гумової пробки. Витягніть 7 мл розчину хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%) для ін’єкцій у шприц і повільно введіть у флакон, вставивши голку в центр гумової пробки, кінчик якої спрямований до стінки флакона.
2. Струсіть флакон обережними скручуючими рухами, щоб переконатися, що продукт повністю змочений рідиною, а потім дайте йому відпочити протягом 10 хвилин.
3. Нарешті, струсіть флакон м’якими обертаючими рухами протягом декількох хвилин, поки не отримаєте прозорий відновлений розчин. Щоб уникнути утворення піни, слід уникати енергійного струшування або струшування флакона.
4. Перед використанням відновлений розчин слід ретельно перевірити, щоб переконатися, що продукт повністю розчинився, і оглянути його неозброєним оком на відсутність частинок. Колір відновленого розчину кубіцину може варіюватися від блідо -жовтого до світло -коричневого.
5. Переверніть флакон, щоб розчин стікав до пробки. Використовуючи новий шприц, вставте голку в перевернутий флакон. Утримуючи перевернутий флакон, голковий наконечник знаходиться на дні розчину, одночасно набираючи розчин у шприц. Перед тим як вийняти голку з флакона, потягніть поршень назад до кінця циліндра шприца, щоб вийняти весь розчин із перевернутого флакона.
6. Замініть голку на нову голку для внутрішньовенних ін’єкцій.
7. Видаліть повітря, великі бульбашки та надлишок розчину, поки не буде отримана необхідна доза.
8. Відновлений розчин слід повільно вводити внутрішньовенно протягом 2 хвилин, як описано в розділі 4.2.
Флакони з кубіцином призначені тільки для одноразового використання.
З мікробіологічної точки зору, лікарський засіб слід використовувати негайно (див. Розділ 6.3).
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Novartis Europharm Limited
Уімблхерст -роуд
Хоршем
Західний Сассекс, RH12 5AB
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/05/328/001
037151014
ЄС/1/05/328/003
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 19 січня 2006 р
Дата останнього оновлення: 19 січня 2011 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
D.CCE, квітень 2015 р
