Діючі речовини: силденафіл
Силденафіл Тева, таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ПЛАНШЕТИ SILDENAFIL TEVA, ПОВЕРХАНІ ПЛЕНКОЮ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Силденафіл Тева 25 мг, вкриті плівковою оболонкою
Кожна таблетка містить силденафілу цитрату, що еквівалентно 25 мг силденафілу.
Силденафіл Тева 50 мг, вкриті плівковою оболонкою
Кожна таблетка містить силденафілу цитрату, що еквівалентно 50 мг силденафілу.
Силденафіл Тева таблетки, вкриті оболонкою, 100 мг
Кожна таблетка містить силденафілу цитрату, що еквівалентно 100 мг силденафілу.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Силденафіл Тева 25 мг, вкриті плівковою оболонкою
Білі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, з тисненням «S 25» з одного боку та однотонними з іншого.
Силденафіл Тева 50 мг, таблетки, вкриті оболонкою
Білі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, з тисненням «S 50» з одного боку та однотонними з іншого.
Силденафіл Тева таблетки, вкриті оболонкою, 100 мг
Білі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, з тисненням "S 100" з одного боку та однотонним з іншого боку.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Силденафіл Тева показаний дорослим чоловікам з еректильною дисфункцією, тобто неможливістю досягти або зберегти ерекцію, придатну для задовільної статевої активності.
Для того, щоб силденафіл тева був ефективним, потрібна сексуальна стимуляція.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Застосування у дорослих:
Рекомендована доза становить 50 мг за необхідності, прийнята приблизно за годину до статевого акту.
Виходячи з ефективності та переносимості, дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Препарат слід вводити не частіше одного разу на день. Якщо Силденафіл Тева приймається разом з їжею, початок дії може бути відкладеним порівняно з прийомом натще (див. розділ 5.2).
Особливі популяції
Літні громадяни:
Коригування дози не потрібне пацієнтам літнього віку (≥ 65 років).
Порушення функції нирок:
Рекомендації щодо дозування, описані в розділі "Застосування дорослим", також стосуються пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну = 30-80 мл / хв).
Оскільки кліренс силденафілу знижений у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Порушення функції печінки:
Оскільки кліренс силденафілу знижений у пацієнтів з печінковою недостатністю (наприклад, цирозом), слід розглянути дозу 25 мг. Виходячи з ефективності та переносимості, дозу можна поступово збільшувати до 50 мг і до 100 мг за необхідності.
Педіатричне населення:
Силденафіл Тева не показаний людям віком до 18 років.
Застосування пацієнтам, які приймають інші ліки
За винятком ритонавіру, для якого одночасне застосування із силденафілом не рекомендується (див. Розділ 4.4), пацієнтам, які одночасно приймають інгібітори CYP3A4, слід розглянути початкову дозу 25 мг (див. Розділ 4.5).
Перед початком лікування силденафілом, щоб мінімізувати розвиток постуральної гіпотензії у пацієнтів, які отримують альфа-адреноблокатори, пацієнтів слід стабілізувати на лікуванні альфа-блокаторами. Крім того, слід розглянути можливість початку лікування силденафілом у дозі 25 мг (див. Розділи 4.4 та 4.5).
Спосіб введення
Пероральне застосування.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Відповідно до встановленого впливу на шлях оксиду азоту / циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) (див. Розділ 5.1), було виявлено, що силденафіл посилює гіпотензивну дію нітратів, а отже, одночасне застосування з донорами оксиду азоту (такими як амільні нітрити) або з нітрати в будь -якій формі протипоказані.
Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл, із стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказано, оскільки це може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. Розділ 4.5).
Продукти, призначені для лікування еректильної дисфункції, включаючи силденафіл, не слід застосовувати особам, яким не рекомендується статева активність (наприклад, пацієнтам з важкими серцево -судинними розладами, такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність).
Силденафіл Тева протипоказаний пацієнтам, які втратили зір на одне око через неартеріальну передню ішемічну нейропатію зорового нерва (NAION), незалежно від того, чи була ця подія пов'язана з попереднім застосуванням інгібітора фосфодіестерази типу 5 (PDE5) (див. Розділ 4.4 ).
Безпека застосування силденафілу не досліджувалася у наступних підгрупах пацієнтів, тому застосування препарату протипоказане цим пацієнтам: тяжка печінкова недостатність, гіпотензія (інсульт артеріального тиску або інфаркт міокарда та відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки, наприклад пігментний ретиніт (меншість із цих пацієнтів мають генетичні патології фосфодіестераз сітківки).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Перш ніж розглядати медикаментозне лікування, слід пройти історію хвороби та пройти обстеження, щоб діагностувати еректильну дисфункцію та визначити основні причини стану.
Фактори серцево -судинного ризику
Оскільки існує певний відсоток серцевого ризику, пов'язаного зі статевою активністю, перед початком будь -якого лікування еректильної дисфункції лікарі повинні переглянути серцево -судинний стан пацієнтів. Силденафіл має судинорозширювальні властивості, що призводить до легкого та тимчасового зниження артеріального тиску (див. , лікарі повинні ретельно обміркувати, чи можуть ці судинорозширювальні ефекти мати несприятливі наслідки у пацієнтів з певними основними станами, особливо у зв’язку зі статевою активністю. Пацієнти, найбільш чутливі до судинорозширювальних ефектів, включають пацієнтів з утрудненим систолічним викидом (наприклад, аортальний стеноз, гіпертрофічну обструктивну кардіоміопатію) або пацієнтів з множинною атрофією системи, рідкісний синдром, що проявляється у вигляді серйозного порушення вегетативного контролю артеріального тиску.
Силденафіл Тева посилює гіпотензивну дію нітратів (див. Розділ 4.3).
Протягом періоду маркетингу препарату повідомлялося про серйозні серцево -судинні події, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярну кровотечу, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та гіпотензію у зв’язку із застосуванням силденафілу. але не у всіх із цих пацієнтів вже існували фактори серцево-судинного ризику. Повідомлялося, що багато подій відбувалися під час або незабаром після статевого акту, а деякі-незабаром після прийому силденафілу за відсутності статевої активності. можна визначити, чи є ці події безпосередньо пов'язані з тими чи іншими факторами.
Пріапізм
Продукти, призначені для лікування еректильної дисфункції, включаючи силденафіл, слід з обережністю застосовувати пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (наприклад, кутовиком, кавернозним фіброзом або хворобою Пейроні) або пацієнтам із станами, які можуть спричиняти пріапізм (наприклад, серповидноклітинна клітина) анемія, множинна мієлома або лейкемія).
У постмаркетинговому досвіді застосування силденафілу повідомлялося про тривалу ерекцію та пріапізм. Якщо ерекція зберігається більше 4 годин, пацієнту слід негайно звернутися за медичною допомогою. Якщо пріапізм не лікувати негайно, можливе пошкодження тканин. Пеніс та остаточна втрата еректильна функція.
Одночасне застосування з іншими інгібіторами PDE5 або іншими засобами лікування еректильної дисфункції
Безпека та ефективність поєднання силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5, іншими засобами, що містять силденафіл, для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) або іншими засобами еректильної дисфункції не вивчаються. Тому використання цих асоціацій не рекомендується.
Вплив на зір
Повідомлялося про випадки порушення зору спонтанно, у зв’язку із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. Розділ 4.8). Випадки неартеріальної передньої ішемічної оптичної нейропатії, рідкісної хвороби, повідомлялися спонтанно та в обсерваційному дослідженні у комбінація із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ 4.8). Пацієнтів слід попередити, що у разі раптового дефекту зору вони повинні припинити прийом Силденафілу Теви та негайно звернутися до лікаря (див. Розділ 4.3).
Одночасне застосування з ритонавіром
Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. Розділ 4.5).
Одночасне застосування з альфа-блокаторами
Рекомендується обережність при введенні силденафілу пацієнтам, які отримують альфа-адреноблокатори, оскільки одночасне застосування може спричинити симптоматичну гіпотензію у деяких чутливих осіб (див. Розділ 4.5). Найімовірніше, це станеться протягом 4 годин після прийому силденафілу.Перед початком лікування силденафілом, щоб мінімізувати розвиток постуральної гіпотензії, пацієнтів слід гемодинамічно стабілізувати за допомогою лікування альфа-адреноблокатором. Початок застосування силденафілу у дозі 25 мг повинен бути (див. розділ 4.2). Крім того, лікарі повинні порадити пацієнтам, що робити при наявності симптомів постуральної гіпотензії.
Вплив на кровотечу
Дослідження з тромбоцитами людини показують, що силденафіл посилює антитромбоцитарну дію нітропрусиду натрію в пробірці. Немає інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтам з порушеннями кровотечі або з активною виразковою хворобою. Тому силденафіл слід призначати цим пацієнтам лише після «ретельної оцінки співвідношення ризик-користь».
Жінки
Силденафіл Тева не призначений для застосування жінкам.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Вплив інших лікарських засобів на силденафіл
Дослідження in vitro:
Силденафіл переважно метаболізується ізоферментами цитохрому Р450 (CYP) 3А4 (основний шлях) та 2С9 (вторинний шлях). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть збільшувати кліренс силденафілу.
Дослідження in vivo:
Фармакокінетичний аналіз, проведений у клінічних дослідженнях, свідчить про зменшення кліренсу силденафілу при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, еритроміцином, циметидином). Хоча у цих пацієнтів при одночасному застосуванні силденафілу з інгібіторами CYP3A4 не спостерігалося збільшення частоти побічних ефектів, слід розглянути початкову дозу 25 мг.
При одночасному застосуванні ритонавіру, інгібітора ВІЛ-протеази та високоспецифічного інгібітора цитохрому Р450, із силденафілом (100 мг одноразово) у рівноважному стані (500 мг двічі на день) Cmax силденафілу збільшилася на 300 % (у 4 рази). Збільшення AUC силденафілу у плазмі крові на 1000% (у 11 разів). Через 24 години концентрація силденафілу у плазмі все ще становила приблизно 200 нг / мл у порівнянні з приблизно 5 нг / мл, виявленими при одночасному застосуванні силденафілу. Це підтверджує помітні ефекти ритонавіру на широкому спектрі субстратів цитохрому Р450. Силденафіл не змінював фармакокінетику ритонавіру. На підставі цих фармакокінетичних даних одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ 4.4), а в будь-якому випадку максимальна доза Силденафіл не повинен перевищувати 25 мг протягом 48 годин.
При одночасному застосуванні саквінавіру, інгібітора ВІЛ-протеази та інгібітору CYP3A4, із силденафілом (разова доза 100 мг) спостерігалося збільшення Cmax на 140% у рівноважному стані (1200 мг тричі на день). Силденафілу у AUC силденафілу. Силденафіл не змінював фармакокінетику саквінавіру (див. розділ 4.2). Очікується, що сильніші інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, матимуть більший ефект.
При одночасному застосуванні одноразової дози силденафілу 100 мг із помірним інгібітором CYP3A4 еритроміцином у рівноважному стані (500 мг двічі на день протягом 5 днів) спостерігалося збільшення системної експозиції силденафілу на 182% (AUC). У здорових добровольців чоловічої статі азитроміцин (500 мг / добу протягом 3 днів) не впливав на AUC, Cmax, tmax, постійну елімінацію або період напіввиведення силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту. Одночасне застосування циметидину (800 мг) , інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4 та силденафіл (50 мг) у здорових добровольців спричинили збільшення концентрації силденафілу у плазмі крові на 56%.
Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 у метаболізмі стінок кишечника, тому може спричинити помірне підвищення рівня силденафілу у плазмі крові.
Одноразове введення антациду (гідроксиду магнію / гідроксиду алюмінію) не змінило біодоступність силденафілу.
Хоча спеціальних досліджень взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводилося, популяційний фармакокінетичний аналіз не показав впливу на фармакокінетику силденафілу після одночасного лікування інгібіторами CYP2C9 (наприклад толбутамідом, варфарином, фенітоїном), інгібіторами CYP2D6 (наприклад, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, трициклічним антидепресанти), тіазидні та подібні діуретики, петльові діуретики та калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, блокатори кальцієвих каналів, антагоністи бета-адренергічних рецепторів або індуктори метаболізму CYP450 (наприклад, рифампіцин та барбітурати). У дослідженні, проведеному на здорових добровольцях-чоловіках, одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентану (індуктора CYP3A4 [помірно], CYP2C9 і, можливо, CYP2C19) у рівноважному стані (125 мг двічі на день) та силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі) щоденно) призводило до зменшення AUC та Cmax силденафілу на 62,6% та 55,4% відповідно. Тому одночасне застосування сильних індукторів CYP3A4, таких як рифампіцин, може спричинити значне зниження концентрації силденафілу у плазмі крові.
Нікорандил - це гібрид, який діє як нітрат і як препарат, який активує калієві канали. Як нітрат, він може викликати серйозні взаємодії при одночасному застосуванні з силденафілом.
Вплив силденафілу на інші лікарські засоби
Дослідження in vitro :
Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4 (IC50> 150 мкМ). Оскільки при рекомендованих дозах досягається максимальна концентрація у плазмі крові приблизно 1 мкМ, малоймовірно, що Силденафіл Тева змінить кліренс субстратів цих ізоферментів.
Немає даних про взаємодію силденафілу з неспецифічними інгібіторами фосфодіестерази, такими як теофілін або дипіридамол.
Дослідження in vivo :
Відповідно до встановленого впливу на шлях оксиду азоту / цГМФ (див. Розділ 5.1), було показано, що силденафіл посилює гіпотензивну дію нітратів, тому одночасне застосування з донорами оксиду азоту або нітратами у будь-якій формі є протипоказаним (див. 4.3).
Ріоцигуат: Доклінічні дослідження показали адитивний системний ефект зниження артеріального тиску при поєднанні інгібіторів ФДЕ5 з ріоцигуатом. Клінічні дослідження показали, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ 5. Не було даних про сприятливий клінічний ефект комбінації у досліджуваній популяції. Одночасне застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ5, включаючи силденафіл, протипоказано (див. Розділ 4.3).
Одночасне застосування силденафілу у пацієнтів, які отримують альфа-адреноблокатори, може спричинити симптоматичну гіпотензію у деяких сприйнятливих осіб. Найімовірніше, це станеться через 4 години після прийому силденафілу (див. Розділи 4.2 та 4.4.). У трьох дослідженнях прямої взаємодії альфа-адреноблокатор доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг або 100 мг) призначали одночасно пацієнтам з доброякісною гіпертрофією передміхурової залози (ДГПЗ), стабілізованою під час терапії на основі доксазозину.
У цих популяційних дослідженнях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску лежачи на 7/7 мм рт. Ст., 9/5 мм рт. Ст. Та 8/4 мм рт. мм рт. ст. та 4/5 мм рт. ст. Рідко повідомлялося про випадки пацієнтів із симптоматичною постуральною гіпотензією при одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, які стабілізувалися на терапії доксазозином. Ці випадки включали запаморочення та сплутаність свідомості, але не непритомність.
При одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) з толбутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), які обидва метаболізуються за допомогою CYP2C9, не спостерігалося значних взаємодій.
Силденафіл (50 мг) не потенціював збільшення часу кровотечі, спричиненого ацетилсаліциловою кислотою (150 мг).
Силденафіл (50 мг) не посилював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців з максимальним вмістом алкоголю в крові в середньому 80 мг / дл.
Аналіз даних для наступних класів антигіпертензивних препаратів не виявив різниці у профілі переносимості між пацієнтами, які приймали силденафіл, та пацієнтами, які отримували плацебо: діуретики, бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину II, антигіпертензивні засоби (судинорозширювальні та центральнодіючі), нейроадренергічні блокатори, блокатори кальцієвих каналів та блокатори альфа-адренорецепторів. У конкретному дослідженні взаємодії, де силденафіл (100 мг) одночасно вводився з амлодипіном у пацієнтів з гіпертонією, додаткове зниження систолічного артеріального тиску на спині становило 8 мм рт.ст. додаткове зниження артеріального тиску було порівнянним з тим, що спостерігалося при одночасному застосуванні силденафілу здоровим добровольцям (див. розділ 5.1).
Силденафіл (100 мг) не змінював стаціонарну фармакокінетику інгібіторів протеаз ВІЛ-саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.
У здорових добровольців чоловічої стаціонару силденафіл у рівноважному стані (80 мг тричі на день) спричиняв збільшення AUC бозентану на 49% та збільшення Cmax бозентану на 42% (125 мг двічі на день).
04.6 Вагітність та лактація
Застосування силденафілу Тева жінкам не показано.
Не існує адекватних та добре контрольованих досліджень щодо застосування препарату під час вагітності або в період лактації.
У репродуктивних дослідженнях на щурах та кроликах після перорального застосування силденафілу не було виявлено відповідних побічних явищ.
Після введення разових пероральних доз 100 мг силденафілу здоровим добровольцям ніякого впливу на рухливість або морфологію сперматозоїдів не спостерігалося (див. Розділ 5.1).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Досліджень щодо здатності керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилося.
Оскільки у клінічних дослідженнях із застосуванням силденафілу повідомлялося про запаморочення та порушення зору, пацієнти повинні знати, як вони реагують на силденафіл тева, перед керуванням автомобілем або роботою з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Профіль безпеки силденафілу базується на 9570 пацієнтів у 74 подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях. Найчастіше повідомлялося про побічні реакції у пацієнтів, які отримували силденафіл у клінічних дослідженнях: головний біль, почервоніння, диспепсія, закладеність носа, запаморочення, нудота, порушення зору, ціанопсія та помутніння зору.
Побічні реакції після постмаркетингового спостереження збиралися протягом приблизно 10 років. Оскільки не всі побічні реакції повідомляються у ПРМ та включаються до бази даних фармаконагляду, частоту цих реакцій неможливо достовірно встановити.
Табличний перелік побічних реакцій
У наведеній нижче таблиці перераховані всі клінічно важливі побічні реакції, які мали місце у клінічних випробуваннях з частотою, більшою, ніж плацебо, і поділені за класом системних органів та частотою (дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
зменшується.
Таблиця 1: Клінічно важливі побічні реакції, про які повідомлялося з "частотою вище, ніж плацебо" в контрольованих клінічних випробуваннях, та клінічно важливі побічні реакції, про які повідомлялося під час постмаркетингового спостереження.
* Повідомляється лише під час постмаркетингового спостереження.
** Спотворення кольорового зору: хлоропсія, хроматопсія, ціанопсія, еритропсія та ксантопсія
*** Розлади сльозотечі: сухість очей, сльозотеча та підвищена сльозотеча
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через веб -сайт італійського агентства з лікарських засобів. : http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Передозування
У добровольчих дослідженнях з одноразовими дозами до 800 мг побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при прийомі менших доз, але частота та тяжкість подій були збільшені. Введення доз 200 мг не призвело до підвищення ефективності, але частота побічних реакцій (головний біль, почервоніння, запаморочення, диспепсія, закладеність носа, порушення зору) була збільшена.
У разі передозування слід вжити необхідних стандартних підтримуючих заходів.
Гемодіаліз не прискорює нирковий кліренс, оскільки силденафіл сильно зв’язується з білками
плазмі і не виводиться з сечею.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: урологічні; препарати, що застосовуються при еректильній дисфункції. Код ATC G04B E03
Механізм дії
Силденафіл - це пероральна терапія еректильної дисфункції. За нормальних умов, тобто за наявності сексуальної стимуляції, силденафіл відновлює порушену еректильну функцію, збільшуючи приплив крові до пеніса.
Фізіологічний механізм, відповідальний за ерекцію пеніса, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозному тілі під час сексуальної стимуляції. Оксид азоту, у свою чергу, активує фермент гуанілциклазу, що викликає підвищення рівня гуанозину. Циклічний монофосфат (цГМФ), викликаючи гладку мускулатуру розслаблення в кавернозному тілі і тим самим пропускання крові.
Силденафіл є потужним селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5) у кавернозному тілі, де ФДЕ5 відповідає за розщеплення цГМФ. Силденафіл діє периферійно на ерекцію. Силденафіл не надає прямого розслаблюючого впливу на кавернозне тіло, виділене від людини, але ефективно посилює розслаблюючу дію оксиду азоту (NO) на цю тканину.Коли активується шлях NO / цГМФ, як це відбувається у випадку сексуальної стимуляції, інгібування ФДЕ5 силденафілом спричиняє підвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі. Тому для застосування силденафілу потрібна сексуальна стимуляція. Очікувані фармакологічні ефекти.
Фармакодинамічні ефекти
Навчання в пробірці показали, що силденафіл має селективність щодо ФДЕ5, який бере участь у процесі ерекції. Його ефект вище для ФДЕ5, ніж для інших фосфодіестераз. Він має в 10 разів вищу селективність щодо PDE6, який бере участь у фототрансдукції сітківки. У максимальних рекомендованих дозах він має 80 -кратну селективність щодо ФДЕ1 та понад 700 разів для ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 та 11. Зокрема, селективність силденафілу щодо ФДЕ5 у 4000 разів більша, ніж для ФДЕ3, специфічний ізофермент цАМФ фосфодіестерази, що бере участь у контролі серцевої скорочуваності.
Клінічна ефективність та безпека
Було проведено два клінічних дослідження, щоб конкретно оцінити проміжок часу після прийому препарату, протягом якого силденафіл може викликати ерекцію у відповідь на сексуальну стимуляцію. у пацієнтів, які отримували силденафіл, у яких ерекція була з жорсткістю 60% (достатньою для статевого акту), була 25 хвилин (діапазон 12-37 хвилин). В іншому дослідженні з RigiScan, ще через 4-5 годин після введення, силденафіл викликав ерекцію у відповідь на сексуальну стимуляцію .
Силденафіл викликає легке та тимчасове зниження артеріального тиску, яке в більшості випадків не переходить у клінічні ефекти. Середнє значення максимального зниження систолічного артеріального тиску на спині після перорального прийому 100 мг силденафілу становило 8,4 мм рт. Відповідна зміна діастолічного артеріального тиску на спині становила 5,5 мм рт. Ст. Це зниження артеріального тиску є частиною судинорозширювальної дії силденафілу, можливо, через збільшення рівня цГМФ у гладких судинних м’язах. Прийом разових пероральних доз силденафілу до 100 мг здоровим добровольцям не мав клінічно значущого впливу на ЕКГ.
У дослідженні гемодинамічних ефектів одноразової пероральної дози силденафілу у дозі 100 мг у 14 пацієнтів з важкою формою ішемічної хвороби серця (ІХС) (стеноз принаймні однієї «коронарної артерії> 70%) середні значення систолічного та діастолічного артеріального тиску в спокої Зменшився відповідно на 7% та 6% від вихідного рівня. Середній систолічний легеневий тиск зменшився на 9%. Силденафіл не змінював серцевий викид та не порушував кровообіг через стенозуваті коронарні артерії.
У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні оцінювали 144 пацієнта з еректильною дисфункцією та хронічною стабільною стенокардією, які проходили обстеження, які регулярно приймали антиангінальні ліки (крім нітратів). Результати не виявили клінічно значущих відмінностей між силденафілом та плацебо у часі, необхідному для обмеження стенокардії.
У деяких суб'єктів за допомогою тесту Фарнсворт-Манселла 100 HUE через одну "годину після введення дози 100 мг були виявлені незначні та тимчасові зміни сприйняття кольору (синій / зелений), без явних ефектів. Через 2 години після адміністрації. Передбачається, що механізм, що лежить в основі цієї зміни сприйняття кольору, пов'язаний з інгібуванням PDE6, який бере участь у каскадному фототрансдукції в сітківці ока. Силденафіл не змінює гостроту зору або відчуття кольору. У плацебо-контрольованому дослідженні у невеликої кількості пацієнтів (n = 9) із задокументованою ранньою віковою дегенерацією жовтої плями застосування силденафілу (разова доза 100 мг) не виявило клінічно значущого зміни в тестах зору (гострота зору, сітка Амслера, здатність сприймати кольори за допомогою імітації світлофорів, периметрія Хампрі та фотонапруження).
Після введення разових пероральних доз 100 мг силденафілу здоровим добровольцям ніякого впливу на рухливість або морфологію сперматозоїдів не спостерігалося (див. Розділ 4.6).
Дізнайтеся більше про клінічні випробування
У клінічних випробуваннях силденафіл вводили понад 8 000 пацієнтів у віці від 19 до 87 років. Були включені такі групи пацієнтів: люди похилого віку (19,9%), пацієнти з артеріальною гіпертензією (30,9%), цукровим діабетом (20,3%), ішемічною хворобою серця (5,8%), гіперліпідемією (19,8%), травмою спинного мозку (0,6%), депресія (5,2%), трансуретральна резекція передміхурової залози (3,7%), радикальна простатектомія (3,3%). Наступні групи пацієнтів не були суттєво представлені або були виключені з клінічних досліджень: пацієнти, які перенесли операції на тазі, пацієнти, які проходять променеву терапію, пацієнти з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки та пацієнти зі специфічними серцево -судинними захворюваннями (див. Розділ 4.3).
У клінічних випробуваннях із фіксованою дозою відсоток пацієнтів, які повідомили про поліпшення, склав 62% (25 мг), 74% (50 мг) та 82% (100 мг), порівняно з 25%, які повідомляли про плацебо. У контрольованих клінічних випробуваннях швидкість припинення застосування силденафілу була низькою та подібною до такої, яку повідомляли про плацебо.
У всіх клінічних дослідженнях відсоток пацієнтів, які повідомили про поліпшення стану під час лікування силденафілом, був таким: психогенна еректильна дисфункція (84%), змішана еректильна дисфункція (77%), органічна еректильна дисфункція (68%), люди похилого віку (67%), цукровий діабет (59%), ішемічна хвороба серця (69%), гіпертонія (68%), TURP (61%), радикальна простатектомія (43%), травма спинного мозку (83%), депресія (75%). Безпека та ефективність силденафілу підтримувались у довготривалих дослідженнях.
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень щодо лікування еректильної дисфункції із застосуванням силденафілу теви у всіх підгрупах педіатричної популяції. Інформацію про застосування у педіатрії див. У розділі 4.2.
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 30–120 хвилин (у середньому 60 хвилин) після перорального прийому натще. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41% (діапазон 25-63%). Після перорального застосування силденафілу при застосуванні препарату у рекомендованому діапазоні доз (25-100 мг) AUC та C збільшуються пропорційно дозі.
При прийомі силденафілу під час їжі швидкість всмоктування зменшується із середньою затримкою tmax на 60 хвилин та середнім зниженням Cmax на 29%.
Розповсюдження
Середній рівноважний об'єм розподілу силденафілу (Vd), тобто розподіл у тканинах, становить 105 л. Після застосування разової пероральної дози 100 мг середня максимальна концентрація силденафілу у плазмі крові становить приблизно 440 нг / мл (CV 40%). це призводить до середньої максимальної концентрації вільного силденафілу у плазмі 18 нг / мл (38 нМ). Зв’язування з білками не залежить від загальних концентрацій препарату.
У здорових добровольців, які отримували силденафіл (разова доза 100 мг), в еякуляті, отриманому через 90 хвилин після введення, було виявлено менше 0,0002% (в середньому 188 нг) введеної дози.
Біотрансформація
Силденафіл переважно метаболізується мікросомальними ізоферментами печінки CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (вторинний шлях). Основний метаболіт походить від N-деметилювання силденафілу. Цей метаболіт має профіль селективності щодо фосфодіестерази, подібний до такого у силденафілу, і потенцію в пробірці для PDE5 дорівнює приблизно 50% такої у незміненому препараті. Концентрація цього метаболіту у плазмі крові становить приблизно 40% від концентрації силденафілу. N-десметиловий метаболіт метаболізується далі, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 4 години.
Ліквідація
Загальний кліренс силденафілу в організмі становить 41 л / хель. Термінальний період напіввиведення становить 3-5 годин. Після перорального або внутрішньовенного введення силденафіл виводиться у вигляді метаболітів, переважно з калом (приблизно 80% введеної пероральної дози) та меншою мірою у сечі (приблизно 13% введеної пероральної дози).
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів
Літні громадяни
Зниження кліренсу силденафілу спостерігалося у літніх здорових добровольців (≥ 65 років), при цьому концентрація силденафілу в плазмі крові та активного метаболіту N-десметилу приблизно на 90% вища, ніж у молодих здорових добровольців (18-45 років).) . Через вікові відмінності у зв’язуванні з білками плазми крові відповідне збільшення концентрації вільного силденафілу у плазмі крові становило приблизно 40%.
Ниркова недостатність
У добровольців з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну = 30-80 мл / хв) після введення разової пероральної дози не спостерігалося змін у фармакокінетиці силденафілу. Середні значення AUC та Cmax N-десметилового метаболіту зросли відповідно на 126% та до 73% порівняно з добровольцями порівняного віку, які не мали ниркової недостатності. Однак через високу варіабельність між суб’єктами ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Печінкова недостатність
У добровольців із цирозом печінки легкого та середнього ступеня тяжкості (А та В за Чайлдом-П’ю) спостерігалося зменшення кліренсу силденафілу, що призвело до збільшення AUC (84%) та Cmax (47%) у порівнянні з добровольцями порівнянного віку які не мали печінкової недостатності. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не вивчена.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Неклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при повторних дозах, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, репродуктивної та розвитку токсичності.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро планшета:
Мікрокристалічна целюлоза
Фосфат кальцію основний безводний
Кроскармелоза натрію
Стеарат магнію
Покриття
Полівініловий спирт
Діоксид титану (E171)
Макрогол 3350
Талк
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Силденафіл Тева 25 мг, вкриті плівковою оболонкою
Блістери з ПВХ / алюмінію в упаковках по 2, 4, 8 або 12 таблеток.
Блистерна упаковка з 10 x 1 перфорованої таблетки з ПВХ / алюмінію, одинична доза.
Силденафіл Тева 50 мг, таблетки, вкриті оболонкою
Блістери з ПВХ / алюмінію в упаковках по 2, 4, 8, 12 або 24 таблетки.
Блистерна упаковка з 10 x 1 перфорованої таблетки з ПВХ / алюмінію, одинична доза.
Силденафіл Тева таблетки, вкриті оболонкою, 100 мг
Блістери з ПВХ / алюмінію в упаковках по 2, 4, 8, 12 або 24 таблетки.
Блистерна упаковка з 10 x 1 перфорованої таблетки з ПВХ / алюмінію, одинична доза.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Тева Б.В.
Swensweg 5
2031GA Харлем
Нідерланди
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
Силденафіл Тева 25 мг, вкриті плівковою оболонкою
ЄС/1/09/584/002
ЄС/1/09/584/003
ЄС/1/09/584/004
ЄС/1/09/584/005
ЄС/1/09/584/006
Силденафіл Тева 50 мг, таблетки, вкриті оболонкою
ЄС/1/09/584/008
ЄС/1/09/584/009
ЄС/1/09/584/010
ЄС/1/09/584/011
ЄС/1/09/584/012
ЄС/1/09/584/019
Силденафіл Тева таблетки, вкриті оболонкою, 100 мг
ЄС/1/09/584/014
ЄС/1/09/584/015
ЄС/1/09/584/016
ЄС/1/09/584/017
ЄС/1/09/584/018
ЄС/1/09/584/020
042088017
042088029
042088031
042088043
042088056
042088068
042088070
042088082
042088094
042088106
042088118
042088120
042088132
042088144
042088157
042088169
042088171
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 30 листопада 2009 року
Дата останнього оновлення: 09 вересня 2014 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Грудень 2015 року
