Glivec - Інструкція

- Якщо ви лікуєтесь від Ph + ALL:

Початкова доза становить 600 мг, яку слід приймати по 12 капсул один раз на день.

- Якщо ви лікуєтесь від MSD / MPD:

Початкова доза становить 400 мг, приймати по 8 капсул один раз на день.

- Якщо ви лікуєтесь від ГЕК / КЛЕ:

Початкова доза становить 100 мг, приймати по 2 капсули один раз на день. Ваш лікар може прийняти рішення збільшити дозу до 400 мг, яку слід приймати по 8 капсул один раз на день залежно від вашої відповіді на лікування.

- Якщо ви лікуєтесь від DFSP:

Доза становить 800 мг на день (16 капсул), яку слід приймати по 8 капсул вранці та 8 капсул ввечері.

Застосування у дітей та підлітків

Ваш лікар скаже вам, скільки капсул Глівек дати вашій дитині. Кількість введеного Глівеку буде залежати від стану дитини, його ваги та зросту. Загальна добова доза не повинна перевищувати 800 мг у дітей з ХМЛ та 600 мг у дітей з Ph + ALL. Лікування можна призначати дитині у вигляді одноразової добової дози або, як альтернативу, добову дозу можна розділити на два прийоми (половину вранці та половину ввечері).

Коли і як приймати Глівек

• Приймайте Glivec під час їжі. Це допоможе захистити ваш шлунок під час прийому Glivec.
• Проковтуйте капсули цілими, запиваючи їх великою склянкою води.
• Якщо ви не можете проковтнути капсули, ви можете відкрити їх і висипати порошок у склянку негазованої води або яблучного соку.
• Якщо ви вагітні або могли завагітніти і намагаєтесь відкрити капсули, слід поводитися з вмістом обережно, щоб уникнути контакту зі шкірою та очима чи вдихання. Мити руки слід одразу після відкриття капсул.

Скільки приймати Glivec

Продовжуйте приймати Глівек щодня, доки вам скаже лікар.

Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Глівеку

Якщо ви прийняли більше Глівеку, ніж слід

Якщо ви випадково прийняли занадто багато капсул, негайно зверніться до лікаря. Вам може знадобитися медична допомога. Візьміть з собою коробку з ліками.

Якщо ви забули прийняти Глівек

• Якщо ви забули дозу, прийміть її, як тільки пригадаєте. Однак, якщо настав час для наступної дози, пропустіть пропущену дозу.
• Потім продовжуйте звичайну дозу.
• Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.

Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.

Побічні ефекти Які побічні ефекти від застосування препарату Глівек

Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх. Як правило, вони мають легкий або помірний характер.

Деякі побічні ефекти можуть бути серйозними. Негайно повідомте свого лікаря, якщо ви відчуваєте що -небудь з наступного:

Дуже поширені (можуть зачіпати більш ніж 1 з 10 осіб) або поширені (можуть вражати до 1 з 10 осіб):

• Швидке збільшення ваги. Глівек може спричинити затримку у вашому організмі (сильна затримка рідини).
• Такі ознаки інфекції, як лихоманка, сильний озноб, фарингіт або виразка рота. Glivec може зменшити кількість лейкоцитів, тому ви можете легше заразитися інфекціями.
• Несподівана кровотеча або синці (коли вони не поранили себе).

Нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 осіб) або рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб):

• Біль у грудях, нерегулярний серцевий ритм (ознаки серцевих проблем).
• Кашель, утруднене дихання або хворобливе дихання (ознаки проблем з легенями).
• Запаморочення, запаморочення або непритомність (ознаки зниження артеріального тиску).
• Відчуття нудоти (втрата апетиту), сеча темного кольору, пожовтіння шкіри або очей (ознаки проблем з печінкою).
• Висип, червона шкіра з пухирями на губах, очах, шкірі або роті, лущення шкіри, лихоманка, підняті червоні або фіолетові плями на шкірі, свербіж, відчуття печіння, пустульозний висип (ознаки шкірних проблем).
• Сильний біль у животі, кров у блювоті, стільці або сечі, чорний стілець (ознаки шлунково -кишкових розладів).
• Значне зменшення кількості сечі, відчуття спраги (ознаки проблем з нирками).
• Почуття нудоти (діарея) та блювота, біль у животі або підвищення температури (ознаки проблем із кишечником).
• Сильний головний біль, слабкість або параліч кінцівок або обличчя, нечітка мова, раптова втрата свідомості (ознаки проблем з нервовою системою, таких як кровотеча або набряк черепа / мозку).
• Блідість, відчуття втоми, хрипи та темна забарвлення сечі (ознаки низького рівня еритроцитів).
• Біль в очах або погіршення зору, кровотеча в оці.
• Біль у стегнах або труднощі при ходьбі.
• Онімілі або холодні пальці рук або ніг (ознаки синдрому Рейно).
• Раптовий набряк і почервоніння шкіри (ознаки шкірної інфекції, званої целюлітом).
• Проблеми зі слухом.
• М'язова слабкість і м'язові спазми з порушенням серцевого ритму (ознаки зміни кількості калію в крові). ? Синці (синці).
• Біль у шлунку з нудотою (нудота).
• М’язові спазми з лихоманкою, червоно -коричневою сечею, м’язовими болями або слабкістю (ознаки м’язових проблем).
• Тазовий біль іноді з нудотою та блювотою, з несподіваною вагінальною кровотечею, запамороченням або непритомністю через низький кров’яний тиск (ознаки проблем з яєчниками та маткою).
• Нудота, задишка, нерегулярне серцебиття, помутніння сечі, втома та / або дискомфорт у суглобах, пов’язані з аномальними результатами лабораторних досліджень (наприклад, високий рівень калію, сечової кислоти та кальцію та низький рівень фосфору в крові).

Невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними):

• Поєднання важкої поширеної шкірної реакції, нудоти, лихоманки, збільшення кількості певних типів лейкоцитів або пожовтіння шкіри або очей (ознаки жовтяниці, тобто проблеми з печінкою) з задишкою, болем у грудях / дискомфортом, значним зменшенням у виділенні сечі та відчутті спраги тощо. (ознаки алергічної реакції, пов'язаної з лікуванням).

Якщо ви відчуваєте будь -який з описаних вище ефектів, негайно повідомте про це лікаря.

Інші побічні ефекти можуть включати:

Дуже часто (можуть зачіпати більш ніж 1 з 10 осіб):

• Головний біль або відчуття втоми.
• Відчуття нудоти (нудота), блювота, діарея або порушення травлення.
• Висип.
• М’язові судоми або болі в суглобах, м’язах або кістках.
• Набряк, наприклад, навколо щиколоток або набряклі очі.
• Збільшення ваги.

Якщо будь -який з цих факторів сильно впливає на вас, повідомте про це лікаря.

Поширені (можуть вражатися до 1 з 10 осіб):

• Анорексія, втрата ваги або порушення смаку.
• Відчуття запаморочення або слабкості.
• Порушення сну (безсоння).
• Виділення з очей зі свербінням, почервонінням та набряком (кон’юнктивіт), посиленим сльозотечею або помутнінням зору.
• Кровотеча з носа.
• Біль у животі або здуття живота, метеоризм, печія або запор.
• Сверблячий.
• Незвичайне випадання або витончення волосся.
• Оніміння рук або ніг.
• Виразки в роті.
• Болі в суглобах з набряком.
• Сухість у роті, сухість шкіри або сухість очей.
• Зменшення або збільшення чутливості шкіри.
• Припливи, озноб або нічна пітливість.

Якщо будь -який з цих факторів сильно впливає на вас, повідомте про це лікаря.

Невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними):

• Почервоніння та / або набряк долонь і підошов, які можуть супроводжуватися відчуттям поколювання та болючим печінням.
• Уповільнення росту у дітей та підлітків. Якщо будь -який з цих факторів сильно впливає на вас, повідомте про це лікаря.

Повідомлення про побічні ефекти

Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до свого лікаря, фармацевта чи медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Побічні ефекти, які ви можете допомогти надайте додаткову інформацію про безпеку цього препарату.

Термін придатності та утримання

• Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
• Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці.
• Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
• Зберігати в оригінальній упаковці для захисту ліків від вологи.
• Не використовуйте, якщо упаковка пошкоджена або має ознаки фальсифікації.
• Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.

Що містить Glivec

• Діюча речовина - іматиніб мезилат. Кожна капсула Glivec містить 50 мг іматинібу (у вигляді мезилату).
• Інші інгредієнти - це мікрокристалічна целюлоза, кросповідон, магнію стеарат та безводний колоїдний кремнезем. Оболонка капсули складається з желатину, жовтого оксиду заліза (E172) та діоксиду титану (E171). Друкарська фарба складається з червоного оксиду заліза (E172), шелаку, соєвого лецитину.

Опис зовнішнього вигляду Glivec та вмісту упаковки

Капсули Glivec 50 мг мають світло-жовтий або жовто-оранжевий колір із позначкою "NVR SH". Вони містять білий або жовтий порошок.

Вони поставляються в упаковках по 30 капсул.

Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 року.Надана інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.

01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ

ГЛІВЕЦ ТВЕРДІ КАПСУЛИ 50 МГ

02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна капсула містить 50 мг іматинібу (у вигляді мезилату).

Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Тверда капсула

Білий або жовтий порошок у світло-жовтій до жовто-оранжевій непрозорій капсулі з написом "NVR SH".

04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ

04.1 Терапевтичні показання

Глівек показаний для лікування

• дорослі та педіатричні пацієнти з нещодавно діагностованою хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ) Філадельфійської хромосоми (bcr-abl) (ХМЛ), яким трансплантація кісткового мозку не вважається методом лікування першої лінії.

• дорослі та дитячі пацієнти з хронічною фазою Ph + CML після неефективності терапії інтерфероном-альфа або прискореної фази або бластного кризу.

• дорослі та педіатричні пацієнти з нещодавно діагностованою гострою лімфобластною лейкемією з позитивними хромосомами Філадельфії (Ph + ALL), доповнена хіміотерапією.

• дорослі пацієнти з рецидивом або тугоплавким Ph + ALL як монотерапія.

• дорослі пацієнти з мієлодиспластичними / мієлопроліферативними захворюваннями (MDS / MPD), пов'язаними з перебудовою гена рецептора фактора росту тромбоцитів (PDGFR).

• дорослі пацієнти з прогресуючим гіпереозинофільним синдромом (HES) та / або хронічним еозинофільним лейкозом (CEL) з перебудовою FIP1L1-PDGFRa.

Вплив Glivec на результат трансплантації кісткового мозку не встановлено.

Glivec призначений для

• лікування дорослих пацієнтів з нерезектабельною та / або метастатичною злоякісною пухлиною шлунково -кишкового тракту (GIST), позитивним за набором (CD 117).

• ад'ювантне лікування дорослих пацієнтів зі значним ризиком рецидиву після резекції позитивних GIST (Kit 117). Пацієнти з низьким або дуже низьким ризиком рецидиву не повинні отримувати ад'ювантне лікування.

• лікування дорослих пацієнтів з нерезектабельною дерматофібросаркомою протуберанами (DFSP) та дорослих пацієнтів з рецидивом та / або метастатичним DFSP, які не підлягають операції.

У дорослих та педіатричних пацієнтів ефективність препарату Глівек базується на загальній гематологічній та цитогенетичній відповіді та виживанні без прогресування при ХМЛ, на значеннях гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph + ALL, MDS / MPD, на значеннях гематологічної відповіді при HES / CLE та на значення об'єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з нерезектабельною та / або метастатичною GIST та DFSP та безрецидивною виживаністю при ад'ювантному лікуванні GIST. обмежено (див. розділ 5.1). Не існує контрольованих клінічних випробувань, які б демонстрували клінічну користь або підвищену виживаність для цих станів, за винятком тих, які проводилися при нещодавно діагностованій хронічній фазі ХМЛ.

04.2 Дозування та спосіб введення

Терапію повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування хворих з гематологічними пухлинами та злоякісними саркомами, якщо це необхідно.

Призначену дозу слід вводити перорально, під час їжі та з великою склянкою води, щоб зменшити ризик роздратування шлунково -кишкового тракту. 800 мг на добу слід вводити як 400 мг двічі на день, вранці та ввечері. Для пацієнтів (дітей), які не можуть ковтати капсули, вміст можна розвести в склянці негазованої води або яблучного соку. Оскільки дослідження на тваринах показали ознаки репродуктивної токсичності, а потенційний ризик для плоду людини невідомий, жінкам репродуктивного віку, які відкривають капсули, слід обережно поводитися з вмістом і уникати контакту з очима чи вдихання (див. Розділ 4.6). змивають відразу після обробки відкритих капсул.

Дозування ХМЛ у дорослих пацієнтів

Для дорослих пацієнтів з хронічною фазою ХМЛ рекомендована доза Glivec становить 400 мг / добу. ХМЛ визначається як хронічна, якщо дотримані всі наведені нижче критерії: кров і кістковий мозок вибухають тромбоцити базофілів периферичної крові> 100 x 109 / л.

Для дорослих пацієнтів у прискореній фазі рекомендована доза Glivec становить 600 мг / добу. Прискорена фаза визначається наявністю будь -якого з наступного: бластів у крові або кістковому мозку ≥15%, але

Для дорослих пацієнтів з бластною кризою рекомендована доза Glivec становить 600 мг / добу. Бластний криз визначається наявністю бластів крові або кісткового мозку ≥30% або екстрамедулярною хворобою, відмінною від гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування: У клінічних дослідженнях лікування Глівеком тривало до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Дози можуть бути збільшені з 400 мг до 600 мг або 800 мг у пацієнтів з хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (у вигляді 400 мг двічі на день) у пацієнтів з хронічною фазою захворювання. відсутність тяжких побічних реакцій на лікарські засоби та важка нейтропенія або тромбоцитопенія, не пов’язана з лейкемією, за таких умов:

прогресування захворювання (у будь -який час); неможливість отримати задовільну гематологічну відповідь після щонайменше 3 місяців лікування; нездатність отримати цитогенетичну відповідь після 12 місяців лікування; або втрата раніше отриманої гематологічної та / або цитогенетичної відповіді. Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо збільшення дози, враховуючи потенціал збільшення частоти побічних реакцій при більш високих дозах.

Дозування ХМЛ у педіатричних пацієнтів

Дозування для педіатричних пацієнтів слід розраховувати на основі площі поверхні тіла (мг / м2).

Щоденна доза 340 мг / м2 рекомендується дітям з хронічною та прогресуючою фазою ХМЛ (не перевищувати загальну дозу 800 мг). Загальна добова доза може бути прийнята як разова або розділена на два введення: одне вранці та одне ввечері. Наразі рекомендації щодо дозування ґрунтуються на обмеженій кількості педіатричних пацієнтів (див. Розділи 5.1 та 5.2). дані щодо лікування дітей віком до 2 років.

Можна збільшити добову дозу з 340 мг / м2 до 570 мг / м2 (не перевищувати загальну дозу 800 мг) у педіатричній популяції за відсутності тяжких побічних реакцій на лікарські засоби та важкої нейтропенії або тромбоцитопенії, не пов’язаної з лейкемією за таких обставин: прогресування захворювання (у будь -який час); нездатність досягти задовільної гематологічної відповіді щонайменше через 3 місяці лікування, неможливість досягнення цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування; або втрата раніше отриманої гематологічної та / або цитогенетична відповідь.Після збільшення дози пацієнтів слід ретельно контролювати, враховуючи потенційно підвищену частоту побічних реакцій при більш високих дозах.

Дозування Ph + ALL у дорослих пацієнтів

Для дорослих пацієнтів з Ph + ALL рекомендована доза Glivec становить 600 мг / добу.

Гематологи

Експерти з лікування цього захворювання повинні контролювати терапію на всіх етапах лікування. Схема лікування: На основі наявних даних, Глівек виявився ефективним та безпечним при застосуванні 600 мг / добу у поєднанні з хіміотерапією на етапах індукції, консолідації та підтримки (див. Розділ 5.1), що застосовуються при лікуванні дорослих пацієнтів. щойно діагностований Ph + ALL Тривалість терапії Глівеком може змінюватись залежно від обраної схеми лікування, але, як правило, кращі результати були досягнуті при тривалішому застосуванні Глівеку.

Для дорослих пацієнтів з рецидивом або тугоплавким Ph + ALL монотерапія Глівеком у дозі 600 мг / добу є безпечною, ефективною і може застосовуватися до прогресування захворювання.

Дозування Ph + ALL у педіатричних пацієнтів

Дозування для педіатричних пацієнтів слід розраховувати на основі площі поверхні тіла (мг / м2).

Для дітей з Ph + ALL рекомендована добова доза становить 340 мг / м2 (не перевищувати загальну дозу 600 мг).

Дозування для MDS / MPD

Для дорослих пацієнтів з MDS / MPD рекомендована доза Glivec становить 400 мг / добу.

Тривалість лікування: В єдиному на сьогодні клінічному дослідженні лікування препаратом Глівек продовжувалося до прогресування захворювання (див. Розділ 5.1) .На момент аналізу середня тривалість лікування становила 47 місяців (24 дні - 60 місяців).

Дозування для HES / CLE

Для дорослих пацієнтів з HES / CEL рекомендована доза Glivec становить 100 мг / добу.

У разі відсутності побічних реакцій на лікарські засоби можливе збільшення дози від 100 мг до 400 мг, якщо оцінки демонструють недостатню терапевтичну відповідь.

Лікування слід продовжувати, поки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Дозування для ГІСТ

Для дорослих пацієнтів з нерезектабельною та / або метастатичною злоякісною GIST рекомендована доза Glivec становить 400 мг / добу.

Існують обмежені дані про вплив збільшення дози з 400 мг на 600 мг або 800 мг у пацієнтів, які переходять на нижчу дозу (див. Розділ 5.1).

Тривалість лікування: У клінічних дослідженнях у пацієнтів із ГІСТ лікування Глівеком тривало до прогресування захворювання. На момент аналізу тривалість лікування становила в середньому 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався.

Для дорослих пацієнтів з ГІСТ після резекції рекомендована доза Глівеку для ад'ювантного лікування становить 400 мг / добу. Оптимальна тривалість ад'ювантного лікування ще не визначена. Тривалість лікування в клінічному дослідженні, що підтверджує це показання, становила 36 місяців (див. Розділ 5.1).

Дозування для DFSP

Для дорослих пацієнтів з DFSP рекомендована доза Glivec становить 800 мг / добу.

Коригування дози у разі побічних реакцій

Негематологічні побічні реакції

У разі виникнення негематологічної побічної реакції при застосуванні Глівеку лікування слід припинити до усунення події. Після цього лікування може бути відновлено відповідно до необхідності, залежно від початкової тяжкості події.

Якщо спостерігається підвищення рівня білірубіну більш ніж у 3 рази від "інституційної верхньої межі норми" IULN або рівня печінкових трансаміназ, що перевищує граничний показник IULN більше ніж у 5 разів, слід припинити прийом препарату Glivec до тих пір, поки білірубін не повернеться до значень нижче 1,5 разів межа IULN і рівень трансаміназ нижче 2,5 -кратного межі IULN. Лікування препаратом Глівек можна продовжити, зменшивши добову дозу.

У дорослих дозу слід зменшити з 400 до 300 мг або з 600 до 400 мг, або з 800 мг до 600 мг, а у дітей з 340 до 260 мг / м2 / добу.

Гематологічні побічні реакції

При тяжкій нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується зменшити дозу або припинити лікування, як зазначено в таблиці нижче.

Корекція дози для нейтропенії та тромбоцитопенії:

Особливі категорії пацієнтів

Педіатричне застосування: немає досвіду застосування у дітей з ХМЛ віком до 2 років та у дітей з Ph + ALL у віці до 1 року (див. розділ 5.1). дуже обмежений.

Безпека та ефективність іматинібу у дітей з МДС / МПД, DFSP, GIST та HES / CEL у віці до 18 років не встановлені у клінічних дослідженнях. Наявні опубліковані дані узагальнені у розділі 5.1, але не можуть бути надані жодні рекомендації щодо дозування .

Печінкова недостатність: Іматиніб переважно метаболізується через печінку. Пацієнтам з легкою, помірною або тяжкою дисфункцією печінки слід вводити мінімальну рекомендовану дозу 400 мг на день. Дозу можна зменшити, якщо вона не переноситься (див. Розділи 4.4, 4.8 та 5.2).

Класифікація дисфункції печінки:

ULN = верхня межа норми для установи

AST = аспартатамінотрансфераза

Ниркова недостатність: Пацієнтам з порушенням функції нирок або на діалізі слід вводити мінімальну рекомендовану дозу 400 мг на день як початкову дозу. Однак цим пацієнтам рекомендується бути обережними. Дозу можна зменшити, якщо вона не переноситься. У разі переносимості доза може бути збільшена через недостатню ефективність (див. Розділи 4.4 та 5.2).

Старші люди: Фармакокінетика іматинібу у літніх людей спеціально не вивчена. У дорослих пацієнтів не було виявлено істотних вікових фармакокінетичних відмінностей у клінічних випробуваннях, у яких брали участь більше 20% пацієнтів у віці 65 років і старше.

Літнім людям не потрібна конкретна рекомендація щодо дози.

04.3 Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.

04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання

При одночасному застосуванні Glivec з іншими лікарськими засобами можливі взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Слід бути обережним при призначенні Глівеку з інгібіторами протеаз, азоловими протигрибковими засобами, деякими макролідами (див. Розділ 4.5), субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад, циклоспорином, пімозидом, такролімусом, сиролімусом, ерготаміном, діерготаміном, фентанілом, альфентанілом, терфенадином бордеміном, , доцетаксел, хінідин) або варфарин та інші похідні кумарину (див. розділ 4.5).

Одночасне застосування іматинібу та лікарських засобів, що індукують CYP3A4 (наприклад, дексаметазону, фенітоїну, карбамазепіну, рифампіцину, фенобарбіталу абоHypericum perforatum(також відомий як звіробій) може значно зменшити вплив препарату Глівек, потенційно збільшуючи ризик невдачі лікування. Тому слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу (див. розділ 4.5).

Гіпотиреоз

Повідомлялося про клінічні випадки гіпотиреозу у пацієнтів з тиреоїдектомією, які отримували заміну левотироксину під час терапії Глівеком (див. Розділ 4.5). У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).

Гепатотоксичність

Метаболізм Glivec відбувається переважно через печінку, і лише 13% виведення відбувається через нирки.У пацієнтів з порушенням функції печінки (легкої, помірної або важкої форми) слід ретельно контролювати показники периферичної крові та печінкові ферменти (див. Розділи 4.2, 4.8 та 5.2 ). Встановлено, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази в печінку, які можуть спричинити печінкову недостатність.

Виявлені випадки ураження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки, спостерігалися при застосуванні іматинібу. При поєднанні іматинібу з високими дозами хіміотерапії повідомлялося про збільшення тяжких печінкових реакцій. Необхідно ретельно контролювати функцію печінки у ситуаціях, коли іматиніб поєднується з схемами хіміотерапії, також відомими як пов’язані з порушенням функції печінки (див. Розділи 4.5 та 4.8).

Затримка рідини

Випадки сильної затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневий набряк) були зареєстровані приблизно у 2,5% вперше виявлених хворих на ХМЛ, які отримували Глівек. Тому настійно рекомендується регулярно зважувати пацієнтів. Несподіване швидке збільшення ваги слід ретельно дослідити і при необхідності вжити відповідних допоміжних заходів та терапевтичних заходів. У клінічних випробуваннях спостерігається підвищена частота таких подій у людей похилого віку та у тих, у кого в анамнезі є серцеві захворювання. Тому пацієнтам із серцевою дисфункцією слід бути обережними.

Пацієнти із захворюваннями серця

Пацієнтів із серцевими захворюваннями, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі слід ретельно контролювати, а також оцінювати та лікувати всіх пацієнтів із ознаками чи симптомами, пов’язаними з серцевою чи нирковою недостатністю.

У пацієнтів з гіпереозинофільним синдромом (HES) з прихованою інфільтрацією клітин HES всередині міокарда поодинокі випадки кардіогенного шоку / дисфункції лівого шлуночка були пов’язані з дегрануляцією клітин HES незабаром після початку лікування іматинібом. Повідомлялося, що стан є оборотним при системному введенні стероїдів, підтримуючих гемодинамічних заходах та з тимчасовим припиненням прийому іматинібу. Оскільки при застосуванні іматинібу нечасто повідомлялося про побічні серцеві явища, перед початком лікування слід ретельно розглянути співвідношення користь / ризик терапії іматинібом у популяції пацієнтів з HES / CEL.

Мієлодиспластичні / мієлопроліферативні захворювання з перебудовою генів PDGFR можуть бути пов'язані з підвищенням рівня еозинофілів. Тому у пацієнтів з ГЕС / ХЕЛ та у пацієнтів з МДС / МПД, пов'язаними з підвищеним рівнем еозинофілів, перед введенням іматинібу слід розглянути можливість обстеження у кардіолога, проведення ехокардіограми та визначення тропоніну сироватки крові. норми, на початку терапії слід розглядати періодичний огляд кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1-2 мг / кг) протягом одного-двох тижнів одночасно з «початком терапії».

Шлунково -кишкова кровотеча

У дослідженні у пацієнтів з нерезектабельною та / або метастатичною ГІСТ повідомлялося про шлунково-кишкові та внутрішньоопухлинні крововиливи (див. Розділ 4.8). На підставі наявних даних не було виявлено схильних факторів (наприклад, розміру пухлини, розташування пухлини, змін згортання крові), які ставлять пацієнтів з ГІСТ у більш високий ризик виникнення обох типів кровотеч. Оскільки підвищена судинність та схильність до кровотеч є частиною природи та клінічного перебігу ГІСТ, для всіх пацієнтів слід прийняти загальну медичну практику та процедури для моніторингу та лікування кровотеч.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому пухлинного лізису (ТЛС) перед початком застосування препарату Глівек рекомендується корекція клінічно значущої дегідратації та лікування високих рівнів сечової кислоти (див. Розділ 4.8).

Лабораторний аналіз

Під час терапії препаратом Глівек регулярно проводите загальний аналіз крові. Лікування хворих на ХМЛ з Глівеком асоціювалося з нейтропенією або тромбоцитопенією. Однак виникнення цих цитопеній, ймовірно, пов'язане зі стадією захворювання, що пройшло лікування, і було частіше у пацієнтів з прискореною фазою ХМЛ або бластною кризою, ніж у пацієнтів з хронічною фазою ХМЛ. Лікування препаратом Глівек можна припинити або зменшити дозу, як це рекомендовано у розділі 4.2.

У пацієнтів, які отримують Глівек, слід регулярно контролювати функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів з порушеною функцією нирок плазмова експозиція іматинібу, як видається, вища, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, можливо через підвищення рівня плазмового рівня альфа -кислотного глікопротеїну (АГФ), білка, з яким зв’язується іматиніб, у цих пацієнтів Пацієнтам з нирковою недостатністю слід вводити найнижчу початкову дозу.Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю слід ставитися з обережністю.Дозу можна зменшити, якщо вона не переноситься (див. Розділи 4.2 та 5.2).

Педіатричне населення

Повідомлялося про випадки затримки росту у дітей та підлітків, які отримували іматиніб. Довгострокові ефекти тривалого лікування іматинібом на ріст у дітей невідомі. Тому рекомендується ретельний моніторинг зростання у дітей, які отримують іматиніб (див. Розділ 4.8).

04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Активні речовини, які можуть збільшувати концентрацію іматинібу в плазмі:

Речовини, що пригнічують активність ізоферменту цитохрому Р450 CYP3A4 (наприклад, інгібітори протеаз, такі як індинавір, лопінавір / ритонавір, ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; азольні протигрибкові засоби, включаючи кетоконазол, ітолідраконазол, деякий мариконікон, деякий мариконікон, деякий мариконікон, деякий мариконікон, (кларитроміцин та телітроміцин) може зменшити метаболізм та збільшити концентрацію іматинібу. Під час одночасного застосування з одноразовою дозою кетоконазолу (інгібітора CYP3A4) у здорових осіб спостерігалося значне збільшення експозиції іматинібу (середні значення Cmax та AUC іматинібу збільшилися відповідно на 26% та 40%). Необхідна обережність при призначенні Глівек з інгібіторами сімейства CYP3A4.

Активні речовини, які можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі:

Речовини, що стимулюють активність CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон абоHypericum perforatum, також відомий як звіробій) може значно зменшити вплив Глівеку, потенційно збільшуючи ризик невдачі лікування. Попереднє лікування кількома дозами рифампіцину 600 мг з наступною одноразовою дозою Глівеку 400 мг призвело до зниження Cmax та AUC (0-∞) щонайменше 54% та 74% відносно їхніх значень без лікування рифампіцином. Аналогічні результати спостерігалися у пацієнтів зі злоякісними гліомами, які отримували Глівек під час прийому ферментоіндукуючих протиепілептичних препаратів (ЕІАЕД), таких як карбамазепін, окскарбазепін і фенітоїн. AUC плазми іматінібу у плазмі крові знизилася на 73% порівняно з пацієнтами, які не отримували EIAED. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Активні речовини, концентрація яких у плазмі крові може бути змінена Глівеком

Іматиніб підвищує середні значення Cmax та AUC симвастатину (субстрату CYP3A4) відповідно у 2 та 3,5 рази, що свідчить про "пригнічення CYP3A4 іматинібом. Тому рекомендується бути обережним при введенні Глівеку з субстратами CYP3A4 із закритим вікном терапії ( наприклад, циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, альфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел та хінідин). Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, наприклад статини тощо).

Через відомий підвищений ризик кровотеч у поєднанні з застосуванням іматинібу (наприклад, кровотечі), пацієнти, яким потрібні антикоагулянти, повинні отримувати стандартний або низькомолекулярний гепарин замість похідних кумарину, таких як варфарин.

В пробірці Глівек пригнічує активність ізоферменту цитохрому Р450 CYP2D6 у концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність CYP3A4. Іматініб у дозі 400 мг двічі на день мав пригнічуючий вплив на метаболізм метопрололу, опосередкований CYP2D6, із збільшенням Cmaxe AUC приблизно на 23% (90 % ДІ [1,16-1,30]). Здається, що коригування дози не є необхідним при одночасному застосуванні іматинібу з субстратами CYP2D6, проте рекомендується обережність щодо субстратів CYP2D6 з вузьким терапевтичним вікном, таких як метопролол.

У пацієнтів, які отримують метопролол, слід розглянути клінічний моніторинг.

В пробірці, Glivec інгібує О-глюкуронізацію парацетамолу зі значенням Ki 58,5 мкмоль / л.

Цього гальмування не спостерігалося в природних умовах після введення 400 мг Глівеку та 1000 мг парацетамолу. Більш високі дози Глівеку та парацетамолу не вивчалися.

Тому слід бути обережним при одночасному застосуванні високих доз Глівеку та парацетамолу.

У пацієнтів з тиреоїдектомією, які отримують левотироксин, експозиція левотироксину у плазмі крові може зменшитися при одночасному застосуванні з Глівеком (див. Розділ 4.4). Тому рекомендується обережність.Механізм спостережуваної взаємодії наразі невідомий.

Існує клінічний досвід застосування препарату Глівек одночасно з хіміотерапією у пацієнтів з Ph + ALL (див. Розділ 5.1), але лікарська взаємодія між іматинібом та схемами хіміотерапії до кінця не описана. Побічні ефекти іматинібу, такі як гепатотоксичність, мієлосупресія чи інші, можуть бути збільшені, і повідомлялося, що одночасне застосування з L-аспарагіназою може бути пов'язане з підвищеною гепатотоксичністю (див. Розділ 4.8). Тому застосування Glivec у комбінації вимагає особливої ​​обережності.

04.6 Вагітність та лактація

Жінки дітородного віку

Жінок дітородного віку слід попередити про необхідність застосування ефективної контрацепції під час лікування.

Вагітність

Дані про застосування іматинібу у вагітних жінок обмежені. Проте дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3), а потенційний ризик для плода невідомий. Глівек не слід застосовувати під час вагітності. вагітності, повідомте пацієнтку про потенційний ризик для плода.

Час годування

Інформація про розподіл іматинібу у грудному молоці є обмеженою. Оцінки у двох годуючих жінок показали, що і матиніб, і його активний метаболіт можуть потрапляти у грудне молоко. Співвідношення молоко / плазма, оцінене у одного пацієнта, було визначене як 0,5 для іматинібу та 0,9 для метаболіту, що свідчить про більший розподіл метаболіту в молоці. Беручи до уваги комбіновану концентрацію іматинібу та метаболіту та максимальну добову норму споживання молока для немовлят, загальна експозиція, здається, буде низькою (приблизно 10% від терапевтичної дози). Однак, оскільки ефекти низьких доз опромінення для немовлят невідомо, жінки, які приймають іматиніб, не повинні годувати грудьми.

Родючість

У неклінічних дослідженнях фертильність самців та самок щурів не впливала (див. Розділ 5.3). Пацієнти, які отримували Глівек, не проводили досліджень для оцінки його впливу на фертильність та сперматогенез.Пацієнтам, які стурбовані своєю фертильністю під час лікування Глівеком, слід проконсультуватися з лікарем.

04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування іматинібом можуть виникнути такі побічні ефекти, як запаморочення, помутніння зору або сонливість. Тому рекомендується бути обережним під час керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

04.8 Побічні ефекти

Пацієнти з прогресуючим онкологічним захворюванням можуть мати ряд незрозумілих клінічних станів, які ускладнюють оцінку причини побічних реакцій, враховуючи різноманітність симптомів, пов’язаних з основним захворюванням, його прогресуванням та супутнім прийомом численних ліків.

У клінічних дослідженнях ХМЛ відміна препарату через побічні реакції, пов’язані з прийомом препарату, спостерігалася у 2,4% вперше виявлених пацієнтів, у 4% пацієнтів у запущеній хронічній фазі після неефективності терапії інтерфероном, у 4% пацієнтів у запущеній хронічній фазі. фази пацієнтів після неефективності терапії інтерфероном та у 5% пацієнтів з бластним кризом після неефективності терапії інтерфероном. У дослідженнях GIST введення препарату було припинено у 4% пацієнтів через побічні реакції, пов’язані з ліками.

Побічні реакції були подібними за всіма ознаками, за двома винятками. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалася більша мієлосупресія, ніж у пацієнтів із ГІСТ, що, ймовірно, пов'язано з основним захворюванням. У дослідженні у пацієнтів з нерезектабельною та / або метастатичною ГІСТ у 7 пацієнтів (5%) спостерігалася кровотеча з ШКТ 3/4 ШКТ (3 пацієнти), внутрішньо пухлинна кровотеча (3 пацієнти) або обидві (1 пацієнт). Розташування пухлин ШКТ могло бути причиною кровотеч із ШКТ (див. Розділ 4.4). Кровотеча з шлунково -кишкового тракту та пухлинна кровотеча можуть бути серйозними, а іноді і смертельними. Найчастіше (≥10%) побічні реакції, пов'язані з прийомом препарату, повідомлені при обох розладах: легка нудота, блювота, діарея, біль у животі, втома, міалгія, м’язові судоми та висип. Поверхневий набряк, описаний насамперед як периорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок, зазвичай зустрічався у всіх дослідженнях. Однак ці набряки рідко були важкими і їх можна впоратися із застосуванням діуретиків, інших підтримуючих заходів або зменшенням дози Глівеку.

При поєднанні іматинібу з хіміотерапією у високих дозах у пацієнтів з Ph + ALL спостерігалася транзиторна печінкова токсичність у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії.

Враховуючи обмежену інформацію про безпеку, побічні дії, про які повідомлялося досі у дітей, узгоджуються з профілем безпеки, встановленим у дорослих пацієнтів з Ph + ALL. Інформація про безпеку для дітей з Ph + ALL дуже обмежена, проте нових проблем безпеки не виявлено.

Різні побічні реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легенів та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без нього, можна спільно описати як «затримка рідини». Зазвичай ці реакції можна контролювати, тимчасово припинивши застосування Глівеку та діуретиків та інших відповідних підтримуючих терапевтичних заходів. Однак деякі з цих реакцій можуть бути серйозними або небезпечними для життя, і кілька пацієнтів з бластною кризою померли зі складною клінічною картиною плеврального випоту, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності. У клінічних дослідженнях, проведених у педіатричних пацієнтів, особливого аспекту безпеки не виявлено.

Побічні реакції

Побічні реакції, про які повідомляється як більше одного поодинокого випадку, перераховані нижче за класом системних органів та частотою. Категорії частот визначаються за такою умовою: дуже поширені (≥1 / 10), поширені (≥1 / 100,

У межах кожного класу частот небажані ефекти перераховані в порядку їх частоти, спочатку найчастіші.

Побічні реакції та їх частота, наведені в таблиці 1, базуються на основних ключових дослідженнях.

Таблиця 1 Побічні реакції у клінічних дослідженнях

1 Найчастіше повідомлялося про пневмонію у пацієнтів із прогресуючою ХМЛ та у пацієнтів із ГІСТ.

2 Головний біль частіше спостерігався у пацієнтів із ГІСТ.

3 У розрахунку на рік пацієнта серцеві події, включаючи застійну серцеву недостатність, спостерігалися частіше у пацієнтів з прогресуючою ХМЛ, ніж у пацієнтів з хронічною ХМЛ.

4 Промивання було частіше у пацієнтів із ГІСТ, а кровотеча (гематома, крововилив)-частіше у пацієнтів із ГІСТ та прогресуючою ХМЛ (АР-ХМЛ та ХМЛКП).

5 Плевральний випіт повідомлявся частіше у пацієнтів з ГІСТ та у пацієнтів із прогресуючою ХМЛ (ХМЛ-АП та ХМЛ-БК), ніж у пацієнтів з хронічною ХМЛ.

6 + 7 Біль у животі та шлунково -кишкова кровотеча найчастіше спостерігалися у пацієнтів із ГІСТ.

8 Повідомлялося про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

9 М’язово -скелетні болі та пов’язані з ними події спостерігалися частіше у пацієнтів із ХМЛ, ніж у пацієнтів із ГІСТ.

Постмаркетинговий досвід застосування препарату Глівек повідомляв переважно про наступні типи реакцій: вони включають спонтанні повідомлення та серйозні побічні дії, про які повідомлялося у поточних дослідженнях, програми розширеного доступу, клінічні фармакологічні дослідження та дослідницькі дослідження за незатвердженими показаннями. невідомого розміру, не завжди вдається достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно -наслідковий зв'язок із експозицією іматинібу.

Таблиця 2 Побічні реакції з постмаркетингових повідомлень

1 Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів із прогресуючим захворюванням, важкими інфекціями, важкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми станами.

Аномалії лабораторного аналізу:

Гематологія

При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були поширеними у всіх дослідженнях, що свідчить про більш високу частоту при високих дозах ≥750 мг (дослідження фази I). Однак виявлено також, що поява цитопенії явно залежить від стадії захворювання, частота нейтропенії (ANC

При нещодавно діагностованій хронічній фазі ХМЛ, нейтропенії (ANC

Однак у рідкісних випадках вони можуть призвести до постійного припинення лікування. У педіатричних пацієнтів з ХМЛ найбільш часто спостерігалися токсичні прояви цитопеній 3 або 4 ступеня, включаючи нейтропенію, тромбоцитопенію та анемію. Зазвичай вони виникали протягом перших кількох місяців терапії.

У дослідженні у пацієнтів з нерезектабельною та / або метастатичною ГІСТ анемія 3 та 4 ступеня була зареєстрована відповідно у 5,4% та 0,7% пацієнтів відповідно, що могло бути пов’язане з шлунково-кишковою або внутрішньо пухлинною кровотечею принаймні у деяких із цих пацієнтів. Нейтропенія 3 та 4 ступеня спостерігалася відповідно у 7,5% та 2,7% пацієнтів, а тромбоцитопенія 3 ступеня - у 0,7% пацієнтів. У жодного пацієнта не розвивалася тромбоцитопенія 4 ступеня. терапії, після чого значення залишаються відносно стабільними.

Біохімія

У пацієнтів з ХМЛ спостерігалося різке підвищення трансаміназ 3 або 4 ступеня (аланінамінотрансферази) та 4,8% підвищення рівня аспартатамінотрансферази 3 або 4 ступеня (АСТ). 3%.

Були випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності; у деяких з них результат був смертельним, включаючи одного пацієнта, який отримував високі дози парацетамолу.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користі / ризику лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

04.9 Передозування

Досвід застосування доз, що перевищують рекомендовану терапевтичну дозу, обмежений. Поодинокі випадки передозування Глівеком повідомлялися спонтанно та в літературі. У разі передозування пацієнта слід спостерігати і проводити відповідне симптоматичне лікування. справи були "поліпшені" або "виправлені". Повідомлялося про такі події з різними інтервалами введення дози:

Доросле населення

1200-1600 мг (тривалість лікування від 1 до 10 днів): нудота, блювота, діарея, висип, еритема, набряк, набряк, втома, м’язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

1800-3200 мг (до 3200 мг на день протягом 6 днів): слабкість, міалгія, підвищення креатинінфосфокінази, збільшення білірубіну, біль у шлунково-кишковому тракті.

6400 мг (разова доза): В літературі повідомлялося про випадок, коли пацієнт відчував нудоту, блювоту, біль у животі, лихоманку, набряк обличчя, зменшував кількість нейтрофілів, підвищував рівень трансаміназ.

8-10 г (разова доза): повідомлялося про блювоту та біль у шлунково-кишковому тракті.

Педіатричне населення

У однієї 3-річної дитини, яка зазнала одноразової дози 400 мг, спостерігалася блювота, діарея та анорексія, а у іншої 3-річної дитини, яка зазнала одноразової дози 980 мг, зменшилася кількість лейкоцитів та діарея.

У разі передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідне підтримуюче лікування.

05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

05.1 Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: інгібітор білкової тирозинкінази, код АТС: L01XE01

Механізм дії

Іматиніб-це невелика молекула інгібітора протеїн-тирозинкінази, яка сильно інгібує активність тирозинкінази Bcr-Abl, а також кількох рецепторів тирозинкінази: Kit, рецептор фактора стовбурових клітин (SCF), кодований прото-онкогеном c-Kit рецептори домену дискоїдину (DDR1 та DDR2), рецептор колонієстимулюючого фактора (CSF-1R) та альфа- та бета-рецептори для фактора росту, що походить від тромбоцитів (PDGFR-альфа та PDGFR-бета).

Іматиніб також може інгібувати клітинні події, опосередковані активацією цих рецепторів кінази.

Фармакодинамічні ефекти

Іматиніб-інгібітор протеїн-тирозинкінази, який сильно інгібує тирозинкіназу Bcr-Abl на рівнях в пробірці, на клітинному рівні e в природних умовах. Сполука вибірково інгібує проліферацію та індукує апоптоз у Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях та свіжих клітинах лейкемії у пацієнтів з ХМЛ з позитивною хромосомою Філадельфії та хворих на гострий лімфобластний лейкоз (ВСЕ).

В природних умовах сполука проявляє протипухлинну активність як єдиний агент у тваринних моделях з Bcr-Abl позитивними пухлинними клітинами.

Іматиніб також є інгібітором рецептора тирозинкінази для фактора росту, що походить від тромбоцитів (PDGF), PDGF-R та фактора стовбурових клітин (SCF), c-Kit, та інгібує клітинні події, опосередковані PDGF та SCF. В пробірці, іматиніб пригнічує проліферацію та індукує апоптоз у клітинах стромальної пухлини шлунково -кишкового тракту (GIST), які експресують активну мутацію комплект. Конститутивна активація рецептора PDGF або білкової тирозинкінази Abl в результаті злиття різних білків -партнерів або конститутивної продукції PDGF була залучена до патогенезу MDS / MPD, HES / CLE та DFSP. шляхом дерегуляції PDGFR та активності Abl -кінази.

Клінічні дослідження хронічного мієлоїдного лейкозу

Ефективність препарату Глівек базується на загальних значеннях гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживання хвороби без прогресування. За винятком нещодавно діагностованої ХМЛ хронічної фази, немає контрольованих клінічних випробувань, які б демонстрували клінічну користь, що означає покращення симптоми, пов’язані з хворобою, або підвищена виживаність. Три великі, відкриті, неконтрольовані міжнародні дослідження ІІ фази були проведені у пацієнтів з ХМЛ з позитивною хромосомою (Ph +) у Філадельфії з прогресуючою, прискореною або бластною кризою. інші Ph + лейкози або з хронічними фаза ХМЛ, але яка не отримала користі від попередньої терапії інтерфероном-альфа (ІФН). Велике, рандомізоване, відкрите відкрите міжнародне дослідження фази III було проведено у пацієнтів з нещодавно діагностованим Ph + ХМЛ. Крім того, педіатричних пацієнтів лікували у двох дослідженнях фази I та однієї фази II.

У всіх клінічних дослідженнях 38-40% пацієнтів були віком ≥60 років, а 10-12% пацієнтів-віком ≥70 років.

Хронічна фаза, новий діагноз: У цьому дослідженні ІІІ фази у дорослих пацієнтів порівнювали лікування лише Глівеком та комбінацією інтерферону-альфа (ІФН) та цитарабіну (Ара-С). Пацієнти, які не відповіли (відсутність повної гематологічної відповіді (РЕК) через 6 місяців, збільшення кількості лейкоцитів (WBC), відсутність значної цитогенетичної відповіді (МЦР) через 24 місяці)), які відчули втрату відповіді (втрата REC та MCR) або важкої непереносимості лікування, було дозволено перейти на альтернативне лікування. У групі препарату Глівек пацієнти отримували добові дози 400 мг. У групі ІФН пацієнтам вводили підшкірно дози ІФН 5 МІО / м2 / добу у поєднанні з Ара-С у дозі 20 мг / м2 / добу протягом 10 днів на місяць.

Всього було рандомізовано 1106 пацієнтів, по 553 на кожну групу. Базові характеристики двох груп були подібними. Середній вік становив 51 рік (діапазон 18-70 років), з 21,9% пацієнтів у віці ≥ 60 років. 59% були чоловіками і 41% жінками; 89,9% були кавказькими і 4,7% чорними. Через сім років після зарахування останнього пацієнта середня тривалість лікування на першій лінії становила 82 та 8 місяців у групі Glivec та у групі IFN відповідно.

Середня тривалість лікування другою лінією препарату Глівек становила 64 місяці. В цілому серед пацієнтів, які перебували на першій лінії лікування Глівеком, середня добова доза становила 406 ± 76 мг. Основною кінцевою точкою ефективності дослідження є виживання без прогресування. Прогресування визначалося як одне з наступних: прогресування до прискореної фази або бластної кризи, смерть, втрата повної гематологічної відповіді (РЕК) або значної цитогенетичної відповіді (МКР) або, у пацієнтів, які не досягають РЕК, збільшення кількості лейкоцитів, незважаючи на відповідне терапевтичне лікування. Основними вторинними кінцевими точками є основна цитогенетична відповідь, гематологічна відповідь, молекулярна відповідь (мінімальний залишковий показник оцінки захворювання), час до прискореної фази та бластна криза та виживання Результати наведені в таблиці 3.

Таблиця 3 Відповідь у новодіагностованому дослідженні ХМЛ (дані за 84 місяці)

* стор

** Коефіцієнт молекулярної відповіді базується на наявних зразках

Критерії гематологічної відповіді (усі відповіді повинні бути підтверджені щонайменше через 4 тижні):

WBC

Критерії цитогенетичної відповіді: повні (0%Ph + метафази), часткові (1-35%), незначні (36-65%) або мінімальні (66-95%). Основна відповідь (0-35%) поєднує як повну, так і часткову відповіді.

Основні критерії молекулярної відповіді: у периферичній крові ≥ 3 log зниження транскрипту Bcr-Abl (виміряне кількісною зворотною транскриптазою RT-PCR) від стандартизованого вихідного рівня.

Показники повної гематологічної відповіді, основної цитогенетичної відповіді та повної цитогенетичної відповіді при лікуванні першої лінії були розраховані відповідно до методу Каплана-Мейєра, завдяки чому невідповіді були урізані на дату останньої оцінки. За допомогою цього методу кумулятивна відповідь коефіцієнти, розраховані для лікування першою лінією препарату Глівек, були кращими від 12 місяців до 84 місяців терапії таким чином: CHR від 96,4% до 98,4% відповідно та CCyR від 69 відповідно від 5% до 87,2%.

Після 7 років спостереження в групі Glivec було 93 (16,8%) прогресування: 37 (6,7%) прискорене прогресування фази / криза вибуху, 31 (5,6%) втрата MCyR, 15 (2,7%) втрата CHR або збільшення лейкоцитів і 10 випадків (1,8%) смерті, не пов'язаної з ХМЛ. У лікуванні IFN + Ara-C було 165 подій (29,8%), з яких 130 сталося під час лікування першою лінією IFN + Ara-C.

Орієнтовна частота пацієнтів без прогресування захворювання до прискореної фази або бластної кризи на 84 місяці була значно вищою у групі Glivec, ніж у групі IFN (92,5% проти 85,1%, p

Було 71 (12,8%) та 85 (15,4%) смертей у групі Glivec та IFN + Ara-C відповідно.

Орієнтовна загальна виживаність через 84 місяці становить 86,4% у групі рандомізації Glivec та 83,3% у групі IFN + Ara-C відповідно (логарифмічний тест р = 0,073). На кінцеву точку "часу до події" сильно впливає "високий відсоток перехресного переходу від групи IFN + Ara-C до групи Glivec. Вплив лікування препаратом Glivec на виживаність у новодіагностованої хронічної фази ХМЛ було додатково оцінено за допомогою "ретроспективний аналіз даних Glivec, наведених вище, та первинних даних іншого дослідження фази III з використанням IFN + Ara-C (n = 325) з ідентичною схемою дозування. У цьому ретроспективному аналізі було продемонстровано перевагу. Glivec проти IFN + Ara -C з точки зору загальної виживаності (стор

Ступінь цитогенетичної та молекулярної відповіді мав очевидний вплив на довгострокові результати у пацієнтів, які отримували Глівек. Якщо приблизно 96% (93%) пацієнтів з CCyR (PCyR) через 12 місяців не мали прогресування до прискореної фазової / бластної кризи у 84 місяці, лише 81% пацієнтів без MCyR у 12 місяців були без прогресування ХМЛ у просунута стадія у 84 місяці (глобальна стор

У цьому дослідженні дозволене збільшення дози становило від 400 мг на добу до 600 мг на добу, потім з 600 мг на добу до 800 мг на добу. Після 42 місяців спостереження у 11 пацієнтів була підтверджена втрата (протягом 4 тижнів) цитогенетичної відповіді. З цих 11 пацієнтів у 4 пацієнтів було збільшено дозу до 800 мг на добу, у 2 з них відновлення цитогенетичної відповіді (1 часткова та 1 повна, остання також досягла молекулярної відповіді), тоді як із 7 пацієнтів, яким вони збільшення дози не відбулося, лише один відновив повну цитогенетичну відповідь. Частота деяких побічних реакцій була вищою у 40 пацієнтів, у яких добова доза була збільшена до 800 мг порівняно з популяцією пацієнтів до збільшення дози (n = 551). Найчастіші побічні реакції включали шлунково -кишкову кровотечу, кон’юнктивіт та підвищення трансамінази або білірубін Інші побічні реакції повідомлялися з однаковою або меншою частотою.

Хронічна фаза, неефективність терапії інтерфероном: 532 дорослих пацієнта отримували початкову дозу 400 мг. Пацієнти були поділені на три основні категорії: гематологічна недостатність (29%), цитогенетична недостатність (35%) або непереносимість інтерферону (36%).Пацієнти раніше отримували в середньому 14 місяців терапії ІФН у дозах ≥25 x 106 МО / тиждень і всі перебували у хронічній фазі, з середнім часом після діагностики 32 місяці. Первинною змінною ефективності дослідження була основна цитогенетична відповідь (повна плюс часткова відповідь, від 0 до 35% Ph + метафаз у кістковому мозку).

У цьому дослідженні 65% пацієнтів досягли значної цитогенетичної відповіді, яка була повною у 53% пацієнтів (підтверджено у 43%) (табл. 4). Повна гематологічна відповідь була досягнута у 95% пацієнтів.

Прискорена фаза: 235 дорослих пацієнтів з прискореною фазою захворювання були включені до дослідження. Перші 77 пацієнтів почали лікування 400 мг, згодом протокол було скориговано з урахуванням вищих доз, а решта 158 пацієнтів почали лікування 600 мг.

Первинною змінною ефективності була швидкість гематологічної відповіді, повідомлена як повна гематологічна відповідь, без ознак лейкемії (тобто очищення бластів з кісткового мозку та крові, але без повного відновлення периферичної крові, як це має місце при повній відповіді). Або повернення до хронічної фази ХМЛ . Підтверджена гематологічна відповідь була досягнута у 71,5% пацієнтів (табл. 4). Важливо, що відповідна цитогенетична відповідь також була досягнута у 27,7% пацієнтів, що була повною у 20,4% пацієнтів (підтверджено у 16%).

Для пацієнтів, які отримували 600 мг, поточна середня оцінка виживання без прогресування та загальна виживаність становили 22,9 та 42,5 місяців відповідно.

Мієлоїдна вибухова криза: Було включено 260 пацієнтів з мієлоїдною бластною кризою. 95 (37%) раніше проходили хіміотерапію для лікування прискореної фази захворювання або бластної кризи ("попередньо проліковані пацієнти"), тоді як 165 (63%) не лікувалися ("неліковані пацієнти"). Перші 37 пацієнтів почали лікування 400 мг, згодом протокол було скориговано, щоб дозволити більш високі дози, а решта 223 пацієнти почали лікування 600 мг. Первинною змінною ефективності була частота гематологічної відповіді, повідомлена як повна гематологічна відповідь, без ознак лейкемії або повернення до хронічної фази ХМЛ, використовуючи ті ж критерії, що й у дослідженні прискореної фази. У цьому дослідженні 31% пацієнтів досягли гематологічної відповіді (36% у пацієнтів, які раніше не лікувалися, і 22% у пацієнтів, які раніше проходили лікування). Тому рівень відповіді був вищим у пацієнтів, які отримували 600 мг (33%), ніж у пацієнтів, які отримували 400 мг (16%, р = 0,0220). Середня оцінка виживаності раніше нелікованих та пролікованих пацієнтів становила 7,7 та 4,7 місяців відповідно.

Лімфоїдна вибухова криза: обмежена кількість пацієнтів була включена до досліджень І фази (n = 10). Значення гематологічної відповіді становило 70%, тривалістю 2-3 місяці.

Таблиця 4 Відповідь у дослідженнях на ХМЛ у дорослих

Педіатричні пацієнти: Всього 26 педіатричних пацієнтів у віці

Пацієнтів лікували у дозах Glivec 260 мг / м2 / добу (n = 5), 340 мг / м2 / добу (n = 9), 440 мг / м2 / добу (n = 7) та 570 мг / м2 / добу. померти (n = 5). Серед 9 пацієнтів з хронічною фазою ХМЛ, для яких були доступні цитогенетичні дані, 4 (44%) та 3 (33%) досягли повної та часткової цитогенетичної відповіді відповідно для більш високого рівня цитогенетичної відповіді (МКР), ніж 77%.

Загалом 51 педіатричний пацієнт з нещодавно діагностованою ХЛЛ хронічної фази, що не лікувався, був включений у відкрите, одноплече, багатоцентрове дослідження фази II. Пацієнтів лікували Глівеком 340 мг / м2 / добу, без перерв за відсутності обмежувальної дози токсичності. У педіатричних пацієнтів із вперше виявленою ХМЛ лікування Глівеком викликало швидку реакцію з повною гематологічною відповіддю (РЕК) 78% після 8 тижнів терапії. Висока частота РЕК була пов'язана з розвитком повної цитогенетичної відповіді (CCyR) 65%, порівнянної з результатами, що спостерігалися у дорослих. Крім того, часткова цитогенетична відповідь (PCyR) спостерігалася у 16% випадків для відповіді більше (MCyR), ніж 81%. У більшості пацієнтів, які досягли повної цитогенетичної відповіді (CCyR), CCyR спостерігався між 3-м місяцем та 10-м місяцем із середнім часом до відповіді, виходячи з оцінки Каплана-Мейєра, 5,6 місяців.

Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень з Glivec у всіх підгрупах педіатричної популяції хронічного мієлоїдного лейкозу з позитивними хромосомами Філадельфії (транслокація bcr-abl) (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).

Клінічні дослідження в Ph + ALL

Нещодавно діагностований Ph + ALL: У контрольованому дослідженні (ADE10) іматінібу проти індукційної хіміотерапії у 55 вперше виявлених пацієнтів віком від 55 років іматініб, що застосовувався як єдиний засіб, викликав значно вищу частоту повних гематологічних відповідей, ніж хіміотерапія (96,3% проти 50%; p = 0,0001) Коли рятувальну терапію іматинібом призначали пацієнтам, які не реагували або не реагували на хіміотерапію, у 9 пацієнтів (81,8%) з 11 було досягнуто повної гематологічної відповіді. Цей клінічний ефект був пов'язаний з більшим зниженням рівня bcr- abl транскрипт у пацієнтів, які отримували іматиніб, ніж у пацієнтів, які отримували хіміотерапію після 2 тижнів терапії (p = 0,02) .Всі пацієнти отримували іматініб та консолідовану хіміотерапію (див. таблицю 5) після фази індукції та рівні транскрипції bcr-abl на тиждень 8 були ідентичними в обидві руки. Як передбачалося проектом дослідження, не спостерігалося ніякої різниці у тривалості ремісії, виживання без захворювання або загальній виживаності, хоча пацієнти з повною молекулярною відповіддю та з мінімальною залишковою хворобою мали кращі результати з точки зору тривалості ремісії ( р = 0,01) та виживання без захворювань (р = 0,02).

Результати, що спостерігалися у популяції 211 пацієнтів з новим діагнозом Ph + ALL у чотирьох неконтрольованих клінічних випробуваннях (AAU02, ADE04, AJP01 та AUS01), узгоджуються з описаними вище результатами. Іматиніб у поєднанні з індукційною хіміотерапією (див. Таблицю 5) досяг повної гематологічної відповіді на 93% (147 із 158 пацієнтів, що підлягають оцінці), а рівень цитогенетичної відповіді - понад 90% (19 з 21 пацієнта, що підлягає оцінці). становив 48% (49 із 102 пацієнтів, що підлягають оцінці). У двох дослідженнях (AJP01 та AUS01) тривалість безперебійної виживаності (DFS) та загальної виживаності (OS) послідовно перевищувала 1 рік і перевершувала попередній контроль (p DFS

Таблиця 5 Схеми хіміотерапії, що використовуються в поєднанні з Глівеком

Педіатричні пацієнти: Загалом 93 педіатричних, підліткових та молодих дорослих пацієнтів з Ph + ALL (у віці від 1 до 22 років) були включені до фази III I2301, багатоцентрового, відкритого, нерандомізованого, послідовного когортного дослідження та лікувалися препаратом Глівек ( 340 мг / м2 / добу) у поєднанні з інтенсивною хіміотерапією після індукційної терапії. Глівець давали з перервами у когортах 1-5, із збільшенням тривалості та більш раннім початком Глівеку від когорти до когорти; когорта 1 отримувала найнижчу інтенсивність дози Glivec, а когорта 5 отримувала найвищу інтенсивність дози (найдовша тривалість у днях лікування Glivec, що вводилася безперервно щодня протягом перших курсів хіміотерапії). У пацієнтів у когорті 5 (n = 50) безперервна щоденна експозиція Glivec на початку курсу лікування у поєднанні з хіміотерапією покращила 4-річну виживання без подій (EFS). Порівняно з попереднім контролем (n = 120), які проходили стандартну хіміотерапію без

Глівець (відповідно 69,6% проти 31,6%). Оціночна 4-річна ОС у когорті 5 становила 83,6% проти 44,8% в історичному контролі. 20 з 50 пацієнтів (40%) у когорті 5 отримали трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин.

Таблиця 6 Схеми хіміотерапії, що використовуються в поєднанні з Glivec у дослідженні I2301

G-CSF = фактор росту гранулоцитів, VP-16 = етопозид, MTX = метотрексат, IV = внутрішньовенно, SC = підшкірно, IT = інтратекально, PO = перорально, IM = внутрішньом'язово, ARA-C = цитарабін, CPM = циклофосфамід, VCR = вінкристин, DEX = дексаметазон, DAUN = даунорубіцин, 6-МП = 6- меркаптопурин, E.Coli L-ASP = L-аспарагіназа, PEG-ASP = пегільована аспарагіназа, MESNA = натрій-2-меркаптоетан сульфонат, iii = або вище, коли рівень MTX становить

Дослідження AIT07 було фазою II / III, багатоцентровим, відкритим, рандомізованим дослідженням, яке охопило 128 пацієнтів (від 1 до

Ph + рецидив / вогнетривкий ВСЕ: Коли іматиніб використовували як єдиний засіб у пацієнтів з рецидивом / рефрактерним Ph + ALL, рівень гематологічної відповіді був на 30% (повний - 9%) і у 53 пацієнтів з 411 оцінювали відповідь на 23% вищий рівень цитогенетичної відповіді. (Точніше, із 411 пацієнтів 353 проходили лікування у контексті програми розширеного доступу, яка не передбачала збору даних про первинну відповідь.) середній час до прогресування становив від 2,6 до 3,1 місяця, а у 401 пацієнта, що оцінювався, середня загальна виживаність становила від 4,9 до 9 місяців.

Клінічні дослідження з MDS / MPD

Досвід застосування цього препарату з Глівеком дуже обмежений і заснований на частоті гематологічної та цитогенетичної відповіді.Контрольованих клінічних досліджень, що демонструють клінічну користь або підвищену виживаність, немає. Було проведено відкрите багатоцентрове клінічне дослідження Фази II (дослідження B2225) для оцінки Glivec у різних популяціях пацієнтів із захворюваннями групи ризику, пов’язаними з білковими тирозинкіназами Abl, Kit або PDGFR. У це дослідження було включено 7 пацієнтів з MDS / МПД, які лікувалися Глівеком 400 мг на день. У трьох пацієнтів була повна гематологічна відповідь (ХГР), а у одного пацієнта - часткова гематологічна відповідь (ПГР). На момент первинного аналізу три з чотирьох пацієнтів виявили реорганізації гена PDGFR у них була розвинена гематологічна відповідь (2 CHR та 1 PHR). Вік цих пацієнтів коливався від 20 до 72 років. Крім того, у 13 публікаціях повідомлялося про додаткових 24 пацієнтів з МДС / МПД. 21 пацієнт отримував 400 мг Глівеку щодня, тоді як інші 3 пацієнти отримували нижчі дози. було виявлено одинадцять пацієнтів, які перебудували ген PDGFR, 9 з них досягли CHR і 1 PHR.Вік цих пацієнтів коливався від 2 до 79 років. В останній публікації оновлена ​​інформація про 6 з цих 11 пацієнтів показала, що всі пацієнти залишаються в цитогенетичній ремісії (діапазон 32-38 місяців).

У цій же публікації повідомляється про довгострокові дані спостереження від 12 пацієнтів (у тому числі 5 пацієнтів з дослідження B2225) з МДС / МПД з перебудовою генів PDGFR. Ці пацієнти отримували Glivec середньо 47 місяців (діапазон від 24 днів до 60 місяців). У 6 з цих пацієнтів спостереження зараз перевищує 4 роки. Одинадцять пацієнтів швидко досягли CHR, у десяти було повне усунення цитогенетичних аномалій та зменшення або зникнення злитих транскриптів, виміряних за допомогою RT-PCR. Гематологічні та цитогенетичні відповіді зберігалися середньо 49 місяців (діапазон 19-60) та 47 місяців (діапазон 16-59) відповідно. Загальна виживаність становить 65 місяців з моменту встановлення діагнозу (діапазон 25-234). Введення препарату Глівек пацієнтам без генетичної транслокації зазвичай не призводить до поліпшення стану.

Контрольованих досліджень у педіатричних пацієнтів з МДС / МПД немає. У 4 публікаціях повідомлялося про п’ятьох пацієнтів з МДС / МПД, пов’язаними з перебудовою генів PDGFR. Вік цих пацієнтів коливався від 3 місяців до 4 років, іматініб вводили у дозі 50 мг на добу або в дозах від 92,5 до 340 мг / м2 на добу. Усі пацієнти досягли повної гематологічної відповіді, цитогенетичної відповіді та / або клінічна відповідь.

Клінічні дослідження при HES / CLE

Було проведено відкрите багатоцентрове клінічне дослідження Фази II (дослідження B2225) для оцінки Glivec у різних популяціях пацієнтів з важкими захворюваннями, пов’язаними з білковими тирозинкіназами Abl, Kit або PDGFR. У цьому дослідженні 14 пацієнтів з HES / CEL отримували лікування добові дози Glivec від 100 мг до 1000 мг. Ще 162 пацієнти з HES / CEL, про які повідомлялося у 35 звітах та опублікованих серіях випадків, отримували Glivec у добових дозах від 75 мг до 800 мг. Ці цитогенетичні аномалії оцінювали у 117 пацієнтів із загальної популяції 176 пацієнтів. У 61 з цих 117 пацієнтів була виявлена ​​злита кіназа FIP1L1 -PDGFRα. У ще 3 опублікованих статтях ще чотири пацієнти з ГЕС виявили позитивний результат на злиту кіназу FIP1L1 -PDGFRα. Усі 65 пацієнтів позитивні на Злита кіназа FIP1L1-PDGFRα досягла CHR, який зберігався місяцями (діапазон від 1+ до 44+ місяців, усічений на момент подання звіту). і про що повідомлялося в останній публікації, 21 з цих 65 пацієнтів також досягли повної молекулярної ремісії із середнім періодом спостереження 28 місяців (діапазон 13-67 місяців). Вік цих пацієнтів коливався від 25 до 72 років. Крім того, дослідники повідомляли про клінічні випадки покращення симптомів та інших аномалій функціональних органів. Повідомлялося про покращення роботи серця, нервової системи, шкіри / підшкірної клітковини, дихальних / грудних / середостінкових шляхів, опорно -рухового / сполучного / судинного та шлунково -кишкового трактів.

Контрольованих досліджень у педіатричних пацієнтів з ГЕК / ХЕЛ не проводиться. У трьох публікаціях повідомлялося про трьох пацієнтів з HES та CLE, пов'язаними з перебудовою генів PDGFR. Вік цих пацієнтів коливався від 2 до 16 років, і іманініб вводили у дозі 300 мг / м2 на добу або у дозах від 200 до 400 мг на добу. Усі пацієнти досягли гематологічної відповіді, повної цитогенетичної відповіді та / або повна молекулярна відповідь.

Клінічні дослідження при неоперабельній та / або метастатичній ГІСТ

Міжнародне, рандомізоване, неконтрольоване відкрите дослідження фази II було проведено у пацієнтів з нерезектабельними або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту (GIST). У цьому дослідженні було зараховано 147 пацієнтів, які були рандомізовані та отримували перорально 400 мг або 600 мг один раз на день. протягом 36 місяців. Ці пацієнти були віком від 18 до 83 років і мали патологічний діагноз нерезектабельних та / або метастатичних злоякісних ГІСТ, позитивних для комплект. Імуногістохімічні випробування періодично проводилися з антитілом Kit (А-4502, поліклонована антисироватка для кроликів, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) відповідно до аналізу методом комплексу авідин-біотин-пероксидаза після відновлення антигену.

Первинні докази ефективності ґрунтувалися на об’єктивних значеннях відповіді. Пухлини потрібно було виміряти принаймні в одній точці захворювання, а характеристика реакції ґрунтувалася на критеріях Юго -Західної онкологічної групи (SWOG). Результати наведені в таблиці 7.

Таблиця 7 Найкраща пухлинна відповідь у дослідженні STIB2222 (GIST)

Не було відмінностей у частоті відповідей між двома групами лікування. Значна кількість пацієнтів, які мали стабілізацію захворювання на момент проміжного аналізу, досягли часткової відповіді при більш тривалому лікуванні (медіана спостереження 31 місяць). Середній час до відповіді становив 13 тижнів (95% ДІ 12-23). час до неефективності лікування у пацієнтів, які відповіли, становив 122 тижні (95% ДІ 106-147), тоді як у загальній популяції досліджень це становило 84 тижні (95% ДІ 71-109). Середня загальна виживаність не була досягнута. після 36 місяців спостереження становить 68%.

У двох клінічних дослідженнях (дослідження B2222 та міжгрупове дослідження S0033) добова доза Glivec була збільшена до 800 мг у пацієнтів, які прогресували до зниження добових доз 400 мг або 600 мг. Добову дозу збільшили до 800 мг у загальній складності 103 пацієнтів; 6 пацієнтів досягли часткової відповіді та 21 стабілізації захворювання після збільшення дози для загальної клінічної користі 26%. Згідно з наявними даними про безпеку, збільшення рівня добової дози на 800 мг у пацієнтів не впливає на профіль безпеки. прогресуючи до зниження добових доз 400 мг або 600 мг.

Клінічні дослідження ад'ювантного лікування GIST

Ад'ювантне лікування препаратом Glivec оцінювалося у багатоцентровому, подвійному сліпому, тривалому плацебо-контрольованому дослідженні фази III (Z9001), в якому брали участь 773 пацієнта. Вік цих пацієнтів коливався від 18 до 91 року. Пацієнти, включені до дослідження, мали гістологічний діагноз, за ​​допомогою імуногістохімії, первинного GIST з експресією білка Kit і діаметром пухлини більше 3 см, з повною резекцією первинної GIST. Протягом 14-70 днів до зарахування. Після резекції первинного ГІСТ пацієнти були рандомізовані в одну з двох груп лікування: Глівек 400 мг / добу або плацебо протягом одного року.

Первинною кінцевою точкою ефективності дослідження була безрецидивна виживаність (RFS), що визначається як час від дати рандомізації до дати рецидиву або смерті від будь-якої причини.

Glivec значно подовжив RFS, причому 75% пацієнтів не мали рецидивів у 38 місяців у групі Glivec проти 20 місяців у групі плацебо (95% ДІ відповідно [30 - не оцінюється]; [14 - не оцінювалося]]); (коефіцієнт небезпеки = 0,398 [0,259-0,610], стор

Ризик рецидиву у пацієнтів після резекції первинної ГІСТ був ретроспективно оцінений на основі таких прогностичних факторів: розмір пухлини, мітотичний індекс, локалізація пухлини. Дані мітотичного індексу були доступні для 556 із 713 пацієнтів [популяція, яка має намір лікувати (ITT)]. Результати аналізу підгруп відповідно до класифікацій ризиків Національного інституту охорони здоров’я США (NIH) та Інституту патології Збройних Сил (AFIP) , показані в Таблиці 8. Ніякої користі не спостерігалося у групах з низьким та дуже низьким ризиком. Загальної користі від виживання не спостерігалося.

Таблиця 8 Резюме аналізу RFS дослідження Z9001 відповідно до класифікацій ризиків NIH та AFIP

* повний період спостереження; NS - Не оцінюється

Друге відкрите багатофакторне дослідження III фази (SSG XVIII / AIO) порівнювало 12-місячне лікування Glivec 400 мг / добу проти 36-місячного лікування у пацієнтів після хірургічної резекції GIST та з одним із таких факторів: пухлина > 5 см і мітотична кількість> 5/50 потужних полів (HPF); o діаметр пухлини> 10 см і будь -яке мітотичне число або пухлина будь -якого розміру з мітотичним числом> 10/50 HPF або розривом пухлини в порожнині очеревини.Загалом 397 пацієнтів погодилися та були рандомізовані у дослідженні (199 пацієнтів у 12-місячній групі та 198 пацієнтів у 36-місячній групі), середній вік становив 61 рік (діапазон 22-84 роки). -період становив 54 місяці (від дати рандомізації до граничної дати даних), загалом 83 місяці між першим рандомізованим пацієнтом та граничною датою.

Первинною кінцевою точкою дослідження була безрецидивна виживаність (RFS), що визначається як час від дати рандомізації до дати рецидиву або смерті від будь-якої причини.

Лікування препаратом Glivec протягом тридцяти шести місяців значно подовжило RFS порівняно з лікуванням препаратом Glivec протягом 12 місяців (із загальним коефіцієнтом небезпеки (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p

Крім того, лікування Глівеком протягом тридцяти шести місяців значно подовжувало загальну виживаність (ОС) порівняно з лікуванням Глівеком протягом 12 місяців (ЧСС = 0,45 [0,22; 0,89], р = 0,0187) (Таблиця 9).

Більш тривала терапія (> 36 місяців) може затримати початок подальших рецидивів; однак вплив цих доказів на загальну виживаність залишається невідомим. Загальна кількість смертей склала 25 у 12-місячній групі лікування та 12 у 36-місячній групі лікування.

В аналізі ITT, тобто включаючи всю досліджувану популяцію, лікування іматинібом протягом 36 місяців перевершувало лікування протягом 12 місяців. У плановому аналізі підгрупи за типом мутації у пацієнтів з мутацією, пов'язаною з екзоном 11, HR для RFS протягом 36 місяців лікування становив 0,35 [95% ДІ: 0,22; 0,56]. Неможливо зробити висновки щодо інших менш поширених підгруп мутацій через малу кількість спостережуваних подій.

Таблиця 9 Лікування препаратом Глівек протягом 12 місяців і 36 місяців (дослідження SSGXVIII / AIO)

Контрольованих досліджень у педіатричних пацієнтів з позитивними GIST на c-Kit немає. У 7 публікаціях повідомлялося про сімнадцять пацієнтів з GIST (з мутаціями Kit та PDGFR або без них).

Вік цих пацієнтів коливався від 8 до 18 років, іматініб вводили як ад’ювантно, так і метастатично у щоденних дозах від 300 до 800 мг.

Більшість педіатричних пацієнтів, яких лікували за ГІСТ, не мали підтверджуючих даних щодо мутацій c-kit або PDGFR, що могло призвести до суперечливих клінічних результатів.

Клінічні дослідження в DFSP

Було проведено відкрите багатоцентрове клінічне дослідження Фази II (дослідження В2225), яке включало 12 пацієнтів з ДФСП, які отримували Глівек 800 мг на день. Вік пацієнтів з ДФСП коливався від 23 до 75 років; DFSP була метастатичною, з місцевим рецидивом після первинної хірургічної резекції і вважалася, що вона не підлягає подальшій резекції при вступі до дослідження. З 12 зарахованих пацієнтів у 9 була відповідь, одна з яких була повною, а 8 - частковою. Троє з пацієнтів з частковою відповіддю згодом були звільнені від хірургічного втручання. Середня тривалість терапії у дослідженні В2225 становила 6,2 місяця, максимальна тривалість - 24,3 місяця. Ще 5 пацієнтів з DFSP, які отримували лікування Glivec, були зареєстровані у 5 опублікованих клінічних випадках, їх вік коливався від 18 місяців до 49 років. Дорослі пацієнти, описані в опублікованій літературі, отримували препарат Глівек 400 мг (4 випадки) або 800 мг на добу (1 випадок). У 5 пацієнтів була відповідь, 3 з яких були повними, а 2 - частковими. Середня тривалість терапії в опублікованій літературі коливалася від 4 тижнів до більш ніж 20 місяців. Транслокація t (17:22) [(q22: q13)] або її генний продукт була присутня майже у всіх пацієнтів, які відповіли на лікування Глівеком.

Контрольованих досліджень у педіатричних пацієнтів з DFSP немає. У трьох публікаціях повідомлялося про п’ятьох пацієнтів з перебудовою генів DFSP та PDGFR. Вік цих пацієнтів коливався від новонародженого до 14 років, іматініб вводили у дозі 50 мг на добу або в дозах від 400 до 520 мг / м2 щодня. Усі пацієнти досягли часткової та / або повної відповіді.

05.2 "Фармакокінетичні властивості

Фармакокінетика Глівек

Фармакокінетику Glivec оцінювали в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні характеристики плазми аналізували на 1 -й та 7 -й день чи 28 -й день, до цього часу концентрація у плазмі досягла стаціонарного стану.

Поглинання

Середня абсолютна біодоступність для складу капсул становить 98%. Рівень AUC плазми іматинібу у плазмі крові після пероральної дози має високу варіабельність. При вживанні з їжею з високим вмістом жиру швидкість всмоктування іматинібу була мінімально знижена (зниження Cmax на 11% та подовження Tmax на 1,5 години), при цьому незначне зниження AUC (7,4%) щодо умов голодування.Вплив попередньої операції на всмоктування ліків не вивчався.

Розповсюдження

При клінічно значущих концентраціях іматинібу зв'язування з білками плазми крові на основі експериментів в пробірці, становив приблизно 95%, переважно з альбумінами та альфа-кислотними глікопротеїнами, з мінімальним зв'язуванням з ліпопротеїнами.

Біотрансформація

Основним циркулюючим метаболітом у людини є N-деметильоване похідне піперазину, яке виявляє in vitro активність, подібну до молекули, з якої він походить. Було виявлено, що AUC цього метаболіту в плазмі становить лише 16% від AUC іматинібу. Зв’язування N-десметилового метаболіту з білками плазми крові схоже з таким у вихідної сполуки.

Іматиніб та N-десметильний метаболіт разом становили приблизно 65% циркулюючої радіоактивності (AUC (0-48 год)). Решта циркулюючої радіоактивності була обумовлена ​​рядом незначних метаболітів.

Результати в пробірці показали, що CYP3A4 є основним ферментом Р450 людини, який каталізує біотрансформацію іматинібу. З цілої групи потенційних комедійних засобів (парацетамол, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, гідроксимочевина, норфлоксацин, пеніцилін V) лише еритроміцин (IC50 50 мкМ) та флуконазол (метаболізм IC50 118 мкМ) може бути клінічно значущим.

Іматиніб в пробірці виявився конкурентним інгібітором субстратів, позначених для CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4 / 5. Значення Ki в мікросомах печінки людини становили 27, 7,5 та 7,9 мкмоль / л відповідно. Максимальна концентрація іматинібу у плазмі крові у пацієнтів становить 2-4 мкмоль / л, тому можливе опосередковане CYP2D6 та / або CYP3A4 / 5 метаболічне пригнічення супутніх препаратів. Іматиніб не впливає на біотрансформацію 5-фторурацилу. метаболізм паклітакселу, як наслідок конкурентного пригнічення CYP2C8 (Ki = 34,7 мкМ). Це значення Ki набагато вище, ніж очікується у пацієнтів концентрації іматинібу в плазмі, тому взаємодія з одночасним застосуванням 5-фторурацилу або паклітакселу та іматинібу не очікується.

Ліквідація

На підставі відновлення сполуки (ів) після пероральної дози іматинібу, міченого 14C, приблизно 81% дози було вилучено протягом 7 днів у калі (68% дози) та сечі (13% дози). 25% доза складалася з незміненого іматинібу (5% сечі, 20% калу), решта - це метаболіти.

Фармакокінетика плазми Після перорального застосування здоровим добровольцям t½ становила приблизно 18 годин, що свідчить про доцільність дозування один раз на день. Середнє збільшення AUC після збільшення дози було лінійним і пропорційним дозі в діапазоні 25-1000 мг іматінібу після перорального введення. Накопичення в 1,5-2,5 рази перевищувало таке у рівноважному стані після прийому один раз на день.

Фармакокінетика у пацієнтів з ГІСТ

У пацієнтів із ГІСТ рівноважна експозиція була у 1,5 рази вищою, ніж у пацієнтів із ХМЛ у тій самій дозі (400 мг на добу). На підставі попереднього популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів із ГІСТ було три змінні (альбумін, лейкоцити та білірубін) які, як було показано, мають статистично значущу кореляцію з фармакокінетикою іматинібу. Зниження вмісту альбуміну спричинило зменшення кліренсу (CL / f); і більш високі рівні лейкоцитів. призвели до зменшення CL / f. Однак ці кореляції В цій популяції пацієнтів наявність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності та порушення метаболізму.

Фармакокінетика населення

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів з ХМЛ показав обмежений вплив віку на об’єм розподілу (збільшення на 12% у пацієнтів віком> 65 років). Ця зміна не вважається клінічно значущою. Вплив маси тіла на кліренс іматинібу такий, що для пацієнта вагою 50 кг очікуваний середній кліренс становить 8,5 л / год, тоді як для пацієнта вагою 100 кг кліренс збільшиться до 11,8 л / год. Ці варіації не вважаються достатніми для того, щоб дозволити коригувати дозу, виходячи з кілограмів маси тіла. Стать не впливає на кінетику іматинібу.

Фармакокінетика у дітей

Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб швидко всмоктувався у педіатричних пацієнтів після перорального застосування як у фазах I, так і у фазі II. Вводячи дітям дози 260 та 340 мг / м2 / добу, було досягнуто впливу, подібного до того, що було отримано у дорослих, які отримували дози відповідно 400 мг та 600 мг відповідно. Порівняння AUC (0-24) з рівнями 8 та 1 дня у дозі 340 мг / м2 / добу показало накопичення препарату в 1,7 рази, що відбувалося після повторного введення одноразової дози на день.

На основі комбінованого популяційного фармакокінетичного аналізу у педіатричних пацієнтів з гематологічними розладами (ХМЛ, Ph + ALL або інші гематологічні розлади, які лікуються іматинібом), кліренс іматинібу збільшується із збільшенням площі поверхні тіла (BSA).).

Після корекції впливу BSA інші демографічні фактори, такі як вік, маса тіла та індекс маси тіла, не продемонстрували клінічно значущого впливу на вплив іматинібу. Аналіз підтвердив, що експозиція іматинібу у педіатричних пацієнтів, які отримували 260 мг / м2 один раз на день (не більше 400 мг один раз на день) або 340 мг / м2 раз на день (не перевищувала 600 мг один раз на день), була подібною до такої у дорослих пацієнтів, які отримували іматиніб у дозі 400 мг або 600 мг один раз на день.

Порушення роботи органів

Іматиніб та його метаболіти не виводяться значною мірою через нирки. Пацієнти з легкою та помірною нирковою недостатністю мають більш високу експозицію у плазмі, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Збільшення становить приблизно в 1,5-2 рази, що відповідає 1,5-кратному збільшенню АГП у плазмі крові, з яким іматиніб сильно зв'язується. Кліренс іматинібу як вільного препарату, ймовірно, буде подібним серед пацієнтів з порушенням функції нирок. Виведення нирками є незначним шляхом виведення іматинібу (див. розділи 4.2 та 4.4).

Хоча результати фармакокінетичних аналізів показали, що існують значні відмінності між суб’єктами, середня експозиція іматинібу не зросла у пацієнтів із різним ступенем порушення функції печінки порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (див. Розділи 4.2, 4.4 та 4.8).

05.3 Дані доклінічної безпеки

Доклінічний профіль безпеки іматинібу оцінювали у мишей, собак, мавп та кроликів.

Дослідження токсичності при кількох дозах виявили легкі та помірні гематологічні зміни у мишей, собак та мавп, що супроводжувалися змінами кісткового мозку у мишей та собак.

Печінка була органом -мішенню у мишей і собак. У обох видів спостерігалося легке до помірного підвищення рівня трансаміназ та незначне зниження рівня холестерину, тригліцеридів, загального білка та альбуміну. ​​Гістопатологічних змін у печінці у мишей не спостерігалося. Гістопатологічні зміни печінки у мишей. собаки, які лікувалися протягом 2 тижнів, з підвищеними показниками ферментів печінки, гепатоцелюлярним некрозом, некрозом та гіперплазією жовчних проток.

Явища токсичності для нирок були виявлені у мавп, які проходили терапію протягом 2 тижнів, з вогнищевою мінералізацією та розширенням ниркових канальців та канальцевою нефропатією. У кількох з цих тварин спостерігали підвищення рівня азоту сечовини крові (BUN) та креатиніну. Перехідна епітеліальна гіперплазія ниркового сосочка та сечового міхура була виявлена ​​у мишей у дозах ≥6 мг. / Кг у 13-тижневому дослідженні, без повідомлень будь -які зміни показників сироватки та сечі. При хронічному лікуванні іматинібом спостерігається збільшення частоти опортуністичних інфекцій.

У 39-тижневому досліді на мавпах NOAEL (не спостерігався рівень побічних ефектів) не було встановлено при найнижчій дозі 15 мг / кг, що відповідає приблизно одній третині максимальної дози людини 800 мг. розраховується на основі поверхні тіла. Терапія, проведена на цих тваринах, призвела до погіршення нормально пригніченої малярійної інфекції.

Іматініб не вважався генотоксичним при тестуванні на аналіз бактеріальних клітин я запрошую (Тест Еймса) з "аналізом клітин ссавців в пробірці (лімфома миші) та з мікроядерним тестом миші в природних умовах. Позитивні генотоксичні ефекти були отримані для іматинібу в аналізі клітин ссавців в пробірці (Яєчник китайського хом'яка) через кластогенність (хромосомна аберація) за наявності метаболічної активації. Дві проміжні сполуки процесу одержання, які також присутні в кінцевому продукті, виявилися позитивними для мутагенезу в тесті Еймса, а одне з них також було позитивним у аналізі лімфоми миші.

У дослідженні фертильності, проведеному на самцях мишей, дози якого відповідали приблизно максимальній добовій клінічній дозі 800 мг, що визначається на основі площі поверхні тіла, яку вводять за 70 днів до спарювання, ваги яєчок та маси придатка яєчка. і відсоток рухливих сперматозоїдів впав до 60 мг / кг. Це явище не було виявлено при дозах ≤20 мг / кг. Легке або помірне зниження сперматогенезу також спостерігалося у собак при пероральних дозах ≥30 мг / кг. Коли мишатам -самкам давали дозу протягом 14 днів, до спарювання і до шостого дня гестації, це не впливало на спарювання або кількість вагітностей. При дозах 60 мг / кг самки мишей демонстрували значну втрату плоду після імплантації та меншу кількість живих плодів. Це не спостерігалося при дозах ≤20 мг / кг.

У дослідженні до та післяпологового розвитку, проведеному на щурах, при пероральному введенні, червоні вагінальні виділення спостерігалися у групі 45 мг / кг / добу на 14 чи 15 день вагітності. З тією ж дозою збільшилася кількість мертвонароджених та суб’єктів, які помирали між 0 та 4 днями після пологів. При тому ж рівні дози середня маса тіла від народження до термінальної жертви зменшилася у потомства F1, а кількість суб’єктів, які відповідали критеріям поділу крайньої плоті, була дещо зменшена. На фертильність покоління F1 це не вплинуло, тоді як збільшення дози резорбції та зменшення кількості життєздатних плодів було відзначено у дозі 45 мг / кг / добу. Як для матерів, так і для покоління F1 рівень спостережуваного ефекту (NOEL) не становив 15 мг / кг / добу (одна чверть максимальної дози людини 800 мг).

Іматиніб був тератогенним у мишей при введенні під час органогенезу у дозах ≥100 мг / кг, що приблизно еквівалентно максимальній клінічній дозі 800 мг / добу, що визначається площею поверхні тіла. лобні кістки та відсутність тім'яних кісток Ці ефекти не спостерігалися при дозах ≤30 мг / кг.

У дослідженні токсикології розвитку на молодих щурах (з 10 по 70 день після пологів) не було виявлено нових органів -мішеней порівняно з відомими органами -мішенями у дорослих щурів. У токсикологічному дослідженні для неповнолітніх тварин вплив на ріст, затримку відкриття піхви та відокремлення крайньої плоті спостерігався приблизно у 0,3-2 рази від середньої експозиції у дітей при максимальній рекомендованій дозі 340 мг / м2. Крім того, смертність спостерігалася у неповнолітніх тварин (приблизно після відлучення від грудей) приблизно у 2 рази більше середньої педіатричної експозиції при максимальній рекомендованій дозі 340 мг / м2.

Дворічне дослідження канцерогенності на щурах, які отримували іматиніб у дозах 15, 30 та 60 мг / кг / добу, показало статистично значуще зниження тривалості життя самців, які отримували 60 мг / кг / добу, та самок, які отримували дози у дозах ≥ 30 мг / кг / добу. Гістопатологічне дослідження трупів виявило кардіоміопатію (обох статей), хронічну прогресуючу нефропатію (жінки) та папілому препуціальної залози як основні причини смерті або жертви. Органами -мішенями для неопластичних змін були нирки., Сечовий міхур, уретра, препуціальних і кліторних залоз, тонкої кишки, паращитовидних залоз, надниркових залоз та не залозистої частини шлунка.

Папіломи / карциноми препуціальної та кліторної залоз спостерігалися у дозах від 30 мг / кг / добу і далі, що становить приблизно 0,5 або 0,3 -кратну добову експозицію для людини при 400 мг на добу або 800 мг на добу відповідно (на основі AUC) і в 0,4 рази на добу експозиції у дітей при 340 мг / м2 / добу (на основі AUC). Рівень відсутнього ефекту (NOEL) становив 15 мг / кг / добу. Аденома нирки / карцинома, папілома сечового міхура та уретри, аденокарциноми тонкої кишки, аденоми привушних залоз, доброякісні та злоякісні пухлини медулярної частини надниркових залоз та папіломи / карциноми не залозистої частини шлунка, які спостерігалися при дозі 60 мг / кг / добу, що являє собою приблизно 1,7 або 1 -кратну добову експозицію для людини при 400 мг / добу або 800 мг / добу відповідно (на основі AUC). та 1,2 -кратну добову експозицію для дітей при 340 мг / м2 / добу (на основі AUC). відсутність спостережуваного ефекту (NOEL) становила 30 мг / кг / добу.

Для людини механізм та значимість цих висновків у дослідженні канцерогенезу щурів ще не з’ясовані.

Неопластичні ураження, не виявлені в попередніх доклінічних дослідженнях, стосувалися серцево-судинної системи, підшлункової залози, ендокринних органів та зубів. Найбільш помітні зміни включали гіпертрофію та розширення серця, що призвело до ознак серцевої недостатності у деяких тварин.

Діюча речовина іматиніб несе екологічну небезпеку для осадових організмів.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ

06.1 Допоміжні речовини

Вміст капсули: Мікрокристалічна целюлоза

Кросповідон

Стеарат магнію

Кремній колоїдний, безводний

Оболонка капсули: желатин

Жовтий оксид заліза (E172)

Діоксид титану (E171)

Друкарська фарба: Червоний оксид заліза (E172)

Шелак

Соєвий лецитин

06.2 Несумісність

Не актуально.

06.3 Строк дії

2 роки

06.4 Особливі умови зберігання

Не зберігати при температурі вище 30 ° C.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту ліків від вологи.

06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки

Блістер з ПВХ / алюмінію

Упаковка по 30 капсул.

06.6 Інструкції з використання та поводження

Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.

07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА

Novartis Europharm Limited

Уімблхерст -роуд

Хоршем

Західний Сассекс, RH12 5AB

Великобританія

08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ

ЄС/1/01/198/001

035372010

09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ

Дата першого дозволу: 07 листопада 2001 року

Дата останнього оновлення: 07 листопада 2006 року

10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ

Липень 2014 року

11.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ПОВНІ ДАНІ ПРО ВНУТРІШНЮ РАДІАЦІЮ

12.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ДОДАТКОВИХ ДЕТАЛЬНИХ ІНСТРУКЦІЙ З ВИКОРИСТОЇ ПІДГОТОВКИ І КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ