Ендотелін

Біологічна роль

Як випливає з самого терміну, ендотелін - це сімейство пептидів, що виділяються ендотеліальними клітинами. Їх дія судинозвужувальна і помітно гіпертонічна.

Фізіологія ендотелію

Разом ендотеліальні клітини складають внутрішню оболонку кровоносних судин, тому вони являють собою контактний елемент між кров’ю та артеріальною стінкою. Цей інтерфейс, який колись вважався простим покриттям, наразі описується як справжній орган, динамічний і складний. Серед найбільш відомих речовин, що виділяються приблизно 3 кг ендотелію, присутніх у середньому організмі, ми пам’ятаємо:

• Оксид азоту: газ, що швидко вивільняється у відповідь на різні судинорозширювальні подразники, а потім інактивується протягом кількох секунд, він надає «судинорозширювальну, а отже, гіпотензивну дію та пригнічує вироблення ЕТ-1
• Ендотелін (ЕТ-1): пептид із судинозвужувальною дією, отже, гіпертонічний, який виникає повільно і триває від хвилин до годин. Його синтез також, здається, збільшує синтез оксиду азоту, що, у свою чергу, зменшує звуження судин, спричинене ендотеліном, з відновленням ефекту
• Простацикліни (PGI2): інгібують агрегацію тромбоцитів і діють як судинорозширювальні засоби

Зазвичай існує баланс між судинозвужувальними та судинорозширювальними факторами, але коли ендотеліни синтезуються у надмірній кількості, вони сприяють виникненню гіпертонії та серцевих захворювань.

В даний час відомо три ізоформи ендотеліну:

Ендотелін-1 (ЕТ-1)-це пептид з 21 амінокислоти: це єдина або в будь-якому випадку основна ізоформа, синтезована ендотелієм, вперше виділена Янагісавою в 1988 році; вона також синтезована в меншій мірі гладкою мускулатурою, з кишечника та надниркових залоз, а також у хороших кількостях також з нирок та мозку

Ендотеліни ЕТ-2 та ЕТ-3-це натомість пептиди, що завжди складаються з 21 амінокислоти, синтезованої на інших ділянках тіла: ЕТ-2 поширений набагато менш широко і в основному присутній у нирках та кишечнику; ЕТ-3 концентрується в мозку, легенях, кишечнику та надниркових залозах

Синтез та біологічні функції

Синтез ЕТ-1, схематично показаний на малюнку, дуже складний: він починається з великої молекули-попередника, препроендотелін, який потім проходить ряд ферментативних втручань, які зводять його спочатку до «великого ендотеліну» (великого ЕТ), а потім - під дією «ферменту перетворення ендотеліну (ЕКЕ -1 або Фермент, що перетворює ендотелін) - до Ендотеліну 1 (ET -1).

Синтез ендотеліну-1 стимулюється численними факторами з судинозвужувальною дією, що виділяються під час травм або запальних станів

тромбін, ангіотензин II, катехоламіни, вазопресин, брадикінін, гіпоксія, прозапальні цитокіни (інтерлейкін-1, фактор некрозу пухлини-α)

при цьому він гальмується:

оксид азоту, натрійуретичні пептиди, гепарин, PGE2, PGI2, високий стрес повзучості

Функції

На додаток до потужних судинозвужувальних властивостей, особливо спрямованих на коронарні, ниркові та мозкові судини з "інтенсивністю в 10 разів більшою, ніж у ангіотензину, - ендотелін 1 також виконує" дію:

• позитивний інотропний для серця (збільшує силу скорочення)
• стимуляція клітинної проліферації з мітогенним впливом на клітини гладких м’язів судин
• модулятор діяльності симпатичної системи та ренін -ангіотензинової системи

Клінічне значення

За фізіологічних умов концентрація ЕТ-1 у крові є досить низькою і в будь-якому випадку нижчою, ніж здатна чинити судинозвужувальну дію. Тому ендотелін відіграє провідну роль у підтримці базального судинного тонусу, діючи в синергії з іншими. .

Окрім підвищення артеріального тиску, ентотелін-1 відіграє важливу роль у запаленні та атерогенезі. Фактично, масове збільшення рівня ендотеліну в плазмі відбувається під час важких серцево-судинних подій, таких як кардіогенний шок, гострий серцевий напад. трансплантація печінки.

• плазмова концентрація ЕТ максимальна на ранніх стадіях гострого інфаркту міокарда і поступово зменшується протягом наступних годин
• у разі ускладненого гострого інфаркту міокарда значення ендотеліну залишаються підвищеними навіть протягом декількох днів.

Тому, як лабораторний маркер, рівень ендотеліну-1 здається обернено пропорційним тривалості виживання пацієнта (чим вони вищі і стійкіші, тим важчий стан пацієнта):

Рівні ендотеліну-1 також підвищуються при наявності:

• легенева гіпертензія
• серцева недостатність
• ниркова недостатність
• ішемія нирок
• цироз та асцит

хоча при наявності артеріальної гіпертензії експериментальні дані здаються дещо суперечливими, настільки, що в цілому рівні ендотеліну порівнянні з тими, що виявляються у пацієнтів з нормотензією. В цілому, однак, рівень ЕТ-1 вищий у гіпертоніків з прогресуючим захворюванням, ймовірно, через судинні ускладнення, пов’язані з гіпертонією.

Ендотелінові рецептори

Для здійснення своєї дії ендотелін взаємодіє щонайменше з двома різними підтипами рецепторів:

• ВІК:
  • ГІПЕРТЕНЗИВНИЙ ЕФЕКТ → звуження судин, збільшення сили скорочення серця та концентрація альдостерону в крові з подальшою затримкою натрію
  • висока спорідненість до ЕТ-1 і меншою мірою до ЕТ-2
  • виражені переважно на рівні гладкої мускулатури судин
• ET-B:
  • ГІПОТЕНСИВНИЙ ЕФЕКТ → стимуляція цих рецепторів - вторинна до збільшення вироблення оксиду азоту - викликає розширення судин з метою модуляції (послаблення) судинозвужувальних та мітогенних ефектів ендотеліну
  • рівна спорідненість до трьох ізоформ
  • експресується переважно в ендотеліальних і гладком’язових клітинах

Також було запропоновано існування третього типу рецепторів

• ET-C:
  • ГІПОТЕНСИВНИЙ ЕФЕКТ
  • висока спорідненість до ЕТ-3
  • в основному виражається в нервовій системі

Ендотелін та гіпотензивні препарати

З'ясувавши, принаймні в цілому, біологічну роль ендотеліну, зусилля дослідників були зосереджені на синтезі ліків, здатних блокувати їх зв'язування з рецептором ЕТ-А або зменшувати їх синтез, блокуючи активність ферменту ЕКЕ-1. (Фермент, що перетворює ендотелін); в обох випадках метою препарату було скасування судинозвужувального, а отже, і гіпертонічного ефекту ендотеліну, завдяки чому отримали дуже корисні ліки для лікування гіпертонії та профілактики її ускладнень, особливо з боку нирок.

Лікарський засіб, що нещодавно увійшов у терапію, - це бозентан, подвійний антагоніст рецепторів ETa та ETB, що приймається перорально та використовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії.