М'язова дистрофія Дюшенна

Дюшенна (ДМД) - це генетичне захворювання, часто успадковане за своєю природою, яке вражає м’язи та викликає їх поступове виснаження.
Причиною м’язової дистрофії Дюшенна є мутація гена, що кодує дистрофін, білок, необхідний для здоров’я та функціонування м’язів.
М'язова дистрофія Дюшенна починає проявлятися в перші роки життя, впливаючи на діяльність основних м'язів кінцівок; з цього моменту стан пацієнтів погіршується повільно, але поступово: в дитинстві він змушує їх кататися на інвалідному візку і, між підлітковим віком і початком дорослого життя він викликає перші проблеми з серцем і диханням, розвиток яких стане найпоширенішою причиною смерті у віці до 30 років.
На жаль, досі немає ліків від м’язової дистрофії Дюшенна; однак хворі можуть розраховувати на різні симптоматичні методи лікування, здатні полегшити симптоми та продовжити тривалість життя.

Коротке нагадування про генетику

Що таке ДНК?

Міститься в клітинному ядрі, ДНК - це біологічна макромолекула, яка містить всю інформацію, необхідну для правильного розвитку та функціонування клітин живих організмів, у яких вона присутня.

Що таке хромосоми?

Хромосоми - це структурні одиниці, в яких організована ДНК.
Кожна клітина здорової людини містить 22 пари аутосомних (або не статевих) хромосом і одну пару статевих хромосом (це X і Y у чоловіків і два X у жінок).
Одна хромосома кожної пари з 23 - від матері, а інша - від батька.

Що таке гени?

Гени - це короткі ділянки (або послідовності) ДНК з фундаментальним біологічним значенням: з них, по суті, походять фундаментальні для життя молекули: білки.
Для кожного гена є дві версії, які називаються алелями, які належать, одна, до материнської хромосоми, а інша до батьківської хромосоми.

Що таке генетична мутація?

Це «зміна послідовності ДНК, яка формує ген.
Через цю зміну отриманий білок або дефектний, або повністю відсутній; в обох випадках наслідки можуть бути згубними як для життя клітини, в якій відбувається мутація, так і для організму в цілому.

).

М’язова дистрофія Дюшенна: на які м’язи це впливає?

М’язова дистрофія Дюшенна спочатку вражає довільні м’язи нижніх і верхніх кінцівок, які мають певне відношення до тулуба. Отже, типовими мішенями захворювання є: чотириголовий м’яз, клубово -поперек і сідниці, що стосується нижніх кінцівок, а дельтоподібні, грудні, підлопаткові верхні кінцівки.

На пізній стадії ДМД поширюється на дихальні м’язи та міокард, хоча це не зовсім довільні м’язи.

Слід зазначити, що перші м’язи, які коли -небудь страждали від м’язової дистрофії Дюшенна, - це м’язи нижніх кінцівок.

Епідеміологія: Наскільки поширена м’язова дистрофія Дюшенна?

Щодо генетичних механізмів, які будуть розглянуті пізніше, м’язова дистрофія Дюшенна вражає переважно чоловіків і рідко жінок.

Згідно з епідеміологічними даними, кожен із 3500-6000 чоловіків народився б з ДМД.

Існують різні форми м’язової дистрофії; серед них найбільш поширеним є той, що у Дюшенна.

Ви знали, що ...

В Італії налічується близько 2000 осіб з м’язовою дистрофією Дюшенна.

Для отримання додаткової інформації: Види м’язової дистрофії .
Мутація, відповідальна за ДМД, призводить до повної відсутності дистрофіну.

Дистрофін

Дистрофін - це білок, що міститься в клітинах, що складають м’язове волокно. Він виконує різні функції, зокрема:

• Він приєднується до мембрани м’язового волокна, званого сарколеммою, до клітинної мембрани та позаклітинного матриксу.
• Він регулює рух іонів кальцію всередині клітини (Примітка: кальцій відповідає за скорочення м’язів).

Таким чином, за відсутності дистрофіну ці процеси виходять з ладу, і м’язова клітина зазнає смертельного окислювального стресу.

М'язова дистрофія Дюшенна: патогенез

Shutterstock

Відсутність дистрофіну має різні наслідки:

• Відбувається надмірне проникнення іону кальцію в сарколему, що викликає надмірне надходження води в мітохондрії м’язових клітин (міоцитів), які «лопаються».
• Плазматичні мембрани м’язових клітин стають крихкими і легко руйнуються.
  Ця крихкість мембран, пов'язана з втратою мітохондрій, призводить до некрозу клітин.
• Описані вище події мають значно швидший час, ніж клітинні механізми, відповідальні за відновлення та заміну скомпрометованих міоцитів. Це неминуче призводить до поступового погіршення ситуації.
• Замінні мертві міоцити - це сполучна (або фіброзна) тканина та жирові клітини. Цей процес підкреслюється єдиним видимим збільшенням деяких м’язів - розширенням, яке експерти визначають терміном псевдогіпертрофія.

М'язова дистрофія Дюшенна: генетика

М'язова дистрофія Дюшенна-це хвороба, що протікає за рецесивною спадковою схемою, пов'язаною з Х:

• Зв'язаний з Х -хромосомою це означає, що захворювання залежить від мутації гена, що знаходиться у статевій хромосомі X;
• Рецесивний це означає, що обидва алелі відповідального гена повинні бути мутовані, щоб патологія проявилася.

ДМД вражає переважно чоловічу стать з цілком певної генетичної причини: у чоловіка є тільки одна Х -хромосома (інша - Y -хромосома), отже, мутація присутнього в ній гена позбавляє весь організм кодованого білка. ген; жінка, з іншого боку, має дві Х -хромосоми, і за наявності генетичних захворювань з рецесивною спадковістю мутації лише однієї з них недостатньо для визначення патології (здорова хромосома компенсує недоліки мутований).

Щоб жінка страждала від м’язової дистрофії Дюшенна, обидві Х -хромосоми повинні бути мутовані в гені дистрофіну: це рідкісна, але не неможлива, обставина, яка спостерігається приблизно у кожної з 50 000 жінок.

Справді, слід зазначити, що з ряду складних генетичних причин, не описаних тут, ДМД також може виникнути у деяких жінок лише з однією мутованою Х -хромосомою.

М'язова дистрофія Дюшенна: успадкування та передача

Shutterstock

М'язова дистрофія Дюшенна може бути спадковим захворюванням; генетична хвороба - це стан, обумовлений мутаціями, переданими одним з батьків (або навіть обома).

У більшості випадків спадковий ДМД викликається "зустріччю здорового чоловіка та жінки, яка є здоровим носієм хвороби. Мутацією гена, що кодує дистрофін.

У такій ситуації хворіти можуть тільки діти чоловічої статі; дочки, навпаки, можуть бути тільки здоровими носіями хвороби.
Все це відбувається з поясненої вище причини, пов'язаної з різною кількістю Х -хромосом, присутніх у двох статей.

Ось більш детально, що може статися, коли здоровий чоловік і здорова жінка з ДМД зачати дитину:

• THE синів у них є 50% шанс захворіти або бути здоровим. Вони хворі, якщо успадковують мутовану Х -хромосому від матері, а здорові, якщо успадковують Х -хромосому без мутацій від матері.
• The дочки мають 50% шанс бути здоровим або здоровим носієм хвороби. Вони здорові, якщо успадковують здорову Х -хромосому від матері, тоді як є здоровими носіями, якщо отримують мутований Х від матері.

Як видно, у ситуації, що розглядається, як з синами, так і з дочками, мати завжди відіграє ключову роль.

Слід зазначити, що спадкова м’язова дистрофія Дюшенна також може бути результатом зустрічі хворого чоловіка зі здоровою жінкою, яка є носієм хвороби.

У цій особливій ситуації діти чоловічої статі продовжують мати 50% шансів бути здоровими або хворими (з тих самих причин, що і в попередньому випадку), тоді як дочки -жінки можуть бути здоровими носіями хвороби або хворіти (беручи до уваги, що дочки -батьки завжди успадковують мутований X, вони хворі, якщо також отримують мутовану X -хромосому матері).

Порівняно з першим аналізованим випадком, ця друга ситуація явно рідше зустрічається, доказом цього є те, що одна з 50 000 жінок народжується з ДМА.

Придбана м’язова дистрофія Дюшенна

Хоча дуже рідко, м’язова дистрофія Дюшенна також може бути станом, що розвинувся незабаром після зачаття, під час ембріонального розвитку, в результаті спонтанної мутації.

У цьому випадку ми говоримо про набуту м’язову дистрофію Дюшенна.

При набутих формах ДМД батьки і здорові, і мутаційна подія абсолютно неможлива.

і бігти; згодом він також намагається рухати руками та шиєю.

У період з підліткового віку до початку дорослого віку слабкість прогресує далі і вражає майже всі м’язи, включаючи мимовільні, відповідальні за дихання та міокард.

Слід зазначити, що під час хвороби у деяких пацієнтів також розвиваються когнітивні дефіцити та розлади поведінки.

Для отримання додаткової інформації: Симптоми м’язової дистрофії Дюшенна

М'язова дистрофія Дюшенна: моторні симптоми

Характерними руховими проявами м’язової дистрофії Дюшенна є:

• Затримка перших кроків (Примітка: це також може статися у здорових дітей);
• Труднощі при ходьбі, бігу, стрибках і підйомах по сходах через слабкість м’язів нижніх кінцівок;
• Прогулянка коливається, схожа на "гусака" (махає або нахиляє ходу);
• Гіпостенія м’язів верхніх кінцівок і шиї;
• Труднощі піднятися з землі. Пацієнт «забирається» на себе, підтримуючи свої верхні кінцівки і коліна (знак Гоуера);
• Збільшення телят через явище, вже згадуване, відоме як псевдогіпертрофія;
• Поперековий сколіоз та гіперлордоз через ослаблення м’язів -згиначів стегна;
• Контрактури внаслідок тривалої нерухомості з подальшими порушеннями в суглобах.

У період з кінця дитинства до початку статевого дозрівання рухові труднощі, що впливають на нижні кінцівки, такі, що змушують пацієнта користуватися інвалідним візком.

Зазвичай до 21 року хворий на ДМД паралізований від шиї донизу.

М'язова дистрофія Дюшенна: когнітивні симптоми

Як і передбачалося, у деяких пацієнтів із СДЗ з часом розвиваються когнітивні дефіцити та порушення поведінки.
Ці стани включають, наприклад, дислексію, СДУГ (синдром дефіциту уваги та гіперактивність) та дефіцит короткочасної пам’яті.

М'язова дистрофія Дюшенна: ускладнення

Як правило, починаючи з підліткового або пізнього підліткового віку, м’язова дистрофія Дюшенна поширюється на м’язи серця (міокард), що призводить до форми розширеної кардіоміопатії.

Згодом хвороба також включає мимовільні дихальні м’язи (діафрагмові та міжреберні м’язи) та м’язи, відповідальні за жування; це подальше погіршення, спочатку просто схильне до інфекцій дихальних шляхів (наприклад, пневмонії), а пізніше викликає дихальну недостатність.

Слід зазначити, що тим часом також з’являються остеопороз (через вимушену нерухомість) та проблеми з шлунково -кишковим трактом (запор), пов’язані із втратою функції гладкої мускулатури кишечника.

Кардіоміопатія та проблеми з диханням прогресують аж до летального результату: зазвичай, насправді, смерть у пацієнтів з м’язовою дистрофією Дюшенна настає від серцево-респіраторних ускладнень.

Вік смерті для більшості пацієнтів становить близько 30 років.

(медичний огляд);

Історія сім'ї;

Кількісна оцінка креатинкінази в крові;

Біопсія м’язів;

L "електроміографія;

Генетичний тест.

Вимірювання креатинкінази

Кров містить фермент, креатинкіназу (CK або CPK).

Пацієнти з ДМД виявляють дуже високі дози креатинкінази, що в 10-100 разів перевищують норму.

Вимірювання рівня креатинкінази в крові корисно для виявлення аномального стану, що впливає на м’язи, але воно не є дуже специфічним: крім ДМД, насправді кілька інших станів спричиняють значне збільшення КК.

Біопсія м’язів

Біопсія м’язів зазвичай є наступним кроком після тесту на креатинкіназу. Аналіз зразка м’язової тканини, по суті, дозволяє вивчити клітини, які її складають, оцінити стан м’язових волокон і кількісно оцінити рівні дистрофіну.
Видалення шматочка м’яза передбачає невелику операцію під місцевою анестезією.

Біопсія м’язів у пацієнта з ДМД: результати аналізів

• Повна відсутність дистрофіну (низький рівень характеризує інші форми м’язової дистрофії).
• Наявність фіброзно-жирової тканини, замість м’язової (ознака псевдогіпертрофії).
• М'язові волокна дегенерують.

Електроміографія

Електроміографія - це діагностична процедура, спрямована на оцінку здоров’я м’язів та периферійних нервів, які контролюють їх діяльність.
Цей тест, заснований на використанні електродів, голчастих електродів та приладу під назвою електроміограф, дозволяє нам аналізувати м’язову активність у відповідь на нервові подразники.

У людей з м’язовою дистрофією Дюшенна електроміографія показує, що м’язи не реагують на нервові імпульси, як у звичайних умовах.

Електроміографія допомагає діагностувати ДМД, оскільки відрізняє патології, обумовлені порушенням функцій м’язів (наприклад, м’язові дистрофії), від хвороб нервового походження, що мають наслідки для м’язів (наприклад, захворювання моторних нейронів).

Генетичний тест

Генетичний аналіз хромосомного профілю особини дозволяє виявити будь -які генетичні мутації, що впливають на хромосоми.

Генетичний тест хромосомного профілю зазвичай є діагностичним дослідженням, яке підтверджує наявність або відсутність м’язової дистрофії Дюшенна.

Генетичну оцінку можна проводити не тільки в постнатальній фазі (після народження), але і до народження (пренатальний).
Для постнатального тесту достатньо зразка крові та подальшого аналізу зразка крові; Для пренатального тесту, з іншого боку, є дві можливості: ДНК плода (яка має невелику похибку) та аналіз зразка навколоплідних вод, взятих за допомогою амніоцентезу або CVS (невеликий ризик переривання вагітності).

і кістково -суглобові.

Фізіотерапія, рухова активність та ортопедичні засоби

Фізіотерапія та регулярна рухова активність необхідні для уповільнення атрофії та ослаблення м’язів.

Заохочення пацієнта до руху, очевидно, наскільки це можливо, служить для тонізації м’язів та запобігання (або принаймні відкладання) деяких ускладнень; фізичні вправи, по суті, протистоять остеопорозу, запору та сколіозу.

Постійна фізіотерапія, постуральна освіта та використання ортопедичних засобів зберігають, принаймні частково, рухливість суглобів, сухожиль та м’язів.

Пам'ятайте, що ...

Коли функція м’язів нижніх кінцівок повністю порушується, пацієнт із ДМД прикутий до інвалідного візка.

За наявності ДМД прийом кортикостероїдів може допомогти зберегти м’язову масу та силу пацієнта.
Кортикостероїди, які зазвичай використовуються у пацієнтів з м’язовою дистрофією Дюшенна, включають преднізолон та дефлазакорт.

Лікування та профілактика ускладнень

Коли ДМД ускладнює здоров’я серця та дихальних м’язів, пацієнту потрібні препарати для контролю дилатаційної кардіоміопатії, портативний дихальний апарат для ШВЛ, а іноді й кардіостимулятор.
Крім того, завжди, коли хвороба досягає цієї стадії, лікарі рекомендують отримати вакцину проти грипу та пневмококову вакцину, щоб запобігти найпоширенішим інфекціям дихальних шляхів у пацієнтів із СДЗ.

При наявності важкого сколіозу потрібна операція; те саме стосується, коли жувальна функція повністю порушена (гастростомія).

Ускладнення Лікування Профілактика Порушення дихання

Вакцини:

• Протигрип
• Протипневмококовий

Неінвазивна вентиляція, що реалізується за допомогою портативної респіраторної маски.

Періодичні перевірки:

• Тест функції легенів
• Рівень кисню в крові.

Хвороби серця

Препарати для лікування кардіоміопатії:

• Бета -блокатори;
• Діуретики;
• Інгібітори АПФ.

Періодичні перевірки:

• Електрокардіограма;
• Ехокардіограма;
• УЗД.

Порушення травлення

Препарати:

• Проносні засоби проти запорів.

Хірургія:

• Гастростомія, для пацієнтів з проблемами жування та ковтання.

Дієта з високим вмістом клітковини. Остеопороз

Щоб зробити ваші кістки "міцнішими":

• Введення вітаміну D і кальцію;
• Вплив сонячних променів.

Заохочуйте фізичні навантаження. Розлади суглобів

Хірургія:

• Тенотомія згинача стегна;
• Розтягнення сухожиль, зокрема. той ахіллео

Заохочуйте фізичні навантаження.

Затверджені препарати для м’язової дистрофії Дюшенна

• У 2014 році ЄМА (Європейське агентство з лікарських засобів) схвалило препарат Аталурен, який, як було показано, покращує симптоми у пацієнтів з муковісцидозом та м’язовою дистрофією Дюшенна.
  Слід зазначити, що ефекти аталурену у пацієнта з ДМД помітні лише тоді, коли досліджуваний ще може ходити.
  Аталурен - не зовсім схвалений препарат для м’язової дистрофії Дюшенна.
• У 2016 році у США FDA (Управління з продовольства і медикаментів) схвалив перший специфічний препарат проти м’язової дистрофії Дюшенна: це Exondys 51, також відомий як етеплірсен.
  Виявляється, цей препарат здатний сприяти виробленню дистрофіну, протидіючи таким чином перебігу хвороби.
  Exondys 51 показаний лише для застосування пацієнтам з формою ДМД, що характеризується «зміною» екзону 51 гена дистрофіну, що вражає 13% загальної кількості випадків м’язової дистрофії Дюшенна.
• У 2019 та 2020 роках відповідно FDA схвалила Vyondys 53 (golodirsen) та Viltepso (viltolarsen), два специфічні препарати для лікування м’язової дистрофії Дюшенна.
  Ці препарати призначені лише для застосування у пацієнтів із формою ДМД, що характеризується «зміною» екзону 53 гена дистрофіну, що вражає 8% загальної кількості випадків м’язової дистрофії Дюшенна.

Антоніо Григуоло

Закінчивши біомолекулярні та клітинні науки, він отримав спеціальність магістра журналістики та інституційних комунікацій науки