Діючі речовини: ралоксифен
Ралоксифен Сандоз таблетки, вкриті оболонкою, 60 мг
Чому використовується ралоксифен - загальний препарат? Для чого це?
Ралоксифен Сандоз містить діючу речовину ралоксифен гідрохлорид.
Ралоксифен Сандоз використовується для лікування та профілактики остеопорозу у жінок у постменопаузі.
Ралоксифен Сандоз знижує ризик переломів хребців у жінок з постменопаузальним остеопорозом. Зниження ризику перелому стегна не продемонстровано.
Як діє Ралоксифен Сандоз
Ралоксифен Сандоз належить до групи негормональних препаратів, які називаються селективними модуляторами рецепторів естрогену (MSRE). Коли жінка досягає менопаузи, рівень естрогену, жіночих статевих гормонів, знижується. Ралоксифен Сандоз відтворює деякі позитивні ефекти естрогену після менопаузи.
Остеопороз - це захворювання, яке робить ваші кістки тонкими і крихкими - це захворювання особливо поширене у жінок у постменопаузі. Хоча спочатку воно може не мати симптомів, остеопороз робить його більш схильним до ламання кісток, особливо хребта, стегон і зап’ясть, викликають біль у спині, зниження висоти та згорблення спини.
Протипоказання Коли не слід застосовувати Ралоксифен - генеричний препарат
Не приймайте Ралоксифен Сандоз:
- Якщо ви проходите лікування або проходили лікування від згустків крові в ногах (тромбоз глибоких вен), легенях (емболія легеневої артерії) або в очах (тромбоз вен сітківки).
- Якщо у вас алергія (підвищена чутливість) до ралоксифену або до будь -якого іншого інгредієнта цього препарату.
- Якщо ви все ще можете завагітніти, Ралоксифен Сандоз може завдати шкоди ненародженій дитині.
- Якщо у вас захворювання печінки (прикладами захворювання печінки є цироз печінки, легка печінкова недостатність або холестатична жовтяниця).
- Якщо у вас серйозні проблеми з нирками.
- Якщо у вас є незрозуміла вагінальна кровотеча. Цю ситуацію повинен оцінити лікар.
- Якщо у вас активний рак матки, оскільки недостатньо досвіду застосування Ралоксифен Сандозу у жінок з цим захворюванням.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Ралоксифен - загальний препарат
Перед тим, як приймати Ралоксифен Сандоз, проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом.
- Якщо ви були знерухомлені протягом деякого часу, наприклад, якщо ви прикуті до інвалідного візка, потребуєте госпіталізації або вам потрібно лягти в ліжко, щоб відновитися після нещасного випадку чи несподіваної хвороби, оскільки ці умови можуть збільшити ризик тромбозу (тромбоз глибоких вен) легенева емболія або тромбоз вен сітківки).
- Якщо у вас стався цереброваскулярний інцидент (наприклад, інсульт) або лікар сказав вам, що у вас великий ризик його виникнення.
- Якщо у вас захворювання печінки.
- Якщо ви страждаєте на рак молочної залози, оскільки недостатньо досвіду застосування Ралоксифен Сандозу у жінок з цією хворобою.
- Якщо ви приймаєте пероральну терапію естрогенами.
Ралоксифен Сандоз навряд чи спричинить вагінальну кровотечу. Тому під час прийому Ралоксифен Сандозу вагінальна кровотеча не очікується. Цю ситуацію повинен оцінити лікар.
Ралоксифен Сандоз не лікує симптоми постменопаузи, такі як припливи.
Ралоксифен Сандоз знижує рівень загального холестерину та холестерину ЛПНЩ («поганого»). В цілому рівень тригліцеридів і холестерину ЛПВЩ («хорошого») не змінюється. Однак, якщо ви раніше приймали естроген і у вас спостерігалося надмірне підвищення тригліцеридів, перед застосуванням Ралоксифен Сандоз слід проконсультуватися з лікарем.
Ралоксифен Сандоз містить лактозу
Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас "непереносимість лактози, тип цукру, зверніться до лікаря перед тим, як приймати ці ліки.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію ралоксифену - загального препарату
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте або нещодавно приймали інші ліки, включаючи ліки, відпущені без рецепта.
Якщо ви приймаєте ліки від серця наперстянки або розріджувачі крові, такі як варфарин, для розрідження крові, можливо, лікарю доведеться змінити дозу цих ліків.
Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте холестирамін, який в основному використовується як гіполіпідемічний препарат, оскільки ралоксифен Сандоз може не працювати оптимально.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність, грудне вигодовування та фертильність
Ралоксифен Сандоз можна приймати лише жінкам у постменопаузі і не можна приймати жінкам, які ще можуть народити дитину. Ралоксифен Сандоз може завдати шкоди ненародженій дитині.
Не приймайте Ралоксифен Сандоз, якщо ви годуєте грудьми, оскільки він може змішатися з грудним молоком.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Ралоксифен Сандоз не має відомого або незначного впливу на водіння автомобіля та роботу з механізмами.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати ралоксифен - загальний препарат: дозування
Завжди приймайте Ралоксифен Сандоз точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Рекомендована доза - одна таблетка на день. Не має значення, в який час доби ви його приймаєте, але завжди одночасний прийом допоможе вам запам’ятати, що ви його приймаєте. Ви можете приймати його з їжею або без неї.
Таблетки призначені для перорального застосування.
Проковтніть таблетку цілою. Ви можете пити воду з нею, якщо хочете. Не розламуйте і не роздавлюйте таблетку перед прийомом. Розбита або подрібнена таблетка може мати поганий смак, і існує ймовірність того, що ви приймете неправильну дозу.
Ваш лікар скаже вам, як довго продовжувати приймати Ралоксифен Сандоз. Ваш лікар може також порадити Вам приймати добавки кальцію та вітаміну D.
Якщо ви забули прийняти Ралоксифен Сандоз
Візьміть таблетку, як тільки ви згадаєте, а потім продовжуйте як зазвичай. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену таблетку.
Якщо Ви припините прийом Ралоксифен Сандоз
Потрібно спочатку поговорити зі своїм лікарем.
Важливо, щоб Ви продовжували приймати Ралоксифен Сандоз стільки часу, скільки Вам призначить лікар.
Ралоксифен Сандоз може лікувати або запобігати остеопорозу лише за умови продовження прийому таблеток.
Передозування Що робити, якщо ви передозували Ралоксифен - загальний препарат
Якщо ви прийняли більше Ралоксифен Сандоз, ніж слід
Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом. Якщо ви прийняли більше Ралоксифен Сандоз, ніж слід, у вас можуть виникнути судоми ніг і запаморочення.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Ралоксифен - загальний препарат
Як і всі ліки, Ралоксифен Сандоз може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх. Більшість побічних ефектів, що спостерігалися при застосуванні ралоксифену, були легкими.
Дуже поширеними побічними ефектами (можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 пацієнтів) є:
- Припливи (вазодилатація)
- Синдром грипу
- Шлунково -кишкові симптоми, такі як нездужання (нудота), блювота, біль у животі та розлад травлення (диспепсія)
- Підвищення артеріального тиску
Поширеними побічними ефектами (можуть проявитися до 1 з 10 осіб) є:
- Головний біль, включаючи мігрень
- Судоми ніг
- Набряки кистей, стоп і ніг (периферичний набряк)
- Камені в жовчному міхурі
- Висип
- Легкі симптоми грудей, такі як біль, збільшення та болючість
Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 із 100 осіб):
- Підвищений ризик утворення тромбів на ногах (тромбоз глибоких вен)
- Підвищений ризик утворення тромбів у легенях (легенева емболія)
- Підвищений ризик утворення тромбів в оці (тромбоз вен сітківки)
- Шкіра навколо вени червона і болюча (тромбофлебіт поверхневих вен)
- Утворення тромбу в артерії (наприклад, інсульт, включаючи підвищений ризик смерті від інсульту)
- Зниження тромбоцитів у крові, що збільшує ризик кровотеч або синців.
У рідкісних випадках (може зачіпати до 1 з 1000 пацієнтів) під час лікування ралоксифеном Сандозом може підвищуватися рівень печінкових ферментів у крові.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему звітності на веб -сайті www.agenziafarmaco.it/it/responsabili.Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього препарату.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте Ралоксифен Сандоз після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Зберігайте блістер у зовнішній коробці для захисту від світла та вологи. Не заморожуйте.
Ліки не слід утилізувати через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Інша інформація
Що містить Ралоксифен Сандоз
- Діюча речовина - ралоксифен гідрохлорид. Кожна таблетка містить 60 мг ралоксифен гідрохлориду, що еквівалентно 56 мг ралоксифену.
- Іншими інгредієнтами таблеток Ралоксифен Сандоз є:
- Ядро таблетки: натрію крохмальгліколят, моногідрат лимонної кислоти, целюлоза мікрокристалічна, двоосновний фосфат кальцію, полоксамер 407, стеарат магнію
- Покриття таблеток: гіпромелоза, моногідрат лактози, діоксид титану (E171) та макрогол / ПЕГ 4000.
Як виглядає Ралоксифен Сандоз та вміст упаковки
Ралоксифен Сандоз-це білі таблетки, вкриті оболонкою, еліптичної форми.Таблетки упаковані в блістери. Коробки містять блістери по 14, 28, 30, 84 або 90 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
РАЛОКСИФЕН САНДОЗ 60 МГ ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТІ ПЛЕНКОЮ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 60 мг ралоксифен гідрохлориду, що еквівалентно 56 мг вільного ралоксифену.
Допоміжні речовини з відомим ефектом:
Кожна таблетка містить лактози моногідрату (1,5 мг).
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет, вкритий плівковою оболонкою. Білі еліптичні таблетки.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Ралоксифен Сандоз призначений для лікування та профілактики остеопорозу у жінок у постменопаузі. Було показано, що він значно знижує ризик остеопоротичних переломів хребців, але не переломів стегна.
При визначенні вибору Ралоксифен Сандозу або інших методів лікування, включаючи естроген, для окремої жінки в постменопаузі слід враховувати симптоми менопаузи, вплив на тканини матки та молочної залози, серцево -судинні ризики та переваги (див. Розділ 5.1)
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Рекомендована доза становить одну таблетку на день для перорального прийому, яку можна приймати в будь -який час доби та незалежно від прийому їжі. Через характер цієї патології Ралоксифен Сандоз призначений для тривалого застосування.
Добавки кальцію та вітаміну D зазвичай рекомендуються жінкам зі зниженим споживанням кальцію з їжею.
Літні громадяни
У пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.
Пошкодження нирок:
Ралоксифен Сандоз не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. Розділ 4.3). Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня застосування Ралоксифен Сандоз слід застосовувати з обережністю.
Порушення функції печінки:
Ралоксифен Сандоз не слід застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Педіатричне населення
Ралоксифен Сандоз не слід застосовувати дітям будь -якого віку. Немає відповідного застосування Ралоксифен Сандозу у педіатричній популяції.
04.3 Протипоказання
• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
• Його не можна давати жінкам репродуктивного віку (див. Розділ 4.6).
• Попередні або поточні венозні тромбоемболічні епізоди (ВТЕ), включаючи тромбоз глибоких вен, емболію легеневої артерії та тромбоз вен сітківки ока.
• Порушення функції печінки, включаючи холестаз.
• Важкі ураження нирок.
• Маткові кровотечі неуточненого характеру.
Ралоксифен Сандоз не слід застосовувати пацієнтам з ознаками або симптомами раку ендометрію, оскільки безпека у цій групі пацієнтів не вивчена належним чином.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Ралоксифен асоціюється з підвищеним ризиком венозних тромбоемболічних епізодів, подібним до ризику, виявленого у зв’язку з існуючою замісною гормональною терапією. У пацієнтів з ризиком розвитку венозних тромбоемболічних подій будь-якої етіології слід зважити співвідношення користь-ризик. Ралоксифен Сандоз слід припинити за наявності будь -якого захворювання або ситуації, що передбачає тривалий період іммобілізації. Призупинення має бути здійснене якомога швидше у разі хвороби, або за три дні до початку періоду іммобілізації. Терапію не слід відновлювати до тих пір, поки причина перерви не буде усунена і пацієнт не відновить повну рухливість.
У дослідженні жінок у постменопаузі з документально підтвердженою ішемічною хворобою серця або з підвищеним ризиком коронарних подій ралоксифен порівняно з плацебо не впливав ні на частоту інфаркту міокарда, ні на госпіталізацію через гострий коронарний синдром, ні на загальну смертність, включаючи загальну серцево -судинну хворобу смертності та кількості церебральних інсультів. Однак у жінок, які отримували ралоксифен c ", спостерігалося збільшення смертності від церебрального інсульту. Частота смертей від інсульту становила 2,2 на 1000 жінок на рік з ралоксифеном порівняно з 1,5 на 1000 жінок на рік з плацебо (див. Розділ 4.8). Ці дані слід враховувати, якщо ралоксифен призначають жінкам у постменопаузі з інсультом в анамнезі або іншим фактори ризику інсульту, такі як транзиторна ішемічна атака або фібриляція передсердь.
Проліферація ендометрію не продемонстрована. Будь -яка маткова кровотеча, що виникає під час терапії Ралоксифеном Сандозом, є несподіваною і повинна бути повністю вивчена фахівцем. Двома найчастішими діагнозами, пов'язаними з матковими кровотечами, що виникали під час лікування ралоксифеном, були атрофія ендометрію та доброякісні поліпи ендометрію. які отримували плацебо.
Ралоксифен метаболізується переважно в печінці. Одноразові дози ралоксифену, призначені пацієнтам з цирозом печінки та помірною печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом-П’ю), призвели до концентрації ралоксифену у плазмі крові приблизно в 2,5 рази вище, ніж у контролі. Збільшення корелює з загальною концентрацією білірубіну. Крім того, ралоксифен Сандоз не рекомендується пацієнтам з печінковою недостатністю. Під час лікування слід ретельно контролювати загальний білірубін, гаммаглутамілтрансферазу, лужну фосфатазу, аланінтрансферазу та аспартаттрансферазу.
Обмежені клінічні дані свідчать про те, що у пацієнтів з попередніми епізодами гіпертригліцеридемії (> 5,6 ммоль / л), спричиненої пероральним естрогеном, ралоксифен може бути пов’язаний із помітним збільшенням тригліцеридемії.
Безпека ралоксифену у хворих на рак молочної залози недостатньо вивчена. Немає даних про одночасне застосування ралоксифену з препаратами, що використовуються для лікування раннього або поширеного раку молочної залози. Тому Ралоксифен Сандоз слід застосовувати лише для лікування та профілактики остеопорозу після лікування раку молочної залози. Включаючи ад'ювантну терапію завершено.
Оскільки інформація про безпеку щодо одночасного введення ралоксифену та системних естрогенів обмежена, таке застосування не рекомендується.
Ралоксифен Сандоз не ефективний для зменшення вазодилатації (припливи) або інших симптомів менопаузи, пов’язаних з нестачею естрогену.
Ралоксифен Сандоз містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Одночасне застосування карбонату кальцію та антацидів, що містять магній та гідроксид алюмінію, не впливає на біодоступність ралоксифену.
Одночасне застосування ралоксифену та варфарину не змінило їх фармакокінетики. Однак спостерігалося помірне скорочення протромбінового часу, тому, якщо ралоксифен одночасно вводиться з варфарином або іншими похідними кумарину, слід контролювати протромбіновий час. Вплив на протромбіновий час може настати через кілька тижнів, якщо лікування ралоксифеном розпочнеться у пацієнтів, які вже приймають кумаринові антикоагулянти.
Ралоксифен не впливає на фармакокінетику метилпреднізолону в одноразовій дозі. Ралоксифен не впливає на рівноважну площу під кривою дигоксину.Максимальна концентрація дигоксину збільшується менш ніж на 5%.
Вплив супутнього введення препарату на концентрації ралоксифену у плазмі крові оцінювали у клінічних дослідженнях профілактики та лікування. Часто до одночасного застосування входили: парацетамол, нестероїдні протизапальні препарати (такі як ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен та напроксен).), пероральні антибіотики, антагоністи H1 та H2 та бензодіазепіни. Не виявлено клінічно значущого впливу одночасного застосування вищезазначених препаратів на концентрації ралоксифену у плазмі крові.
У плані клінічних досліджень було дозволено одночасне застосування вагінальних естрогенних препаратів, якщо це вважалося доцільним для лікування атрофічних проявів піхви. Порівняно з плацебо, не спостерігалося збільшення застосування у пацієнтів, які отримували ралоксифен.
В пробірці, ралоксифен не взаємодіє зі зв'язуванням варфарину, фенітоїну або тамоксифену.
Ралоксифен не слід вводити одночасно з холестираміном (або іншими аніонообмінними смолами), що значно зменшує всмоктування та ентеро-печінковий кровообіг ралоксифену.
Одночасне застосування ампіциліну призводить до зменшення піків концентрації ралоксифену в плазмі. Однак, оскільки загальна абсорбована кількість та швидкість виведення ралоксифену не змінюються, ралоксифен можна вводити одночасно з ампіциліном.
Ралоксифен помірно збільшує концентрації глобулінів, що зв'язують гормони, включаючи глобуліни, що зв'язують статеві стероїди (SHBG), глобулін, що зв'язує тироксин (TBG), і кортикостероїд-зв'язуючий глобулін (CBG), з відповідним збільшенням загальних концентрацій гормонів. Ці зміни не впливають на концентрацію вільних гормонів.
04.6 Вагітність та період лактації
Вагітність
Ралоксифен Сандоз призначений для застосування лише жінкам у постменопаузі.
Ралоксифен Сандоз не можна приймати жінкам, які ще можуть мати дітей. При введенні вагітним жінкам ралоксифен може завдати шкоди плоду. Якщо цей лікарський засіб було помилково введено під час вагітності або пацієнтка завагітніла під час прийому, пацієнта слід поінформувати про потенційний ризик для плода (див. Розділ 5.3).
Час годування
Невідомо, чи виділяється ралоксифен або його метаболіти у жіноче молоко. Не можна виключити ризик для новонародженого / немовляти. Тому не рекомендується його клінічне застосування у годуючих жінок. Ралоксифен Сандоз може вплинути на розвиток дитини.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Ралоксифен не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
а.) Короткий опис профілю безпеки
Найбільш клінічно важливі побічні реакції, про які повідомлялося у жінок у постменопаузі, які отримували ралоксифен Сандоз, - це венозні тромбоемболічні явища (див.
б.) Зведена таблиця побічних реакцій
У наведеній нижче таблиці наведені побічні реакції та їх частота, які спостерігалися у дослідженнях профілактики та лікування, проведених у більш ніж 13 000 жінок у постменопаузі, разом із побічними реакціями, отриманими з постмаркетингових даних. Тривалість лікування в цих дослідженнях коливалася від 6 до 60 місяців. Більшість побічних реакцій зазвичай не вимагали припинення терапії.
Частота постмаркетингових даних була розрахована з плацебо-контрольованих клінічних випробувань (у тому числі загалом 15 234 пацієнтів, 7 601 з ралоксифену 60 мг та 7 633 з плацебо) у жінок у постменопаузі з остеопорозом або ішемічною хворобою серця, ІХС), що виявляли або підвищували ризик ІХС, без порівняння з частотою побічних явищ у групах плацебо.
У дослідженнях профілактики припинення терапії будь -яких побічних реакцій сталося у 10,7% з 581 пацієнта, який отримував ралоксифен, у порівнянні з 11,1% з 584 пацієнтів, які отримували плацебо. У ході досліджень лікування припинення терапії за будь -якої побічної дії відбулося у 12,8% з 2557 пацієнтів, які отримували ралоксифен, порівняно з 11,1% з 2576 пацієнтів, які отримували плацебо. Для класифікації побічних реакцій використовується наступна умова: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100,
термін, включений на основі постмаркетингового досвіду
в.) Опис окремих побічних реакцій
Частота вазодилатації (припливи) була помірно збільшена у пацієнтів, які отримували ралоксифен, порівняно з тими, хто отримував плацебо (у клінічних дослідженнях щодо профілактики остеопорозу, через 2–8 років після менопаузи, 24,3% з ралоксифеном порівняно з 18,2% з плацебо; у клінічних випробуваннях для лікування остеопорозу, середній вік 66 років, 10,6% з ралоксифеном проти 7,1% з плацебо). Ця побічна реакція була більш поширеною у перші 6 місяців лікування і рідко виникала вперше після того часу.
У дослідженні 10101 жінок у постменопаузі з документально підтвердженою ішемічною хворобою серця або з підвищеним ризиком коронарних подій (RUTH) початок вазодилатації (припливи) стався у 7,8% пацієнтів, які отримували ралоксифен, та у 4,7% пацієнтів, які отримували плацебо.
У всіх клінічних випробуваннях ралоксифену при лікуванні остеопорозу та плацебо-контрольованих венозних тромбоемболічних явищах, включаючи тромбоз глибоких вен, емболію легеневої артерії та тромбоз вен сітківки, відбувалися з приблизною частотою 0,8% або 3,22 випадки на 1000 пацієнтів на рік. У пацієнтів, які отримували ралоксифен, порівняно з плацебо, було виявлено відносний ризик 1,60 (інтервал довіри 0,95, 2,71). Ризик тромбоемболічної події був більшим у перші чотири місяці терапії. Тромбофлебіт поверхневих вен траплявся менше ніж на 1%.
У дослідженні RUTH венозні тромбоемболічні події відбувалися з частотою приблизно 2,0% або 3,88 випадків на 1000 пацієнтів на рік у групі ралоксифену та з частотою 1,4% або 2,70 випадків на 1000 пацієнтів на рік у групі плацебо. Рівень ризику всіх венозних тромбоемболічних явищ у дослідженні RUTH становив HR = 1,44 (1,06 - 1,95). Тромбофлебіт поверхневих вен спостерігався з частотою 1% у групі ралоксифену та 0,6% у групі плацебо.
У дослідженні RUTH ралоксифен не впливав на частоту інсультів порівняно з плацебо. Однак спостерігалося зростання смертності від інсульту у жінок, які приймали ралоксифен. Частота смертності від інсульту становила 2,2 на 1000 жінок на рік у групі ралоксифену проти 1,5 на 1000 жінок на рік у групі плацебо (див. Розділ 4.4). За середнє спостереження за 5,6 років 59 (1,2%) жінок отримували лікування Ралоксифен помер від інсульту порівняно з 39 (0,8%) жінками, які отримували плацебо.
Іншою спостережуваною побічною реакцією було виникнення судом ніг (5,5% при застосуванні ралоксифену, 1,9% при застосуванні плацебо у профілактичних дослідженнях і 9,2% при застосуванні ралоксифену, 6,0% при застосуванні плацебо у дослідженнях лікування).
У дослідженні RUTH судоми ніг спостерігалися у 12,1% пацієнтів, які отримували ралоксифен, та у 8,3% пацієнтів, які отримували плацебо.
Синдром грипу був виявлений у 16,2% пацієнтів, які отримували ралоксифен, у порівнянні з 14,0% пацієнтів, які отримували плацебо.
"Подальшою статистично незначною різницею (р> 0,05), але з очевидною кореляцією з використовуваною дозою, стала поява периферичного набряку, що відбулося з" 3,1% частотою застосування ралоксифену порівняно з "1,9% з плацебо у профілактиці у дослідженнях та із 7,1% випадків застосування ралоксифену проти 6,1% - плацебо у дослідженнях лікування.
У дослідженні RUTH початок периферичного набряку стався у 14,1% пацієнтів, які отримували ралоксифен, і у 11,7% пацієнтів, які отримували плацебо, що становить статистично значущу знахідку.
Під час терапії ралоксифеном у контрольованих плацебо клінічних випробуваннях для лікування остеопорозу спостерігалося легке зниження кількості тромбоцитів (6-10%).
Повідомлялося про рідкісні повідомлення про помірне збільшення аспартаттрансферази та / або аланінтрансферази, в яких причинний зв’язок із ралоксифеном неможливо виключити. Подібне збільшення частоти спостерігалося у пацієнтів, які отримували плацебо.
У дослідженні (RUTH), проведеному у жінок у постменопаузі з документально підтвердженою ішемічною хворобою серця або з підвищеним ризиком коронарних подій, додаткова побічна реакція жовчнокам’яної хвороби сталася у 3,3% пацієнтів, які отримували ралоксифен, та 2,6% пацієнтів, які отримували ралоксифен. плацебо. Частота холецистектомії у пацієнтів, які отримували ралоксифен (2,3%), статистично не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували плацебо (2,0%).
У деяких клінічних дослідженнях лікування ралоксифеном (n = 317) порівнювали з комбінованою безперервною (n = 110) або циклічною (n = 205) замісною гормональною терапією (ЗГТ). Частота симптомів грудей та маткових кровотеч була значно нижчою у жінок, які отримували ралоксифен, ніж у жінок, які отримували обидва типи ЗГТ.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. "Адреса www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозування
У деяких клінічних дослідженнях застосовували добові дози до 600 мг протягом 8 тижнів та 120 мг протягом 3 років. Під час клінічних випробувань не повідомлялося про випадки передозування ралоксифену.
Повідомлялося про такі симптоми, як судоми ніг та запаморочення у дорослих пацієнтів, які приймали дози більше 120 мг за один прийом.
При випадковому передозуванні у дітей віком до 2 років максимальна зареєстрована доза становила 180 мг. У дітей симптоми випадкового передозування включали атаксію, запаморочення, блювоту, висип, діарею, тремор та припливи, а також підвищення лужної фосфатази.
Найвища передозування становила приблизно 1,5 грама. Не повідомлялося про смертельні випадки, пов'язані з передозуванням.
Специфічного антидоту для ралоксифен гідрохлориду немає.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Селективний модулятор рецептора естрогену. Код ATC: G03XC01.
Механізм дії та фармакодинамічний ефект
Як селективний модулятор рецепторів естрогену (РЗЕ), ралоксифен виконує селективну дію агоністів або антагоністів на тканинах, чутливих до естрогенів. Він діє як агоніст на кістках і частково на метаболізм холестерину (зниження загального холестерину та холестерину ЛПНЩ).), Але не на гіпоталамуса або на тканинах молочної залози або матки.
Біологічні дії ралоксифену, як і естрогену, опосередковуються високою спорідненістю зв'язування з рецепторами естрогену та регуляцією експресії генів. У різних тканинах це зв'язування включає диференційовані експресії кількох генів, регульованих естрогеном. Дані свідчать про те, що рецептор естрогену може регулювати експресію гена принаймні двома різними шляхами, які є зв'язуючими, тканинними та / або генно-специфічними.
а) Вплив на кісткову систему
Зниження доступності естрогену, що виникає в період менопаузи, призводить до помітного збільшення резорбції кісткової тканини, втрати кісткової маси та ризику перелому. Втрата кісткової тканини стає особливо швидкою в перші 10 років після менопаузи, коли компенсаторне збільшення новоутворення кісткової тканини є недостатнім, щоб збалансувати втрати, спричинені резорбцією. наявність остеопенії (принаймні одне стандартне відхилення нижче пікових значень кісткової маси); струнка конституція; Кавказька або азіатська раса; знайомство з остеопорозом. Загалом замісна терапія запобігає надмірній резорбції кісткової тканини. У жінок в постменопаузі з остеопорозом ралоксифен зменшує частоту переломів хребців, підтримує кісткову масу та збільшує мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ).
Виходячи з цих факторів ризику, профілактика остеопорозу ралоксифеном показана жінкам протягом 10 років після менопаузи, а МЩКТ хребта на 1,0-2,5 SD нижче середнього значення нормального молодого населення, враховуючи високий ризик остеопоротичних переломів Аналогічно, ралоксифен показаний для лікування остеопорозу або стабілізованого остеопорозу у жінок з МЩКТ хребта з 2,5 стандартним відхиленням нижче середнього значення середньої молодої популяції в нормі та / або з переломами хребців, незалежно від МЩКТ.
i) Частота переломів. У дослідженні 7705 жінок у постменопаузі середнього віку 66 років та з остеопорозом або остеопорозом, пов’язаним з наявністю перелому, лікування протягом 3 років ралоксифеном зменшило частоту переломів хребців на 47%відповідно (відносний ризик 0,53, упевненість Інтервал 0,35, 0,79, перелом хребця 39% (відносний ризик 0,61, інтервал довіри 0,43, 0,88). Не було продемонстровано впливу на нехребцеві переломи. З 4 по 8 рік пацієнтам дозволено одночасне застосування бісфосфонатів, кальцитоніну та фторидів, і в цьому дослідженні всі пацієнти отримували добавки кальцію та вітаміну D.
У дослідженні RUTH всі клінічні переломи реєструвалися як вторинна кінцева точка. Ралоксифен знизив частоту клінічних переломів хребців на 35% порівняно з плацебо (HR 0,65, Інтервал довіри 0,47, 0,89). На ці результати могли вплинути вихідні відмінності у МЩКТ та переломах хребців. Різниці у частоті захворювань між групами лікування не було. нових нехребцевих переломів. Протягом усього періоду дослідження було дозволено одночасне застосування інших активних з кісткової терапії засобів.
ii) Кісткова мінеральна щільність (МЩКТ). Ефективність ралоксифену, який призначався один раз на день жінкам у постменопаузі віком до 60 років та з або без матки, була продемонстрована протягом дворічного періоду лікування. Жінки перебували у постменопаузі протягом періоду від 2 до 8 років.
Три клінічні випробування включали 1764 жінки в постменопаузі, які отримували лікування ралоксифеном та плацебо з кальцієм або кальцієм. В одному з цих досліджень жінки раніше проходили гістеректомію. Ралоксифен призвів до значного збільшення мінеральної щільності кісток у проксимальній частині стегнової кістки та хребта, а також до значного збільшення кісткової маси всього скелета порівняно з плацебо. Це збільшення МЩКТ було загалом на 2% порівняно з плацебо. Подібне збільшення МЩКТ спостерігалося у пацієнтів, які отримували ралоксифен протягом 7 років. У профілактичних дослідженнях відсоток суб’єктів, які продемонстрували збільшення або зменшення МЩКТ під час лікування ралоксифеном, становив: у хребті 37% зі зменшенням та 63% із збільшенням; на рівні загальної проксимальної частини стегнової кістки 29% зі зменшенням і 71% зі збільшенням.
iii) Дані кінетики кальцію. Ралоксифен та естроген діють на ремоделювання кісток та метаболізм кальцію подібним чином. Ралоксифен асоціювався зі зменшенням резорбції кісткової тканини та позитивною зміною балансу кальцію, що дорівнює 60 мг на добу, в основному через зменшення втрат кальцію в сечі.
iv) Гістоморфометрія (якість кістки). У порівняльному дослідженні між ралоксифеном та естрогенами кісткова тканина пацієнтів, які отримували "той чи інший" лікарський засіб, була гістологічно нормальною, без ознак дефектів мінералізації, кістки, не пластинчастої або медулярної фіброзу .
Ралоксифен зменшує резорбцію кісток. Цей вплив на кістку виявляється за рахунок зниження рівнів маркерів кісткової оборотності в сироватці та сечі, зменшення резорбції кістки, оціненої за допомогою кінетичних досліджень радіоактивного кальцію, збільшення МЩКТ та зменшення частоти переломів.
б) Вплив на ліпідний обмін та серцево -судинний ризик
Клінічні дослідження показали, що щоденна доза ралоксифену 60 мг значно знижує загальний холестерин (від 3 до 6%) та холестерин ЛПНЩ (від 4 до 10%). Пацієнти з найвищим вихідним рівнем холестерину мали найбільше зниження. Концентрація холестерину ЛПВЩ та тригліцеридів істотно не змінилася. Через 3 роки терапії ралоксифен знизив рівень фібриногену (6,71%). У дослідженні лікування остеопорозу значну меншу кількість пацієнтів, які отримували ралоксифен, ніж тих, хто отримував плацебо, було потрібно для початку гіполіпідемічної терапії.
8-річна терапія ралоксифеном не суттєво вплинула на ризик серцево-судинних подій у пацієнтів, які брали участь у дослідженні лікування остеопорозу. Подібним чином, у дослідженні RUTH ралоксифен не впливав на частоту інфаркту міокарда, госпіталізації через гострий коронарний синдром, інсульт або загальна смертність, включаючи загальну серцево -судинну смертність, порівняно з плацебо (щодо підвищеного ризику смертельного інсульту див. розділ 4.4).
Відносний ризик венозних тромбоемболічних явищ, що спостерігався під час терапії ралоксифеном, становив 1,60 (інтервал довіри 0,95, 2,71) порівняно з плацебо та 1,0 (інтервал довіри 0,3, 6,2) у порівнянні з замісною терапією естрогенами або гормонами. Ризик тромбоемболічної події був найбільшим у перші чотири місяці терапії.
в) Вплив на ендометрій та тазове дно
У клінічних дослідженнях ралоксифен не стимулював постменопаузальний ендометрій матки. Порівняно з плацебо, ралоксифен не асоціювався з виділеннями ендометрію, кровотечею або гіперплазією. Майже 3000 трансвагінальних ультразвукових знімків (TVUs) були розглянуті на 831 жінці у всіх групах дозування. У жінок, які отримували ралоксифен, постійна товщина ендометрію не відрізнялася від такої у жінок, які отримували плацебо. Після 3 років лікування збільшення товщини ендометрію щонайменше на 5 мм, що було встановлено за допомогою трансвагінального УЗД, спостерігалося у 1,9% з 211 жінок, які отримували 60 мг ралоксифену на добу порівняно з 1,8% у 219 жінок, які отримували плацебо. Не було відмінностей між двома групами ралоксифену та плацебо у частоті повідомлень про маткову кровотечу.
Біопсія ендометрію, проведена після півроку терапії ралоксифеном у дозі 60 мг на день, продемонструвала непроліферативний ендометрій у всіх пацієнтів. Крім того, у дослідженні з використанням доз ралоксифену, що в 2,5 рази перевищували рекомендовану добову дозу, не було виявлено жодних ознак проліферації ендометрію та збільшення обсягу матки.
У дослідженні лікування остеопорозу товщина ендометрію оцінювалася щорічно протягом 4-річного періоду в підмножині популяційного дослідження (1644 пацієнта). Після 4 років терапії вимірювання товщини ендометрію у жінок, які отримували ралоксифен, не відрізнялося від вихідного. Між жінками, які отримували ралоксифен, та жінками, які отримували плацебо, не було ніякої різниці щодо випадків вагінальних кровотеч (кров’янисті виділення) або вагінальних виділень. Менше жінок, які отримували ралоксифен, ніж ті, які отримували плацебо, змушені були вдаватися до «операції з приводу опущення матки. Після 3 років лікування ралоксифеном профіль безпеки препарату вказує на те, що лікування ралоксифеном не збільшує розслаблення тазового дна або« операції на тазовому дні ».
Через 4 роки ралоксифен не збільшував ризик раку ендометрію або яєчників. У жінок у постменопаузі, які протягом 4 років отримували лікування ралоксифеном, повідомлялося про доброякісні поліпи ендометрію з частотою 0,9% порівняно з 0,3% жінок, які отримували плацебо.
г) Вплив на тканини молочної залози
Ралоксифен не стимулює тканини молочної залози. У всіх плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях ралоксифен не відрізнявся від плацебо за частотою та тяжкістю симптомів грудей (відсутність збільшення грудей, болючість та біль).
Наприкінці 4-річного дослідження лікування остеопорозу (включаючи 7705 пацієнтів) лікування ралоксифеном знизило ризик загального раку молочної залози на 62% порівняно з плацебо (відносний ризик 0,38, інтервал довіри 0,21, 0,69), 71% ризик інвазивної молочної залози рак (відносний ризик 0,29, інтервал довіри 0,13, 0,58) та ризик інвазивного раку молочної залози з позитивними рецепторами естрогену (ER) 79% (відносний ризик 0,21, інтервал довіри 0,07, 0,50). Ралоксифен не впливає на ризик ER негативний Ці спостереження підтверджують висновок про те, що ралоксифен не володіє "внутрішньою агоністичною дією естрогену на тканини молочної залози.
д) Вплив на когнітивні функції
Негативних впливів на когнітивні функції не спостерігалося.
05.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Ралоксифен швидко всмоктується після перорального застосування. Приблизно 60% пероральної дози всмоктується. Досистемна глюкуронізація є великою. Абсолютна біодоступність ралоксифену становить 2%. Час досягнення середньої максимальної концентрації в плазмі та біодоступності залежать від системної конверсії та ентеропечінкової циркуляції ралоксифену та його метаболітів глюкуроніду.
Розповсюдження
Ралоксифен широко поширений по всьому організму. Обсяг розподілу не залежить від дози. Ралоксифен міцно зв’язується з білками плазми крові (98 - 99%).
Біотрансформація
Ралоксифен проходить помітний метаболічний процес першого проходження до таких кон’югатів глюкуроніду: ралоксифен-4 "-глюкуронід, ралоксифен-6-глюкуронід та ралоксифен-6,4" -диглюкуронід. Інших метаболітів виявлено не було. Ралоксифен містить менше 1% загальної концентрації метаболітів ралоксифену та глюкуроніду. Рівні ралоксифену підтримуються шляхом ентерогепатичної рециркуляції з періодом напіввиведення з плазми крові 27,7 годин.
Результати одноразових пероральних доз ралоксифену передбачають фармакокінетичні профілі, спричинені багаторазовим дозуванням. Збільшення доз ралоксифену призводить до майже пропорційного збільшення площі під кривою (AUC) концентрації в плазмі / час.
Ліквідація
Більшість дози метаболітів ралоксифену та глюкуроніду виводиться протягом 5 днів, практично знаходячись у фекаліях, тоді як менше 6% виводиться із сечею. Особливі популяції
Ниркова недостатність - Менше 6% загальної дози виводиться із сечею. У популяційному фармакокінетичному дослідженні 47 -відсоткове зменшення кліренсу креатиніну з поправкою на масу тіла призвело до зменшення кліренсу ралоксифену та кон'югату на 17% та 15% відповідно.
Порушення функції печінки - Кінетику одноразової дози ралоксифену у пацієнтів з цирозом печінки та помірною печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом -П’ю) порівнювали з такою у здорових осіб. Концентрації ралоксифену в плазмі були в 2,5 рази вищими за контрольні і корелювали з концентраціями білірубіну.
05.3 Дані доклінічної безпеки
У дворічному дослідженні канцерогенності на щурах спостерігалося збільшення пухлин яєчників із походженням гранульози / теки клітин у зразків самок, які отримували високі дози (279 мг / кг на добу). У цій групі загальна абсорбція (AUC) ралоксифен був приблизно в 400 разів більшим, ніж у жінок у постменопаузі, які отримували дозу 60 мг. У 21-місячному дослідженні канцерогенності на мишах «збільшення частоти інтерстиціальних клітинних пухлин яєчка, аденоми простати та аденокарциноми спостерігалося у зразків чоловічої статі, яким вводили 41 або 210 мг / кг., Та лейоміобластоми передміхурової залози у самців, які отримували 210 мг / мг. кг.У самок мишей було виявлено "збільшення захворюваності на пухлини яєчників у тварин, які отримували від 9 до 242 мг / кг (в 0,3 - 32 рази більше AUC у людини), включаючи доброякісні та злоякісні пухлини походження гранульозних / тека -клітин та доброякісні пухлини епітелію" клітинне походження.У цих дослідженнях самки гризунів лікувалися під час їх репродуктивного життя, коли їх яєчники були функціональними та високо чутливими до гормональної стимуляції.висока чутливість яєчників у цій моделі гризунів, яєчник людини після менопаузи відносно нечутливий до стимуляції статевими гормонами .
Ралоксифен не був генотоксичним у жодному з численних проведених тестів.
Вплив на розмноження та розвиток, що спостерігається у тварин, узгоджується з відомим фармакологічним профілем ралоксифену. У дозах від 0,1 до 10 мг / кг на добу, які вводилися самкам щурів, ралоксифен переривав цикл еструсу протягом періоду лікування, але не затримував фертильні періоди спаровування після припинення лікування, і лише незначно це спричиняло зменшення потомства. продовження терміну вагітності та зміна тривалості подій у розвитку новонароджених. При введенні в передгніздовий період ралоксифен затримував і переривав гніздування ембріонів, що призводило до тривалої вагітності та зменшення потомства, але не впливало на розвиток потомства при відлученні. Тератологічні дослідження проводили у кроликів та щурів. спостерігалася низька частота дефектів перегородки шлуночків (≥ 0,1 мг / кг) та гідроцефалії (≥ 10 мг / кг). Затримка розвитку плода, вади розвитку у щурів, ребер та кіст нирок (≥ 1 мг / кг).
Ралоксифен є потужним антиестрогеном у матці щурів і, як було показано, запобігає росту естрогензалежних пухлин молочної залози у щурів та мишей.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро планшета:
Гліколят натрію крохмальний (Primogel)
Лимонна кислота моногідрат
Мікрокристалічна целюлоза
Двоосновний фосфат кальцію
Полоксамер 407
Стеарат магнію
Покриття планшета: Гіпромелоза
Моногідрат лактози
Діоксид титану (E171)
Макрогол / ПЕГ 4000.
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки
06.4 Особливі умови зберігання
Зберігайте блістер в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи. Не заморожуйте.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
Таблетки Ралоксифен Сандоз упаковані в прозорий блістер з ПВХ / ПЕ / ПВДХ з алюмінієвою фольгою.
Коробки містять 14, 28, 30, 84 або 90 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA)
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 60 мг" 14 таблеток у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК / АЛ - AIC n. 040742013 /
"60 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою" 28 таблеток у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК / АЛ - AIC n. 040742025 /
"60 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою" 30 таблеток у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК / АЛ - AIC n. 040742037 /
"60 мг таблетки, вкриті оболонкою" 84 таблетки у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК / АЛ - AIC n. 040742049 /
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 60 мг" 90 таблеток у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК / АЛ - AIC n. 040742052 /
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
18/04/2013
