Діючі речовини: Априпітант
EMEND 125 мг твердих капсул
EMEND 80 мг тверді капсули
Доступні вставки для упаковки Emend: - EMEND 125 мг твердих капсул, EMEND 80 мг твердих капсул
- EMEND 125 мг порошок для пероральної суспензії
Чому використовується Emend? Для чого це?
EMEND містить діючу речовину апрепітант і належить до групи ліків, які називаються «антагоністами рецепторів нейрокініну 1 (NK1)». У мозку є специфічна область, яка контролює нудоту та блювоту. EMEND працює, блокуючи сигнали, що надходять до цієї області, тим самим зменшуючи нудоту та блювоту. Капсули EMEND використовуються у дорослих та підлітків віком від 12 років разом з іншими. Ліки для запобігання нудоті. та блювоту, викликану хіміотерапією (лікування раку), яка є сильним та помірним збудником нудоти та блювоти (наприклад, цисплатину, циклофосфаміду, доксорубіцину або епірубіцину).
Протипоказання Коли Еменд не слід застосовувати
Не приймайте EMEND:
- якщо у вас або дитини алергія на апрепітант або будь -який інший інгредієнт цього препарату
- з лікарськими засобами, що містять пімозид (речовина, що використовується для лікування психічних захворювань), терфенадин та астемізол (застосовується при полінозі та інших алергіях), цизаприд (використовується для лікування проблем з травленням). Повідомте лікаря, якщо ви або дитина приймаєте ці ліки, оскільки терапію необхідно змінити, перш ніж ви або дитина почнете приймати ЕМЕНД.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Еменд
Поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою, перш ніж приймати ЕМЕНД або давати цей препарат Вашій дитині.
Перед початком лікування цим лікарським засобом повідомте свого лікаря, якщо у вас чи дитини є захворювання печінки, оскільки печінка важлива для розщеплення ліків в організмі, тому, можливо, вам доведеться перевірити стан вашої печінки або стан дитини.
Діти та підлітки
Не давайте капсули EMEND 80 мг дітям віком до 12 років, оскільки капсули 80 mg не вивчалися у цій популяції.
Взаємодії Які ліки або продукти харчування можуть змінити дію Еменду
EMEND може впливати на інші ліки як під час, так і після лікування препаратом EMEND. Існують деякі ліки, які не слід приймати разом з EMEND (наприклад, пімозид, терфенадин, астемізол та цизаприд) або які потребують коригування дози (див. Також: "Не приймайте EMEND").
На вплив препарату ЕМЕНД або інших лікарських засобів можна вплинути, якщо ви або ваша дитина приймете ЕМЕНД разом з іншими ліками, включаючи ті, що перераховані нижче. Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви або ваша дитина приймаєте будь -яке з наступних ліків:
- протизаплідні ліки, які можуть включати протизаплідні таблетки, накладки на шкіру, імплантати та деякі внутрішньоматкові пристрої, що вивільняють гормони (ВМС), можуть не працювати належним чином при одночасному застосуванні з EMEND. Інший або додатковий негормональний метод контролю над народжуваністю слід використовувати під час лікування препаратом ЕМЕНД та протягом 2 місяців після застосування препарату ЕМЕНД.
- циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус (імунодепресанти)
- альфентаніл, фентаніл (використовується для лікування болю)
- хінідин (використовується для лікування нерегулярного серцебиття)
- іринотекан, етопозид, вінорелбін, іфосфамід (ліки, що використовуються для лікування раку)
- ліки, що містять алкалоїди похідного спориньї, такі як ерготамін та діерготамін (використовуються для лікування мігрені)
- варфарин, аценокумарол (антикоагулянти; може знадобитися аналіз крові)
- рифампіцин, кларитроміцин, телітроміцин (антибіотики для лікування інфекцій)
- фенітоїн (ліки для лікування судом)
- карбамазепін (використовується для лікування депресії та епілепсії)
- мідазолам, триазолам, фенобарбітал (ліки, що заспокоюють або допомагають заснути)
- Звіробій (трав’яний препарат для лікування депресії)
- інгібітори протеаз (використовуються для лікування ВІЛ -інфекції)
- кетоконазол, крім шампуню (використовується для лікування синдрому Кушинга, який характеризується тим, що організм виробляє занадто багато кортизолу)
- ітраконазол, вориконазол, посаконазол (протигрибкові засоби)
- нефазодон (використовується для лікування депресії)
- кортикостероїди (такі як дексаметазон і метилпреднізолон)
- ліки проти тривоги (наприклад, алпразолам)
- толбутамід (лікарський засіб для лікування цукрового діабету) Скажіть своєму лікарю або фармацевту, якщо ви або ваша дитина приймаєте, нещодавно приймали або можете приймати інші ліки.
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви або ваша дитина приймаєте, нещодавно приймали або можете приймати інші ліки.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Цей лікарський засіб не слід застосовувати під час вагітності, якщо це явно не потрібно. Якщо ви або дитина вагітні, думаєте, що можете бути вагітними, плануєте зачати дитину або годуєте грудьми, зверніться до лікаря за порадою, перш ніж приймати ці ліки.
Для отримання інформації щодо контролю над народжуваністю див. "Інші ліки та EMEND".
Невідомо, чи виділяється EMEND у жіноче молоко; Тому під час лікування цим препаратом грудне вигодовування не рекомендується. Перед тим як приймати цей препарат, важливо повідомити лікаря, якщо ви або дитина годуєте грудьми або думаєте про грудне вигодовування.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Слід врахувати, що деякі люди відчувають запаморочення та сонливість після прийому препарату ЕМЕНД. Якщо Ви або Ваша дитина відчуваєте запаморочення або сонливість, уникайте водіння автомобіля, їзди на велосипеді або роботи з машинами чи інструментами після прийому цього препарату (див. "Можливі побічні ефекти").
EMEND містить сахарозу
Капсули EMEND містять сахарозу. Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас чи дитини є непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей препарат.
Доза, спосіб та час введення Як користуватися Emend: Дозування
Завжди приймайте цей препарат або давайте його дитині точно так, як сказав ваш лікар, фармацевт або медсестра. Завжди приймайте ЕМЕНД разом з іншими лікарськими засобами для запобігання нудоті та блювоті. Після лікування препаратом ЕМЕНД ваш лікар може попросити вас або вашу дитину продовжити прийом інших ліків, включаючи кортикостероїди (наприклад, дексаметазон) та "антагоніст 5-НТ3" (наприклад, "ондансетрон"), щоб запобігти нудоту та блювоту. фармацевта або медсестри, якщо ви не впевнені.
Рекомендована пероральна доза EMEND становить:
- День 1:
- одна капсула 125 мг за 1 годину до початку хіміотерапії
- Дні 2 і 3:
- по одній капсулі 80 мг кожен день.
- Якщо хіміотерапія не проводиться, прийміть EMEND вранці.
- Якщо проводиться хіміотерапія, прийміть
ВІДПРАВИТИ за 1 годину до початку хіміотерапії. EMEND можна приймати з їжею або без їжі.
Проковтніть капсулу цілою з рідиною.
Якщо ви забули прийняти EMEND
Якщо ви або дитина пропустили дозу, зверніться до лікаря за порадою.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато препарату Еменд
Не приймайте більше капсул, ніж рекомендує лікар. Якщо ви або дитина прийняли занадто багато капсул, негайно зверніться до лікаря.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Еменду
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Припиніть прийом препарату ЕМЕНД і негайно зверніться до лікаря, якщо ви або ваша дитина помітите будь -який з перерахованих нижче побічних ефектів, які можуть бути серйозними і для яких вам або вашій дитині може знадобитися невідкладна медична допомога:
- кропив’янка, висип, свербіж, утруднене дихання або ковтання (частота невідома, неможливо оцінити за наявними даними); це ознаки алергічної реакції.
Інші побічні ефекти, про які повідомлялося, перераховані нижче.
Поширеними побічними ефектами (можуть проявитися до 1 з 10 осіб) є:
- запор, розлад травлення
- головний біль
- втома
- втрата апетиту
- гикавка
- збільшення кількості печінкових ферментів у крові.
Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 із 100 осіб):
- запаморочення, сонливість,
- вугри, висип
- тривога,
- відрижка
- нудота, блювота, печія, біль у животі, сухість у роті, вітер
- посилення болю або печіння при сечовипусканні
- слабкість, загальне відчуття поганого самопочуття
- почервоніння обличчя або шкіри
- прискорене або нерегулярне серцебиття
- лихоманка з підвищеним ризиком інфікування, зниження еритроцитів.
Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб):
- труднощі мислення, брак енергії, зміна смаку
- чутливість шкіри до сонця, надмірне потовиділення, жирна шкіра, ураження шкіри, свербляча висипка, синдром Стівенса-Джонсона / токсичний епідермальний некроліз (рідкісна серйозна шкірна реакція)
- ейфорія (відчуття надзвичайного щастя), дезорієнтація
- бактеріальна інфекція, грибкова інфекція
- важкі запори, виразка шлунка, запалення тонкої кишки та товстої кишки, ураження в роті, кишкові гази
- часте сечовипускання, виділення більшої кількості сечі, ніж зазвичай, наявність цукру або крові в сечі
- дискомфорт у грудях, набряк, зміна ходи
- кашель, слизові виділення в задній частині горла, подразнення горла, чхання, біль у горлі
- очні виділення та свербіж
- дзвін у вухах
- м’язові спазми, м’язова слабкість
- надмірна спрага
- уповільнення серцевого ритму, хвороби серця і судин
- зниження лейкоцитів, зниження рівня натрію в крові, зниження ваги.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо Ви або дитина отримали будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему звітності.
Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього препарату.
<Інша інформація
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.
Не виймайте капсулу з блістера, поки не збираєтеся її приймати.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Інше "> Інша інформація
Що містить EMEND
Тверді капсули EMED 80 мг:
- Діюча речовина - апрепітант. Кожна капсула містить 80 мг апрепітанту.
- Допоміжні інгредієнти: сахароза, мікрокристалічна целюлоза (Е 460), гідроксипропілцелюлоза (Е 463), лаурилсульфат натрію, желатин, діоксид титану (Е 171), шелак, гідроксид калію та оксид чорного заліза (Е 172).
EMED 125 мг тверді капсули:
- Діюча речовина - апрепітант. Кожна тверда капсула 125 мг містить 125 мг апрепітанту.
- Допоміжні інгредієнти: сахароза, мікрокристалічна целюлоза (E 460), гідроксипропілцелюлоза (E 463), лаурилсульфат натрію, желатин, діоксид титану (E 171), шелак, гідроксид калію, оксид заліза чорний (E 172), червоний оксид заліза (E 172) E 172) та жовтий оксид заліза (E 172).
Опис того, як виглядає EMEND, та вміст упаковки
Тверді капсули EMED 80 мг:
Тверда капсула 80 мг непрозора з білим ковпачком і корпусом з чорними чорнилами, радіально надрукованими на тілі "461" та "80 мг".
EMEND 80 мг тверді капсули доступні в наступних розмірах упаковки:
- Алюмінієвий блістер, що містить одну капсулу по 80 мг
- 2-денна упаковка для лікування, що містить дві капсули по 80 мг
- 5 алюмінієвих блістерів, кожен з яких містить одну капсулу по 80 мг
Не всі розміри упаковок можна продавати.
EMED 125 мг тверді капсули:
Тверда капсула 125 мг непрозора з білим корпусом і рожевою кришкою з написом "462" та "125 мг", нанесеними радіально на тілі чорними чорнилами.
EMEND 125 мг твердих капсул випускається в наступних розмірах упаковки:
- Алюмінієва блістерна упаковка, що містить одну капсулу 125 мг
- 5 алюмінієвих блістерів, кожен з яких містить одну капсулу по 125 мг
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ВИПРАВИТИ ТВЕРДІ КАПСУЛИ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна капсула 125 мг містить 125 мг апрепітанту. Кожна капсула 80 мг містить 80 мг апрепітанту.
Допоміжна речовина з відомим ефектом
Кожна капсула містить 125 мг сахарози (у капсулі 125 мг).
Допоміжна речовина з відомим ефектом
Кожна капсула містить 80 мг сахарози (у капсулі 80 мг).
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Тверда капсула.
Капсули по 125 мг є непрозорими з білим корпусом і рожевою кришкою з написом "462" та "125 мг", нанесеними радіально на тілі чорними чорнилами. Капсули по 80 мг є непрозорими з білим корпусом і ковпачком з написом "461" та "80 мг", радіально надрукованим на тілі чорними чорнилами.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Профілактика нудоти та блювоти, пов’язаної з хіміотерапією раку з високою та помірною еметогенною дією у дорослих та підлітків від 12 років.
EMEND 125 мг / 80 мг призначається як частина комбінованої терапії (див. Розділ 4.2).
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Дорослі
ЕМЕНД призначається протягом 3 днів як частина схеми, яка включає кортикостероїд та антагоніст 5-НТ3. Рекомендована доза становить 125 мг перорально один раз на день за годину до початку хіміотерапії 1 -го дня і 80 мг перорально один раз на день на 2 -й та 3 -й день вранці.
Для профілактики нудоти та блювоти, пов'язаної з хіміотерапією еметогенного раку, дорослим рекомендуються такі схеми:
Режим високометогенної хіміотерапії
Дексаметазон слід вводити за 30 хвилин до хіміотерапії 1 -го дня та вранці на 2-4 -й день. Доза дексаметазону враховує лікарські взаємодії.
Помірно еметогенна схема хіміотерапії
Дексаметазон слід вводити за 30 хвилин до початку хіміотерапії у перший день. Доза дексаметазону враховує лікарські взаємодії.
Педіатричне населення
Підлітки (віком від 12 до 17 років)
ЕМЕНД призначається протягом 3 днів як частина схеми, яка включає антагоніст 5-НТ3. Рекомендована доза для капсул EMEND становить 125 мг перорально на 1 -й день та 80 мг перорально на 2 -й та 3 -й дні. EMEND вводиться перорально за 1 годину до хіміотерапії на 1, 2 та 3 день. , EMEND слід вводити вранці. Інформацію про відповідну дозу див. У Короткій характеристиці продукту (SmPC) вибраного антагоніста 5-HT3. дози (див. розділи 4.5 та 5.1).
Безпека та ефективність капсули 80 мг та капсули 125 мг не були продемонстровані у дітей віком до 12 років. Дані відсутні. віку див. короткий опис характеристик препарату для порошку для пероральної суспензії.
Загальні
Дані про ефективність комбінації з іншими кортикостероїдами та антагоністами 5-НТ3 обмежені.Докладніше про одночасне застосування з кортикостероїдами див. Розділ 4.5.
Особливі популяції
Літні люди (≥ 65 років)
Для людей похилого віку корекція дози не потрібна (див. Розділ 5.2).
Секс
Коригування дози залежно від статі (див. Розділ 5.2).
Порушення функції нирок
Для пацієнтів з нирковою недостатністю або для пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які проходять гемодіаліз, коригування дози не потрібне (див. Розділ 5.2).
Порушення функції печінки
Для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю коригування дози не потрібне. Дані про пацієнтів з помірною печінковою недостатністю обмежені, а для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю - немає даних. Априпітант слід застосовувати з обережністю цим пацієнтам (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Спосіб введення
Тверді капсули слід ковтати цілими.
EMEND можна приймати з їжею або без їжі.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Одночасне застосування з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом (див. Розділ 4.5).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Пацієнти з помірною та тяжкою печінковою недостатністю
Дані про пацієнтів з помірною печінковою недостатністю обмежені, а для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю - відсутні дані. Таким пацієнтам EMEND слід застосовувати з обережністю (див. Розділ 5.2).
Взаємодія з CYP3A4
ЕМЕНД слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які проходять одночасну пероральну терапію активними речовинами, що метаболізуються переважно за допомогою CYP3A4, і з вузьким діапазоном терапії, таким як циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, альфентаніл, алкалоїди одержуваного споринь, фентаніл та хінідин (див. Розділ 4.5 Крім того, до одночасного застосування з іринотеканом слід підходити з великою обережністю, оскільки поєднання може призвести до підвищення токсичності.
Одночасне застосування з варфарином (субстратом CYP2C9)
У пацієнтів, які отримують хронічну терапію варфарином, слід уважно контролювати Міжнародний нормалізований коефіцієнт (МНВ) під час лікування препаратом ЕМЕНД та протягом 14 днів після кожного 3-денного курсу лікування ЕМЕНД (див. Розділ 4.5).
Одночасний прийом з гормональними контрацептивами
Ефективність гормональних контрацептивів може бути знижена протягом та через 28 днів після введення препарату ЕМЕНД. Під час лікування препаратом ЕМЕНД та протягом 2 місяців після введення останньої дози препарату ЕМЕНД слід застосовувати альтернативні негормональні замісні методи контрацепції (див. Параграф 4.5 ).
Допоміжні речовини
Капсули EMEND містять сахарозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози, мальабсорбції глюкози-галактози або недостатністю сахарази-ізомальтази не повинні приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
L "апрепітант (125 мг / 80 мг) є субстратом, помірним інгібітором та індуктором CYP3A4. L" апрепітант також є індуктором CYP2C9. Під час лікування препаратом ЕМЕНД відбувається інгібування CYP3A4. Після припинення лікування ЕМЕНД спричиняє тимчасову легку індукцію CYP2C9, CYP3A4 та глюкуронізацію. Схоже, що аперпітант не взаємодіє з транспортним Р-глікопротеїном, про що свідчить відсутність взаємодії між апрепітантом і дигоксином.
Вплив апрепітанту на фармакокінетику інших активних речовин
Інгібування CYP3A4
Будучи помірним інгібітором CYP3A4, апрепітант (125 мг / 80 мг) може збільшити плазмові концентрації одночасно введених активних речовин, що метаболізуються CYP3A4. Загальна експозиція одночасно введених субстратів CYP3A4 може збільшитися приблизно до 3 разів протягом 3-денного лікування препаратом EMEND; очікуваний вплив апрепітанту на концентрацію субстратів CYP3A4 у плазмі крові, що вводиться внутрішньовенно, буде нижчим. ЕМЕНД не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом (див. Розділ 4.3). Інгібування CYP3A4 апрепітантом може призвести до підвищення концентрації цих активних речовин у плазмі, що потенційно може спричинити серйозні та небезпечні для життя реакції. Рекомендується обережність при одночасному застосуванні препарату ЕМЕНД та пероральних активних речовин, що метаболізуються переважно за допомогою CYP3A4, а також у вузькому діапазоні терапії, таких як циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, альфентаніл, діерготамін, ерготамін, фентаніл та хінідин (див. Розділ 4.4).
Кортикостероїди
Дексаметазон: Звичайну пероральну дозу дексаметазону слід зменшити приблизно на 50% при одночасному застосуванні з терапевтичною схемою з ЕМЕНД 125 мг / 80 мг. Доза дексаметазону в клінічних дослідженнях, викликаних нудотою та блювотою, викликаних хіміотерапією, була обрана з урахуванням лікарських взаємодій (див. Розділ 4.2). ЕМЕНД, призначений у режимі 125 мг з 20 мг дексаметазону у комбінації перорально на 1 -й день, та ЕМЕНД, що застосовується у дозі 80 мг / добу з 8 мг дексаметазону в комбінації перорально на 2-5 день, збільшив AUC дексаметазону, субстрат CYP3A4 в 2,2 рази в 1 і 5 день.
Метилпреднізолон: Звичайну внутрішньовенну дозу метилпреднізолону слід зменшити приблизно на 25%, а звичайну пероральну дозу метилпреднізолону слід зменшити приблизно на 50% при одночасному застосуванні з терапевтичною схемою EMEND 125 мг / 80 мг. При введенні як частина схеми прийому 125 мг на 1 -й день та 80 мг / день на 2 -й та 3 -й дні, EMEND збільшував AUC метилпреднізолону, субстрату CYP3A4, у 1,3 рази на 1 -й день та у 2,5 рази на 3 -й день, коли метилпреднізолон був вводять одночасно внутрішньовенно у дозах 125 мг на 1 -й день та перорально у дозах 40 мг на 2 -й та 3 -й дні.
Під час продовження лікування метилпреднізолоном AUC метилпреднізолону може знизитися пізніше протягом 2 тижнів після початку прийому дози EMEND через індукуючий вплив апрепітанту на CYP3A4. Очікується, що цей ефект буде більш вираженим при пероральному застосуванні метилпреднізолону.
Хіміотерапевтичні препарати
У фармакокінетичних дослідженнях EMEND при застосуванні за схемою 125 мг / добу на 1 -й день та 80 мг / день на 2 -й та 3 -й день не змінив фармакокінетику доцетакселу, що вводився внутрішньовенно, на 1 -й день, або вінорелбіну, що вводився внутрішньовенно на 1 -й день. або день 8. Оскільки вплив EMEND на фармакокінетику перорально введених субстратів CYP3A4 перевершує вплив EMEND на фармакокінетику внутрішньовенних субстратів CYP3A4, взаємодія з лікарськими засобами хіміотерапії, що вводяться перорально переважно або частково за допомогою CYP3A4 (наприклад, етопозид) Вінорелбін) не слід виключати. Рекомендується обережність і необхідний подальший моніторинг у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що метаболізуються переважно або частково за допомогою CYP3A4 (див. розділ 4.4). або одночасне застосування апрепітанту та іфосфаміду.
Імунодепресанти
Під час 3-денної схеми лікування CINV очікується помірне тимчасове збільшення з наступним незначним зменшенням експозиції імунодепресантів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, циклоспорину, такролімусу, еверолімусу та сиролімусу). Тривалість 3-денної схеми та обмежений час -залежні зміни експозиції, зменшення дози імунодепресантів не рекомендується протягом 3-денного одночасного застосування з EMEND.
Мідазолам
При одночасному застосуванні цих препаратів з EMEND (125 мг / 80 мг) слід враховувати потенційні наслідки збільшення концентрації мідазоламу або інших бензодіазепінів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4 (алпразолам, триазолам).
EMEND збільшив AUC мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A4, у 2,3 рази на 1 -й день та 3,3 рази на 5 -й день, коли одноразова доза 2 мг мідазоламу вводилася у 1 -й та 5 -й день курсу терапії 125 мг EMEND на 1 -й день і 80 мг / добу на 2-5 -й день.
В іншому дослідженні з внутрішньовенним введенням мідазоламу EMEND вводили у дозі 125 мг на 1-й день та 80 мг / день на 2-й та 3-й дні, а 2 мг мідазоламу вводили внутрішньовенно перед введенням 3-денного терапевтичного циклу з EMEND та на 4, 8 та 15 день. EMEND збільшив AUC мідазоламу на 25% на 4 день та зменшив AUC мідазоламу на 19% на 8 день та 4% на 15 день. Ці ефекти не вважалися клінічно важливими.
У третьому дослідженні внутрішньовенного та перорального введення мідазоламу EMEND вводили у дозі 125 мг на 1 -й день та 80 мг / день на 2 -й та 3 -й дні разом з 32 мг ондансетрону на 1 -й день, дексаметазон 12 мг на 1 -й та 8 -й день мг на 2-4 дні. Ця комбінація (EMEND, ондансетрон та дексаметазон) знизила AUC перорального мідазоламу на 16% на 6 день, 9% на 8 день, 7% на 15 день та 17% на 22 день. Ці ефекти не вважалися клінічно важливими.
Подальше дослідження було завершено внутрішньовенним введенням мідазоламу та ЕМЕНД.
Через 1 годину після перорального прийому разової дози EMEND 125 мг внутрішньовенно вводили 2 мг мідазоламу. AUC мідазоламу в плазмі збільшилася в 1,5 рази. Цей ефект не вважався клінічно важливим.
Індукція
Будучи легким індуктором CYP2C9, CYP3A4 та глюкуронізації, апрепітант може знизити концентрацію субстратів у плазмі, очищених цими метаболічними шляхами, протягом двох тижнів після початку лікування. Цей ефект може проявитися лише після закінчення 3 -денного лікування препаратом ЕМЕНД. Для субстратів CYP2C9 та CYP3A4 індукція є тимчасовою з максимальним ефектом через 3-5 днів після закінчення 3-денного лікування препаратом ЕМЕНД. Ефект зберігається протягом кількох днів, потім повільно зменшується і є клінічно незначним. Через два тижні після припинення лікування з EMEND. Помірна індукція глюкуронізації також спостерігається при введенні 80 мг перорально апрепітанту протягом 7 днів. Недостатньо даних щодо впливу на CYP2C8 та CYP2C19. Рекомендується бути обережним при введенні варфарину, аценокумаролу, толбутаміду, фенітоїну чи інших активних речовин, які, як відомо, метаболізуються CYP2C9 протягом цього часового проміжку.
Варфарин
У пацієнтів, які отримують хронічну терапію варфарином, під час лікування препаратом ЕМЕНД та протягом 2 тижнів після кожного 3-денного курсу лікування препаратом ЕМЕНД слід ретельно контролювати протромбіновий час (МНВ) (див. Розділ 4.4). Коли одноразова доза EMEND 125 мг призначалася у 1 -й день та 80 мг / добу на 2 -й та 3 -й день у здорових людей, які стабілізувалися на хронічній терапії варфарином, вплив EMEND на AUC плазми R (+ ) або "(S-) варфарин, визначений на 3-й день; c", однак, було зниженням мінімальної концентрації S (-) варфарину (субстрату CYP2C9) на 34%, що супроводжувалося зниженням INR на 14% через 5 днів після припинення лікування НАПРАВИТИ.
Толбутамід
При введенні у дозі 125 мг на 1 -й день та 80 мг / день на 2 -й та 3 -й дні EMEND зменшив AUC толбутаміду (субстрату CYP2C9) на 23% на 4 -й день, на 28% на 8 -й день та на 15% на 15 день, коли одноразово 500 мг толбутаміду вводили перорально перед введенням 3-денного курсу лікування EMEND та на 4, 8 та 15 день.
Гормональні контрацептиви
Ефективність гормональних контрацептивів може бути знижена протягом та протягом 28 днів після введення препарату ЕМЕНД. Під час лікування препаратом ЕМЕНД та протягом 2 місяців після введення останньої дози препарату ЕМЕНД слід застосовувати альтернативні негормональні методи заміщення.
У клінічному дослідженні одноразові дози пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол та норетиндрон, вводилися з 1 -го по 21 -й день із застосуванням препарату ЕМЕНД, за схемою 125 мг на 8 -й день та 80 мг / день на 9 -й та 10 -й дні з ондансетроном 32. внутрішньовенно. мг на 8 -й день та пероральний дексаметазон у дозах 12 мг на 8 -й день та 8 мг / день на 9, 10 та 11. дні. Протягом 9-21 днів у цьому дослідженні було зменшено до 64 % найнижчих концентрацій етинілестрадіолу та зниження до 60% мінімальних концентрацій норетиндрону.
Антагоністи 5-HT3
У клінічних дослідженнях взаємодії апрепітант не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику ондансетрон, гранісетрон або гідродоласетрон (активний метаболіт доласетрон).
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику апрепітанту
Одночасне застосування препарату ЕМЕНД з активними речовинами, що пригнічують активність CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном та інгібіторами протеаз) слід розглядати з обережністю, оскільки очікується, що комбінація призведе до кількохкратного збільшення концентрації апрепітанту у плазмі крові (див. розділ 4.4).
Слід уникати одночасного введення ЕМЕНД з активними речовинами, сильними індукторами активності CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом), оскільки комбінація призводить до зниження концентрації апрепітанта в плазмі, що може призвести до зниження ефективності. EMEND з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum) не рекомендується.
Кетоконазол
При одноразовому застосуванні 125 мг апрепітанту на 5-й день 10-денного курсу терапії кетоконазолом, сильним інгібітором CYP3A4, у дозі 400 мг / добу AUC апрепітанту збільшилася приблизно на 5, а середня кінцевий період напіввиведення апрепітанту збільшився приблизно в 3 рази.
Рифампіцин
При призначенні одноразової дози апрепітанту 375 мг на 9 день 14-денного курсу терапії 600 мг / день рифампіцину, сильного індуктора CYP3A4, "AUC апрепітанта знизився на 91%, а" середній кінцевий період напіввиведення зменшився на 68%.
Педіатричне населення
Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.
04.6 Вагітність та період лактації
Контрацепція у чоловіків і жінок
Ефективність гормональних контрацептивів може бути знижена протягом та протягом 28 днів після введення препарату ЕМЕНД. Під час лікування препаратом ЕМЕНД та протягом 2 місяців після введення останньої дози препарату ЕМЕНД слід застосовувати альтернативні негормональні замісні методи контрацепції (див. 4.4 та 4.5).
Вагітність
Клінічні дані про застосування апрепітанту під час вагітності відсутні.Потенціал репродуктивної токсичності апрепітанту не був повністю охарактеризований, оскільки рівні експозиції вище терапевтичної експозиції у дозі 125 мг не могли бути досягнуті у дослідженнях на тваринах. / 80 мг у людей. Ці дослідження не вказували на прямі чи непрямі шкідливі наслідки щодо вагітності, ембріонально-плодового розвитку, пологів чи постнатального розвитку (див. Розділ 5.3). Потенційний вплив на відтворення змін регуляції нейрокінів невідомий. ЕМЕНД не слід застосовувати під час вагітності, якщо це явно не потрібно.
Час годування
Аперпітант виділяється з молоком щурів під час лактації.Невідомо, чи виділяється апрепітант з жіночим молоком; тому годування груддю не рекомендується під час терапії препаратом ЕМЕНД.
Родючість
Потенціал впливу апрепітанту на фертильність не був повністю охарактеризований як вищий, ніж терапевтичний рівень експозиції у людей, не може бути досягнутий у дослідженнях на тваринах. Ці дослідження фертильності не вказували на прямі чи непрямі шкідливі наслідки у відношенні шлюбної здатності, фертильності, ембріона / розвиток плоду, кількість і рухливість сперматозоїдів (див. розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
EMEND може незначно вплинути на здатність керувати автомобілем, їздити на велосипеді або працювати з механізмами. Після введення препарату ЕМЕНД можуть виникнути запаморочення та втома (див. Розділ 4.8).
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Профіль безпеки апрепітанту оцінювали приблизно у 6500 дорослих у більш ніж 50 дослідженнях та 184 дітей та підлітків у 2 пілотних педіатричних клінічних дослідженнях.
Найбільш поширеними побічними реакціями, про які повідомлялося з більш високою частотою у дорослих, які отримували апрепітант, ніж зі стандартною терапією у пацієнтів, які отримували високоеметогенну хіміотерапію (ГЕК), були: гикавка (4,6% проти 2,9%), збільшення аланінамінотрансферази (АЛТ) (2,8% проти 1,1%), диспепсія (2,6%проти 2,0%), запор (2,4%проти 2,0%), головний біль (2,0%проти 1,8%) та зниження апетиту (2,0%проти 0,5%). Частота пацієнтів, які отримували апрепітант, ніж зі стандартною терапією, у пацієнтів, які отримували помірно еметогенну хіміотерапію (МЕК), була втомою (1,4% проти 0,9%).
Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося з більш високою частотою у педіатричних пацієнтів, які отримували апрепітант, ніж у режимі контролю одночасно з призначенням хіміотерапії еметогенного раку, були гикавка (3,3%проти 0,0%) та припливи крові (1,1%) проти 0,0% ).
Таблиця зі списком побічних реакцій
Наступні побічні реакції були виявлені в аналізі досліджень HEC та MEC з більш високою частотою застосування апрепітанту, ніж той, що повідомлявся при стандартній терапії у дорослих або педіатричних пацієнтів або у постмаркетинговому застосуванні. Категорії частот, наведені в таблиці, базуються на дослідженнях та проводилися у дорослих; частоти, які спостерігалися в педіатричних дослідженнях, були подібними або нижчими, якщо це не зазначено у таблиці. Деякі менш поширені побічні реакції у дорослого населення не спостерігалися у педіатричних дослідженнях.
Частоти визначаються як: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100,
† Нудота та блювота були параметрами ефективності протягом перших 5 днів після хіміотерапії, а потім повідомлялися лише як побічні ефекти.
Опис окремих побічних реакцій
Профіль побічних реакцій у дорослих під час багатоциклового продовження досліджень з HEC та MEC до 6 додаткових циклів хіміотерапії був загалом подібним до того, що спостерігався у 1-му циклі.
У додатковому клінічному дослідженні з активним контролем у 1169 дорослих пацієнтів, які отримували апрепітант та ГЕК, профіль побічних реакцій був загалом подібним до такого, що спостерігався в інших дослідженнях ГЕК з апрепітантом.
Додаткові побічні реакції спостерігалися у дорослих пацієнтів, які отримували апрепітант від післяопераційної нудоти та блювоти (PONV) з частотою вищою, ніж повідомлялося з ондансетроном: біль у верхній частині живота, аномалії аускультації живота, запор *, дизартрія, задишка, гіпестезія, безсоння, міоз, нудота, порушення чутливості, шлунковий дискомфорт, субклюзія *, зниження гостроти зору, хрипи.
* Повідомляється про пацієнтів, які приймають більш високі дози апрепітанту.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. , веб -сайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозування
У разі передозування лікування препаратом ЕМЕНД слід припинити, проводити моніторинг стану пацієнта та вживати загальних підтримуючих заходів. Через протиблювотну дію апрепітанту, блювота, спричинена ліками, може бути неефективною.
Априпітант неможливо видалити за допомогою гемодіалізу.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: протиблювотні та протинабрякові засоби, код АТС: A04AD12
Аперпітант є селективним антагоністом речовини Р людини з високою спорідненістю до рецепторів нейрокініну 1 (NK1).
Триденне лікування апрепітантом у дорослих
У 2 рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях за участю 1094 дорослих пацієнтів, які отримували хіміотерапію, включаючи цисплатин ≥ 70 мг / м2, апрепітант у поєднанні з лікуванням ондансетроном / дексаметазоном (див. Розділ 4.2) порівнювали зі стандартним (плацебо плюс ондансетрон 32 мг внутрішньовенно призначається в 1 -й день плюс 20 мг дексаметазону перорально у 1 -й день та 8 мг двічі на день у 2 -й та 4 -й дні). Хоча у клінічних дослідженнях застосовували внутрішньовенну дозу ондансетрону 32 мг, це більше не рекомендована доза. Подивіться інформацію про продукт для вибраного антагоніста 5-HT3 для отримання відповідної дози.
Ефективність базувалася на оцінці наступного комплексного вимірювання: повна відповідь (визначається як відсутність епізодів блювоти та відсутність застосування рятувальної терапії) переважно протягом 1 -го циклу.Результати оцінювали для кожного окремого дослідження та для 2 об’єднаних досліджень.
Підсумок основних результатів дослідження на основі комбінованого аналізу наведено у Таблиці 1.
Таблиця 1
Відсоток дорослих пацієнтів, які отримують високометогенну хіміотерапію
і хто відповів на лікування за групою лікування та фазою - Цикл 1
* Довірчі інтервали були розраховані без коригувань щодо статі та супутньої хіміотерапії, раніше включених до первинного аналізу коефіцієнтів шансів та логістичних моделей.
† Один пацієнт у групі лікування априпітаном мав дані лише у гострій фазі і був виключений із загального та затримкового фазового аналізу; один пацієнт у стандартній групі лікування мав дані лише у відстроченій фазі та був виключений із глобального аналізу та з аналіз гострої фази.
Статистично значущі відмінності в ефективності також спостерігалися у кожному з 2 окремих досліджень.
У тих самих двох клінічних дослідженнях 851 дорослий пацієнт продовжив багаторазове продовження курсу до 5 додаткових курсів хіміотерапії. Ефективність апрепітантної терапії, очевидно, зберігалася протягом усіх курсів.
У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні загалом 866 дорослих пацієнтів (864 жінки та 2 чоловіки), які отримували хіміотерапію циклофосфамідом 750-1 500 мг / м2 або циклофосфамідом 500-1 500 мг / м2 та доксорубіцином (≤ 60 мг / м2) ) або епірубіцин (≤ 100 мг / м2), апрепітант у поєднанні з ондансетроном / дексаметазоном (див. розділ 4.2) порівнювали зі стандартною терапією [плацебо плюс ондансетрон 8 мг перорально (двічі на 1 -й день та кожні 12 годин на 2 -й та 3 -й день) плюс дексаметазон 20 мг перорально на 1 -й день].
Ефективність оцінювали на основі складеної міри: повна відповідь (визначається як відсутність епізодів блювоти та відсутність застосування рятувальної терапії) переважно протягом 1 -го циклу.
Підсумок основних результатів дослідження наведено у таблиці 2.
Таблиця 2
Відсоток дорослих пацієнтів, які отримують помірно еметогенне хіміотерапевтичне лікування та реагують на лікування за групами та фазами лікування - Цикл 1
* Довірчі інтервали були розраховані без коригування вікової категорії (
† Один пацієнт у групі лікування априпітаном мав дані лише про гостру фазу і був виключений із загального та затримкового фазового аналізу.
У цьому ж клінічному дослідженні 744 дорослих пацієнта продовжили багаторазове продовження курсу хіміотерапії до 3-х курсів. Ефективність апрепітантної терапії, очевидно, зберігалася протягом усіх курсів.
У другому багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні з паралельними групами лікування апрепітантом порівнювали зі стандартною терапією у 848 дорослих пацієнтів (652 жінки, 196 чоловіків), які отримували хіміотерапію будь-якою внутрішньовенною дозою оксаліплатину., Карбоплатину, епірубіцину. , ідарубіцин, іфосфамід, іринотекан, даунорубіцин, доксорубіцин; внутрішньовенне введення циклофосфаміду; або внутрішньовенне введення цитарабіну (> 1 г / м2). Пацієнти, які отримували апрепітант, отримували хіміотерапію для різних типів раку, що складає 52% пацієнтів з раком молочної залози, 21% з різними типами раку шлунково -кишкового тракту, включаючи колоректальний рак, 13% з раком легенів і 6% з різними типами гінекологічного раку. Аперпітант у поєднанні з ондансетроном / дексаметазоном (див. Розділ 4.2) порівнювали зі стандартною терапією [плацебо з пероральним застосуванням ондансетрону 8 мг (двічі на 1 -й день та кожні 12 годин на 2 -й та 3 -й день) плюс 20 мг дексаметазону перорально на 1 -й день].
Ефективність ґрунтувалася на оцінці таких первинних та ключових вторинних кінцевих точок: відсутність блювоти у загальному періоді (від 0 до 120 годин після хіміотерапії), оцінка безпеки та переносимості лікування нудоти та блювоти, спричиненої хіміотерапією (CINV) з апрепітант і повна відповідь (визначається як відсутність блювоти та рятувальної терапії) за загальний період (від 0 до 120 годин після хіміотерапії). Крім того, відсутність значної нудоти за весь період (від 0 до 120 годин після хіміотерапії) оцінюється як дослідницька кінцева точка, як у гострій, так і у відкладеній фазі, як пост-хок-аналіз.
Підсумок основних результатів дослідження наведено у таблиці 3.
Таблиця 3
Відсоток дорослих пацієнтів, які відповіли за групами лікування та фазою дослідження 2 - цикл 1 Помірно еметогенна хіміотерапія
* Інтервали довіри були розраховані без коригувань за статтю та регіоном, які були включені до первинного аналізу за допомогою логістичних моделей.
Користь комбінованої терапії з апрепітантом у всій досліджуваній популяції була зумовлена переважно результатами, які спостерігалися у пацієнтів з поганим контролем зі стандартною терапією, а також у жінок, хоча результати були чисельно кращими незалежно від віку, типу пухлини чи статі. Повна відповідь на апрепітант та стандартну терапію була досягнута у 209 із 324 (65%) та 161 із 320 (50%) жінок та 83 із 101 (82%) та 68 з 87 (78%) чоловіків відповідно.
Педіатричне населення
У рандомізованому подвійному сліпому клінічно активному контрольованому клінічному дослідженні у 302 дітей та підлітків (віком від 6 місяців до 17 років), які отримували помірно або високоеметогенну хіміотерапію, апрепітантну схему порівнювали з контрольною для профілактики CINV. Ефективність режиму апрепітанта оцінювали в одному циклі (цикл 1.) Пацієнти мали можливість отримувати відкритий апрепітант у наступних циклах (необов’язкові цикли 2-6); Однак у цих необов’язкових циклах ефективність не оцінювалася. Режим апрепітанта для підлітків у віці 12–17 років (n = 47) передбачав пероральний прийом капсул 125 мг EMEND перорально на 1-й день та введення 80 мг / день на 2-й день та 3 у комбінації з ондансетроном у перший день. Апрепітантна схема для дітей віком від 6 місяців до 12 років (n = 105) полягала у введенні порошку ЕМЕНД для пероральної суспензії 3,0 мг / кг (до 125 мг) перорально 1-й день і 2,0 мг / кг (до 80 мг) перорально на 2-й та 3-й день у поєднанні з ондансетроном на 1-й день. Контроль режиму у підлітків віком 12-17 років (n = 48) та дітей віком від 6 місяців до 12 років (n = 102) складалися з введення плацебо замість апрепітанта у 1, 2 та 3 день у поєднанні з ондансетроном у перший день. EMEND або плацебо та ондансетрон отримували відповідно 1 годину та 30 хвилин на початку хіміотерапії. Внутрішньовенне введення дексаметазону було дозволено у контексті протиблювотного режиму для педіатричних пацієнтів обох вікових груп, на розсуд лікаря. Педіатричним пацієнтам, які отримували апрепітант, потрібно було зменшити (50%) дозу дексаметазону. Зменшення дози для педіатричних пацієнтів, які отримували контрольний режим, не планувалося. З педіатричних пацієнтів 29% у режимі апрепітанта та 28% у контрольному режимі використовували дексаметазон як компонент схеми 1 -го циклу.
Антиеметичну активність препарату ЕМЕНД оцінювали протягом 5 днів (120 годин) після початку хіміотерапії у перший день. Первинною кінцевою точкою була повна відповідь під час затримки фази (через 25–120 годин після початку) хіміотерапії у 1-му циклі. Резюме основних результатів дослідження наведено у таблиці 4.
Таблиця 4
Кількість (%) педіатричних пацієнтів з повною відповіддю і без блювоти за групами лікування та фазою-Цикл 1 (популяція, яка має намір лікувати)
Орієнтовний час до першого епізоду блювоти після початку хіміотерапії був довшим для апрепітанта (середній час очікування до першого епізоду блювоти - 94,5 години), ніж для контрольної групи (середній час до першого епізоду блювоти - 26, 0 годин).
"Аналіз ефективності для субпопуляцій у циклі 1 показав, що незалежно від вікової категорії, статі, застосування дексаметазону для протиблювотної профілактики та" еметогенності хіміотерапії, апрепітантна схема дозволила краще контролювати. Порівняно з контрольною схемою для повних кінцевих точок відповіді.
05.2 Фармакокінетичні властивості
Аперпітант проявляє нелінійну фармакокінетику. І кліренс, і абсолютна біодоступність зменшуються із збільшенням дози.
Поглинання
Середня абсолютна біодоступність перорального застосування апрепітанту становить 67% для капсули 80 мг та 59% для капсули 125 мг. Середня пікова концентрація апрепітанту в плазмі (Cmax) настала приблизно через 4 години (tmax). Оральний прийом капсули зі стандартним сніданком приблизно 800 Ккал призвів до збільшення AUC апрепітанту до 40%. Це збільшення не вважається клінічно значущим.
Фармакокінетика апрепітанту нелінійна у всьому діапазоні клінічних доз. У здорових молодих людей збільшення AUC0-? між 80 мг і 125 мг в разових дозах, які вводилися годуючим людям, це було на 26% вище пропорційності дози.
Після перорального введення одноразової дози EMEND 125 мг на 1-й день та 80 мг один раз на день на 2-й та 3-й дні AUC0-24h (середнє значення ± SD) становило 19,6 ± 2,5 мкг • год / мл та 21,2 ± 6,3 мкг • год / мл у 1 та 3 дні відповідно. Cmax становив 1,6 ± 0,36 мкг / мл та 1,4 ± 0, 22 мкг / мл у 1 та 3 дні відповідно.
Розповсюдження
Аперпітант зв’язується з білками в середньому на 97%. Середній геометричний видимий рівноважний об’єм розподілу (Vdss) становить приблизно 66 л у людини.
Біотрансформація
Аперпітант інтенсивно метаболізується. У здорових молодих дорослих приблизно 19% радіоактивності, присутньої у плазмі крові, припадає на апрепітант протягом 72 годин після введення дози 100 мг [14С] -фосапрепітану, проліку апрепітанту., Що свідчить про значну присутність. метаболітів у плазмі. У плазмі крові людини було виявлено 12 метаболітів апрепітанту. лише слабкі ознаки активності в пробірці мікросоми печінки людини вказують на те, що апрепітант метаболізується переважно за допомогою CYP3A4 з потенційним незначним внеском CYP1A2 та CYP2C19.
Ліквідація
Аперпітант не виділяється із сечею у незміненому вигляді. Метаболіти виводяться із сечею та калом шляхом виділення з жовчю. Після одноразової 100 мг внутрішньовенної дози [14C] -фосапрепітанта, проліку апрепітанту, здоровим людям 57% радіоактивності виявлено у сечі та 45% у фекаліях.
Плазмовий кліренс апрепітанту залежить від дози, зменшується зі збільшенням дози і коливається приблизно від 60 до 72 мл / хв у межах терапевтичного вікна. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 9-13 годин.
Фармакокінетика в особливих популяціях
Літні громадяниПісля перорального введення 125 мг одноразової дози апрепітанту на 1-й день та 80 мг 1 раз на день у 2-5-й день AUC0-24 год апрепітанту на 21% вищий на 1-й день та на 36% на 5-й день у літніх людей (≥ 65 років) порівняно з молодими людьми. Cmax був на 10% вищим на 1 -й день і на 24% вище на 5 -й день у літніх людей, ніж у молодих дорослих. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Для пацієнтів літнього віку коригування дози EMEND не потрібне.
Секс: Після перорального прийому одноразової дози апрепітанту 125 мг, Cmax апрепітанту був у жінок на 16% вищим, ніж у чоловіків. Період напіввиведення апрепітанту у жінок на 25% коротший, ніж у чоловіків, і його tmax досягається приблизно в той же час. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Не потрібно коригувати дозу EMEND залежно від статі.
Порушення функції печінки: Помірне порушення функції печінки (клас А за Чайлдом-П’ю) не впливає на фармакокінетику апрепітанту в клінічно значущому ступені. Для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю коригування дози не потрібне. На підставі наявних на даний момент даних неможливо зробити висновок про вплив помірної печінкової недостатності (клас В за Чайлдом-П’ю) на фармакокінетику апрепітанту. ).).
Порушення функції нирок: Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (CrCl
У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю AUC загального апрепітанту (незв’язаного та зв’язаного з білками) зменшився на 21%, а Cmax знизився на 32% порівняно зі здоровими людьми. У пацієнтів із ШОЕ, які проходять гемодіаліз, AUC0-? Загального апрепітанту зменшився на 42%, а Cmax знизився на 32%. Через помірне зниження зв'язування апрепітанту з білками у пацієнтів з нирковою недостатністю, AUC незв'язаного фармакологічно активного препарату не суттєво змінилася у пацієнтів з нирковою недостатністю порівняно зі здоровими людьми. щодо фармакокінетики апрепітанту; менше 0,2% дози було виявлено у діалізаті.
Для пацієнтів з нирковою недостатністю або для пацієнтів із ШОЕ, які проходять гемодіаліз, коригування дози EMEND не потрібне.
Педіатричне населення: У контексті 3-денного курсу введення апрепітантних капсул (125/80/80 мг) пацієнтам-підліткам (віком 12-17 років) призвело до того, що AUC0-24 год перевищила 17 мкг • год/мл день 1 з концентраціями (Cmin) наприкінці 2 та 3 днів вище 0,4 мкг / мл у більшості пацієнтів. Середня пікова концентрація в плазмі (Cmax) становила приблизно 1,3 мкг / мл на 1 день і була досягнута приблизно через 4 години. У контексті 3-денного курсу введення порошку апрепітанту для пероральної суспензії (3/2/2 мг/кг) у пацієнтів віком від 6 місяців до 12 років призвело до збільшення AUC0-24 год при 17 мкг • год / мл на 1 -й день з концентраціями (Cmin) в кінці 2 -го та 3 -го днів вище 0,1 мкг / мл у більшості пацієнтів. Середня пікова концентрація в плазмі (Cmax) становила приблизно 1,2 мкг / мл на 1 день і досягалася між 5 і 7 годинами.
Популяційний фармакокінетичний аналіз введення апрепітанту педіатричним пацієнтам (у віці від 6 місяців до 17 років) показує, що стать та раса не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику апрепітанту.
Взаємозв’язок концентрації та ефекту
Дослідження позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у здорових молодих чоловіків, які використовували високоспецифічні маркери рецепторів NK1, показали, що апрепітант проникає в мозок і займає рецептори NK1 в залежності від дози та концентрації у плазмі. 3-денний терапевтичний курс з EMEND у дорослих призводить до зайнятості рецепторів NK1 мозку більше ніж на 95%.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Неклінічні дані не виявляють небезпеки для людини на основі звичайних досліджень токсичності одноразової та повторної дози, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, репродуктивної токсичності та токсичності для розвитку. Однак слід зазначити, що системна експозиція у гризунів була подібною або навіть нижчою, ніж терапевтичний вплив на людину в дозі 125 мг / 80 мг. Зокрема, хоча у репродуктивних дослідженнях не було виявлено жодного негативного впливу на рівень опромінення людини, опромінення тварин недостатньо для адекватної оцінки ризику для людини.
У дослідженні токсичності для підлітків на щурах, які отримували лікування від постнатального дня 10 до 63 -го дня, апрепітант викликав «раннє відкриття піхви у самок, починаючи з 250 мг / кг двічі на день, і затримку відділення крайньої плоті у самок тварин. немає ніяких доказів клінічно значущого впливу. У дослідженні токсичності для неповнолітніх у собак, яких лікували з 14 -го дня до 42 -го після пологів, спостерігалося зменшення маси яєчок та розміру клітин Лейдіга у самців у дозі 6 мг / кг / добу та збільшення маси матки, гіпертрофія матки а шийка матки та набряк тканин піхви спостерігалися у зразків жіночої статі, починаючи з 4 мг / кг / добу. Не було "запасу" для клінічно значущого впливу апрепітанту. Для короткочасного лікування відповідно до рекомендованого режиму дозування ці дані вважаються малоймовірними для клінічного значення.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Вміст капсули
Сахароза
Мікрокристалічна целюлоза (E 460)
Гідроксипропілцелюлоза (Е 463)
Лаурилсульфат натрію
Оболонка капсули (125 мг)
Желе
Діоксид титану (E 171)
Червоний оксид заліза (E 172)
Жовтий оксид заліза (E 172)
Оболонка капсули (80 мг)
Желе
Діоксид титану (E 171)
Друкарська фарба
Шелак
Гідроксид калію
Чорний оксид заліза (E 172)
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
4 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
Доступні різні види упаковки, включаючи різні рецептури.
Алюмінієвий блістер з однією капсулою по 80 мг.
Алюмінієвий блістер з двома капсулами по 80 мг.
5 алюмінієвих блістерів, кожна з однією капсулою по 80 мг.
Алюмінієвий блістер з однією капсулою 125 мг.
5 алюмінієвих блістерів, кожна з однією капсулою по 125 мг.
Алюмінієвий блістер з однією капсулою по 125 мг та двома капсулами по 80 мг.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок щодо утилізації.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Ходдесдон
Хартфордшир EN11 9BU
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/03/262/001
ЄС/1/03/262/002
ЄС/1/03/262/003
ЄС/1/03/262/004
ЄС/1/03/262/005
ЄС/1/03/262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 11 листопада 2003 року
Дата останнього оновлення: 22 вересня 2008 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
23 березня 2016 року
