Діючі речовини: паліперидон
INVEGA 1,5 мг таблетки з пролонгованим вивільненням
INVEGA 3 мг таблетки з пролонгованим вивільненням
INVEGA 6 мг таблетки з пролонгованим вивільненням
INVEGA 9 мг таблетки з пролонгованим вивільненням
INVEGA 12 мг таблетки з пролонгованим вивільненням
Показання Для чого використовується Invega? Для чого це?
INVEGA містить діючу речовину паліперидон, що належить до класу антипсихотичних препаратів.
INVEGA використовується для лікування шизофренії у дорослих та підлітків від 15 років.
Шизофренія - це розлад, симптоми якого включають: чути звуки або голоси, бачити або відчувати речі, яких немає, мати неправильні переконання або бути незвично підозрілим, мати тенденцію бути ізольованим, викликати незв’язне мовлення та поведінково -емоційне ущільнення. з цим розладом також може відчувати себе пригніченим, тривожним, винним або напруженим.
INVEGA також використовується для лікування шизоафективного розладу у дорослих.
Шизоафективний розлад - це психічний стан, при якому людина відчуває поєднання симптомів шизофренії (як зазначено вище) на додаток до симптомів, пов’язаних з розладами настрою (збудження, смуток, збудження, відволікання, сонливість, балакучість, втрата інтересу до занять сном) багато або занадто мало, занадто багато або занадто мало і повторювані суїцидальні думки) INVEGA може допомогти полегшити симптоми хвороби і зупинити їх повернення.
Протипоказання Коли Інвега не слід застосовувати
Не приймайте INVEGA
- якщо у вас алергія на паліперидон, рисперидон або будь -який інший інгредієнт цього препарату
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Invega
- Перед тим, як приймати INVEGA, проконсультуйтеся зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою.Пацієнтів з шизоафективним розладом, які лікуються цим препаратом, слід ретельно контролювати на предмет можливого переходу від маніакальних до депресивних симптомів.
- Цей препарат не вивчався у літніх пацієнтів з деменцією. Однак літні пацієнти з деменцією, які отримують інші подібні види ліків, можуть мати підвищений ризик інсульту або смерті (див. Розділ «Можливі побічні ефекти»).
- Якщо у вас хвороба Паркінсона або деменція.
- Якщо у вас коли -небудь діагностували захворювання, симптоми якого включають підвищення температури та скутість м’язів (також званий нейролептичний злоякісний синдром).
- Якщо у вас коли -небудь були ненормальні рухи язиком або обличчям (тардивна дискінезія). Ви повинні знати, що обидва ці останні захворювання можуть бути викликані цим типом ліків.
- Якщо ви знаєте, що у вас в минулому були низькі рівні лейкоцитів (які можуть бути спричинені або не спричинені іншими ліками).
- Якщо ви діабетик або схильні до діабету.
- Якщо у вас хвороба серця або ви проходите лікування від хвороби серця, яка має тенденцію знижувати артеріальний тиск.
- Якщо ви страждаєте на епілепсію.
- Якщо у вас є проблеми з ковтанням, шлунок або кишечник, які зменшують вашу здатність ковтати або пропускати їжу за допомогою нормальної дефекації.
- Якщо ви страждаєте захворюваннями, пов’язаними з діареєю.
- Якщо у вас проблеми з нирками.
- Якщо у вас проблеми з печінкою.
- Якщо у вас тривала та / або болюча ерекція.
- Якщо вам важко контролювати температуру ядра або надмірну температуру.
- Якщо у вас аномально підвищений рівень гормону пролактину в крові або якщо у вас можлива пролактин-залежна пухлина.
- Якщо ви або хтось інший у вашій родині має в анамнезі тромби (тромби), оскільки антипсихотичні препарати були пов’язані з утворенням тромбів.
Якщо у вас є будь -яке з цих станів, поговоріть зі своїм лікарем, щоб він оцінив, чи потрібно коригувати або контролювати дозування протягом певного періоду.
Оскільки в пацієнтів, які приймають INVEGA, дуже рідко спостерігається небезпечно низька кількість певного типу лейкоцитів, необхідних для боротьби з інфекціями в крові, лікар може перевірити кількість лейкоцитів.
INVEGA може викликати збільшення ваги.
Значне збільшення ваги може негативно позначитися на здоров’ї. Ваш лікар повинен регулярно перевіряти вашу вагу. Оскільки у пацієнтів, які приймали INVEGA, спостерігався цукровий діабет або погіршення наявного цукрового діабету, лікар повинен перевірити наявність підвищеного рівня цукру в крові. У пацієнтів із вже наявним цукровим діабетом слід регулярно контролювати рівень глюкози в крові.
Під час "очної операції" через помутніння кришталика (катаракта) зіниця (чорне коло в центрі ока) може не збільшитися за необхідності в розмірі.Також райдужна оболонка (забарвлена частина ока) може стати в’ялою під час операції, що може спричинити пошкодження ока. Якщо ви плануєте операцію на очах, обов’язково повідомте свого офтальмолога, що ви приймаєте ці ліки.
Діти та підлітки
INVEGA не слід застосовувати дітям та підліткам до 15 років для лікування шизофренії.
INVEGA не слід застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років для лікування шизоафективного розладу.
Це тому, що невідомо, чи безпечний чи ефективний INVEGA у цих вікових групах.
Взаємодії Які ліки або продукти харчування можуть змінити дію препарату Інвега
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте або нещодавно приймали інші ліки.
Коли цей препарат приймається разом з деякими серцевими препаратами, які контролюють серцевий ритм, або іншими ліками, такими як антигістамінні препарати, протималярійні засоби або інші нейролептики, можуть виникнути порушення в електричній функції серця.
Оскільки цей лікарський засіб діє переважно на мозок, втручання в інші ліки (або алкоголь), що діють на мозок, може виникнути через адитивного впливу на функцію мозку. Оскільки це ліки може знизити артеріальний тиск, будьте обережні під час прийому цього ліки. інші ліки, що знижують артеріальний тиск.
Цей препарат може зменшити дію ліків, що використовуються для лікування хвороби Паркінсона та синдрому неспокійних ніг (наприклад, леводопи).
На ефекти цього ліки може вплинути, якщо ви приймаєте ліки, які впливають на швидкість випорожнення кишечника (наприклад, метоклопрамід).
Подумайте про зменшення дози цього препарату при одночасному застосуванні з вальпроатом.
Одночасне застосування перорального рисперидону з цим лікарським засобом не рекомендується, оскільки поєднання цих двох ліків може призвести до збільшення побічних ефектів.
INVEGA з алкоголем
Уникайте вживання алкоголю під час прийому цього ліки.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте народження дитини, зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат. Не слід приймати ці ліки під час вагітності, якщо ви не обговорили це зі своїм лікарем. У новонароджених немовлят, матерів, які вживали паліперидон в останньому триместрі (останні три місяці вагітності), можуть виникати такі симптоми: тремтіння, скутість та / або слабкість м’язів, сонливість, збудження, проблеми з диханням та утруднення при годуванні. у дитини є будь -який з цих симптомів, можливо, вам доведеться звернутися до лікаря.
Уникайте грудного вигодовування під час прийому цього препарату.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Під час лікування цим препаратом можуть виникнути запаморочення та проблеми із зором (див. Розділ «Можливі побічні ефекти»). Це слід враховувати у випадках, коли потрібна повна пильність, наприклад, при керуванні автомобілем або роботі з механізмами.
Таблетки INVEGA 3 мг містять лактозу
Таблетки цього препарату по 3 мг містять лактозу, тип цукру. Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей препарат.
Доза, спосіб та час введення Як використовувати Invega: дозування
Приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар, фармацевт або медсестра
Застосування у дорослих
Рекомендована доза для дорослих - 6 мг 1 раз на день, яку слід приймати вранці. Ваш лікар може збільшити або зменшити дозу в діапазоні від 3 мг до 12 мг один раз на день при шизофренії або від 6 мг до 12 мг один раз на день при шизоафективному розладі. Це залежить від того, як ліки діють на неї.
Застосування у підлітків
Рекомендована початкова доза для лікування шизофренії у підлітків віком від 15 років становить 3 мг 1 раз на добу, що приймаються вранці.
Для підлітків з масою тіла 51 кг і більше дозу можна збільшити в межах від 6 мг до 12 мг один раз на день.
Для підлітків з масою тіла менше 51 кг дозу можна збільшити до 6 мг один раз на день.
Ваш лікар прийме правильну дозу для вас. Ваша доза залежить від того, як ліки діють на вас.
Як і коли приймати INVEGA
Цей препарат слід приймати всередину, таблетку слід ковтати цілою, запиваючи водою або іншою рідиною. Його не можна розжовувати, ділити або подрібнювати.
Ці ліки слід приймати щоранку під час сніданку або натщесерце, але так само кожен день. Не чергуйте прийом ліків один день натщесерце, а наступний - на ситий шлунок.
Активний інгредієнт, паліперидон, розчиняється після проковтування, і оболонка таблетки виводиться з організму у вигляді відходів.
Пацієнти з проблемами нирок
Виходячи з функції нирок, лікар може скоригувати дозу цього препарату.
Літні громадяни
Ваш лікар може зменшити дозу ліків у разі зниження функції нирок
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Invega
Якщо ви прийняли більше INVEGA, ніж слід
Негайно зверніться до лікаря. Ви можете відчувати сонливість, втому, ненормальні рухи тіла, проблеми зі стоянням і ходьбою, запаморочення, викликане низьким кров'яним тиском і ненормальним серцебиттям.
Якщо ви забули прийняти INVEGA
Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу. Якщо ви пропустили таблетку, прийміть наступну дозу наступного дня. Якщо ви пропустите дві або більше доз, зверніться до лікаря.
Якщо Ви припините прийом INVEGA
Не припиняйте прийом INVEGA, оскільки ви втратите дію препарату. Не слід припиняти прийом ліків, якщо це не попросить лікар, оскільки симптоми можуть повернутися.
Якщо у вас є інші питання щодо прийому цього препарату, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Invega
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх
Негайно повідомте лікаря, якщо:
- Ви думаєте, що у вас є згустки крові у венах, особливо на ногах (симптоми включають набряк, біль та почервоніння ніг), які можуть рухатися по судинах до легенів, викликаючи біль у грудях та утруднене дихання. Якщо ви помітили будь -який із цих симптомів, негайно зверніться до лікаря.
- Ви маєте деменцію і помічаєте раптову зміну свого психічного стану або "раптову слабкість або оніміння обличчя, рук або ніг, особливо з одного боку, або якщо ваша мова незрозуміла, навіть якщо на короткий час. Вони можуть". бути ознаками інсульту.
- мати лихоманку, скутість м’язів, пітливість або знижений рівень свідомості (розлад, який називається «нейролептичний злоякісний синдром»). Може знадобитися негайне медичне лікування.
- Він чоловік і має тривалу або болючу ерекцію. Цей стан називається пріапізмом. Може знадобитися негайне лікування.
- У нього мимовільні ритмічні рухи язиком, ротом та обличчям. Можливо, буде потрібно припинити застосування паліперидону
- У вас важка алергічна реакція, що характеризується лихоманкою, набряком рота, обличчя, губ або язика, задишкою, сверблячкою, висипом на шкірі та іноді падінням артеріального тиску (що відповідає «анафілактичній реакції»).
Дуже часто: може вразити більш ніж 1 з 10 користувачів
- труднощі з засипанням або засинанням
- паркінсонізм. Цей стан може включати: повільні або порушені рухи тіла, відчуття скутості або напруги м’язів (змушуючи рухи відриватись), а іноді - відчуття руху, яке завмирає, а потім відновлюється. Інші ознаки паркінсонізму включають повільну нестійку ходьбу, тремор у спокої, збільшення слини та / або слинотечу, а також втрату виразності обличчя
- неспокій
- відчуття сонливості або менша настороженість
- головний біль.
Поширені побічні ефекти: можуть виникнути до 1 з 10 користувачів
- інфекція грудної клітки (бронхіт), симптоми застуди, синусит, інфекція сечовивідних шляхів, відчуття, ніби у вас грип
- збільшення маси тіла, підвищення апетиту, зниження ваги, зниження апетиту
- підвищений настрій (манія), дратівливість, депресія, тривога
- дистонія: це стан, що включає повільне або тривале мимовільне скорочення м’язів. Хоча вона може вражати будь -яку частину тіла (що призводить до ненормальної постави), дистонія часто зачіпає м’язи обличчя, включаючи ненормальні рухи очей, рота, язика або щелепи.
- запаморочення
- дискінезія: це стан, що включає мимовільні рухи м’язів і може включати повторювані, спастичні або скручені рухи або посмикування.
- тремтіння
- затуманений зір
- переривання серцевої провідності між верхньою та нижньою частинами серця, ненормальна електропровідність серця, подовження інтервалу QT серця, уповільнення частоти серцевих скорочень, прискорене серцебиття
- низький артеріальний тиск при вставанні (в результаті деякі пацієнти, які приймають INVEGA, можуть відчувати непритомність, запаморочення або непритомність, коли раптово встають або сідають), високий кров'яний тиск
- біль у горлі, кашель, закладений ніс
- біль або дискомфорт у животі, блювота, нудота, запор, діарея, порушення травлення, сухість у роті, зубний біль
- підвищення рівня печінкових трансаміназ у крові
- свербіж, висип
- біль у кістках або м’язах, біль у спині, біль у суглобах
- втрата менструації
- лихоманка, слабкість, втома
Нечасті побічні ефекти: можуть виникнути до 1 з 100 користувачів
- пневмонія, інфекція дихальних шляхів, інфекція сечового міхура, вушна інфекція, тонзиліт
- зниження кількості лейкоцитів, зниження тромбоцитів (клітин крові, які допомагають зупинити кровотечу), анемія, зниження еритроцитів
- INVEGA може підвищити рівень гормону пролактину, виявленого в аналізі крові (який може викликати симптоми, а може і не викликати). Коли виникають симптоми високого рівня пролактину, вони можуть включати: (у чоловіків) набряк грудей, труднощі з досягненням або підтриманням ерекції або іншу статеву дисфункцію, (у жінок) дискомфорт у грудях, втрата молока з грудей, втрата місячних або інші проблеми з менструацією
- цукровий діабет або погіршення діабету, високий рівень цукру в крові, збільшення окружності живота, втрата апетиту, що призводить до неправильного харчування та низької маси тіла, високий рівень тригліцеридів (жир)
- порушення сну, сплутаність свідомості, зниження статевого потягу, неможливість досягти оргазму, нервозність, кошмари
- пізня дискінезія (посмикування або смикальні рухи обличчя, язика або інших частин тіла, які неможливо контролювати). Негайно повідомте лікаря, якщо у вас виникають ритмічні мимовільні рухи язиком, ротом та обличчям. Можливо, доведеться припинити прийом INVEGA
- судоми (напади), непритомність, нагальна необхідність рухати частиною тіла, запаморочення при вставанні, порушення уваги, проблеми з мовленням, втрата або ненормальне відчуття смаку, зниження чутливості шкіри до болю та дотиків, відчуття поколювання, поколювання або оніміння шкіри
- гіперчутливість очей до світла, інфекція ока або «злегка почервоніла», сухість очей
- відчуття обертання (запаморочення), дзвін у вухах, біль у вухах
- нерегулярне серцебиття, ненормальне електричне відстеження серця (електрокардіограма або ЕКГ), відчуття перегонів або пульсації в грудях (серцебиття)
- низький кров'яний тиск
- задишка, хрипи, кровотеча з носа
- набряк язика, інфекції шлунка або кишечника, утруднення ковтання, надмірне пропускання газу або повітря
- збільшення рівня ГГТ у крові (фермент печінки, що називається гамма -глутамілтрансферазою), збільшення ферментів печінки в крові - висип (або кропив’янка), випадання волосся, екзема, вугри
- підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) у крові, ферменту, який іноді виділяється при пошкодженні м’язів, м’язових спазмах, скутості суглобів, набряках суглобів, м’язовій слабкості, болю в шиї
- нетримання (відсутність контролю) сечі, часте сечовипускання, неможливість сечовипускання, біль при сечовипусканні
- еректильна дисфункція, порушення еякуляції
- втрата менструації або проблеми з менструацією (жінки), втрата молока з грудей, сексуальна дисфункція, біль у грудях, дискомфорт у грудях
- набряк обличчя, рота, очей або губ, набряк тіла, рук або ніг
- озноб, підвищення температури тіла
- змінити спосіб ходьби
- відчуття спраги
- біль у грудях, дискомфорт у грудях, нудота
- падіння
Рідкісні побічні ефекти: можуть виникнути до 1 з 1000 користувачів
- очна інфекція, грибкова інфекція нігтів, шкірна інфекція, запалення шкіри, викликане кліщами
- небезпечно низька кількість певного типу лейкоцитів, необхідних для боротьби з інфекціями
- зниження типу лейкоцитів у крові, що служить для захисту організму від інфекції, збільшення еозинофілів (тип лейкоцитів)
- важка алергічна реакція, що характеризується лихоманкою, набряком рота, обличчя, губ або язика, задишкою, свербінням, висипом, а іноді і зниженням артеріального тиску, алергічною реакцією
- цукор в сечі
- неправильне виділення гормону, який контролює обсяг сечі
- небезпечні для життя ускладнення від неконтрольованого діабету
- небезпечно надмірне споживання води, зниження цукру в крові, надмірне вживання води, підвищення рівня холестерину в крові
- відсутність емоцій
- нейролептичний злоякісний синдром (сплутаність свідомості, зниження або втрата свідомості, висока температура та сильна скутість м’язів)
- втрата свідомості, порушення рівноваги, порушення координації
- проблеми з кровоносними судинами головного мозку, кома, спричинена неконтрольованим діабетом, несприйнятливість до подразників, тремтіння голови
- глаукома (підвищення тиску всередині очного яблука), посилення сльозотечі, почервоніння очей, проблеми з рухом очей, кочення очей до потилиці
- фібриляція передсердь (аномальний ритм серця), прискорене серцебиття при вставанні
- тромби у венах, особливо на ногах (симптоми включають набряк, біль та почервоніння ніг), які можуть проходити по судинах до легенів, викликаючи біль у грудях та утруднене дихання. Якщо ви помітили будь -який із цих симптомів, негайно зверніться до лікаря.
- зниження рівня кисню в частинах тіла (оскільки кровотік зменшується), промивання
- проблеми з диханням під час сну (апное уві сні), швидке і поверхневе дихання
- пневмонія, викликана вдиханням їжі, затори дихальних шляхів, проблеми з голосом
- закупорка кишечника, нетримання калу, твердий стілець, відсутність руху м’язів кишечника, що викликає закупорку
- пожовтіння шкіри та очей (жовтяниця)
- запалення підшлункової залози
- важка алергічна реакція з набряком, яка може зачепити горло і спричинити утруднення дихання
- потовщення шкіри, сухість шкіри, почервоніння шкіри, зміна кольору шкіри, лущення та свербіння шкіри голови або шкіри, лупа
- розпад м’язових волокон і м’язовий біль (рабдоміоліз), неправильна постава
- пріапізм (тривала ерекція пеніса, яка може потребувати хірургічного лікування)
- розвиток грудей у чоловіків, збільшення молочних залоз, виділення з грудей, вагінальні виділення
- затримка менструального циклу, збільшення грудей
- дуже низька температура тіла, зниження температури тіла
- симптоми відміни наркотиків
Невідомо: частоту неможливо оцінити за наявними даними
- легеневий застій
- підвищення рівня інсуліну (гормону, який контролює рівень цукру в крові) в крові
Наступні побічні ефекти були виявлені при застосуванні іншого лікарського засобу під назвою рисперидон, який дуже схожий на паліперидон, тому ці ефекти також можна очікувати при застосуванні INVEGA: також можуть виникати інші типи проблем із кровоносними судинами мозку та звуки крепіту в легенях. хірургія катаракти. Під час операції з видалення катаракти може виникнути стан, який називається синдромом внутрішньоопераційної гнучкої райдужки (IFIS), якщо ви приймаєте або приймали INVEGA. Якщо ви збираєтеся робити операцію з видалення катаракти, обов’язково повідомте лікаря, якщо ви приймаєте або приймали цей препарат.
Інші побічні ефекти у підлітків
Побічні ефекти, які зазвичай відчувають підлітки, подібні до тих, що спостерігаються у дорослих, за винятком наступних, які спостерігалися найчастіше:
- відчуття сонливості або менша настороженість
- паркінсонізм: цей стан може включати: повільні або порушені рухи, відчуття скутості або напруги м’язів (змушує рухи відриватися), а іноді навіть відчуття руху, яке завмирає, а потім знову починається. Інші ознаки паркінсонізму включають повільну нерівномірну ходьбу, тремтіння в спокої, збільшення слини та / або слинотечу, а також втрату виразу обличчя
- збільшення ваги
- симптоми звичайної застуди
- неспокій
- тремтіння
- болить живіт
- втрата грудного молока у дівчаток
- набряк грудей у чоловіків
- прищі
- проблеми з мовленням
- шлункова або кишкова інфекція
- носова кровотеча
- вушна інфекція
- високий рівень тригліцеридів (жиру) в крові
- відчуття обертання (запаморочення)
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи звітності, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на блістері / флаконі та картонній упаковці після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.
Пляшки: Не зберігати при температурі вище 30 ° C. Тримайте флакон щільно закритим, щоб захистити ліки від вологи.
Пухирі: Не зберігати при температурі вище 30 ° C. Зберігайте блістер в оригінальній упаковці, щоб захистити ліки від вологи.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Що містить INVEGA
Діюча речовина - паліперидон
Кожна таблетка з пролонгованим вивільненням 1,5 мг INVEGA містить 1,5 мг паліперидону.
Кожна таблетка з пролонгованим вивільненням 3 мг INVEGA містить 3 мг паліперидону.
Кожна таблетка пролонгованого вивільнення INVEGA 6 мг містить 6 мг паліперидону.
Кожна таблетка пролонгованого вивільнення INVEGA 9 мг містить 9 мг паліперидону.
Кожна таблетка з пролонгованим вивільненням INVEGA 12 мг містить 12 мг паліперидону.
Інші інгредієнти:
Ядро планшета, вкритого оболонкою:
200K поліетиленоксид
Повідон хлорид натрію (K29-32)
Стеаринова кислота
Бутиловий гідрокситолуол (E321)
Оксид заліза (жовтий) (E172) (лише таблетки по 3 і 12 мг)
Поліетиленоксид 7000К
Оксид заліза (червоний) (E172)
Гідроксиетилцелюлоза
Поліетиленгліколь 3350
Ацетат целюлози
Оксид заліза (чорний) (E172) (тільки таблетки 1,5 і 9 мг)
Кольорове покриття:
Гіпромелоза
Діоксид титану (E171)
Поліетиленгліколь 400 (тільки таблетки 1,5, 6, 9 і 12 мг)
Оксид заліза (жовтий) (E172) (тільки таблетки 1,5, 6 і 12 мг)
Оксид заліза (червоний) (E172) (тільки таблетки 1,5, 6 і 9 мг)
Моногідрат лактози (лише таблетки 3 мг)
Тріацетин (лише таблетки 3 мг)
Карнаубський віск
Чорнило для друку:
Оксид заліза (чорний) (E172)
Гіпромелоза пропіленгліколь
Опис зовнішнього вигляду INVEGA та вмісту упаковки
Таблетки з пролонгованим вивільненням INVEGA мають форму капсули. Таблетки по 1,5 мг буро-оранжеві з відбитком "PAL 1,5", таблетки 3 мг-білі з відбитком "PAL 3", таблетки по 6 мг-бежевого кольору з відбитком "PAL 6", таблетки 9 мг-рожеві з відбитком "PAL 9" і таблетки 12 мг темно -жовтого кольору з відбитком "PAL 12". Усі планшети доступні в наступних форматах:
- Пляшки: Таблетки поставляються в білих пластикових пляшках із захистом від дітей. Кожен флакон містить 30 таблеток або 350 таблеток. Кожен флакон містить два пакетики з силікагелем, які вбирають вологу і зберігають таблетки сухими.
- Блістери: Таблетки поставляються у блістерах, упакованих у картонні коробки по 14, 28, 30, 49, 56 та 98 таблеток
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Таблетки з розширеним випуском INVEGA 3 мг
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка з пролонгованим вивільненням містить 3 мг паліперидону.
Допоміжна речовина: кожна таблетка містить 13,2 мг лактози.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетки з пролонгованим вивільненням
Білі тришарові таблетки у формі капсули довжиною 11 мм і діаметром 5 мм з написом "PAL 3"
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
INVEGA призначений для лікування шизофренії у дорослих та підлітків від 15 років.
INVEGA призначений для лікування психотичних або маніакальних симптомів шизоафективного розладу у дорослих. Вплив на симптоми депресії не продемонстрований.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Шизофренія (дорослі)
Рекомендована доза INVEGA для лікування шизофренії у дорослих становить 6 мг одноразової добової дози, прийнятої вранці. Титрування початкової дози не потрібно. Деяким пацієнтам можуть бути корисні більші або нижчі дози внутрішньо. Рекомендований діапазон між 3 мг і 12 мг завжди слід приймати один раз на день. Зміни дози, якщо вони вказані, слід вносити лише після повторної клінічної оцінки.
Коли вказується збільшення дози, рекомендується діяти з кроком 3 мг на день і зазвичай це повинно відбуватися з інтервалом більше 5 днів.
Шизоафективний розлад (дорослі)
Рекомендована доза INVEGA для лікування шизоафективного розладу у дорослих становить 6 мг 1 раз на день, приймається вранці. Титрування початкової дози не потрібно. Деяким пацієнтам можуть бути корисні більш високі дози в межах "Рекомендованого діапазону, від 6 мг до 12 мг завжди слід приймати один раз на день.Корекцію дози, якщо вона вказана, слід вносити лише після повторної клінічної оцінки. більше 4 днів. Підтримка ефекту не вивчалася.
Перехід на інші антипсихотичні препарати
Не існує систематичних зборів даних, що стосуються конкретно переходу пацієнтів з INVEGA на інші антипсихотичні препарати. Через різні фармакодинамічні та фармакокінетичні характеристики різних антипсихотичних препаратів необхідний нагляд лікаря, коли перехід на інший антипсихотик вважається клінічно доцільним.
Літні громадяни
Рекомендована доза для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок (≥ 80 мл / хв) така ж, як і для дорослих із нормальною функцією нирок. Однак, оскільки функція нирок може бути знижена у літніх людей, може знадобитися коригування дози відповідно до функції нирок пацієнта (див. Нижче: Пацієнти з нирковою недостатністю). INVEGA слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку з деменцією за наявності факторів ризику інсульту (див. Розділ 4.4). Безпека та ефективність INVEGA не вивчалися у пацієнтів старше 65 років із шизоафективним розладом.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня коригування дози не потрібне. Оскільки INVEGA не вивчався у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, таким пацієнтам рекомендується бути обережними.
Пацієнти з компроміс нирковий
Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 50 до
Для пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 10 до
Педіатричне населення
Шизофренія: Рекомендована початкова доза INVEGA для лікування шизофренії у підлітків віком від 15 років становить 3 мг 1 раз на день, що вводяться вранці.
Вага підлітків
Підлітки вагою ≥ 51 кг: максимальна рекомендована добова доза INVEGA становить 12 мг.
Коригування дози, якщо це вказано, повинно відбуватися лише після клінічної оцінки на основі індивідуальних потреб пацієнта. Коли вказується збільшення дози, рекомендується збільшувати дозу 3 мг / добу, і це зазвичай повинно відбуватися з інтервалом у 5 і більше днів. Не Безпека та ефективність INVEGA для лікування шизофренії у підлітків віком 12-14 років. Наявні на даний момент дані описані у розділах 4.8 та 5.1, однак жодних рекомендацій щодо дозування зробити не можна. Немає вказівок на специфічне застосування INVEGA у дітей віком до 12 років.Шизоафективний розлад: безпека та ефективність INVEGA у лікуванні шизоафективного розладу у пацієнтів віком 12-17 років не вивчені та не встановлені.
Інші спеціальні групи
Не рекомендується коригувати дозу INVEGA залежно від статі, раси чи пацієнтів, які палять.
Спосіб введення
INVEGA призначений для прийому всередину. Таблетку слід ковтати цілою з рідиною, її не можна розжовувати, ділити або подрібнювати. Активний інгредієнт міститься в нерозсмоктуваній оболонці, призначеної для його контрольованого вивільнення. Оболонка та її основні нерозчинні компоненти виводяться з організму; пацієнтам не потрібно турбуватися, якщо вони іноді помічають у калі щось подібне до таблетки.
INVEGA завжди слід вводити в однакових умовах харчування (див. Розділ 5.2). Пацієнта необхідно проінформувати, що INVEGA завжди слід приймати натщесерце або завжди під час сніданку, а не змінювати чергування натщесерце та повний шлунок.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини, до рисперидону або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
За пацієнтами з шизоафективним розладом, які отримують лікування паліперидоном, слід уважно стежити за можливим переходом від маніакальних до депресивних симптомів.
Інтервал QT
Необхідна обережність при введенні INVEGA пацієнтам з відомими серцево -судинними розладами або сімейним анамнезом подовження інтервалу QT, а також у разі одночасного застосування інших препаратів, які, як вважається, подовжують інтервал QT.
Злоякісний нейролептичний синдром
Нейролептичний злоякісний синдром (НМС), що характеризується гіпертермією, ригідністю м’язів, нестабільністю вегетативної нервової системи, змінами у свідомості та підвищенням рівня креатинінфосфокінази в сироватці крові, повідомляється у зв’язку із застосуванням паліперидону. Додаткові клінічні прояви можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостра ниркова недостатність Якщо у пацієнта є ознаки або симптоми, що свідчать про НМС, лікування будь -якими антипсихотичними засобами, включаючи INVEGA, слід припинити.
Тардивна дискінезія
Препарати з антагоністичною дією на дофамінергічні рецептори асоціюються з індукцією пізньої дискінезії, що характеризується ритмічними та мимовільними рухами, особливо язиком та / або обличчям. будь -які антипсихотичні засоби, включаючи INVEGA.
Лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз
Повідомлялося про випадки лейкопенії, нейтропенії та агранулоцитозу при застосуванні антипсихотичних засобів, включаючи INVEGA. Дуже рідко повідомлялося про агранулоцитоз (лейкопенію / нейтропенію, викликану ліками, слід повідомляти під час постмаркетингового спостереження). Перші місяці терапії та припинення застосування INVEGA слід розглядати при перших ознаках клінічно значущого зменшення лейкоцитів за відсутності інших причинних факторів.Пацієнтів з клінічно значущою нейтропенією слід ретельно контролювати на наявність лихоманки або інших симптомів інфекції та негайно лікувати, якщо такі симптоми або ознаки виникають.Пацієнти з тяжкою нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів
Гіперглікемія та цукровий діабет
Під час лікування паліперидоном повідомлялося про гіперглікемію, цукровий діабет та загострення вже існуючого діабету. У деяких випадках повідомлялося про попереднє збільшення ваги, що могло бути схильним фактором. Повідомлялося про зв'язок з кетоацидозом дуже рідко і рідко з діабетичною комою. Рекомендується відповідний клінічний моніторинг відповідно до вказівок щодо антипсихотичних засобів. Пацієнтів, які отримують будь -які атипові антипсихотичні засоби, включаючи INVEGA, слід контролювати на наявність симптомів гіперглікемії (наприклад, полідипсії) (поліурія, поліфагія та слабкість) та пацієнтів з цукровим діабетом слід регулярно контролювати на предмет погіршення контролю глікемії.
Збільшення ваги
Повідомлялося про значне збільшення ваги під час застосування INVEGA. Вагу слід регулярно оцінювати.
Гіперпролактинемія
Дослідження клітинної культури показують, що зростання клітин у раку молочної залози людини може стимулюватися пролактином. Незважаючи на те, що в клінічних та епідеміологічних дослідженнях до цих пір не було продемонстровано чіткої взаємозв’язку з введенням антипсихотичних засобів, пацієнтам з історією хвороби рекомендується бути обережними. Паліперидон слід з обережністю застосовувати пацієнтам з можливими пролактин-залежними пухлинами.
Ортостатична гіпотензія
Паліперидон може викликати ортостатичну гіпотензію у деяких пацієнтів через його альфа-блокуючу дію.
На підставі об’єднаних даних 3 плацебо-контрольованих 6-тижневих клінічних досліджень з фіксованими дозами, проведених з INVEGA (3, 6, 9 та 12 мг), ортостатичну гіпотензію повідомляли 2,5% пацієнтів. Суб’єкти, які отримували INVEGA, порівняно з 0,8% пацієнтів, які отримували плацебо. INVEGA слід з обережністю призначати пацієнтам з відомими серцево-судинними захворюваннями (наприклад, серцевою недостатністю, інфарктом міокарда або ішемією міокарда, дефектами провідності), цереброваскулярними захворюваннями або станами, які схильні пацієнта до гіпотензії (наприклад, зневоднення та гіповолемія) .
Судоми
ІНВЕГА слід з обережністю призначати пацієнтам, які мають судоми в анамнезі або інші стани, які можуть знизити поріг судом.
Можлива шлунково -кишкова непрохідність
Оскільки таблетки INVEGA не піддаються деформації і істотно не змінюють форму шлунково-кишкового тракту, INVEGA зазвичай не слід давати пацієнтам із вже наявним вираженим звуженням шлунково-кишкового тракту (патологічним або ятрогенним) або пацієнтам з дисфагією або серйозними труднощами при ковтанні таблеток. Повідомлялося про рідкісні симптоми обструктивних симптомів у пацієнтів з відомими звуженнями у зв’язку з прийомом препаратів у недеформованих препаратах з контрольованим вивільненням. Для фармацевтичної форми з контрольованим вивільненням INVEGA слід застосовувати лише пацієнтам, які можуть ковтати ціла таблетка.
Клінічні стани, що характеризуються скороченням часу проходження шлунково -кишкового тракту
Умови, що призводять до скорочення часу транзиту шлунково -кишкового тракту, наприклад. захворювання, пов’язані з важкою хронічною діареєю, можуть спричинити зниження абсорбції паліперидону.
Порушення функції нирок
У пацієнтів з нирковою недостатністю концентрація паліперидону в плазмі збільшується, тому деяким пацієнтам може знадобитися коригування дози (див. Розділи 4.2 та 5.2). Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 10 мл / хв відсутні. Паліперидон не слід призначати таким пацієнтам.
Порушення функції печінки
Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю) відсутні. Рекомендується обережність при призначенні паліперидону таким пацієнтам.
Пацієнти літнього віку з деменцією
INVEGA не вивчався у пацієнтів літнього віку з деменцією. Досвід застосування рисперидону також вважається дійсним для паліперидону.
Глобальна смертність
У мета-аналізі 17 контрольованих клінічних випробувань пацієнти літнього віку з деменцією, які отримували інші атипові антипсихотичні засоби, включаючи рисперидон, арипіпразол, оланзапін та кветіапін, мали більший ризик смертності, ніж плацебо. Серед тих, хто лікувався рисперидоном, смертність становила 4% порівняно з 3,1% для плацебо.
Цереброваскулярні побічні реакції
Приблизно в три рази підвищений ризик розвитку цереброваскулярних побічних реакцій спостерігався у рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях у хворих на деменцію, які отримували деякі атипові антипсихотичні засоби, включаючи рисперидон, арипіпразол та оланзапін. Механізм збільшення ризику невідомий. INVEGA слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку з деменцією, які мають фактори ризику інсульту.
Хвороба Паркінсона та деменція з тілами Леві
Лікарям слід зважити ризики та переваги призначення INVEGA пацієнтам з хворобою Паркінсона або деменцією з тілами Леві (DLB), оскільки обидві групи пацієнтів можуть мати підвищений ризик розвитку нейролептичного злоякісного синдрому або можуть проявляти підвищену чутливість до нейролептиків. Прояви цієї підвищеної чутливості можуть включати сплутаність свідомості, тупість, постуральну нестабільність з частими падіннями, а також екстрапірамідні симптоми.
Пріапізм
Повідомлялося, що антипсихотичні препарати (включаючи рисперидон) з блокаторами α-адренорецепторів викликають пріапізм. Під час постмаркетингового спостереження також повідомлялося про пріапізм щодо паліперидону, який є активним метаболітом рисперидону. Пацієнтів слід попередити про необхідність термінової медичної допомоги, якщо пріапізм не зникне протягом 3-4 годин.
Регуляція температури тіла
Порушення здатності організму знижувати основну температуру тіла пояснюється антипсихотичними препаратами. Рекомендується бути обережним при призначенні INVEGA пацієнтам, які можуть зазнати станів, які можуть сприяти підвищенню температури тіла, наприклад, наприклад. важкі фізичні навантаження, вплив сильної спеки, супутнє лікування антихолінергічними препаратами або у пацієнтів, схильних до зневоднення.
Венозна тромбоемболія
Повідомлялося про випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ) при застосуванні антипсихотичних препаратів. Пацієнти, які отримують антипсихотичні препарати, часто мають набуті фактори ризику розвитку ВТЕ; тому до і під час терапії INVEGA необхідно вжити всіх можливих факторів ризику ВТЕ та вжити запобіжних заходів.
Протиблювотний ефект
У доклінічних дослідженнях з паліперидоном спостерігався протиблювотний ефект. Цей ефект, якщо він проявляється у людей, може маскувати ознаки та симптоми передозування певних ліків або таких станів, як кишкова непрохідність, синдром Рейє та пухлина мозку.
Педіатричне населення
У цій популяції слід ретельно контролювати седативний ефект INVEGA. Зміна часу прийому INVEGA може покращити / посилити вплив седації на пацієнта.
Через потенційний вплив тривалої гіперпролактинемії на статевий ріст і дозрівання у підлітків слід розглянути періодичну клінічну оцінку ендокринологічного статусу, включаючи виміри зростання, ваги, статевого дозрівання, моніторинг функціонування менструального циклу та інші потенційні ефекти. Пов’язані з пролактином.
Також під час лікування препаратом INVEGA слід регулярно проводити огляд на наявність екстрапірамідних симптомів та інших рухових порушень.
Конкретні рекомендації щодо дозування для педіатричної популяції див. У розділі 4.2.
Синдром внутрішньоопераційної дискети
Під час операції з видалення катаракти спостерігався інтраопераційний синдром гнучкої райдужної оболонки ока (IFIS) у пацієнтів, які отримували лікарські засоби з антагоністичною дією альфа1a-адренорецепторів, такі як INVEGA (див. Розділ 4.8).
IFIS може збільшити ризик очних ускладнень під час та після операції. Поточне або минуле застосування лікарських засобів з антагоністичною дією альфа1а-адренорецепторів слід повідомити хірургу-офтальмологу перед операцією. Потенційна користь від припинення терапії блокатором альфа -1 до операції з видалення катаракти не встановлена, і її слід зважити з ризиком припинення антипсихотичної терапії.
Вміст лактози (впливає лише на таблетки 3 мг)
Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Рекомендується бути обережним при призначенні INVEGA у комбінації з препаратами, які, як відомо, подовжують інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби класу IA (наприклад, хінідин, дизопірамід) та антиаритмічні засоби класу III (наприклад, аміодарон, соталол), деякі антигістамінні препарати, деякі антипсихотичні засоби та деякі протималярійні препарати (наприклад мефлохін).
Можливість впливу INVEGA на інші ліки
Не очікується, що паліперидон спричинить клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії у зв’язку з препаратами, що метаболізуються ізоферментами цитохрому Р-450. Освіта в пробірці вказують, що паліперидон не є індуктором активності CYP1A2.
Враховуючи первинні ефекти паліперидону на центральну нервову систему (див. Розділ 4.8), INVEGA слід застосовувати з обережністю у комбінації з іншими центральнодіючими препаратами, такими як, наприклад, анксіолітики, більшість антипсихотиків, снодійні, опіати тощо. або з алкоголем.
Паліперидон може антагонізувати дію леводопи та інших агоністів дофаміну.Якщо ця комбінація вважається необхідною, особливо на термінальних стадіях хвороби Паркінсона, рекомендується призначати найменшу ефективну дозу кожного лікування.
Через його потенціал викликати ортостатичну гіпотензію (див. Розділ 4.4), при застосуванні INVEGA з іншими терапевтичними засобами, які мають такий потенціал, може спостерігатися адитивний ефект, наприклад інші нейролептики або трициклічні препарати.
Рекомендується обережність, якщо паліперидон вводять у комбінації з іншими препаратами, які, як вважається, знижують поріг судом (наприклад, фенотіазини або бутирофенони, клозапін, трициклічні або СІЗЗС, трамадол, мефлохін тощо).
Досліджень взаємодії між INVEGA та літієм не проводилося, проте фармакокінетична взаємодія малоймовірна.
Одночасне застосування INVEGA 12 мг один раз на день з вальпроєвою кислотою у формі таблеток з пролонгованим вивільненням + вальпроат натрію (від 500 мг до 2000 мг один раз на день) не впливало на фармакокінетику вальпроату у рівноважному стані. Одночасне застосування INVEGA з таблетками з пролонгованим вивільненням вальпроєвої кислоти + вальпроатом натрію збільшує вплив паліперидону (див. Нижче).
Можливість впливу інших лікарських засобів на INVEGA
Освіта в пробірці вказують на те, що CYP2D6 та CYP3A4 можуть бути мінімально залучені до метаболізму паліперидону, проте немає жодних ознак або в пробірці ні в природних умовах що ці ізоферменти відіграють значну роль у метаболізмі паліперидону. Одночасне застосування INVEGA з пароксетином, потужним інгібітором CYP2D6, не показало клінічно значущого впливу на фармакокінетику паліперидону. Освіта в пробірці показали, що паліперидон є субстратом P-глікопротеїну (P-gp).
Одночасне застосування INVEGA один раз на день з 200 мг карбамазепіну двічі на день спричиняло приблизно 37% зниження середніх рівноважних Cmax та AUC (стаціонарний стан) паліперидону. Це зниження суттєво спричинено збільшенням ниркового кліренсу паліперидону на 35%, можливо, внаслідок індукції ниркового P-gp карбамазепіном. Незначне зменшення кількості активної речовини, що виводиться у незміненому вигляді з сечею, свідчить про мінімальний вплив на метаболізм CYP або біодоступність паліперидону під час одночасного застосування з карбамазепіном.При застосуванні більш високих доз карбамазепіну може спостерігатися більш значне зниження концентрації паліперидону в плазмі крові. Після початку лікування карбамазепіном дозу INVEGA слід переоцінити та при необхідності збільшити. І навпаки, після припинення терапії карбамазепіном дозу INVEGA слід переоцінити та при необхідності зменшити. Для досягнення повної індукції потрібно 2-3 тижні, а після припинення лікування індуктором ефект поступово зменшується протягом аналогічного періоду часу. Інші препарати або препарати на основі лікарських рослин з індукуючим дією, такі як, наприклад, рифампіцин та звіробій (Hypericum perforatum) може мати подібний вплив на паліперидон.
Препарати, що впливають на час транзиту шлунково -кишкового тракту, наприклад. метоклопрамід, може вплинути на абсорбцію паліперидону.
Одночасне застосування одноразової дози INVEGA 12 мг з вальпроєвою кислотою + натрію вальпроатом у таблетках з пролонгованим вивільненням (дві таблетки по 500 мг один раз на день) призвело приблизно до 50% збільшення Cmax та AUC паліперидону. У разі одночасного застосування INVEGA з вальпроатом після клінічної оцінки слід розглянути можливість зменшення дози INVEGA.
Одночасне застосування INVEGA з рисперидоном
Одночасне застосування INVEGA з пероральним рисперидоном не рекомендується, оскільки паліперидон є активним метаболітом рисперидону, і їх поєднання може призвести до додаткового впливу паліперидону.
Педіатричне населення
Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.
04.6 Вагітність та лактація
Вагітність
Немає належних даних про застосування паліперидону під час вагітності. У дослідженнях на тваринах паліперидон не був тератогенним, проте спостерігалися інші види репродуктивної токсичності (див. Розділ 5.3). мають ризик розвитку побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні та / або симптоми абстиненції, які можуть відрізнятися за ступенем тяжкості та тривалості після пологів. Повідомлялося про неспокій, гіпертонус, гіпотонію, тремтіння, сонливість, утруднення дихання або порушення харчування. Отже, за немовлятами необхідно ретельно стежити. INVEGA не слід приймати під час вагітності, якщо це не є абсолютно необхідним. У разі необхідності припинення лікування під час вагітності припинення не повинно бути раптовим.
Час годування
Паліперидон виділяється з грудним молоком у такій мірі, що при введенні терапевтичних доз жінкам, що годують груддю, можливі наслідки на грудному вигодовуванні. INVEGA не слід застосовувати у період годування груддю.
Родючість
Під час неклінічних досліджень не було виявлено відповідних ефектів.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Паліперидон може незначно або помірно погіршити здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами через потенційний вплив на нервову систему та зорові ефекти (див. Розділ 4.8). Тому пацієнтам слід рекомендувати не керувати автомобілем та не працювати з механізмами, поки не буде відома індивідуальна чутливість до INVEGA.
04.8 Побічні ефекти
Дорослі
Короткий опис профілю безпеки
Найчастіше повідомлялося про побічні реакції на лікарські засоби (НЛР) у клінічних випробуваннях у дорослих: головний біль, безсоння, седація / сонливість, паркінсонізм, акатизія, тахікардія, тремор, дистонія, інфекції верхніх дихальних шляхів, тривога, запаморочення, збільшення маси тіла, нудота, збудження, запор, блювота, втома, депресія, диспепсія, діарея, сухість у роті, зубний біль, м’язово -скелетні болі, гіпертонія, астенія, біль у спині, подовження інтервалу ЕКГ QT та кашель.
Небажані реакції, які виявилися залежними від дози, включали головний біль, седативний ефект / сонливість, паркінсонізм, акатизію, тахікардію, дистонію, запаморочення, тремор, інфекції верхніх дихальних шляхів, диспепсію та м’язово -скелетні болі.
У дослідженнях з шизоафективним розладом більша частина пацієнтів у групі загальної терапії INVEGA, які отримували супутню терапію антидепресантами або стабілізаторами настрою, повідомили про побічні явища, ніж суб’єкти, які отримували тільки INVEGA.
Таблиця побічних реакцій
Усі наступні побічні реакції були зареєстровані під час клінічних випробувань та постмаркетингового застосування паліперидону за категоріями частоти, оціненими за клінічними випробуваннями INVEGA у дорослих. Діють такі терміни та періодичність: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (Від ≥ 1/100 до нечасто (від ≥ 1/1000 до рідко (від ≥ 1/10000 до дуже рідко (невідомо (не можна оцінити за наявними даними).) У кожній групі частот реакції побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості .
У підлітків збільшення ваги слід зважувати порівняно з очікуваним при нормальному зростанні.
Пролактин
У відкритому дворічному дослідженні з INVEGA у підлітків з шизофренією частота підвищення рівня пролактину в сироватці крові спостерігалася у 48% жінок та 60% чоловіків. Побічні реакції, які можуть свідчити про підвищення рівня пролактину (наприклад, аменорея, галакторея, менструальні розлади, гінекомастія) були загалом виявлені у 9,3% пацієнтів.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користі / ризику лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.
04.9 Передозування
Загалом, очікуваними ознаками та симптомами є такі, що зумовлені посиленням відомих фармакологічних ефектів паліперидону, наприклад, сонливість та седація, тахікардія та гіпотензія, подовження інтервалу QT та екстрапірамідні симптоми. Повідомлялося про торсаде де пуантес та фібриляцію шлуночків, пов’язану з передозуванням. У разі гострого передозування слід звернути увагу на можливість застосування декількох препаратів.
Враховуйте характер продукту з пролонгованим вивільненням під час оцінки потреб у лікуванні та одужання пацієнта. Специфічного антидоту до паліперидону немає, тому слід вжити відповідних загальних підтримуючих заходів. Встановіть та підтримуйте патентні дихальні шляхи та забезпечте належну оксигенацію та вентиляцію. Необхідно негайно розпочати серцево -судинний моніторинг та включити безперервний електрокардіографічний контроль на предмет можливих аритмій. Гіпотензію та колапс кровообігу слід лікувати відповідними заходами та / або симпатоміметичні засоби. Розгляньте можливість промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт без свідомості) та введення активованого вугілля разом із проносним засобом. У разі виражених екстрапірамідних симптомів слід призначити антихолінергічні засоби. Продовжуйте ретельне спостереження. Та нагляд лікаря до одужання.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Психолептики, інші нейролептики
Код ATC: N05AX13
INVEGA містить рацемічну суміш (+) та (-) паліперидону
Механізм дії
Паліперидон є селективним блокуючим агентом моноамінових ефектів, фармакологічні властивості якого відрізняються від властивостей традиційних нейролептиків. Паліперидон міцно зв'язується з серотонінергічними рецепторами 5-HT2 та дофамінергічними D2. Паліперидон також блокує адренорецептори альфа -1 і меншою мірою блокує гістамінергічні рецептори Н1 і альфа -2. Фармакологічна активність (+) та (-) енантіомерів паліперидону якісно та кількісно схожа.
Паліперидон не зв'язується з холінергічними рецепторами. Хоча паліперидон є сильним антагоністом D2, антагонізм, який, як вважається, полегшує позитивні симптоми шизофренії, він викликає меншу каталепсію та зменшує рухову здатність меншою мірою, ніж традиційні нейролептики.
Центральний домінантний антагонізм серотоніну може зменшити тенденцію паліперидону викликати екстрапірамідні побічні ефекти.
Клінічна ефективність та безпека
Шизофренія
Ефективність INVEGA у лікуванні шизофренії була встановлена у трьох 6-тижневих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, багатоцентрових клінічних випробуваннях у пацієнтів, які відповідали критеріям шизофренії DSM-IV. Дози INVEGA у трьох дослідженнях вони коливалися від 3 до 15 мг 1 раз на добу. Первинну кінцеву точку ефективності визначали як зменшення загального бала на Шкала позитивного та негативного синдрому (PANSS), як показано в наступній таблиці. Шкала PANSS є перевіреним інструментом багатопозиційний складається з п'яти вимірів для оцінки позитивних симптомів, негативних симптомів, концептуальної дезорганізації, неконтрольованої ворожості / збудження та тривоги / депресії. Усі перевірені дози INVEGA відхилялися від плацебо на 4 -й день лікування (pPersonal and Social Performance (PSP) та шкала Клінічне глобальне враження - тяжкість (CGI-S). У всіх трьох дослідженнях ефективність INVEGA перевершувала ефективність плацебо при PSP та CGI-S.Ефективність також оцінювали шляхом розрахунку відповіді на лікування (визначеної як зниження загального балу PANSS ≥ 30%) як вторинної кінцевої точки.
Дослідження, пов'язані з шизофренією: загальний бал за шкалою Шкала позитивного та негативного синдрому для шизофренії (PANSS)-Зміна від базової до кінцевої точки-LOCF для досліджень R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 та R076477-SCH-305: аналіз Намір лікувати Дослідження, пов'язані з шизофренією: загальний бал за шкалою Шкала позитивного та негативного синдрому для шизофренії (PANSS)-Зміна від базової до кінцевої точки-LOCF для досліджень R076477- SCH-303, R076477-SCH-304 та R076477-SCH-305: аналіз Намір лікувати
Примітка: Негативна зміна показників свідчить про поліпшення. Активний контроль (оланзапін у дозі 10 мг) був включений у всі три дослідження. LOCF = останнє спостереження, перенесене вперед (зроблено останнє спостереження). Була використана версія 1-7 PANSS. Доза 15 мг також була включена у дослідження R076477-SCH-305, але результати не були представлені, оскільки ця доза перевищує максимальну рекомендовану добову дозу 12 мг.
У довгостроковому клінічному дослідженні, призначеному для оцінки підтримки ефекту, INVEGA був значно ефективнішим, ніж плацебо, у підтримці контролю симптомів та уповільнення рецидиву шизофренії. Після лікування протягом 6 тижнів після гострого епізоду та стабілізації протягом ще 8 тижнів з INVEGA (у дозах від 3 мг до 15 мг один раз на день) пацієнти були рандомізовані у подвійному сліпому порядку для продовження лікування препаратом INVEGA або плацебо, доки вони не виявили рецидиву симптомів шизофренії.
Дослідження було припинено достроково з міркувань ефективності, показавши значно більший час до рецидиву у пацієнтів, які отримували INVEGA, порівняно з плацебо (р = 0,0053).
Шизоафективний розлад
Ефективність INVEGA у гострому лікуванні психотичних або маніакальних симптомів шизоафективного розладу була встановлена у двох плацебо-контрольованих 6-тижневих клінічних випробуваннях на дорослих суб’єктах не літнього віку. Зараховані суб’єкти 1) відповідали критеріям DSM-IV щодо шизоафективного розладу, як підтверджено "структурованим клінічним інтерв'ю для DSM-IV (Структуроване клінічне інтерв'ю для розладів DSM-IV, SCID), 2) отримали загальний бал Шкала позитивного та негативного синдрому (PANSS) щонайменше 60 та 3) мали виражені симптоми порушення настрою, що підтверджується оцінкою щонайменше 16 за шкалою Рейтинг молодої манії (YMRS) та / або Рейтингова шкала 21 Гамільтона щодо депресії (HAM-D 21). Населення включало суб’єктів з біполярним та депресивним шизоафективним розладом. В одному з цих досліджень ефективність оцінювали у 211 пацієнтів, яким давали гнучкі дози INVEGA (3-12 мг один раз на день). В іншому дослідженні оцінювали ефективність у 203 пацієнтів, призначених на один із двох рівнів дози INVEGA: 6 мг з можливістю зниження до 3 мг (n = 105) або 12 мг з можливістю зменшення до 9 мг (n = 98) один раз на день.Обоє дослідження включали суб'єктів, які отримували INVEGA як монотерапію або в комбінації зі стабілізаторами настрою та / або антидепресанти. Його приймали вранці незалежно від прийому їжі.Ефективність оцінювали за шкалою PANSS.
Група INVEGA у дослідженні гнучкої дози (від 3 до 12 мг / добу, середня модальна доза 8,6 мг / добу) та група INVEGA з вищою дозою у дослідженні з двома дозами (12 мг / добу з можливістю зменшення до 9 мг / добу) були кращими за плацебо за шкалою PANSS через 6 тижнів. INVEGA не суттєво відрізнявся від плацебо за шкалою PANSS. Лише деякі суб’єкти отримували по 3 мг в обох дослідженнях, і ефективність цієї дози не вдалося встановити.
Статистично більші поліпшення маніакальних симптомів, виміряні за YMRS (вторинна шкала ефективності), були відзначені у пацієнтів у дослідженні гнучких доз та у групі INVEGA з найвищою дозою у другому дослідженні. Вплив шизоафективного розладу на симптоми депресії та підтримку ефекту не вивчався.
Враховуючи загальні результати двох досліджень (об’єднані дані дослідження), INVEGA покращила психотичні та маніакальні симптоми шизоафективного розладу в кінцевій точці порівняно з плацебо при одночасному застосуванні як монотерапії або в комбінації зі стабілізаторами настрою та / або антидепресантами. Однак при монотерапії величина ефекту щодо PANSS та YMRS була більшою, ніж при одночасному застосуванні антидепресантів та / або стабілізаторів настрою. Крім того, в об’єднаній популяції INVEGA не був ефективним для контролю психотичних симптомів у пацієнтів, які одночасно отримували стабілізатори настрою та / або антидепресанти, але ця популяція була невеликою (30 респондентів у групі паліперидону та 20 респондентів у групі плацебо).
Крім того, у дослідженні SCA-3001 в популяції ІТТ вплив на психотичні симптоми, виміряний за допомогою PANSS, був явно менш вираженим і не досяг статистичної значущості для пацієнтів, які одночасно отримували стабілізатори настрою та антидепресанти. Вплив INVEGA на симптоми депресії не було продемонстровано.
Дослідження підгруп населення не виявило жодних доказів диференційованої відповіді залежно від статі, віку чи географічної території. Даних було недостатньо для вивчення диференціальних ефектів на основі раси. Ефективність також оцінювали, розраховуючи відповідь на лікування як вторинну кінцеву точку (визначається як зниження загального балу PANSS ≥ 30% та балу CGI-C ≤ 2).
Дослідження шизоафективного розладу: первинний параметр ефективності, зміна загального балу PANSS від базового рівня для досліджень R076477-SCA-3001 та R076477-SCA-3002: аналіз Намір лікувати
Дослідження шизоафективного розладу: первинний параметр ефективності, зміна загального балу PANSS від базового рівня для досліджень R076477-SCA-3001 та R076477-SCA-3002: аналіз Намір лікувати
Примітка: Негативна зміна показників свідчить про поліпшення. LOCF = останнє спостереження, перенесене вперед (зроблено останнє спостереження).
Дослідження, пов'язані з шизоафективним розладом: вторинний параметр ефективності, частка суб'єктів зі статусом відповіді на "LOCF кінцевої точки: дослідження R076477-SCA-3001 та R076477-SCA-3002: аналіз Намір лікувати
Відповідь визначається як зменшення загального балу PANSS від базового рівня ≥ 30% та CGI-C ≤ 2
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень з INVEGA у всіх підгрупах педіатричної популяції для лікування шизоафективного розладу. Інформацію про застосування у дітей див. У розділі 4.2.
Ефективність INVEGA у лікуванні шизофренії у підлітків віком 12-14 років не встановлена.
Ефективність INVEGA у підлітків з шизофренією (INVEGA N = 149, плацебо n = 51) оцінювали у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому 6-тижневому дослідженні з використанням згрупованої схеми лікування. з діапазоном доз від 1,5 мг / добу до 12 мг / добу. Суб'єкти були віком 12-17 років і відповідали критеріям DSM-IV щодо шизофренії. Ефективність оцінювали за шкалою PANSS. Це дослідження продемонструвало ефективність INVEGA у групі середніх доз підлітків з шизофренією.Додатковий аналіз на основі дози продемонстрував ефективність доз 3 мг, 6 мг та 12 мг, що вводяться один раз на день.
* Група середніх доз: 3 мг на досліджуваних
** Група високих доз: 6 мг на суб’єктів
Ефективність INVEGA у гнучкому діапазоні дозування від 3 мг / добу до 9 мг / добу у підлітків (від 12 років і старше) з шизофренією (INVEGA N = 112, арипіпразол N = 114) також оцінювали в одному рандомізованому, дворазовому сліпе, активне контрольоване дослідження, яке включало 8 тижнів подвійної сліпої гострої фази та 18 тижнів подвійної сліпої підтримуючої фази. , різниця у частці пацієнтів, які продемонстрували поліпшення загального балу PANSS ≥ 20% на 26 тижні між двома групами лікування, була чисельно схожою.
Дослідження шизофренії у підлітків: R076477-PSZ-3003: 26 тижнів, гнучка доза, контрольований проти активного контролю, аналіз Намір лікувати. Зміна LOCF від базової до кінцевої точки
Відповідь визначається як зменшення загального балу PANSS від вихідного рівня ≥ 20%
Примітка: Негативна зміна показників свідчить про поліпшення. LOCF = останнє спостереження, перенесене вперед (зроблено останнє спостереження).
05.2 Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетика паліперидону після введення INVEGA пропорційна дозі у доступному діапазоні доз.
Поглинання
Після введення одноразової дози INVEGA демонструє поступову висхідну швидкість вивільнення, що дозволяє стабільно збільшувати концентрацію паліперидону в плазмі і досягати максимальної концентрації в плазмі (Cmax) приблизно через 24 години після введення. При введенні препарату INVEGA один раз на день встановлюються стаціонарні концентрації (стаціонарний стан) у більшості пацієнтів паліперидон досягається протягом 4-5 днів після початку лікування.
Паліперидон - активний метаболіт рисперидону. Характеристики вивільнення INVEGA призводять до мінімальних коливань пікових найнижчих концентрацій активної речовини порівняно з тими, що спостерігаються при застосуванні рисперидону з негайним вивільненням (індекс коливань 38% проти 125%).
Абсолютна пероральна біодоступність паліперидону після введення INVEGA становить 28% (90% ДІ 23% -33%).
Введення паліперидону в таблетках з пролонгованим вивільненням разом із стандартною висококалорійною їжею з високим вмістом жиру збільшує Cmax та AUC паліперидону на 50-60% порівняно з прийомом натще.
Розповсюдження
Паліперидон швидко поширюється. Очевидний об'єм розподілу становить 487 л. Зв’язування паліперидону з білками плазми крові становить 74% і переважно впливає на α1-кислотний глікопротеїн та альбумін.
Біотрансформація та елімінація
Через тиждень після введення одноразової пероральної дози 1 мг 14C-паліперидону з негайним вивільненням 59% дози виводиться у незміненому вигляді з сечею, що свідчить про те, що паліперидон не метаболізується в значній мірі печінкою. Приблизно 80% дози виводиться з організму. введена радіоактивність була виявлена в сечі та 11% у фекаліях. В природних умовах Були виявлені 4 метаболічні шляхи, жоден з яких не складав більше 6,5% дози: деалкілування, гідроксилювання, дегідрування та розщеплення бензизоксазолу. Хоча дослідження в пробірці припустили роль CYP2D6 та CYP3A4 у метаболізмі паліперидону, немає доказів в природних умовах що ці ізоферменти відіграють значну роль у метаболізмі паліперидону. Популяційний фармакокінетичний аналіз показує, що немає помітної різниці у видимому кліренсі паліперидону після введення INVEGA між значними метаболізаторами та слабкими метаболізаторами субстратів CYP2D6. Навчання в пробірці на мікросомах печінки людини було показано, що паліперидон істотно не пригнічує метаболізм препаратів, що метаболізуються ізоферментами цитохрому Р450, включаючи CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 та CYP3A5.
Кінцевий період напіввиведення паліперидону становить приблизно 23 години.
Навчання в пробірці продемонстрували, що паліперидон є субстратом P-gp і слабким інгібітором P-gp у високих концентраціях. Дані in vivo відсутні, а клінічна значимість невідома.
Порушення функції печінки
Паліперидон не інтенсивно метаболізується в печінці. У дослідженні у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом-П’ю) концентрації вільного паліперидону в плазмі були подібними до концентрацій у здорових добровольців. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю) відсутні.
Порушення функції нирок
Виведення паліперидону зменшується зі зменшенням функції нирок. Загальний кліренс паліперидону зменшився на 32% у пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну [CrCl] = 50 до
Літні громадяни
Дані, зібрані під час фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років, n = 26), показали, що очевидний кліренс у рівноважному стані (стаціонарний стан) паліперидону після введення INVEGA було на 20% нижче, ніж у дорослих (18-45 років, n = 28). Однак, у популяційному фармакокінетичному аналізі, який включав суб’єктів з шизофренією після корекції вікових скорочень ХКЛ, не було помітного впливу віку.
Підлітки
Системний вплив паліперидону у підлітків (віком від 15 років і старше) був порівнянний з таким у дорослих.
Гонка
Популяційний фармакокінетичний аналіз не показав ознак відмінностей, пов’язаних з расою, у фармакокінетиці паліперидону після введення INVEGA.
Секс
Очевидний кліренс паліперидону після введення INVEGA приблизно у 19% нижчий у жінок, ніж у чоловіків. Різницю можна багато в чому пояснити різницею в худій масі та кліренсі креатиніну між двома статями.
Дим
На основі досліджень в пробірці проведений з використанням ферментів печінки людини, паліперидон не є субстратом для CYP1A2; Тому не очікується, що куріння вплине на фармакокінетику паліперидону. "Популяційний фармакокінетичний аналіз показав" дещо меншу експозицію паліперидону у курців порівняно з некурящими. Однак навряд чи ця різниця матиме клінічне значення.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Дослідження токсичності паліперидону при повторних дозах у щурів та собак виявили переважно фармакологічні ефекти, такі як седативний та пролактиновий вплив на молочні залози та статеві органи. Паліперидон не був тератогенним у щурів та кроликів. У репродуктивних дослідженнях на щурах із застосуванням рисперидону, який в значній мірі перетворюється на паліперидон у щурів та людей, спостерігалося зниження ваги при народженні та виживання потомства. Інші антагоністи дофаміну при введенні вагітним тваринам спричиняли несприятливі наслідки для навчання та рухового розвитку нащадків. Паліперидон не виявляв генотоксичності у безлічі тестів. (у мишей) були виявлені ендокринні аденоми підшлункової залози (у щурів) та аденоми молочної залози (у обох видів). Ці пухлини можуть бути пов’язані з тривалим антагонізмом на рівні дофамінергічних рецепторів D2 та гіперпролактинемією. у гризунів з точки зору ризику для людини невідомо.
У 7-тижневому дослідженні токсичності для неповнолітніх на щурах, яким вводили пероральні дози паліперидону до 2,5 мг / кг / день, що відповідає експозиції приблизно клінічної експозиції на основі AUC, ніяких ефектів на ріст, статеве дозрівання та репродуктивну здатність не спостерігалося. Паліперидон не порушував нервово -поведінковий розвиток у чоловіків у дозах до 2,5 мг / кг / добу. При дозі 2,5 мг / кг / день ефект на навчання та пам’ять спостерігався у жінок, який не спостерігався після припинення лікування. У 40-тижневому дослідженні токсичності для неповнолітніх у собак, які отримували пероральні дози рисперидону (який в значній мірі перетворюється на паліперидон) до 5 мг / кг / добу, спостерігали вплив на статеве дозрівання, зростання довгих кісток та мінеральну щільність. клінічна експозиція на основі AUC.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Для таблеток по 3 мг:
Ядро:
200K поліетиленоксид
Хлористий натрій
Повідон (K29-32)
Стеаринова кислота
Бутиловий гідрокситолуол (E321)
Оксид заліза (жовтий) (E172)
Поліетиленоксид 7000К
Оксид заліза (червоний) (E172)
Гідроксиетилцелюлоза
Поліетиленгліколь 3350
Ацетат целюлози
Покриття:
Гіпромелоза
Діоксид титану (E171)
Моногідрат лактози
Триацетин
Карнаубський віск
Чорнило для друку:
Оксид заліза (чорний) (E172)
Пропіленгліколь
Гіпромелоза
06.2 Несумісність
Не застосовується
06.3 Строк дії
2 роки
06.4 Особливі умови зберігання
Пляшки: Не зберігати при температурі вище 30 ° C. Тримайте флакон щільно закритим, щоб захистити ліки від вологи.
Пухирі: Не зберігати при температурі вище 30 ° C. Зберігайте блістер в оригінальній упаковці, щоб захистити ліки від вологи.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Пляшки:
Білі пляшки з поліетилену високої щільності (HDPE) з індукційним ущільненням та захищеною від дітей поліпропіленовою кришкою. Кожен флакон містить два пакетики по 1 г осушувача з силікагелем (діоксид кремнію) у поліетилені для харчових продуктів.
Упаковки по 30 і 350 таблеток з пролонгованим вивільненням.
Пухир:
Полівінілхлорид (ПВХ), ламінований шаром поліхлортрифторетилен (PCTFE) / алюміній проштовхнути.
Упаковки з 14, 28, 30, 49, 56 та 98 таблеток з пролонгованим вивільненням.
Або
Білий полівінілхлорид (ПВХ), ламінований поліхлортрифторетиленом (PCTFE) / шар
алюмінію проштовхнути.
Упаковки з 14, 28, 30, 49, 56 та 98 таблеток з пролонгованим вивільненням.
Або
Орієнтований поліамід (OPA) -алюміній -полівінілхлорид (ПВХ) / шар алюмінію проштовхнути.
Упаковки з 14, 28, 49, 56 та 98 таблеток з пролонгованим вивільненням.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок щодо утилізації.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Janssen-Cilag International NV,
Turnhoutseweg 30,
B-2340 Beerse,
Бельгія.
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС / 1/07/395 / 001-005
038024016
038024028
038024030
038024042
038024055
ЄС / 1/07/395 / 021-025
038024218
038024220
038024232
038024244
038024257
ЄС / 1/07/395 / 041-044
038024410
038024422
038024434
038024446
ЄС / 1/07/395 / 057-058
038024574
038024586
ЄС / 1/07/395 / 065-067
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 25 червня 2007 року
Дата останнього оновлення: 25 червня 2012 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Травень 2014 року
.jpg)
