Туберкульозний склероз

Загальність

Туберкульозний склероз - це генетичне захворювання, яке вражає різні органи і тканини людського організму. З цієї причини він має широкий спектр симптомів, деякі з яких характерні для раннього дитинства, інші - для дорослого віку.Туберозний склероз може передаватися від батьків до дітей, але він також може виникнути через спонтанну мутацію ДНК.

На жаль, конкретного лікування немає. Однак певні дефіцити можна усунути за допомогою цільової терапії.

Що таке туберкульозний склероз

Туберкульозний склероз - це генетичне захворювання, що характеризується утворенням гамартомі в різних органах або тканинах.

Гамартома ідентифікує ділянку тканини, де клітини розмножилися досить інтенсивно, утворюючи помітну масу, подібну до грудочки або бульби. Гамартоми нагадують пухлини, але не слід їх плутати: насправді клітини гамартоми ідентичні клітинам тканини, в якій вони розмножуються; клітини пухлини, з іншого боку, мають різні характеристики. піднімаються до доброякісних новоутворень, міоми та ангіофіброми.

Мозок, шкіра, нирки, очі, серце і легені - найбільш уражені ділянки, але це не єдині місця. Через різноманітність уражених органів і тканин туберозний склероз також визначається як багатосистемне генетичне захворювання.

Пізніше буде зрозуміло, чому гамартоми з’являються лише в певних областях.

Епідеміологія

Дані щодо захворюваності та кількості випадків у всьому світі невизначені. Невизначеність пояснюється тим, що багато пацієнтів не мають симптомів і ведуть нормальний спосіб життя.

Однак, за оцінками, захворюваність на туберкульозний склероз-це один випадок на кожні 5 000–10 000 новонароджених. У всьому світі близько 2 мільйонів випадків.

Це викликає

Туберкульозний склероз - це генетичне захворювання; це означає, що ген, присутній у ДНК ураженої людини, мутував.

Гени, які під впливом відносних мутацій викликають туберозний склероз, є двома:

• TSC1.
• TSC2.

Випадки туберкульозного склерозу, які спостерігалися досі, мутували лише один з цих генів. Тому однієї мутації TSC1 або TSC2 достатньо, щоб викликати туберозний склероз.
Дослідження, проведені в Європі та Сполучених Штатах, повідомляють, що мутація в TSC2 (80% випадків) набагато частіше, ніж у TSC1 (решта 20%).

TSC1 І TSC2

Ген TSC1 знаходиться в хромосомі 9 і продукує білок під назвою гамартин.
Ген TSC2 знаходиться в хромосомі 19 і продукує білок під назвою туберин.
Вироблені білки, гамартин і туберин, з'єднуються і працюють разом. Це пояснює, чому мутація того чи іншого викликає ту саму патологію.

ФУНКЦІЯ TSC1 І TSC2

Вони вважаються генами -супресорами пухлин і відіграють фундаментальну роль у процесах:

• Зростання та диференціювання клітин під час ембріогенезу.
• Синтез білка.
• Автофагія.

Коли TSC1 і TSC2 мутують, вироблені білки є дефектними, і ці фізіологічні процеси більше не відбуваються регулярно.

Залучені гени TSC1 TSC2 Сайт Хромосома 9 Хромосома 16 Вироблений білок Хамартина Кабачок Функція

Зростання та диференціювання клітин під час ембріогенезу

Синтез білка

Автофагія

Зростання та диференціювання клітин під час ембріогенезу

Синтез білка

Автофагія

Відсоток випадків 20% 80%

НАЧАЛО АМАРТОМІВ

Гамартоми можуть виникнути, коли в гені, який контролює ріст і диференціювання клітин, відбувається мутація, така як TSC1 або TSC2. Отже, кількість клітин зростає, утворюючи очевидні маси; таким чином утворюються бляшки, подібні за формою до вузлика або бульби. У гістології цей процес визначається терміном гіперплазія.

ГЕНЕТИКА

Два приміщення:

• Кожен ген людської ДНК присутній у двох копіях. Такі копії називаються алелями.
• У людини 23 пари хромосом. З них лише одна пара визначає стать (статеві хромосоми), всі інші називаються аутосомними хромосомами.

Туберкульозний склероз - аутосомно -генетичне захворювання домінантний. Для цього достатньо, щоб один алель був мутований, щоб весь ген не функціонував належним чином. Мутований алель, по суті, має більшу силу, ніж здоровий (домінування).

Фактично, порушення туберкульозного склерозу посилюються, коли алелі TSC1 або TSC2 мутують. Іншими словами, тільки один алель, навіть якщо він домінуючий над іншим, не викликає явних симптомів. У цих випадках ми говоримо про алелі з неповним домінуванням.

СПІДСЛУЖЕННЯ € АБО ПОНЕНТНЕ МУТАЦІЯ?

TSC1, або TSC2, мутація може виникнути внаслідок:

• Спадкове передавання (тобто від одного з двох батьків) мутованого алеля.
• Спонтанна мутація алеля на ембріональній стадії (або ембріогенез).

Третина випадків туберкульозного склерозу обумовлена ​​спадковою передачею. У цих випадках достатньо, щоб один з батьків мав мутацію генів TSC1 або TSC2, щоб потомство постраждало від цієї хвороби (ми фактично бачили, що бульбозний склероз є аутосомно -домінантним спадковим захворюванням).
Решта 2/3 випадків обумовлені спонтанною мутацією під час ембріональної стадії.

Походження мутації Кількість справ Мутований ген Спадкове передавання 1/3

TSC1 у 50%

TSC2 в решті 50%

Спонтанна мутація 2/3

TSC2 у 70%

TSC1 у 30%

ЧОМУ ВПЛИВАЮТЬСЯ ТІЛЬКИ НА ОДНІ ОРГАНИ?

Приміщення: ембріон на перших етапах свого розвитку має три шари клітин:

• Ектодерма, сама зовнішня.
• Мезодерма, центральна.
• Ентодерма, найпотаємніша.

З кожного шару випливають певні органи і тканини.

Клітинний шар ембріона Виникнення основних органів або тканин Ектодерма

Нервова система

Епідерміс

Епітелій ротової порожнини

Епітелій товстої кишки

Роговий і кристалічний

Зубна емаль

Дермальні кістки

Мезодерма

Серце

Нирки

Вистилка стінок кишечника

Мускулатура кінцівок

Серозні оболонки легенів (плевра) і серця (перикард).

Ентодерма

Печінка

Підшлункова залоза

Травна система

Тепер у нас є всі елементи, щоб зрозуміти, чому гамартоми виникають лише в певних частинах тіла.

Мутації TSC1 або TSC2 відбуваються на ембріональній стадії в клітинах ектодерми та мезодерми. Тому тканини, які будуть виникати з цих клітинних шарів, будуть представляти гамартоми.

Симптоми

Для отримання додаткової інформації: Туберкульозний склероз - причини та симптоми

Органи та тканини, уражені туберкульозним склерозом, численні. Найбільше постраждали такі райони:

• Мозок, шкіра, нирки, серце, очі

Але не слід забувати про інші, більш рідкісні недуги, на шкоду:

• Легені, кишечник, печінка, зуби, ендокринна система, кістки

Деякі симптоми з’являються в молодому віці, інші - у дорослому.

НЕПОВНА ДОМІНАНЦІЯ

Вище вже згадувалося, що домінування мутованого алеля генів TSC1 або TSC2 є неповним. Це означає, що здоровий алель все ще здатний виробляти "здоровий" білок (гамартин або туберин), хоча і в меншій кількості. Наявність «здорового» білка компенсує шкоду, завдану мутованим білком. За цих умов гамартоми ще не викликають драматичних проявів.
Коли змінюється і інший алель (це рідкісний випадок, але можливий), гамартоми ростуть неконтрольовано.

ВИКОРИСТАННЯ ШКІРИ

Близько 90% пацієнтів мають шкірні зміни. Події численні та різноманітні. Типовими з них є депігментовані плями, сальні аденоми Прінгла та пухлини нігтів Кенена.
Депігментовані плями - це гіпомеланотичні плями, тобто з меншим вмістом меланіну
Сальні аденоми Pringle - це доброякісні пухлини, які також називають ангіофібромами обличчя. Гамартоми виглядають як невеликі, кулясті, яскраво -червоні маси. Пухлини нігтів Кенена є міомою і виникають через гамартоми кількох міліметрів.

Фотографії на шкірі проявів туберозного склерозу

У таблиці наведені численні шкірні прояви внаслідок туберкульозного склерозу:

Шкірні прояви Сайт Частота Вік зовнішності Гіпомеланотичні плями

Стовбур

Мистецтва

80-90% 0-15 років Прингліровані сальні аденоми (або ангіофіброми обличчя)

Щоки

Ніс

Підборіддя

80-90% 3-5 років; статеве дозрівання Міома нігтів (Коена)

Нігті і руки

40-50% > 15 років Фіброзний наліт

Фронт

Ваша шкіра голови

25% Народження Накатана пластина

Стовбур

Спинно-поперековий відділ

20-40% 2-3 роки Міома шкіри

Шия

Плечі

поширені > 5 років; статеве дозрівання Травми емалі

Зуби

поширені > 6 років Міома слизової

Рот

поширені Раннє життя Ротові псевдофіброми

Передня ясна

Губа

Піднебіння

поширені Раннє життя

НЕЙРОЛОГІЧНІ СИМПТОМИ

Ділянки мозку, уражені туберозним склерозом:

• Кора головного мозку
• Біла речовина
• Шлуночки
• Базальні ганглії

Ці дві цифри допомагають читачеві зрозуміти уражені ділянки.

Залежно від розташування та форми гамартоми можуть виникнути різні порушення, такі як:

• Епілепсія
• Субепендимальні вузлики
• Пухлини мозку типу астроцитоми
• Психічні, поведінкові та навчальні дефіцити.

Епілепсія Форма гамартоми

Бульба

Уражена область мозку

Кора

Частота

80-90%

Ознаки Судоми:

• Спазми
• Часткове
• Гарячковий

Вік зовнішності

Дуже раннє дитинство (спазми), 75%

Дорослість (часткова), 25%

Субепендимальні вузлики (N.B .: епендима - це епітелій шлуночків) Форма гамартоми

Вузол

Розмір

Уражена область мозку

Шлуночки

Частота

80-90%

Вік зовнішності

Дитинство

Ускладнення

Обструктивна гідроцефалія

Еволюція в субпендимальну астроцитому

Кісти мозку

Субепендимальні астроцитоми гігантських клітин (SEGA) Форма гамартоми

Вузол

Розмір

> 1 см

Уражена область мозку

Шлуночки (Foramina di Monro)

Частота

6%

Вік зовнішності

Від 4 до 10 років

Ознаки

Головний біль

Він смикався

Судоми

Зміни поля зору

Раптова зміна настрою

Ускладнення

Гідроцефалія

Кісти мозку

Психічні дефіцити: Частота Тип події Вік зовнішності Ознаки Розлади навчання 50%

Психічний недолік

Раннє дитинство
(0-5 років)

Потрібен нагляд (85%)

Відсутність мови (65%)

Не є самодостатнім (60%)

Поведінкові розлади 30%

Аутизм

Дефіцит уваги

Гіперактивність

Агресія

Самокалічення

Порушення сну

Дитинство

Асоціація з епілепсією

Складне управління сім’єю та школою

ТРАВМИ НИРКИ

Вони дуже часті. Насправді вони з’являються в 60-80% випадків. Вони складаються з:

• Гамартоми, що нагадують доброякісні пухлини.
• Пороки розвитку ниркової структури.

Гамартома пухлини Хлопець

Ангіоміоліпома (60-70%)

Ангіоліпома

Міоліпоми

Короткий опис

Вони є доброякісними пухлинами, які проявляються в декількох формах

Симптоматологія

У дитинстві: безсимптомно

У дорослому віці: Можливий розрив гамартоми з подальшою кровотечею, гематурією та болем у животі.

Ускладнення

Ниркова недостатність

Порушення структури нирок Хлопець

Підкова підка

Полікістозна нирка

Відсутність нирки (агенезія нирок)

Подвійний сечовід

Короткий опис Кісти нирок можуть виникнути, оскільки ген TSC2 і ген PKD1, що визначає полікістоз нирки, знаходяться поруч у хромосомі 16. Мутація TSC2 також може впливати на PKD1. Ускладнення Ниркова недостатність

Серцево -судинні травми

Знову ж таки, вони обумовлені гамартомами, подібними до доброякісних пухлин, які називаються рабдоміомами.

Рабдоміома Сайт Стінки та порожнини серця Короткий опис Складається з багатоядерних клітин кількома сантиметрами. Мимовільно регресує Вік зовнішності Від народження Симптоматологія У дитинстві:

Безсимптомно.

Якщо розміри великі:

Аритмії

Зміни в серцевому потоці

Ускладнення Серцева недостатність

ТРАВМИ ЛЕГКИХ

В основному вони обумовлені легеневим лімфангіолейоміоматозом (ОМЛ) і, меншою мірою, мікронодулярною мультифокальною гіперплазією. Вони є типовими проявами дорослого життя.

Лімфангіолейоміоматоз (LAM) Основні риси

Рідкісне захворювання

В основному вражає дорослих жінок

З’являються кісти легенів

Більшість випадків протікають безсимптомно

Симптомами є: астмоподібна задишка, кашель, спонтанний пневмоторакс, дихальна недостатність

Мультифокальна мікронодулярна гіперплазія Основні риси

Рідкісне захворювання

В основному вражає дорослих, чоловіків і жінок

З'являються вузлики, видимі на рентгені грудної клітки

Майже завжди безсимптомно

ІНШІ ТРАВМИ

Місце ушкодження Тип гамартоми / пухлини Частота Демонстрація Око

Гамартома сітківки

Астроцитома сітківки

10-50% Порушення зору, якщо гамартома або пухлина вражають макулу Кишечник

Поліпи кишечника

Кісти кишки

> 50% Безсимптомно Печінка

Ангіоміоліпома

Ангіоми

Безсимптомно Кістковий

Псевдокіста в руках і ногах

Рідкісні Безсимптомно Ендокринна система

Аденоми

Ангіоміоліпоми

Рідкісні Безсимптомно

Діагностика

Діагноз складається з:

• Анамнез
• Клінічний аналіз вищезазначених ознак
• Інструментальні обстеження

АНАМНЕЗ

Лікар проводить "опитування сімейного анамнезу пацієнта, щоб зрозуміти, чи туберкульозний склероз передається у спадок або через спонтанну мутацію.

КЛІНІЧНИЙ АНАЛІЗ ОЗНАКІВ

У 1998 році група міжнародних лікарів встановила діагностичний критерій на основі вищезгаданих клінічних проявів. Вони були поділені на:

• Основні ознаки (або критерії)
• Незначні знаки (або критерії)

Діагноз такий Певна

Якщо пацієнт показує

• 2 основні ознаки,

або

• 1 головний і 2 другорядні знаки

Ймовірно Якщо у пацієнта є 1 основна та 1 незначна ознака Можливий (підозрюваний)

Якщо пацієнт показує

• 1 основний знак

або

• 2 або більше незначних знаків

Класифікація ознак така:

ОСНОВНІ ОЗНАКИ ДРУГІ ЗНАКИ Ангіофіброми обличчя Кілька випадкових травм зубної емалі Нігтьова або навколоножна міома Гамартоматозні поліпи прямої кишки (тобто через гамартоми) Гіпомеланотичні плями (не менше 3) Кісти кістки Згорблене місце Радіальні лінії міграції білої речовини Коркові бульби Міома ясен Субепендимальні вузлики Нениркові (або позаниркові) гамартоми Рабдоміоми серця, одиничні або множинні Ахромні плями, що не є сітківкою Лімфангіолейоміоматоз легенів Гіпомеланотичні ураження шкіри, покриті цукром Субепендимальна астроцитома гігантських клітин (SEGA) Множинні кісти нирок Ангіоміоліпома нирок Історія сім'ї Множинні гамартоми сітківки

ІНСТРУМЕНТАЛЬНІ ЕКСПЕРТИЗИ

Інструмент обстеження / діагностики Чому він виконується? І "Інвазивний? Офтальмоскопія Для візуалізації травм сітківки Немає Ультрафіолетова лампа Вуда Шукати гіпомеланотичні плями на шкірі Немає

КТ головного мозку

Ядерний магнітний резонанс

Шукати:

• Бульби кори головного мозку
• Субепендимальні вузлики
• Субепендимальні астроцитоми гігантських клітин (SEGA)

Так (іонізуюче випромінювання)

Немає

Електроенцефалограма Коли у пацієнтів з’являються судоми Немає УЗД нирок Для візуалізації ангіоміоліпоми нирок Немає Електрокардіограма Для виявлення серцевих аритмій Немає Ехокардіографія Для виявлення рабдоміом серця Немає

Спірометрія

Рентген грудної клітки

Для пошуку присутності:

• Легеневий лімфангіолейоміоматоз
• Дихальна недостатність

Немає

Так (іонізуюче випромінювання)

ГЕНЕТИЧНИЙ ТЕСТ

Це тривале дослідження, яке триває кілька місяців, тому воно не є корисним для ранньої діагностики, а скоріше служить для підтвердження діагнозу на основі клінічних ознак.

Терапія

Специфічного та ефективного лікування немає, оскільки туберкульозний склероз - це одне:

• Генетична хвороба.
• Багатосистемне захворювання.

Однак деякі симптоми можна приборкати, щоб уникнути їх ускладнень і поліпшити якість життя пацієнтів.

ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ

Клінічні прояви, які можна лікувати при введенні препаратів, такі:

• Дитяча епілепсія
• Легеневий лімфангіолейоміоматоз (ЛАМ)
• Захворювання нирок

Дитяча епілепсія. Маленький пацієнт отримує протисудомні препарати:

• АКТГ (адренокортикотропний гормон)
• Вігабатрін

Лімфангіолейоміоматоз легенів. Корисними є бронходилататори типу агоністів бета-2, такі як сальбутамол. Однак ефективність гормональної терапії на основі прогестерону або бусереліну невизначена

Захворювання нирок. Використовуються гіпотензивні засоби, такі як інгібітори АПФ та діуретики.

ФІЗИКО-ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ

Вони складаються з заходів, спрямованих на усунення:

• Ангіофіброми обличчя
• Міома нігтів
• Шкірні бляшки
• Наколені плями
• Субепендимальні астроцитоми гігантських клітин (SEGA)
• Ангіоміоліпоми нирок
• Ураження легенів
• Бульби кори головного мозку, які викликають епілепсію

У наведеній нижче таблиці узагальнено основні терапевтичні методи лікування та їх характеристики.

Симптом Лікування Інвазивність Ангіофіброми обличчя Лазерна терапія Малоінвазивні Міома нігтів

Діатермія

Кріотерапія

Хірургічне видалення

Немає
Малоінвазивні
Так Згорблені плями

Лазерна терапія

Хірургічне видалення

Малоінвазивний
Так Шкірні бляшки Кріотерапія Малоінвазивні Субепендимальні астроцитоми гігантських клітин (SEGA) Хірургічне видалення Так Ангіоміоліпоми нирок Артеріальна емболізація Так Лімфангіолейоміоматоз легенів (важкий) Пересадка легенів Так Бульби кори головного мозку Хірургічне видалення Так

Спостереження та прогноз

Вступ: медичний термін спостереження відноситься до пацієнта, який, страждаючи на рак, був позитивно підданий операції.

Для подальших заходів рекомендується проводити періодичні перевірки. Офтальмоскопію, тобто очне дно, також можна проводити раз на рік, і навпаки, неврологічні, серцеві та ниркові захворювання вимагають більш частого контролю.

ПРОГНОЗ

Еволюція туберкульозного склерозу мінлива і залежить від випадку до випадку.
У деяких пацієнтів спостерігаються легкі, майже непомітні симптоми. Для них на якість життя хвороба не впливає, і прогноз чудовий.
І навпаки, інші пацієнти мають набагато більш драматичні та очевидні симптоми. Смерть настає переважно внаслідок неврологічних уражень, тому прогноз стає дуже несприятливим.

ГЕНЕТИЧНІ КОНСАЛТИНГИ

Якщо будь -який з батьків має туберкульозний склероз, ймовірність того, що дитина успадкує такий самий стан, становить 50%.
Якщо, навпаки, постраждає дитина здорових батьків, ймовірність захворіти другою дитиною дуже низька. У цих випадках генетичний тест з’ясовує, чи є батьки носіями туберкульозного склерозу, або замість цього сталася спонтанна мутація.