Діючі речовини: клопідогрель, ацетилсаліцилова кислота
ДуоПлавін 75 мг / 75 мг таблетки, вкриті оболонкою
Доступні вкладиші для упаковки Дуоплавін:- ДуоПлавін 75 мг / 75 мг таблетки, вкриті оболонкою
- ДуоПлавін 75 мг / 100 мг таблетки, вкриті оболонкою
Показання Для чого використовується Дуоплавін? Для чого це?
ДуоПлавін містить клопідогрель та ацетилсаліцилову кислоту (АСК) та належить до групи ліків, які називаються антитромбоцитарними засобами. Тромбоцити-це елементи крові мікроскопічного розміру, які згущуються під час згортання крові. Запобігаючи цьому скупченню в певних типах кровоносних судин (званих артеріями), антиагреганти зменшують можливість утворення тромбів (явище, яке називається атеротромбозом).
ДуоПлавін приймають дорослі, щоб запобігти утворенню тромбів у затверділих артеріях, що може спричинити атеротромботичні події (такі як інсульт, інфаркт або смерть).
Вам замість двох окремих ліків, клопідогрелю та АСК, призначили ДуоПлавін, щоб запобігти утворенню тромбів, оскільки Ви раніше страждали від тяжкого типу болю в грудях, відомого як “нестабільна стенокардія” або інфаркт (інфаркт міокарда). Для лікування цього стану ваш лікар, можливо, поставив стент у вашу заблоковану або звужену артерію, щоб відновити кровотік.
Протипоказання Коли Дуоплавін не слід застосовувати
Не приймайте ДуоПлавін
- Якщо у вас алергія на клопідогрель, ацетилсаліцилову кислоту (АСК) або будь -який інший інгредієнт цього препарату
- Якщо у вас алергія на інші ліки, які називаються нестероїдними протизапальними засобами, зазвичай застосовуються для лікування хворобливих та / або запальних станів м’язів або суглобів.
- Якщо у вас є захворювання, яке включає поєднання астми, виділень з носа (нежить) та поліпів у носі (тип наросту в носі).
- Якщо у вас активна кровотеча, наприклад виразка шлунка або кровотеча в зоні мозку.
- Якщо у вас важке захворювання печінки.
- Якщо у вас важке захворювання нирок.
- Якщо ви перебуваєте в останньому триместрі вагітності
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Дуоплавін
Якщо виникає будь -яка із згаданих нижче ситуацій, повідомте свого лікаря перед тим, як приймати ДуоПлавін:
якщо у вас є ризик кровотечі, наприклад:
- медичний стан, який ставить вас під загрозу внутрішньої кровотечі (наприклад, «виразка шлунка)
- розлад крові, що робить вас схильним до внутрішньої кровотечі (кровотеча всередині будь -якої тканини, органу або суглоба вашого тіла)
- нещодавня серйозна травма
- недавня операція (включаючи стоматологічну)
- запланована операція (включаючи стоматологічну) протягом наступних 7 днів, якщо у вас був згусток в «артерії мозку» (ішемічний інсульт), що мав місце протягом останніх 7 днів
- якщо у вас захворювання нирок або печінки
- якщо ви раніше страждали на астму або мали будь -які алергічні реакції, включаючи реакцію на будь -які ліки, що використовуються для лікування вашої хвороби
- якщо у вас подагра,
- якщо у вас є стан, відоме як дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (G6PD), через ризик виникнення певної форми анемії (низька кількість еритроцитів).
Під час прийому ДуоПлавіну:
Ви повинні повідомити про це свого лікаря
- у разі необхідності операції (включаючи стоматологічну)
- якщо ви страждаєте від болю в животі або животі або "кровотечі в шлунку або кишечнику" (червоний або чорний стілець)
- Ви повинні негайно повідомити лікаря, якщо у вас виникло захворювання, відоме як тромботична тромбоцитопенічна пурпура або РТТ, що включає лихоманку та синці під шкірою, які з’являються у вигляді червоних точок, з незрозумілою сильною втомою, сплутаністю свідомості, пожовтінням шкіри або очей (жовтяниця) ).
- Якщо ви порізалися або поранилися, кровотеча може припинитися довше, ніж зазвичай. Це пов'язано з тим, як препарат діє, оскільки він запобігає утворенню тромбів. З незначними порізами та травмами, такими як поріз або гоління, зазвичай це не проблема. Однак, якщо вас турбує ваша кровотеча, вам слід негайно звернутися до лікаря (див. Розділ «Можливі побічні ефекти»).
- Ваш лікар може призначити аналіз крові.
Діти та підлітки
Застосування ДуоПлавіну не рекомендується дітям та підліткам віком до 18 років. Можлива зв'язок між ацетилсаліциловою кислотою (АСК) та синдромом Рейє, коли ліки, що містять АСК, приймаються дітьми або підлітками з вірусною інфекцією. Синдром Рейє - дуже рідкісне захворювання, яке може привести до летального результату.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Дуоплавіну
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Деякі ліки можуть впливати на застосування ДуоПлавіну або навпаки.
Особливо слід повідомити лікаря, якщо ви приймаєте:
- пероральні антикоагулянти, ліки, що використовуються для зниження згортання крові
- АСК або інший нестероїдний протизапальний препарат, який зазвичай використовується для лікування хворобливих та / або запальних станів м’язів або суглобів
- гепарин або будь -який інший ін’єкційний препарат, що використовується для зменшення згортання крові
- омепразол, езомепразол або циметидин, ліки, що використовуються для лікування шлункових проблем, метотрексат, ліки, що використовується для лікування важких суглобових захворювань (ревматоїдний артрит) або шкірних захворювань (псоріаз)
- пробенецид, бензбромарон або сульфінпіразон, ліки, що використовуються для лікування подагри
- флуконазол, вориконазол, ципрофлоксацин або хлорамфенікол, ліки, що використовуються для боротьби з бактеріальними та грибковими інфекціями
- карбамазепін або окскарбазепін, ліки для лікування деяких форм епілепсії
- тиклопідин, інші антитромбоцитарні засоби,
- селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (включаючи, але не обмежуючись цим, флуоксетин або флувоксамін), ліки, які зазвичай використовуються для лікування депресії,
- моклобемід, ліки для лікування депресії.
Під час прийому ДуоПлавіну слід припинити будь -яке інше лікування клопідогрелем.
Періодичне застосування АСК (не більше 1000 мг протягом 24 годин), як правило, не повинно викликати проблем, проте тривале застосування АСК за інших обставин слід обговорити з лікарем або фармацевтом.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Не використовуйте цей препарат протягом третього триместру вагітності.
Краще не використовувати цей препарат протягом першого та другого триместру вагітності.
Якщо ви вагітні або підозрюєте, що вагітні, повідомте про це свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати ДуоПлавін. Якщо ви завагітніли під час прийому ДуоПлавіну, негайно зверніться до лікаря, оскільки рекомендується не приймати ДуоПлавін під час вагітності.
Не слід годувати груддю під час використання цього препарату.
Якщо ви годуєте грудьми або плануєте годувати груддю, перед прийомом цього ліки проконсультуйтеся з лікарем.
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Навряд чи DuoPlavin вплине на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
ДуоПлавін містить лактозу
Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас "непереносимість деяких цукрів (наприклад, лактози)", проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати ці ліки.
DuoPlavin містить гідрогенізоване касторове масло
Це може викликати розлад шлунка та діарею.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Дуоплавін: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт. Якщо ви не впевнені, зверніться до лікаря або фармацевта.
Рекомендована доза становить одну таблетку ДуоПлавін на день, яку слід приймати перорально, запиваючи склянкою води під час або між прийомами їжі.
Ви повинні приймати ліки щодня в один і той же час.
Виходячи з вашого стану, ваш лікар визначить тривалість лікування ДуоПлавіном. Якщо у вас був серцевий напад, цей препарат слід призначати щонайменше 4 тижні. У будь -якому випадку ДуоПлавін слід приймати стільки, скільки лікар вважатиме за необхідне.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Дуоплавіну
Якщо ви прийняли більше ДуоПлавіну, ніж слід
Зверніться до лікаря або до відділення швидкої допомоги найближчої лікарні для збільшення ризику кровотечі.
Якщо ви забули прийняти ДуоПлавін
Якщо ви забули прийняти дозу, але пам’ятайте протягом 12 годин звичайного часу, негайно візьміть одну таблетку, а потім прийміть наступну у звичайний час.
Якщо минуло більше 12 годин, просто прийміть наступну дозу у звичайний час. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену таблетку.
Для упаковок з 14, 28 і 84 таблеток ви можете перевірити день, коли було прийнято останню таблетку DuoPlavin, перевіривши календар, надрукований на блістері.
Якщо Ви припините прийом ДуоПлавіну
Не припиняйте лікування, якщо це не попросить ваш лікар. Перш ніж припинити або відновити лікування, зверніться до лікаря.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Дуоплавіну
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Негайно зверніться до лікаря, якщо:
- лихоманка, ознаки інфекції або сильна слабкість. Ці наслідки можуть бути обумовлені рідкісним зменшенням кількості деяких клітин крові
- ознаки проблем з печінкою, такі як пожовтіння шкіри та / або очей (жовтяниця), з кровотечею або без неї, яка з’являється під шкірою у вигляді червоних точок, та / або плутанина (див. розділ «Попередження та запобіжні заходи»)
- набряк у роті або шкірні розлади, такі як висип, свербіж, пухирі. Це можуть бути ознаки алергічної реакції
Найпоширеніший побічний ефект, про який повідомляється при застосуванні ДуоПлавіну, - це кровотеча. Кровотеча може проявлятися кровотечею в шлунку або кишечнику, синяками, синяками (незвичайні кровотечі або синці під шкірою), кровотечею з носа, кров'ю в сечі. У деяких випадках також повідомлялося про кровотечі в оці, внутрішньочерепні. у літніх людей), в легенях і суглобах.
Якщо під час прийому ДуоПлавіну Ви відчуваєте тривалу кровотечу
Якщо ви порізалися або поранилися, кровотеча може зупинитися довше, ніж зазвичай. Це пов'язано з тим, як препарат діє, оскільки він запобігає утворенню тромбів. З незначними порізами та травмами, такими як поріз або гоління, зазвичай це не проблема. Однак, якщо вас турбує ваша кровотеча, вам слід негайно звернутися до лікаря (див. Розділ 2 «Попередження та запобіжні заходи»).
Інші побічні ефекти включають:
Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 пацієнтів):
Діарея, біль у животі, розлад травлення та печія.
Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 із 100 пацієнтів):
Головний біль, виразка шлунка, блювота, нудота, запор, надлишок газів у шлунку або кишечнику, висип, свербіж, запаморочення, відчуття поколювання та оніміння.
Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 пацієнтів):
Запаморочення
Дуже рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10000 пацієнтів):
Жовтяниця (пожовтіння шкіри та / або очей); печія та / або стравохід (горло), сильний біль у животі з болем у спині або без нього; лихоманка, задишка, іноді пов’язана з кашлем; загальні алергічні реакції (наприклад, поширене відчуття тепла з раптовим загальним нездужанням аж до непритомності); набряк у рот; пухирі на шкірі; алергія на шкірі; печіння в роті (стоматит); зниження артеріального тиску; сплутаність свідомості; галюцинації; біль у суглобах; біль у м’язах; зміна смаку, запалення дрібних артеріальних судин.
Побічні ефекти з частотою невідомі (частоту неможливо оцінити за наявними даними):
Перфоративна виразка, дзвін у вухах, втрата слуху, раптові небезпечні для життя алергічні реакції, захворювання нирок, гіпоглікемія, подагра (стан, що характеризується болем у суглобах та набряком, викликаним кристалами сечової кислоти), погіршення харчової алергії та певна форма анемія (низька кількість еритроцитів) (див. розділ «Попередження та запобіжні заходи»).
Також лікар може виявити зміни в аналізах крові або сечі.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи звітності, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та блістері після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Зберігати при температурі не вище 25 ° С.
Не використовуйте цей препарат, якщо ви помітили будь -які видимі ознаки погіршення стану.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Що містить ДуоПлавін
Активні інгредієнти - клопідогрель та ацетилсаліцилова кислота (АСК).Кожна таблетка містить 75 мг клопідогрелю (у вигляді сірководню) та 75 мг ацетилсаліцилової кислоти. Інші інгредієнти:
- серцевина таблетки: маніт (Е421), макрогол 6000, целюлоза мікрокристалічна, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, крохмаль кукурудзяний, гідрогенізоване касторове масло (див. розділ «ДуоПлавін містить гідрогенізоване касторове масло»), стеаринова кислота та кремнію діоксид колоїдний безводний.
- оболонка таблетки: моногідрат лактози (див. розділ "ДуоПлавін містить лактозу"), гіпромелоза (E464), діоксид титану (E171), триацетин (E1518), жовтий оксид заліза (E172)
- полірувальний засіб: віск карнауби
Як виглядає ДуоПлавін та вміст упаковки
ДуоПлавін 75 мг / 75 мг таблетки овальні, злегка двоопуклі, жовті, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням "C75" з одного боку та "A75" з іншого боку. DuoPlavin поставляється у картонній упаковці, що містить:
- 14, 28, 30 і 84 таблетки в алюмінієвих / алюмінієвих блістерах
- Таблетки 30x1, 50x1, 90x1 та 100x1 в однодозових перфорованих алюмінієво-алюмінієвих блістерах.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ДУОПЛАВІН 75 мг / 75 мг таблетки, покриті плівкою
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 75 мг клопідогрелю (у вигляді сірководню) та 75 мг ацетилсаліцилової кислоти (АСК).
Допоміжні речовини з відомими ефектами:
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 7 мг лактози та 3,3 мг гідрогенізованої касторової олії.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Жовтий, овальний, трохи двоопуклий, з гравіюванням "C75" з одного боку та "A75" з іншого боку.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
ДуоПлавін показаний для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів, які вже лікуються клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою (АСК).
ДуоПлавін - лікарський засіб, що складається з фіксованої комбінації доз, призначеної для продовження терапії при:
• гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубців Q), включаючи пацієнтів, яким проводиться встановлення стента після перкутанного коронарного втручання
• гострий коронарний синдром з підйомом сегмента ST у пацієнтів з медикаментозною терапією, які є кандидатами на тромболітичну терапію.
Для отримання додаткової інформації див. Розділ 5.1.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Дорослі та люди похилого віку
ДуоПлавін призначається у вигляді разової добової дози 75 мг / 75 мг.
ДуоПлавін приймають після початку лікування клопідогрелем та АСК, що вводяться окремо.
- У пацієнтів з гострим коронарним синдромом без піднесення сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубців Q): Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Дані клінічних випробувань підтримують використання до 12 місяців, а максимальна користь спостерігається через 3 місяці (див. Розділ 5.1). Якщо ДуоПлавін припинити, пацієнти можуть отримати користь від продовження лікування одним антитромбоцитарним засобом.
- У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда з піднесенням сегмента ST: Терапію слід розпочати якомога швидше після появи симптомів і продовжувати не менше 4 тижнів. Перевага комбінації клопідогрелю з АСК протягом чотирьох тижнів не вивчалася на цьому етапі (див. Розділ 5.1). Якщо ДуоПлавін припинити, пацієнти можуть отримати користь від продовження лікування одним антитромбоцитарним засобом.
Якщо ви пропустили дозу:
• протягом 12 годин за звичайним запланованим часом: пацієнти повинні негайно прийняти дозу, а наступну - у звичайний запланований час.
• понад 12 годин: пацієнти повинні приймати свою дозу у звичайний запланований час і не приймати дві дози одночасно.
Педіатричне населення
Безпека та ефективність DuoPlavin у дітей та підлітків віком до 18 років ще не встановлені.
Ниркова недостатність
ДуоПлавін не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. Розділ 4.3).
Терапевтичний досвід у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня обмежений (див. Розділ 4.4). Тому рекомендується з обережністю застосовувати ДуоПлавін таким пацієнтам.
Печінкова недостатність
ДуоПлавін не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. Розділ 4.3).
Терапевтичний досвід у пацієнтів з помірною печінковою дисфункцією, які можуть мати геморагічний діатез, обмежений (див. Розділ 4.4). Тому рекомендується з обережністю застосовувати ДуоПлавін таким пацієнтам.
Спосіб введення
Для перорального застосування.
Його можна вводити з їжею або без неї.
04.3 Протипоказання
Через наявність обох компонентів у препараті ДуоПлавін протипоказаний у разі:
• Підвищена чутливість до активних речовин або до однієї з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
• Важка печінкова недостатність.
• Триває патологічна кровотеча, наприклад, наприклад. при наявності виразкової хвороби або крововиливу
внутрішньочерепний.
Крім того, через наявність АСК його застосування також протипоказане у разі:
• Підвищена чутливість до нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) та астматичний синдром, риніт та поліпи в носі. Пацієнти з наявним мастоцитозом, у яких застосування ацетилсаліцилової кислоти може спричинити важкі реакції гіперчутливості (включаючи кровообіг із почервонінням, гіпотензію, тахікардію та блювоту).
• Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну
• Третій триместр вагітності (див. Розділ 4.6).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Кровотеча та гематологічні розлади
Через ризик кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід враховувати загальний аналіз крові та / або інші відповідні аналізи, коли під час лікування виникають клінічні симптоми, що свідчать про кровотечу (див. Розділ 4.8). з обережністю застосовувати пацієнтам, у яких може виникнути ризик збільшення кровотечі після травм, операцій або інших патологічних станів, а також пацієнтам, які отримують інші НПЗЗ, включаючи інгібітори ЦОГ-2. гепарин, інгібітори глікопротеїну IIb / IIIa, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) ), або тромболітики.Пацієнтів слід уважно стежити за будь -якими ознаками кровотечі, включаючи приховану кровотечу, особливо протягом перших тижнів лікування та / або після інвазивних серцевих процедур або операцій. Одночасне застосування ДуоПлавіну та пероральних антикоагулянтів не рекомендується, оскільки це може призвести до збільшення інтенсивності кровотечі (див. Розділ 4.5).
Перед будь -яким хірургічним втручанням і перед тим, як приймати новий препарат, пацієнти повинні повідомити свого лікаря та стоматолога про те, що вони лікуються препаратом ДуоПлавін. Якщо пацієнту слід пройти планову операцію, слід переглянути необхідність терапії двома антитромбоцитарними препаратами та розглянути можливість використання лише одного антитромбоцитарного засобу. Якщо пацієнтам потрібно тимчасово припинити антитромбоцитарну терапію, введення ДуоПлавіну слід припинити на 7 днів до операції.
ДуоПлавін подовжує час кровотечі, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам із схильними до кровотеч ураженнями (особливо шлунково-кишковими та внутрішньоочними).
Пацієнтів слід також попередити, що застосування ДуоПлавіну може продовжити будь -яку кровотечу, і що вони повинні повідомити свого лікаря у разі ненормальної кровотечі (за місцем чи тривалістю).
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (РТТ)
Дуже рідко повідомлялося про тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді після короткої експозиції. Це характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, пов’язаною з неврологічними проблемами чи порушеннями функції нирок або лихоманкою.
TTP - це потенційно смертельний стан, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез.
Набута гемофілія
Повідомлялося про придбану гемофілію після застосування клопідогрелю. У разі подовження активованого часткового тромбопластинового часу (aPTT) з тривалою кровотечею або без неї, слід розглянути питання про набуту гемофілію.Пацієнтів з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії слід лікувати та лікувати спеціалістами. Лікування клопідогрелем слід припинити.
Нещодавня транзиторна ішемічна атака або інсульт
Поєднання АСК з клопідогрелем показало посилення великої кровотечі у пацієнтів з нещодавно перехідною ішемічною атакою або інсультом, які мають високий ризик повторення ішемічних подій. Тому цю комбінацію слід застосовувати з обережністю поза клінічними ситуаціями, коли асоціація показала користь.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)
Фармакогенетика: При застосуванні клопідогрелю у рекомендованій дозі у пацієнтів з поганим метаболізмом CYP2C19 утворення активного метаболіту клопідогрелю зменшується, а вплив на функцію тромбоцитів незначний. Доступні тести для визначення генотипу пацієнта CYP2C19.
Оскільки клопідогрель частково перетворюється на активний метаболіт за допомогою CYP2C19, очікується, що застосування препаратів, що пригнічують активність цього ферменту, призведе до зниження фармакологічних рівнів активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість цієї взаємодії невизначена. В якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних або помірних інгібіторів CYP2C19 (перелік інгібіторів CYP2C19 див. У розділі 4.5; див. Також розділ 5.2).
Перехресні реакції між тієнопіридинами
Пацієнтів слід обстежити на предмет клінічної історії гіперчутливості до тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тиклопідин, прасугрел), оскільки серед тієнопіридинів повідомлялося про перехресну реакцію (див. Розділ 4.8). Тієнопіридини можуть викликати помірні або важкі алергічні реакції, такі як висип, ангіоневротичний набряк або гематологічні перехресні реакції, такі як тромбоцитопенія та нейтропенія. Пацієнти, які пережили попередню алергічну та / або гематологічну реакцію на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або “іншої реакції” на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіридини.
Рекомендується обережність через наявність АСК
• у пацієнтів з астмою або алергічними розладами в анамнезі через підвищений ризик реакцій гіперчутливості
• у пацієнтів з подагрою, оскільки низькі дози АСК підвищують концентрацію уратів
• у дітей та молодих людей віком до 18 років, оскільки існує можлива зв'язок між АСК та синдромом Рейє. Синдром Рейє - дуже рідкісне захворювання, яке може привести до летального результату.
• Цей лікарський засіб слід вводити під ретельним медичним наглядом пацієнтам з дефіцитом глюкозо -6 -фосфатдегідрогенази (G6PD) через ризик гемолізу (див. Розділ 4.8).
Шлунково -кишкова система (ШКТ)
ДуоПлавін слід з обережністю застосовувати пацієнтам з виразковою хворобою шлунка або гастродуоденальним кровотечею в анамнезі або з незначними розладами верхніх відділів шлунково -кишкового тракту, оскільки вони можуть бути викликані виразкою шлунка, що може призвести до шлункової кровотечі. Повідомлялося про побічні ефекти з боку шлунково -кишкового тракту (ШКТ), включаючи біль у шлунку, печіння, нудоту, блювоту та шлунково -кишкову кровотечу. Незначні розлади шлунково -кишкового тракту, такі як диспепсія, поширені і можуть виникати в будь -який час під час терапії. Стежити за ознаками виразки шлунково -кишкового тракту та кровотеча, навіть за відсутності попередніх шлунково -кишкових розладів.
Допоміжні речовини
ДуоПлавін містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту Лаппа-лактази або мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати ліки.Цей препарат містить гідрогенізоване касторове масло, яке може викликати розлад шлунка та діарею.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Пероральні антикоагулянти
Одночасне застосування ДуоПлавіну та пероральних антикоагулянтів не рекомендується, оскільки це може призвести до збільшення інтенсивності кровотечі (див. Розділ 4.4). Хоча, введення клопідогрелю 75 мг / добу не змінило фармакокінетики S-варфарину або Міжнародного нормалізованого коефіцієнта (МНВ) у пацієнтів, які перебували на тривалому лікуванні варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через наслідки незалежний від гемостазу.
Інгібітори глікопротеїну IIb / IIIa
ДуоПлавін слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають інгібітори глікопротеїну IIb / IIIa (див. Розділ 4.4).
Гепарин
У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, після введення клопідогрелю не було необхідності змінювати дозу гепарину, а також вплив гепарину на згортання крові не змінювався. Одночасне застосування гепарину не впливало на інгібування агрегації тромбоцитів, спричинену клопідогрелем. Можлива фармакодинамічна взаємодія між ДуоПлавіном та гепарином з підвищеним ризиком кровотечі. Тому одночасне застосування слід проводити з обережністю (див. Розділ 4.4).
Тромболітики
Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібрину або нефібриноспецифічних тромболітичних препаратів та гепаринів досліджувалася у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була подібною до тієї, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину разом з АСК (див. Розділ 4.8). Безпека одночасного застосування ДуоПлавіну та інших тромболітичних препаратів офіційно не встановлена, тому його слід проводити з обережністю ( див. розділ 4.4).
НПЗЗ
У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену призвело до збільшення прихованої шлунково -кишкової кровотечі. Отже, одночасне застосування НПЗЗ, включаючи інгібітори ЦОГ-2, не рекомендується (див. Розділ 4.4).
Експериментальні дані свідчать про те, що при одночасному застосуванні ібупрофен може пригнічувати вплив низьких доз аспірину на агрегацію тромбоцитів. Однак обмеження цих даних та невизначеності, пов’язані з екстраполяцією даних ex vivo З клінічної ситуації випливає, що неможливо зробити чітких висновків щодо регулярного застосування ібупрофену і що не вважаються ймовірними клінічно значущі наслідки при періодичному застосуванні ібупрофену (див. розділ 5.1).
Метамізол
Метамізол може зменшити вплив АСК на агрегацію тромбоцитів при одночасному прийомі. Тому цю комбінацію слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які приймають низькі дози АСК для кардіопротекції.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)
Оскільки СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів і збільшують ризик кровотечі, одночасне застосування СІЗЗС з клопідогрелем слід проводити з обережністю.
Інша супутня терапія клопідогрелем
Оскільки клопідогрель частково перетворюється на активний метаболіт за допомогою CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, що пригнічують активність цього ферменту, призведе до зниження фармакологічних рівнів активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість цієї взаємодії не певна. В якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних або помірних інгібіторів CYP2C19 (див. Розділи 4.4 та 5.2).
До лікарських засобів, що пригнічують CYP2C19, належать омепразол та езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.
Інгібітори протонної помпи (ІПП):
Одночасне застосування омепразолу у дозі 80 мг на добу та клопідогрелю одночасно та з інтервалом 12 годин зменшило вплив активного метаболіту на 45% (навантажувальна доза) та на 40% (підтримуюча доза). Зниження було пов’язане зі зменшенням при інгібуванні агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) та 21% (підтримуюча доза). подібна взаємодія. Як у клінічних, так і в обсерваційних дослідженнях повідомлялося про суперечливі дані щодо клінічних наслідків цієї фармакокінетичної (ФК) / фармакодинамічної (ПД) взаємодії з точки зору серйозних серцево -судинних подій. В якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування омепразолу або езомепразолу (див. Розділ 4.4).
Менш помітне зниження експозиції метаболітів спостерігалося при застосуванні пантопразолу та лансопразолу.
Під час супутнього лікування пантопразолом 80 мг один раз на день концентрації активного метаболіту в плазмі знижувалися на 20% (навантажувальна доза) та 14% (підтримуюча доза). Це було пов'язано зі зниженням середнього пригнічення агрегації тромбоцитів на 15% та 11% відповідно. Ці результати вказують на те, що клопідогрель можна вводити разом з пантопразолом.
Немає жодних доказів того, що інші препарати, що знижують кислотність шлунка, такі як блокатори Н2 (крім циметидину, який є інгібітором CYP2C19) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.
Інші ліки
Було проведено багато інших клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими супутніми методами терапії для вивчення потенційних фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій. При застосуванні клопідогрелю з атенололом або ніфедипіном окремо або в їх комбінації не спостерігалося відповідних фармакодинамічних взаємодій. Крім того, одночасне застосування фенобарбіталу або естрогену не впливало на фармакодинамічну активність клопідогрелю.
Одночасне застосування з клопідогрелем не впливало на фармакокінетику дигоксину та теофіліну. Антациди не змінювали всмоктування клопідогрелю.
Дані дослідження CAPRIE вказують на те, що фенітоїн і толбутамід, які метаболізуються за допомогою CYP2C9, можна безпечно вводити одночасно з клопідогрелем.
Інші супутні методи лікування АСК
Повідомлялося про взаємодію з такими лікарськими засобами з АСК:
Урикозурики (бензбромарон, пробенецид, сульфінпіразон)
Рекомендується обережність, оскільки АСК може пригнічувати дію урикозуричних препаратів шляхом конкурентного виведення сечової кислоти.
Метотрексат
Через наявність АСК метотрексат, що використовується у дозах вище 20 мг / тиждень, слід з обережністю призначати одночасно з ДуоПлавіном, оскільки останній може пригнічувати ниркову елімінацію метотрексату, що може призвести до токсичності для кісткового мозку.
Інші взаємодії з ASA
Також повідомлялося про взаємодію між наступними лікарськими засобами та більш високими (протизапальними) дозами АСК: інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), ацетазоламідом, протиепілептичними засобами (фенітоїн та вальпроєва кислота), бета-адреноблокаторами, діуретиками та гіпоглікемічними засобами для перорального застосування.
Інші взаємодії з клопідогрелем та АСК
Більше 30 000 пацієнтів були включені до клінічних досліджень з клопідогрелем + АСК у підтримуючих дозах, менших або рівних 325 мг, і отримували різні супутні ліки, включаючи діуретики, бета -адреноблокатори, інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів, засоби, що знижують рівень холестерину, коронаросудинорозширювальні засоби, протидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи глікопротеїну IIb / IIIa без ознак клінічно значущих негативних взаємодій.
На додаток до вищеописаної інформації про взаємодію зі специфічними лікарськими засобами, дослідження взаємодій з ДуоПлавіном та деякими лікарськими засобами, які зазвичай призначаються пацієнтам з атеротромботичною хворобою, не проводилися.
04.6 Вагітність та лактація
Вагітність
Клінічні дані про вплив ДуоПлавіну під час вагітності відсутні.
Через наявність АСК ДуоПлавін протипоказаний протягом третього триместру вагітності.
Клопідогрель:
Оскільки клінічних даних про вплив клопідогрелю під час вагітності немає, бажано уникати застосування диклопідогрелю під час вагітності як запобіжного заходу.
Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на вагітність, ембріональний / внутрішньоутробний розвиток, пологи чи постнатальний розвиток (див. Розділ 5.3).
ЯК:
Низькі дози (до 100 мг / добу):
Клінічні дослідження показують, що дози до 100 мг на добу, обмежені акушерським вживанням, які потребують моніторингу спеціаліста, здаються безпечними.
Дози 100-500 мг / добу:
Немає достатнього клінічного досвіду застосування доз вище 100 мг / добу та до 500 мг / добу.
Тому наведені нижче рекомендації щодо доз 500 мг / добу і вище також дійсні для цього діапазону доз.
Дози 500 мг / добу і вище:
Інгібування синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність та / або розвиток ембріоефета Пороки розвитку збільшуються з менш ніж 1% до приблизно 1,5%. Вважається, що ризик збільшується з дозою та тривалістю терапії.
У тварин введення інгібіторів синтезу простагландинів викликало репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). До 24 -го тижня аменореї (5 -й місяць вагітності) не слід давати ацетилсаліцилову кислоту, якщо це не є строго необхідним. У разі введення ацетилсаліцилової кислоти жінці, яка намагається завагітніти, або до 24 -го тижня аменореї (5 -й місяць вагітності) ), доза повинна бути якомога меншою, а тривалість лікування якомога коротшою.
З початку шостого місяця вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть піддавати плід:
• серцево -легенева токсичність (з передчасним закриттям артеріальної протоки та легеневою гіпертензією);
• ниркова дисфункція, яка може перерости у ниркову недостатність з олігогідроамніоном;
матері та новонародженому в кінці вагітності:
• можливе подовження часу кровотечі, антиагрегантний ефект, який може виникнути навіть при дуже низьких дозах;
• пригнічення скорочень матки з подальшою затримкою або подовженням пологів.
Вагітність
Невідомо, чи виділяється клопідогрель у жіноче молоко. Дослідження на тваринах показали, що клопідогрель виділяється з молоком. Відомо, що АСК виділяється в обмежених кількостях з жіночим молоком.
Грудне вигодовування слід припинити під час лікування ДуоПлавіном.
Родючість
Немає відомих даних про фертильність при застосуванні ДуоПлавіну. У дослідженнях на тваринах не було показано, що клопідогрель змінює фертильність. Невідомо, чи змінює доза АСК у препараті ДуоПлавін фертильність.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
ДуоПлавін не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Безпеку клопідогрелю оцінювали більше 42 000 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, у тому числі понад 30 000 пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та понад 9 000 пацієнтів, які проходили лікування протягом 1 року або більше. Нижче обговорюються клінічно значущі побічні реакції, що спостерігаються у чотирьох основних дослідженнях, у дослідженні CAPRIE (порівняльне дослідження між клопідогрелем та АСК) та дослідженнях CURE, CLARITY та COMMIT (дослідження, що порівнюють клопідогрель у комбінації лише з АСК та АСК). У дослідженні CAPRIE загалом 75 мг клопідогрелю порівняно з 325 мг АСК незалежно від віку, статі та раси пацієнтів. Окрім досвіду клінічних випробувань, спонтанно повідомлялося про інші побічні реакції.
Кровотеча-це найбільш часто повідомляється реакція як у клінічних випробуваннях, так і після постмаркетингового досвіду, де про це повідомлялося переважно протягом першого місяця лікування. кровотеча становила 9,3%. Частота важких випадків була подібною для клопідогрелю та АСК.
У дослідженні CURE не було надмірної великої кровотечі з клопідогрелем + АСК протягом 7 днів після аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили терапію більш ніж за 5 днів до операції. АСК та 6,3% лише для АСК.
У дослідженні CLARITY спостерігалося загальне збільшення кровотеч у групі клопідогрелю + АСК порівняно з групою, яка отримувала лише АСК. Частота серйозних кровотеч була подібною між групами. Цей висновок був узгодженим у підгрупах пацієнтів, що визначалися вихідними характеристиками та типом фібринолітичної або гепаринової терапії. Кровотеча була низькою і подібною в двох групах.
Таблиця побічних реакцій
У наведеній нижче таблиці перераховані клінічно значущі побічні реакції, які спостерігалися у клінічних дослідженнях або про які спонтанно повідомлялося лише при застосуванні тільки клопідогрелю, лише АСК або клопідогрелю у поєднанні з АСК. Їх частота визначається за допомогою таких умов: поширені (≥1 / 100,
* Інформація, подана в літературі для ASA з частотою "невідомо".
** Інформація, що стосується клопіпдогрелю з частотою "невідомо".
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливим. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик ліків. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.
04.9 Передозування
Клопідогрель
Передозування клопідогрелю може призвести до подовження часу кровотечі та подальших ускладнень кровотечі. Якщо спостерігається кровотеча, слід розглянути відповідну терапію.
Відомого антидоту щодо фармакологічної активності клопідогрелю немає.
ЯК
Наступні симптоми пов'язані з помірною інтоксикацією: запаморочення, головний біль, шум у вухах, сплутаність свідомості та шлунково -кишкові симптоми (нудота, блювота та біль у шлунку).
У разі сильної інтоксикації виникають серйозні порушення кислотно-лужного балансу.Перша гіпервентиляція викликає респіраторний алкалоз. Метаболічний ацидоз також викликається наявністю саліцилатів, оскільки діти та немовлята часто спостерігаються лише на запущеній стадії інтоксикації, зазвичай вони вже досягли стадії ацидозу.
Також можуть виникати такі симптоми: гіпертермія та пітливість, що призводить до зневоднення, неспокій, судоми, галюцинації та гіпоглікемія. Пригнічення нервової системи може призвести до коми, серцево -судинного колапсу та зупинки дихання. Смертельна доза ацетилсаліцилової кислоти становить 25-30 г. Концентрація саліцилатів у плазмі крові вище 300 мг / л (1,67 ммоль / л) свідчить про інтоксикацію.
Передозування фіксованої дози комбінації клопідогрелю / АСК може бути пов’язано з посиленням кровотечі та подальшими ускладненнями кровотечі через фармакологічну активність клопідогрелю та АСК.
Некардіогенний набряк легенів може виникнути при гострому та хронічному передозуванні ацетилсаліцилової кислоти (див. Розділ 4.8).
У разі потрапляння токсичної дози необхідна госпіталізація. У разі помірної інтоксикації можна спробувати викликати блювоту; у разі невдачі показано промивання шлунка. Потім вводять активоване вугілля (адсорбент) та сульфат натрію (проносне). Показано луження сечі (250 ммоль бікарбонату натрію протягом 3 годин) з контролем рН сечі. У разі тяжкої інтоксикації бажано лікування гемодіалізом. Інші ознаки інтоксикації слід лікувати на основі симптомів.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: антитромботики, антиагреганти, крім гепарину, код АТС: B01AC30.
Механізм дії
Клопідогрель є проліком, один з його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелю вибірково пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з його рецептором тромбоцитів Р2Y12 і, отже, пригнічує АДФ-опосередковану активацію комплексу глікопротеїнів GPIIb-IIIa, а отже, пригнічується агрегація тромбоцитів. Через необоротне зв’язування, тромбоцити, що зазнають впливу клопідогрелю, зазнають впливу протягом усього свого життя (приблизно 7-10 днів), і відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається з перебігом, що залежить від обороту тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, індукована агоністами, відмінними від АДФ, також пригнічується блокуванням ампліфікації активації тромбоцитів унаслідок вивільнення АДФ.
Оскільки активний метаболіт продукується активністю ферментів CYP450, деякі з яких є поліморфними або піддаються інгібуванню іншими препаратами, не у всіх пацієнтів буде адекватне пригнічення тромбоцитів.
Фармакодинамічні властивості
Повторні дози 75 мг на добу клопідогрелю спричиняли помітне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів з першого дня; інгібування поступово зростало до стабілізації між третім та сьомим днями. У цьому стаціонарному стані середній рівень інгібування, що спостерігався при дозі 75 мг на день, коливався від 40 до 60%. Агрегація тромбоцитів і час кровотечі поступово повертаються до вихідного рівня зазвичай протягом 5 днів після припинення лікування.
Ацетилсаліцилова кислота інгібує агрегацію тромбоцитів шляхом незворотної блокади простагландинциклооксигенази і таким чином пригнічує синтез тромбоксану А2, індуктора агрегації тромбоцитів та звуження судин. Цей ефект зберігається протягом усього життєвого циклу тромбоцитів.
Експериментальні дані свідчать про те, що при одночасному застосуванні ібупрофен може пригнічувати вплив низьких доз аспірину на агрегацію тромбоцитів. Дослідження показало, що при одноразовій дозі 400 мг ібупрофену за 8 годин до або через 30 хвилин після аспірину з негайним вивільненням (81 мг) спостерігалося зменшення впливу АСК на утворення тромбоксану або агрегацію тромбоцитів. обмеження цих даних та невизначеності щодо екстраполяції даних ex vivo Клінічна ситуація означає, що неможливо зробити чітких висновків щодо регулярного застосування ібупрофену та що не вважається ймовірним клінічний вплив при періодичному застосуванні ібупрофену.
Клінічна ефективність та безпека
Безпеку та ефективність клопідогрелю + АСК оцінювали у трьох подвійних сліпих дослідженнях, у яких брали участь понад 61 900 пацієнтів: дослідження CURE, CLARITY та COMMIT, порівнюючи лише клопідогрель + АСК та АСК, які обидва застосовувались у комбінації з іншими стандартними методами лікування. Дослідження було проведено у 12 562 пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), які пережили останній епізод болю в грудях або симптоми, що відповідають ішемії за попередні 24 години. Пацієнтам потрібно було змінити ЕКГ відповідно до нової ішемії або підвищення серцевих ферментів, або тропоніну I або T щонайменше в 2 рази вище верхньої межі норми. Пацієнти були рандомізовані до клопідогрелю (навантажувальна доза 300 мг, потім 75 мг / день, N = 6 259) + АСК (75-325 мг один раз на день) або тільки АСК (N = 6 303) (75- 325 мг один раз на день) та інші стандартна терапія. Пацієнти лікувалися до одного року. У дослідженні CURE 823 пацієнти (6,6%) отримували супутню терапію антагоністами рецепторів GPIIb / IIIa. Гепарин вводили більш ніж 90% пацієнтів, і відносна швидкість кровотечі для клопідогрелю + АСК та лише АСК не суттєво впливала на супутню терапію гепарином.
Кількість пацієнтів, які зазнали первинної кінцевої точки (серцево -судинна смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт), становила 582 (9,3%) у групі клопідогрелю + АСК та 719 (11,4%) у групі, яка отримувала лише АСК, з 20 % відносне зниження ризику (RRR) (95% ДІ від 10% до 28%; p = 0,00009) для групи клопідогрелю + АСК (відносне зниження ризику на 17% при лікуванні пацієнтів консервативно, 29% при перкутанній транслюмінальній коронарній ангіопластиці (PTCA) з або без стента і 10% при проведенні аортокоронарного шунтування (АКШ). Попереджалися нові події. серцево -судинні (первинна кінцева точка) з відносним зниженням ризику на 22% (ДІ: від 8,6 до 33,4), 32% (ДІ: 12,8 до 46,4), 4% (ДІ: -26, 9 до 26,7), 6% (ДІ: -33,5 до 34,3) та 14% (ДІ: -31,6 до 44,2), протягом інтервалів дослідження 0-1, 1 -3, 3-6, 6-9 та 9-12 місяців відповідно. Тому, крім 3 місяців лікування, спостережувана користь у групі клопідогрелю + АСК не збільшувалась далі, поки зберігався ризик кровотечі (див. розділ 4.4).
Застосування клопідогрелю в CURE було пов'язано зі зменшенням потреби в тромболітичному лікуванні (RRR = 43,3%; ДІ: від 24,3%до 57,5%) та інгібіторах GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; ДІ: 6,5%, 28,3 %).
Кількість пацієнтів, які зазнали супутньої кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт або рефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5%) у групі клопідогрелю + АСК та 1187 (18,8%) у групі, яка отримувала лише АСК, з відносне зниження ризику на 14% (95% ДІ від 6% до 21%, р = 0,0005) для групи, яка отримувала клопідогрель + АСК. Ця користь була переважно визначена статистично значущим зниженням частоти інфаркту міокарда [287 (4,6 %) у групі, яка отримувала клопідогрель + АСК та 363 (5,8%) у групі, яка отримувала лише АСК]. Ніякого ефекту не спостерігалося.
Було виявлено, що результати, отримані у популяціях з різними характеристиками (наприклад, нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубців Q, низький або високий рівень ризику, діабет, потреба в реваскуляризації, вік, стать тощо), відповідають результатам Зокрема, у пост-хок-аналізі у 2172 пацієнтів (17 % від загальної сукупності дослідження CURE), яким було зроблено встановлення стента (Stent-CURE), дані показали значний RRR 26,2 % на користь клопідогрелю для другої первинної кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт) та значний RRR 23,9% для другої первинної кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт або рефрактерна ішемія). Крім того, профіль безпеки клопідогрелю у ця підгрупа пацієнтів не виявила особливих проблем, тому результати, отримані цією підгрупою, відповідають загальним результатам дослідження.
У пацієнтів з гострим ІМ підйому сегмента ST безпеку та ефективність клопідогрелю оцінювали у 2 рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях CLARITY та COMMIT.
Дослідження CLARITY охопило 3491 пацієнта, які виявились протягом 12 годин від початку ІМ сегмента ST і були кандидатами на тромболітичну терапію. Пацієнти отримували клопідогрель (300 мг навантажувальної дози, потім 75 мг / добу). АСК або лише АСК (n = 1739) (навантажувальна доза від 150 до 325 мг, потім 75-162 мг / добу), фібринолітичний препарат і, при необхідності, гепарин. з наступних подій: оклюзія артерій, пов’язана з інфарктом, виявлена на ангіографії перед випискою, або смерть, або рецидив ІМ до коронарної ангіографії. для пацієнтів, які не пройшли коронарографію, первинною кінцевою точкою була смерть або рецидив ІМ до 8 дня або після виписки з лікарні. Серед пацієнтів 19,7% жінок та 29,2% пацієнтів у віці ≥ 65 років . В цілому 99,7% пацієнтів отримували фібринолітики (специфічний фібрин: 68,7%, неспецифічний фібрин: 31,1%), 89,5% гепарин, 78,7% бета-блокатори, 54,7% інгібітори АПФ та 63% статини. Частота первинної кінцевої точки становила 15,0% у пацієнтів у групі клопідогрелю + АСК та 21,7% у пацієнтів, які приймали лише АСК, з абсолютним зменшенням на 6,7% та зменшенням ризику на користь клопідогрелю на 36% (95% ДІ: 24, 47%; пов'язані з серцевим нападом партерії. Це користь була послідовною для всіх попередньо визначених підгруп, включаючи вікові підгрупи. та стать, місце розташування серцевого нападу та тип фібринолітичного препарату або гепарину.
Дослідження COMMIT з факторним дизайном 2х2 охопило 45 852 пацієнти, які протягом 24 годин після появи підозрюваних симптомів ІМ мали підтвердження відхилень від ЕКГ (наприклад, піднесення сегмента ST, зниження сегмента ST або блокування). Ліва гілка). Пацієнти отримували клопідогрель (75 мг / добу, n = 22 961) у поєднанні з АСК (162 мг / добу) або лише АСК (162 мг / добу) (n = 22 891) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Первинними кінцевими точками були смерть від будь -якої причини та перше виникнення реінфаркту, інсульту або смерті. Населення включало 27,8% жінок, 58,4% пацієнтів ≥ 60 років (26% ≥ 70 років) та 54,5% пацієнтів, які отримували фібринолітики.
Клопідогрель + АСК значно знизив відносний ризик смерті від будь -якої причини на 7% (p = 0,029), а відносний ризик поєднання реінфаркту, інсульту або смерті на 9% (p = 0,002), з абсолютним зниженням на 0,5% та 0,9%відповідно. Ця користь узгоджувалася з віком, статтю та вживанням фібринолітиків або іншим чином і була помічена вже в перші 24 години.
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень DuoPlavin у всіх підгрупах педіатричної популяції при лікуванні коронарного атеросклерозу (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 Фармакокінетичні властивості
Клопідогрель:
Поглинання
Після одноразових і повторних пероральних доз 75 мг / добу клопідогрель швидко всмоктується. Пікові середні рівні незміненого клопідогрелю в плазмі (приблизно 2,2-2,5 нг / мл після одноразової пероральної дози 75 мг) досягаються приблизно через 45 хвилин після прийому. Всмоктування становить щонайменше 50% на основі екскреції метаболітів клопідогрелю з сечею.
Розповсюдження:
У вітрабо клопідогрель та його основний (неактивний) метаболіт зворотно зв’язуються з білками плазми людини (98% та 94% відповідно). Облігація не може бути насичена в пробірці у широкому діапазоні концентрацій.
Біотрансформація
Клопідогрель метаболізується переважно печінкою. В пробірці І в природних умовах, клопідогрель метаболізується двома основними метаболічними шляхами: один опосередкований естеразою, що призводить до гідролізу до його неактивної похідної карбонової кислоти (85% циркулюючих метаболітів), і інший, опосередкований кількома цитохромами Р450. Клопідогрель спочатку метаболізується до проміжного метаболіту 2-оксо -клопідогрель Подальша трансформація проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю призводить до утворення активного метаболіту, похідного тіолу клопідогрелю. В пробірці цей метаболічний шлях опосередковується CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Виділений активний метаболіт тіолу у вітрабо він швидко і необоротно зв'язується з рецепторами тромбоцитів з подальшим пригніченням агрегації тромбоцитів.
Після введення одноразової завантажувальної дози клопідогрелю 300 мг, Cmax активного метаболіту була вдвічі вищою, ніж після введення підтримуючої дози 75 мг протягом 4 днів. Cmax спостерігається приблизно через 30-60 хвилин після введення.
Ліквідація
У людини після пероральної дози клопідогрелю, міченого 14C, приблизно 50% виводиться із сечею та приблизно 46% з калом протягом 120 годин після введення. Після одноразової дози 75 мг клопідогрель має період напіввиведення приблизно 6 Період напіввиведення основного циркулюючого (неактивного) метаболіту становить 8 годин після одноразового та повторного введення дози.
Фармакогенетика
CYP2C19 бере участь у формуванні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антиагрегантна дія, виміряна методами агрегації тромбоцитів ex vivo, змінюються залежно від генотипу CYP2C19.
Алель CYP2C19 * 1 відповідає за повністю функціональний метаболізм, тоді як алелі CYP2C19 * 2 та CYP2C19 * 3 відповідають нефункціональному метаболізму. та азіати (99%). Інші алелі, пов'язані з відсутнім або зниженим метаболізмом, зустрічаються рідше і включають CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 та * 8. Поганий метаболізатор матиме два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Опубліковані частоти для генотипів CYP2C19, які належать до бідних метаболізаторів, приблизно 2% для білокачанців, 4% для чорношкірих та 14% для китайців.
Перехресне дослідження 40 здорових суб’єктів, 10 суб’єктів для кожної з 4-х груп метаболізму CYP2C19 (надшвидка, обширна, проміжна та повільна), оцінило фармакокінетичну та антитромбоцитарну відповідь із застосуванням клопідогрелю у дозі 300 мг, потім 75 мг / добу та 600 мг, потім 150 мг / добу протягом 5 днів (рівноважний стан) для кожної групи. Не було значної різниці в експозиції активного метаболіту та середньому пригніченні агрегації тромбоцитів (ПАУ) між надшвидкими, екстенсивними та проміжними метаболізаторами. У слабких метаболізаторів вплив активного метаболіту зменшився на 63%. 71% у порівнянні з екстенсивними метаболізаторами. Відповідь антитромбоцитів після схеми прийому клопідогрелю в дозі 300 мг / 75 мг була знижена у пацієнтів з поганим метаболізмом із середнім вмістом ПАУ (5 мкМ АДФ) на 24% (24 години) та 37% (день 5) порівняно з "ПАУ, виявленим у екстенсивних метаболізаторів на 39% (24 години) та 58% (5 -й день), що спостерігалося у проміжних метаболізаторів на 37% (24 години) та 60% (5 -й день). Доза 600 мг / 150 мг, вплив активного метаболіту був вищим за експозицію виявлено у групі клопідогрелю 300 мг / 75 мг. Крім того, ПАГ становив 32% (24 години) та 61% (день 5), що було вище, ніж у групі поганих метаболістів, які отримували дозу 300 мг / 75 мг і був подібним до аналізу інших метаболітів CYP2C19, які отримували дозування 300 мг / 75 мг. Результати клінічних випробувань не встановили відповідної дози для цієї групи пацієнтів.
Відповідно до вищезазначених результатів, мета-аналіз, що включав 6 досліджень із загальною кількістю 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель у рівноважному стані, показав зменшення впливу активного метаболіту на 28% для проміжних метаболітів та на 72% для проміжних метаболітів. тоді як інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) було зменшено з різницею ПАУ на 5,9% та 21,4% відповідно у порівнянні з екстенсивними метаболізаторами.
Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, не оцінювали у проспективних, рандомізованих, контрольованих клінічних випробуваннях. Однак існує ряд ретроспективних аналізів для оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких є результати генотипу : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) та ACTIVE-A (n = 601), а також ряд опублікованих когорт навчання.
У дослідженні TRITON-TIMI 38 та у 3 когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група пацієнтів із проміжними та повільними метаболізаторами повідомила про більшу частоту серцево-судинних подій (смерть, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стента. до активних метаболізаторів.
У дослідженні CHARISMA та у когортному дослідженні (Саймон) збільшення частоти подій спостерігалося лише у бідних метаболістів порівняно із значними метаболізаторами.
У дослідженнях CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) не спостерігалося збільшення частоти подій на основі статусу метаболізатора.
Жоден із цих аналізів не мав належного розміру для виявлення відмінностей у результатах у поганих метаболізаторів.
Особливі популяції
Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю невідома у цих спеціальних популяціях.
Ниркова недостатність
Після повторних добових доз 75 мг / добу клопідогрелю у пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл / хв) інгібування агрегації тромбоцитів, спричиненої АДФ, було нижчим (25%), ніж у здорових осіб. подовження часу кровотечі було подібним до того, що спостерігалося у здорових добровольців, які отримували клопідогрель у дозі 75 мг / добу. Крім того, клінічна переносимість була хорошою у всіх пацієнтів.
Печінкова недостатність
Після повторних доз клопідогрелю 75 мг / добу протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як у здорових осіб.
Середнє продовження часу кровотечі також було подібним між двома групами.
Гонка
Поширеність алелів CYP2C19, що призводить до зниження та проміжної метаболічної активності CYP2C19, залежить від раси / етнічної приналежності (див. Фармакогенетика). З літератури існують обмежені дані про популяцію Азії для оцінки клінічного впливу генотипування цього CYP на клінічні події.
Ацетилсаліцилова кислота (АСК):
Поглинання
Після всмоктування АСК, що міститься в ДуоПлавіні, гідролізується до саліцилової кислоти з піком саліцилової кислоти в плазмі, який настає протягом 1 години після введення; ці рівні АСК у плазмі крові вже не визначаються через 1,5-3 години після введення.
Розповсюдження:
Зв’язування АСК з білками плазми низьке, а видимий об’єм розподілу - низький (10 л). Його метаболіт, саліцилова кислота, міцно зв'язується з білками плазми крові, але його зв'язування залежить від концентрації (нелінійне). У низьких концентраціях (альбумін. Саліцилова кислота широко поширена у всіх тканинах і рідинах організму, включаючи центральної нервової системи, жіночого молока та тканин плоду.
Біотрансформація та елімінація
АСК, що міститься в ДуоПлавіні, швидко гідролізується у плазмі крові до саліцилової кислоти з періодом напіввиведення 0,3-0,4 години при дозах АСК між 75 і 100 мг. Саліцилова кислота кон’югується переважно в печінці з утворенням саліцилової кислоти, фенольного глюкуроніду, ацилглюкуроніду та інших другорядних метаболітів.Саліцилова кислота, що міститься у DuoPlavin, має період напіввиведення з плазми приблизно 2 години. Метаболізм саліцилатів насичується і кліренс організму зменшується при більш високій концентрації в сироватці крові через обмежену здатність печінки утворювати як саліцилову кислоту, так і фенольний глюкуронід. Після токсичних доз (10-20 г) період напіввиведення з плазми може збільшитися за 20 годин. При високих дозах АСК елімінація саліцилової кислоти відповідає кінетиці нульового порядку (тобто швидкість виведення є постійною по відношенню до концентрації у плазмі) , з явним періодом напіввиведення 6 годин і більше. Ниркова екскреція незміненої активної речовини залежить від рН сечі. Коли рН сечі підвищується вище 6,5, нирковий кліренс вільного саліцилату збільшується на 80%. Після введення терапевтичних доз приблизно 10% виводиться з сечею у вигляді саліцилу кислота, 75% у вигляді саліцилової кислоти, 10% у вигляді фенольного глюкуроніду та 5% у вигляді ацилглюкуроніду саліцилової кислоти. Виходячи з фармакокінетичних та метаболічних характеристик обох сполук, клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії малоймовірні.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Клопідогрель
У неклінічних дослідженнях на щурах та бабуїнах найчастіше спостерігався ефект зміни параметрів печінки, що спостерігався у дозах, щонайменше у 25 разів перевищували відповідну клінічну дозу 75 мг / добу. метаболічні ферменти печінки. Ніякого впливу клопідогрелю на печінкові метаболічні ферменти не спостерігалося у людей у терапевтичних дозах.
У дуже високих дозах повідомлялося про погану переносимість шлунка (гастрит, ерозії шлунка та / або блювота) у щурів та бабуїнів.
Не було виявлено канцерогенного ефекту після введення клопідогрелю у мишей протягом 78 тижнів та у щурів протягом 104 тижнів до дози 77 мг / кг / добу (що становить щонайменше 25 -кратну експозицію, що спостерігається при клінічній дозі 75 мг / добу). у людей).Клопідогрель, випробуваний у серії досліджень генотоксичності в Росії vitro і в vivабо він не виявляв генотоксичної активності.
Клопідогрель не виявляв ніякого впливу на фертильність у самців та самок щурів та не виявляв тератогенних ефектів ні у щурів, ні у кроликів. При введенні лактуючим щурам клопідогрель викликав невелику затримку у розвитку потомства. Специфічні фармакокінетичні дослідження, проведені з міченим клопідогрелем, показали, що основна сполука та її метаболіти виділяються з молоком. Отже, прямий (легка токсичність) або непрямий (поганий смак) ефект не можна виключити.
Ацетилсаліцилова кислота
Дослідження одноразової дози показали, що пероральна токсичність АСК низька. Дослідження токсичності при повторних дозах показали, що дози до 200 мг / кг / день добре переносяться щурами; собака виглядає більш чутливою, ймовірно, через високу чутливість іклів до ульцерогенної дії НПЗЗ. Жодних суттєвих питань щодо генотоксичності або кластогенності АСК не було висвітлено. Хоча офіційні дослідження канцерогенності з АСК не проводилися, не було показано, що він є промотором раку.
Дані про репродуктивну токсичність показали, що АСК є тератогенним у кількох лабораторних тварин.
Було показано, що у тварин застосування інгібітора синтезу простагландинів збільшує втрати до та після імплантації та летальність ембріона та плоду. Крім того, було виявлено підвищену частоту різних вад розвитку, у тому числі серцево -судинних, у тварин, яким протягом органогенетичного періоду призначали інгібітор синтезу простагландинів.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро
Маніт (E421)
Макрогол 6000
Мікрокристалічна целюлоза
Малозамісна гідроксипропілцелюлоза
Кукурудзяний крохмаль
Гідрогенізоване касторове масло
Стеаринова кислота
Безводний колоїдний кремнезем
Покриття
Моногідрат лактози
Гіпромелоза (E464)
Діоксид титану (E171)
Триацетин (E1518)
Жовтий оксид заліза (E172)
Полірувальний агент
Карнаубський віск
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
2 роки
06.4 Особливі умови зберігання
Зберігати при температурі не вище 25 ° С.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Алюмінієві блістери в картонній картонній упаковці, що містить 14, 28, 30 та 84 таблетки, вкриті оболонкою.
Перфоровані алюмінієві однодозові блістери в картонній коробці, що містить таблетки, вкриті плівковою оболонкою 30x1, 50x1, 90x1 та 100x1.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Sanofi Clir SNC
54, вулиця La Boétie
F-75008 Париж
Франція
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
EU/1/10/619/001 - Коробка з 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в алюмінієвих блістерах
EU/1/10/619/002 - Коробка з 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в алюмінієвих блістерах
EU/1/10/619/003 - Коробка з 30x1 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в алюмінієвих блістерах
EU/1/10/619/004 - Коробка з таблеток, вкритих плівковою оболонкою 50x1, в алюмінієвих блістерах
EU/1/10/619/005 - Коробка з 84 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в алюмінієвих блістерах
EU/1/10/619/006 - Коробка з таблетками, вкритими плівковою оболонкою 90x1, в алюмінієвих блістерах
EU/1/10/619/007 - Коробка з таблетками, вкритими плівковою оболонкою 100x1, в алюмінієвих блістерах
EU/1/10/619/015 - Коробка з 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в алюмінієвих блістерах
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 15 березня 2010 року
Дата останнього оновлення:
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
D.CCE, листопад 2014 р
