Діючі речовини: ерлотиніб
Тарцева таблетки, вкриті оболонкою, 25 мг
Тарцева таблетки, вкриті оболонкою, 100 мг
Тарцева 150 мг, вкриті плівковою оболонкою
Чому використовується Тарцева? Для чого це?
Тарцева містить діючу речовину ерлотиніб. Тарцева - це лікарський засіб, що використовується для лікування раку і діє шляхом блокування активності білка, званого рецептором епідермального фактора росту (EGFR), який бере участь у зростанні та розповсюдженні ракових клітин.
Тарцева призначена для дорослих. Цей лікарський засіб може бути призначений вам, якщо у вас поширений недрібноклітинний рак легенів. Його можна призначити вам як початкову терапію або як терапію, якщо хвороба залишається переважно незмінною після початкової хіміотерапії, якщо ракові клітини мають специфічні мутації EGFR. Його також можна призначити, якщо попередня хіміотерапія не змогла зупинити рак хвороба.
Цей лікарський засіб також може бути призначений вам у поєднанні з іншим лікуванням під назвою гемцитабін, якщо у вас метастатичний рак підшлункової залози.
Протипоказання Коли Тарцева не слід застосовувати
Не приймайте Тарцеву
- якщо у вас алергія на ерлотиніб або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6).
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Тарцеву
Попередження та запобіжні заходи:
- якщо ви приймаєте інші ліки, які можуть збільшити або зменшити кількість ерлотинібу у крові або вплинути на його ефективність (наприклад, протигрибкові засоби, такі як кетоконазол, інгібітори протеаз, еритроміцин, кларитроміцин, фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, рифампіцин, ципрофлоксацин, омепразол, ранітидин, звіробій або інгібітори протеасом), зверніться до лікаря. У деяких випадках ці ліки можуть знизити ефективність або збільшити побічні ефекти препарату Тарцева, і, якщо це так, можливо, лікарю доведеться скорегувати вашу терапію. Ваш лікар може призначити вам не приймати ці ліки під час лікування препаратом Тарцева.
- якщо ви приймаєте антикоагулянти (ліки, які допомагають запобігти тромбозу або згортання крові, наприклад варфарин), Тарцева може збільшити схильність до кровотеч. Поговоріть зі своїм лікарем, який повинен буде контролювати вас, періодично призначаючи деякі аналізи крові.
- якщо ви приймаєте статини (ліки для зниження холестерину в крові), Тарцева може збільшити ризик виникнення м’язових проблем, пов’язаних із статинами, що в рідкісних випадках може призвести до важкого руйнування м’язів (рабдоміоліз), що призведе до пошкодження нирок. Поговоріть зі своїм лікарем.
- якщо ви користуєтесь контактними лінзами та / або коли -небудь мали проблеми з очима, такі як сильна сухість очей, запалення передньої частини ока (рогівка) або виразки, що вразили передню частину ока, зверніться до лікаря. Див. Також у розділі "Інші ліки та Тарцева".
Ви повинні повідомити лікаря:
- якщо у вас "раптова утруднене дихання, пов'язане з кашлем або лихоманкою, можливо, вам буде потрібно призначити інші ліки та припинити прийом Тарцеви;
- якщо у вас діарея, можливо, лікар може призначити протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід);
- негайно, якщо у вас важка або стійка діарея, нудота, втрата апетиту або блювота, оскільки лікарю, можливо, доведеться припинити вашу терапію препаратом Тарцева, і вам знадобиться лікування в лікарні.
- якщо у вас сильний біль у животі, важкі шкірні реакції, такі як утворення пухирів або лущення. Ваш лікар може вважати за необхідне перервати або припинити лікування.
- якщо у вас виникло різке почервоніння або погіршення почервоніння очей, що супроводжується болем, посиленням сльозотечі, помутнінням зору та / або чутливістю до світла, негайно зверніться до лікаря або медсестри, оскільки вам може знадобитися термінове лікування (див. Можливі побічні ефекти).
- якщо ви також приймаєте статини і відчуваєте незрозумілий м’язовий біль, болючість, слабкість або судоми. Лікар може вважати за необхідне перервати або призупинити лікування.
Див. Також розділ 4 "Можливі побічні ефекти".
Захворювання печінки та нирок
Невідомо, чи змінюються ефекти Тарцеви, якщо печінка або нирки не функціонують нормально. Якщо у вас серйозне захворювання печінки або нирок, лікування цим препаратом не рекомендується.
Розлади глюкуронації, такі як синдром Гілберта
Якщо у вас є розлад глюкуронізації, наприклад синдром Гілберта, лікар повинен ставитися до вас обережно.
Дим
Якщо ви приймаєте Тарцеву, вам слід припинити куріння, оскільки куріння може зменшити кількість ліків у крові.
Діти та підлітки
Тарцева не вивчалася у пацієнтів віком до 18 років. Лікування цим препаратом не рекомендується дітям та підліткам.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Тарцеви
Інші ліки та Тарцева
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Тарцева з їжею та напоями
Не приймайте Тарцеву з їжею. Див. Також розділ 3 "Як приймати Тарцеву"
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Уникайте вагітності під час лікування Тарцевою. Якщо ви думаєте, що можете бути вагітними, використовуйте адекватну контрацепцію під час терапії та принаймні 2 тижні після прийому останньої таблетки.Якщо ви завагітніли під час прийому Тарцеви, негайно повідомте свого лікаря, який вирішить, чи продовжувати лікування. годувати під час прийому Тарцеви.Якщо ви вагітні, думаєте, що вагітні або плануєте завагітніти, або якщо ви годуєте грудьми, зверніться за порадою до лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Дослідження щодо можливого впливу препарату Тарцева на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилися, однак малоймовірно, що лікування змінить цю здатність.
Гіперчутливість
Тарцева містить цукор під назвою моногідрат лактози. Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря перед тим, як приймати Тарцеву.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Тарцеву: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Таблетку слід приймати принаймні за годину до їди або через дві години після неї.
Звичайна доза становить одну таблетку Тарцева 150 мг на день, якщо у вас недрібноклітинний рак легенів. Звичайна доза становить одну таблетку Тарцева 100 мг на день, якщо у вас метастатичний рак підшлункової залози. Тарцева призначається у комбінації з гемцитабіном.
Ваш лікар може змінити дозу за раз на 50 мг. Для різних схем дозування Тарцева випускається в концентраціях 25 мг, 100 мг або 150 мг.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Тарцеви
Якщо ви прийняли більше Тарцеви, ніж слід
Негайно зверніться до лікаря або фармацевта. Можливо, побічні ефекти погіршаться, і ваш лікар змусить вас припинити прийом.
Якщо ви забули прийняти Тарцеву
Якщо ви пропустили одну або кілька доз Тарцеви, якнайшвидше зверніться до лікаря або фармацевта. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
Якщо Ви припините прийом Тарцеви
Важливо продовжувати приймати Тарцеву щодня, доки це призначить лікар.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Тарцева
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Якщо Ви відчули будь -які з перерахованих нижче побічних ефектів, негайно зверніться до лікаря. У деяких випадках лікаря може знадобитися зменшити дозу Тарцеви або припинити терапію.
- Діарея та блювота (дуже поширені, можуть вражати більш ніж 1 з 10 пацієнтів). Постійна та сильна діарея може призвести до зниження калію в крові та ниркової недостатності, особливо якщо ви одночасно отримуєте інші хіміотерапевтичні препарати. У разі більш тяжкої або стійкої діареї негайно зверніться до лікаря, який може прийняти рішення про лікування в лікарні.
- Роздратування очей внаслідок кон’юнктивіту / кератокон’юнктивіту (дуже часто, може вражати більш ніж 1 з 10 пацієнтів) та кератит (поширене, може вражати до 1 з 10 пацієнтів).
- Форма запалення легенів, що називається інтерстиціальною хворобою легенів (нечасто зустрічається у європейських пацієнтів, поширена у японських пацієнтів: може вражати до 1 на 100 пацієнтів у Європі та до 1 з 10 у Японії). Це захворювання також може бути пов'язане з природним прогресуванням вашого медичного стану, а в деяких випадках може бути смертельним. Якщо ви відчуваєте такі симптоми, як "раптові утруднення дихання, пов'язані з кашлем або лихоманкою, негайно зверніться до лікаря, оскільки у вас може бути це захворювання. Ваш лікар може вирішити назавжди припинити терапію Тарцевою".
- Спостерігалися випадки перфорації шлунково -кишкового тракту (нечасто, можуть зачіпати до 1 з 100 пацієнтів). Скажіть своєму лікарю, якщо ви відчуваєте сильний біль у животі, а також повідомте свого лікаря, якщо у вас коли -небудь була виразкова хвороба або дивертикулярне захворювання, оскільки це може збільшити ризик перфорації.
- У рідкісних випадках спостерігалася печінкова недостатність (рідко, може вразитися до 1 з 1000 пацієнтів). Якщо аналізи крові свідчать про серйозні зміни функції печінки, ваш лікар може прийняти рішення про припинення терапії.
Дуже поширені побічні ефекти (можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 пацієнтів):
- Шкірні висипання, які можуть розвинутися або посилитися на сонячних ділянках. Якщо ви перебуваєте на сонці, може бути доцільно використовувати захисний одяг та / або сонцезахисні засоби (наприклад, на основі мінеральних речовин)
- Інфекція
- Втрата апетиту, схуднення
- Депресія
- Головний біль, зміни відчуття шкіри або оніміння кінцівок
- Утруднене дихання, кашель
- Нудота
- Роздратування рота
- Біль у шлунку, порушення травлення та метеоризм
- Зміни в аналізах крові, пов'язані з функцією печінки
- Суха шкіра та випадання волосся
- Втома, лихоманка, озноб
Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 пацієнтів):
- Кровотеча з носа
- Кровотеча зі шлунка або кишечника
- Запальні реакції навколо нігтів
- Інфекція волосяного фолікула
- Прищі
- Розщеплена шкіра (шкірні тріщини)
- Зниження функції нирок (при прийомі поза затвердженими показаннями у поєднанні з хіміотерапією)
Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 100 осіб)
- зміни вій
- надмірне волосся на обличчі та тілі з розподілом за чоловічим малюнком
- зміни брів
- ламкі і лущені нігті
Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 пацієнтів):
- почервоніння або біль у долонях або підошвах стопи (синдром долонно-підошовної еритродизестезії)
Дуже рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 на 10000 пацієнтів)
- Випадки виразки рогівки або перфорації
- Важкі шкірні реакції, такі як утворення пухирів або лущення (свідчить про синдром Стівенса-Джонсона)
- Запалення забарвленої частини ока
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи звітності, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на блістері та картонній упаковці після EXP / EXP. Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Склад та лікарська форма
Що містить Тарцева:
- Діючою речовиною препарату Тарцева є ерлотиніб. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 25 мг, 100 мг або 150 мг ерлотинібу (у вигляді ерлотиніб гідрохлориду), залежно від міцності.
- Інші інгредієнти: Ядро таблетки: моногідрат лактози, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят типу А, лаурилсульфат натрію, магнію стеарат (див. Також розділ 2 щодо моногідрату лактози). Покриття таблеток: гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, діоксид титану, макрогол.
Як виглядає Тарцева та вміст пачки:
Тарцева 25 мг поставляється як біла до жовтуватого кольору, кругла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з гравіюванням "Т 25" на одній стороні, та доступна в упаковках по 30 таблеток.
Тарцева 100 мг поставляється як біла до жовтуватого кольору, кругла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з гравіюванням "Т 100" на одній стороні, та доступна в упаковках по 30 таблеток.
Тарцева 150 мг поставляється у вигляді білої до жовтуватої, круглої таблетки, вкритої плівковою оболонкою, з гравіюванням "Т 150" на одній стороні, та доступна в упаковках по 30 таблеток.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Таблетки TARCEVA 150 мг, покриті плівкою
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 150 мг ерлотинібу (у вигляді ерлотиніб гідрохлориду).
Допоміжні речовини з відомим ефектом: кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 103,82 мг моногідрату лактози.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет, вкритий плівковою оболонкою.
Білі до жовтуватого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, з гравіюванням "Т 150" з одного боку.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Недрібноклітинна карцинома легенів ( Недрібноклітинний рак легенів , NSCLC):
Тарцева показана для лікування першої лінії пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легенів (НМРЛ) з активуючими мутаціями EGFR.
Тарцева також показана як змінна підтримуюча терапія у пацієнтів з локально просунутою або метастатичною НМРЛ з активацією мутацій EGFR та стабільним захворюванням після хіміотерапії першої лінії.
Тарцева також призначається для лікування пацієнтів з локально просунутою або метастатичною НМРЛ після невдачі принаймні одного попереднього курсу хіміотерапії.
При призначенні препарату Тарцева слід враховувати фактори, пов'язані зі збільшенням виживання.
Лікування не продемонструвало переваг виживання чи інших клінічно значущих ефектів у пацієнтів з епідермальними рецепторами фактора росту (IGC), негативними для пухлин (див. Розділ 5.1).
Рак підшлункової залози:
Тарцева у комбінації з гемцитабіном показана для лікування пацієнтів з метастатичним раком підшлункової залози.
При призначенні препарату Тарцева слід враховувати фактори, пов'язані зі збільшенням виживаності (див. Розділи 4.2 та 5.1).
Не було продемонстровано жодної користі для виживання для пацієнтів з місцево поширеною хворобою.
04.2 Дозування та спосіб введення
Лікування препаратом Тарцева повинно контролюватися лікарем, який має досвід застосування протипухлинної терапії.
Пацієнти з недрібноклітинною карциномою легенів:
Перед початком терапії препаратом Тарцева у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію, з прогресуючою або метастатичною НМРЛЛ, необхідно провести тестування мутації EGFR.
Рекомендована добова доза Тарцеви становить 150 мг, що приймається принаймні за одну годину до або через дві години після їжі.
Пацієнти з раком підшлункової залози:
Рекомендована добова доза Тарцеви становить 100 мг, яку слід приймати принаймні за одну годину до або за дві години після їжі в поєднанні з гемцитабіном (див. Короткий опис характеристик препарату для гемцитабіну щодо ознак раку підшлункової залози).
У пацієнтів, у яких у перші 4-8 тижнів терапії не з’явився шкірний висип, слід повторно оцінити, чи продовжувати лікування препаратом Тарцева (див. Розділ 5.1).
Якщо потрібно змінити дозу, її слід щоразу зменшувати на 50 мг (див. Розділ 4.4).
Тарцева випускається у концентраціях 25 мг, 100 мг та 150 мг.
Одночасне застосування субстратів і модуляторів CYP3A4 може вимагати зміни дозування (див. Розділ 4.5).
Пацієнти з печінковою недостатністю: Виведення ерлотинібу відбувається шляхом метаболізму в печінці та виділення з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була подібною у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (оцінка за Чайлдом-П’ю 7-9) та у пацієнтів з адекватною функцією печінки, слід бути обережним при призначенні Тарцеви пацієнтам з печінковою недостатністю. Слід розглянути можливість зменшення або припинення лікування препаратом Тарцева. Безпека та ефективність ерлотинібу не вивчалися у пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією (AST / SGOT та ALT / SGPT> 5 x ULN).
Пацієнти з нирковою недостатністю: Безпека та ефективність ерлотинібу не вивчалися у пацієнтів з нирковою недостатністю (креатинін сироватки крові у 1,5 рази вище верхньої межі норми). На підставі даних фармакокінетики у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості не потрібно змінювати ( див. розділ 5.2). Застосування препарату Тарцева пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.
Педіатричне населення: Безпека та ефективність ерлотинібу у пацієнтів віком до 18 років не встановлені. Застосування препарату Тарцева у дітей не рекомендується.
Курці: Показано, що куріння сигарет зменшує вплив ерлотинібу на 50-60%. Максимальна допустима доза Tarceva у пацієнтів з НМРЛ, які курять сигарети, становила 300 мг. Довгострокова ефективність та безпека, вища за початкову рекомендовану дозу, не визначені у пацієнтів які продовжують палити (див. розділи 4.5 та 5.2). Тому курцям слід порадити припинити куріння, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців нижча, ніж у курців.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до ерлотинібу або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Оцінка стану мутації EGFR:
Для оцінки стану мутації EGFR пацієнта важливо вибрати добре перевірену та надійну методологію, щоб уникнути хибнонегативних або хибнопозитивних визначень.
Курці
Курцям слід порадити припинити куріння, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців нижча, ніж у курців. Ступінь зниження може бути клінічно значущою (див. Розділ 4.5).
Легенева інтерстиціальна хвороба (ВЗЛ))
Нерідко повідомлялося про випадки подіїв, подібних до ІЛЗ, іноді з летальним результатом у пацієнтів, які приймали Тарцеву для лікування недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ), раку підшлункової залози або інших прогресуючих солідних пухлин. У ключовому дослідженні BR.21 при НМРЛ частота ВЗЛ (0,8%) була ідентичною у групі плацебо та у групі Тарцевої. % у групі Тарцевої та гемцитабіну порівняно з 0,4% у групі плацебо та гемцитабіну. Загальна захворюваність у пацієнтів, які отримували Тарцеву, у всіх дослідженнях (включаючи неконтрольовані та з супутньою хіміотерапією) становить приблизно 0,6% порівняно з 0,2% у пацієнтів, які отримували плацебо. пневмонія, променева пневмонія, пневмоніт гіперчутливості, інтерстиціальна пневмонія, легенева інтерстиціальна хвороба, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легенів, синдром гострого респіраторного дистрессу, альвеоліт та «легенева інфільтрація». Симптоми проявилися протягом кількох днів або кількох місяців після початку терапії Тарцевою. Смутні чи супутні фактори, такі як супутня або попередня хіміотерапія, попередня променева терапія, вже існуюча паренхіматозна хвороба легенів, метастази або легеневі інфекції серед населення японського походження спостерігався рівень смертності 1,5%).
У пацієнтів з гострими новими та / або прогресуючими незрозумілими легеневими симптомами, такими як задишка, кашель та лихоманка, застосування препарату Тарцеву слід припинити до діагностичної оцінки. Пацієнтів, які одночасно отримують ерлотиніб та гемцитабін, слід ретельно контролювати на предмет можливості розвитку ІЛЗ-подібної токсичності. Якщо діагностовано ІЗЗ, застосування препарату Тарцева слід припинити та за необхідності розпочати відповідне лікування (див. Розділ 4.8).
Діарея, зневоднення, порушення електролітного балансу та ниркова недостатність
Приблизно у 50% пацієнтів, які отримували Тарцеву, спостерігалася діарея (включаючи дуже рідкісні випадки зі смертельним результатом); помірний або тяжкий пронос слід лікувати, наприклад, лоперамідом. У деяких випадках може знадобитися зменшення дози. У клінічних дослідженнях дози зменшувались одночасно на 50 мг. Зниження дози на 25 мг одночасно не вивчалося. У разі тяжкої або постійної діареї, нудоти, анорексії або блювоти, пов’язаної з зневодненням, застосування Тарцеви слід припинити та вжити відповідних заходів для лікування зневоднення (див. Розділ 4.8). Повідомлялося про рідкісні випадки гіпокаліємії та ниркової недостатності (включаючи летальні випадки). Деякі випадки були вторинними через важке зневоднення, спричинене діареєю, блювотою та / або анорексією, а інші - через супутню хіміотерапію.У випадках більш тяжкої або стійкої діареї або призводить до зневоднення, особливо у груп пацієнтів з обтяжуючими факторами ризику (особливо у поєднанні з хіміотерапією та іншими ліками, симптомами чи захворюваннями чи іншими схильними станами, у тому числі у віці), слід вводити Тарцеву слід припинити та вжити відповідних заходів для інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнта. Крім того, у пацієнтів з ризиком зневоднення слід контролювати функцію нирок та електроліти сироватки крові, включаючи калій.
Гепатит, печінкова недостатність
Під час лікування препаратом Тарцева повідомлялося про рідкісні випадки печінкової недостатності (включаючи летальні випадки). Наявні захворювання печінки або одночасне застосування гепатотоксичних препаратів вважалися заважаючими факторами. Тому у таких пацієнтів слід розглянути можливість періодичного обстеження функції печінки. У разі серйозних порушень функції печінки введення препарату Тарцева слід припинити (див. Розділ 4.8). Застосування препарату Тарцева не рекомендується пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.
Перфорація шлунково -кишкового тракту
Пацієнти, які приймають Тарцеву, мають підвищений ризик розвитку перфорації шлунково -кишкового тракту, що спостерігається нечасто (включаючи деякі летальні випадки). Ризик вищий у пацієнтів, які одночасно приймають антиангіогенні засоби, кортикостероїди, НПЗЗ та / або хіміотерапію на основі таксану, або з анамнезом виразкової хвороби або дивертикулярної хвороби в анамнезі. Лікування препаратом Тарцева слід остаточно припинити у пацієнтів, у яких розвивається перфорація шлунково -кишкового тракту (див. Розділ 4.8).
Бульозні, ексфоліативні шкірні розлади
Було повідомлено про бульозні, везикулярні та ексфоліативні шкірні розлади, у тому числі дуже рідкісні випадки, що свідчать про синдром Стівенса-Джонсона / токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках мали летальний результат (див. Розділ 4.8). Лікування препаратом Тарцева слід перервати або припинити, якщо у пацієнта розвиваються тяжкі бульозні, везикулярні або ексфоліативні розлади. Пацієнти з бульозними та ексфоліаційними змінами шкіри повинні бути обстежені на наявність шкірних інфекцій та проходити лікування відповідно до місцевих рекомендацій.
Очні патології
Пацієнтів, у яких є ознаки або симптоми, що свідчать про кератит, такі як гостре запалення очей або погіршення стану ока, сльозотеча, світлобоязнь, помутніння зору, біль в очах та / або почервоніння очей, слід негайно направити до лікаря -офтальмолога. Якщо діагноз виразкового кератиту підтверджується, лікування препаратом Тарцева слід припинити або припинити. Якщо діагностовано кератит, слід ретельно зважити переваги та ризики продовження лікування. Тарцеву слід з обережністю застосовувати пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або вираженою сухістю очей в анамнезі. Використання контактних лінз також є фактором ризику кератиту та виразки. Під час застосування препарату Тарцева повідомлялося про дуже рідкісні випадки перфорації рогівки або виразки (див. Розділ 4.8).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Потужні індуктори CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призвести до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного лікування речовинами цього типу (див. Розділ 4.5).
Інші форми взаємодії
Ерлотиніб характеризується зниженням розчинності при значеннях рН вище 5. Ліки, що змінюють рН верхніх відділів шлунково -кишкового тракту (ШКТ), такі як інгібітори протонної помпи, антагоністи Н2 та антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу, а отже, його біодоступність. Збільшення дози Тарцеви при одночасному застосуванні з цими ліками може не компенсувати зменшення експозиції. Слід уникати комбінації ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи. Ефекти одночасного введення ерлотинібу з антагоністами Н2 та антацидами невідомі, однак, ймовірно, знижується біодоступність. Тому слід уникати одночасного застосування цих комбінацій (див. розділ 4.5) Якщо антациди вважаються необхідними під час терапії Тарцевою, їх слід приймати принаймні за 4 години до або через 2 години після добової дози Тарцеви.
Таблетки містять лактозу і не повинні призначатися пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.
Ерлотиніб та інші субстрати CYP
Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 та помірним інгібітором CYP3A4 та CYP2C8, а також сильним інгібітором глюкуронізації в пробірці від UGT1A1.
Через дуже знижену експресію CYP1A1 у тканинах людини фізіологічна значимість сильного пригнічення CYP1A1 невідома.
При одночасному застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу [AUC] була значно збільшена на 39%, при цьому не спостерігалося статистично значущої зміни Cmax. Вплив активного метаболіту збільшився приблизно на 60% та на 48% протягом AUC та Cmax відповідно. Клінічна значимість цього збільшення не встановлена. Слід бути обережним при призначенні ципрофлоксацину або потужних інгібіторів CYP1A2 (наприклад, наприклад, флувоксаміну) у комбінації з ерлотинібом. може бути зменшена.
Попереднє лікування або одночасне застосування препарату Тарцева не змінило кліренс прототипових субстратів CYP3A4, таких як мідазолам та еритроміцин, але, як виявилося, біодоступність мідазоламу перорально зменшилася на 24%. В іншому клінічному дослідженні ерлотиніб не змінив фармакокінетику одночасно введеного субстрату паклітакселу CYP3A4 / 2C8. Тому маловірогідні значні взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4.
Інгібування глюкуронізації може спричинити взаємодію з лікарськими засобами, які є субстратами UGT1A1 і які очищаються виключно цим шляхом. Пацієнти зі зниженим рівнем експресії UGT1A1 або з генетичними змінами глюкуронізації (наприклад, хвороба Гілберта) можуть мати підвищені концентрації білірубіну в сироватці крові, і їх слід лікувати обережно.
У людини ерлотиніб метаболізується в печінці цитохромами печінки, головним чином CYP3A4 і меншою мірою CYP1A2. Позапечінковий метаболізм, опосередкований CYP3A4 у кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1B1 у тканині пухлини, також потенційно сприяє метаболічний кліренс ерлотинібу. Можливі взаємодії з активними інгредієнтами, які метаболізуються цими ферментами або діють на них як інгібітори або індуктори.
Потужні інгібітори активності CYP3A4 зменшують метаболізм ерлотинібу та збільшують концентрацію ерлотинібу в плазмі.У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та кетоконазолу (200 мг перорально двічі на день протягом 5 днів), що призвело до збільшення експозиція ерлотинібу (86% AUC та 69% Cmax). Тому слід бути обережним при введенні ерлотинібу в комбінації з потужним інгібітором CYP3A4, таким як азольні протигрибкові засоби (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібітори протеаз, еритроміцин або кларитроміцин. Доза ерлотинібу, особливо за наявності токсичності.
Потужні індуктори активності CYP3A4 збільшують метаболізм ерлотинібу та значно знижують концентрацію ерлотинібу в плазмі.У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та рифампіцину (600 мг / добу перорально протягом 7 днів), що є потужним індуктором CYP3A4, призвело до зменшення середньої AUC ерлотинібу на 69%. Одночасне застосування рифампіцину та одноразової дози Тарцеви 450 мг призвело до того, що середня експозиція ерлотинібу (AUC) становила 57,5% порівняно з такою, яка була досягнута після введення одноразової дози Тарцеви 150 мг. відсутність лікування рифампіцином. Тому слід уникати одночасного застосування препарату Тарцева з індукторами CYP3A4. Пацієнтам, які потребують одночасного лікування тарцевою та потужним індуктором CYP3A4, таким як рифампіцин, слід розглянути можливість збільшення дози до 300 мг, тоді як їх безпека (включаючи функцію нирок і печінки та електроліти сироватки крові) ретельно контролюється і, якщо вони добре переносяться, більш ніж через 2 тижні можна розглядати подальше збільшення дози до 450 мг під ретельним контролем безпеки. Зменшення експозиції також може статися з іншими індукторами, такими як фенітоїн, карбамазепін, барбітурати або звіробій (Hypericum perforatum). Слід бути обережним при поєднанні цих активних речовин з ерлотинібом. По можливості слід розглядати альтернативні методи лікування без потужної індуктивної активності CYP3A4.
Ерлотиніб та антикоагулянти, що походять від кумарину
У пацієнтів, які отримували Тарцеву, повідомлялося про випадки взаємодії з антикоагулянтами, що походять від кумарину, включаючи варфарин, що спричиняло збільшення МНВ (міжнародне нормалізоване співвідношення) та кровотечі, які в деяких випадках мали летальний результат. будь -які зміни протромбінового часу або МНВ.
Ерлотиніб та статини
Поєднання Тарцеви та статину може збільшити ризик розвитку міопатії, викликаної статинами, включаючи рабдоміоліз, що спостерігалося рідко.
Ерлотиніб та курці
Результати дослідження фармакокінетичної взаємодії показали значне зменшення на 2,8 після введення Тарцеви; У 1,5 та 9 разів перевищує AUCinf, Cmax та 24-годинну плазмову концентрацію відповідно у курців порівняно з некурящими (див. Розділ 5.2). Тому пацієнтів, які все ще палять, слід заохочувати якнайшвидше припинити курити. на початку терапії Тарцевою, інакше концентрація ерлотинібу в плазмі крові знижується. Клінічний ефект зниження експозиції остаточно не встановлений, але він може бути клінічно значущим.
Інгібітори ерлотинібу та Р-глікопротеїну
Ерлотиніб є субстратом Р-глікопротеїну, носія активного інгредієнта. Одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну, наприклад циклоспорину та верапамілу, може призвести до зміни розподілу та / або елімінації ерлотинібу. Наслідки цієї взаємодії для, наприклад, токсичності для ЦНС не встановлені. У таких ситуаціях слід діяти обережно.
Ерлотиніб та ліки, що змінюють рН
Ерлотиніб характеризується зниженням розчинності при значеннях рН вище 5. Лікарські засоби, що змінюють рН верхніх відділів шлунково -кишкового тракту (ШКТ), можуть змінити розчинність ерлотинібу, а отже, і його біодоступність. Одночасне застосування ерлотинібу з омепразолом, інгібітором протонної помпи (ІПП), зменшило експозицію ерлотинібу [AUC] та пікову концентрацію [Cmax] відповідно на 46% та 61%. Не було виявлено жодних змін. Одночасне застосування Тарцеви з 300 мг ранітидину, антагоніста Н2 -рецепторів, зменшило експозицію ерлотинібу [AUC] та пікові концентрації [Cmax] відповідно на 33% та 54%. Збільшення дози Тарцеви при одночасному застосуванні з цими препаратами може не компенсувати Проте, коли Тарцеву вводили в шаховому порядку, за 2 години до або через 10 годин після 150 мг ранітидину, експозиція ерлотинібу [AUC] та максимальна концентрація [Cmax] знизилися відповідно лише на 15% та 17% . Вплив антацидів на всмоктування ерлотинібу не досліджувались, але всмоктування може бути порушене, що призведе до зниження рівня плазми крові. Таким чином, слід уникати комбінації ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи. Якщо антациди вважаються необхідними під час терапії Тарцевою, їх слід приймати принаймні за 4 години до або через 2 години після добової дози Тарцеви.Якщо розглядається можливість прийому ранітидину, їх слід вводити двома препаратами у шаховому порядку: Тарцеву слід приймати при принаймні за 2 години до або через 10 годин після введення ранітидину.
Ерлотиніб та Гемцитабін
У дослідженні фази Ib не спостерігалося значного впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, а також значущого впливу ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.
Ерлотиніб та карбоплатин / паклітаксел
Ерлотиніб підвищує концентрацію платини. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з карбоплатином та паклітакселом призвело до збільшення загального AUC0-48 платини на 10,6%. Хоча це збільшення є статистично значущим, величина цієї різниці не вважається клінічно значущою. У клінічній практиці можуть існувати інші фактори, що призводять до збільшення експозиції карбоплатину, наприклад ниркова недостатність. Ніяких ефектів карбоплатину або паклітакселу щодо фармакокінетики ерлотинібу.
Ерлотиніб та капецитабін
Капецитабін може збільшувати концентрацію ерлотинібу.При одночасному застосуванні ерлотинібу з капецитабіном спостерігалося статистично значуще збільшення AUC ерлотинібу та незначне збільшення Cmax порівняно зі значеннями, відміченими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовувався окремо. капецитабіну.
Ерлотиніб та інгібітори протеасом
Щодо механізму дії, інгібітори протеасом, включаючи бортезоміб, можуть впливати на активність інгібіторів РЕФР, включаючи ерлотиніб. Цей вплив підтверджується обмеженою наявністю клінічних та доклінічних даних, що підкреслюють деградацію EGFR через протеасому.
04.6 Вагітність та лактація
Вагітність
Немає адекватних даних про застосування ерлотинібу у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не показали тератогенності або аномальних пологів. Однак не можна виключити негативний вплив на вагітність, оскільки дослідження на щурах та кроликах показали підвищену летальність ембріонів / плодів (див. розділ 5.3) Потенційний ризик для людини невідомий.
Жінки дітородного віку
Жінкам репродуктивного віку слід порадити уникати вагітності під час лікування Тарцевою. Під час лікування та протягом щонайменше 2 тижнів після закінчення лікування слід застосовувати відповідні методи контрацепції. У вагітних жінок лікування слід продовжувати лише у випадках, коли потенційна користь для матері перевищує ризик для плода.
Час годування
Невідомо, чи проникає ерлотиніб у жіноче молоко. Через потенційну шкоду для новонародженого, матерям слід рекомендувати не годувати грудьми під час лікування Тарцевою.
Родючість
Дослідження на тваринах не показали порушення фертильності. Однак не можна виключити негативний вплив на фертильність, оскільки дослідження на тваринах показали вплив на репродуктивні показники (див. Розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Досліджень щодо здатності керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося, проте ерлотиніб не асоціюється з порушенням розумових здібностей.
04.8 Побічні ефекти
Недрібноклітинний рак легенів (Тарцева призначається окремо):
У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (BR.21; Тарцева призначена як терапія другого ряду) найбільш часто повідомлялося про побічні реакції на лікарські засоби-висип (75%) та діарею (54%), у більшості випадків інтенсивність дорівнювала 1 ступеню /2 та керовані без будь -якого втручання. Висип та діарея 3/4 ступеня виникли у 9% та 6% пацієнтів, які отримували Тарцеву відповідно, і обидва призвели до припинення дослідження для 1% пацієнтів. Дозування у 6% та 1% пацієнтів відповідно. У дослідженні BR.21 середній час до появи висипу становив 8 днів, а середній час до початку діареї - 12 днів.
В цілому висип проявляється як "еритематозний та папульозно-пустульозний висип від легкого до помірного ступеня, який може виникнути або посилитися на ділянках, що знаходяться на сонці. Пацієнтам, які перебувають на сонці, може бути доцільно використовувати захисний одяг" та / або сонцезахисні засоби (наприклад, на основі мінеральних речовин).
У таблиці 1 узагальнено за ступенем NCI-CTC (Загальні критерії токсичності Національного інституту раку) побічні реакції, які виникали з більшою частотою (≥3%) у пацієнтів, які отримували Тарцеву, порівняно з групою плацебо у ключовому дослідженні BR.21 та у щонайменше 10% пацієнтів у групі Тарцевої.
Наступні терміни використовуються для класифікації небажаних ефектів за частотою: дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥1 / 100,
У кожній групі частот побічні реакції представлені в порядку зменшення їх тяжкості.
Таблиця 1: Дуже поширені побічні реакції у дослідженні BR.21
* Важкі інфекції з нейтропенією або без неї, включаючи пневмонію, сепсис та целюліт.
** Може призвести до зневоднення, гіпокаліємії та ниркової недостатності.
*** Висип включав випадки вугроподібного дерматиту.
У 2 інших рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях фази III BO18192, (SATURN) та BO25460 (IUNO); Тарцеву призначали як підтримуючу терапію після хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження були проведені у загальній складності 1532 пацієнтів з прогресуючою, рецидивною або метастатичною НМРЛ після стандартної хіміотерапії на основі платини на першій лінії, нових звітів про безпеку не виявлено.
Найчастіше спостерігалися побічні реакції у пацієнтів, які отримували Тарцеву, у дослідженнях BO18192 та BO25460-це висип та діарея (див. Таблицю 2). У будь -якому дослідженні не спостерігалося висипу 4 ступеня або діареї. Висип та діарея спричинили припинення застосування Тарцевої у 1% та 1% відповідно
Таблиця 2: Найчастіші побічні реакції у дослідженнях BO18192 (SATURN) та BO25460 (IUNO)
* Група оцінки безпеки
У відкритому дослідженні ІІІ фази, ML 20650 у 154 пацієнтів, безпеку застосування препарату Тарцева для лікування першої лінії пацієнтів з мутаціями, що активують НМРЛ та EGFR, оцінювали у 75 пацієнтів; нових відповідних повідомлень щодо безпеки у цих пацієнтів не виявлено.
Найчастіше спостерігалися побічні реакції у пацієнтів, які отримували Тарцеву, у МЛ 20650-це висип та діарея (будь-якого ступеня, 80% та 57% відповідно), переважно інтенсивності 1/2 ступеня та піддаються лікуванню. Висип та діарея 3 ступеня-у 9% та 4 осіб % пацієнтів відповідно. Випадків висипу або діареї 4 ступеня не спостерігалося. Висип та діарея спричинили припинення застосування препарату Тарцева у 1 % пацієнтів. Зміна дози (перерви або зменшення) через висип та діарею були необхідні відповідно у 11% та 7% пацієнтів.
Рак підшлункової залози (Тарцева вводиться одночасно з гемцитабіном):
Найбільш поширеними побічними реакціями у ключовому дослідженні PA.3 у пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували Тарцеву 100 мг та гемцитабін, були втома, висип та діарея. У групі препарату Тарцева плюс гемцитабін висип та діарея 3/4 ступеня були зареєстровані у 5% пацієнтів. Середній час до появи висипу та діареї становив відповідно 10 днів та 15 днів відповідно. Кожен висип та діарея призвели до зменшення дози у 2% пацієнтів та до припинення дослідження до 1% пацієнтів, які отримували Тарцеву та гемцитабін.
У ключовому дослідженні PA.3 побічні реакції, що виникали частіше (≥3%) у пацієнтів, які отримували Тарцеву 100 мг плюс гемцитабін, ніж у групі плацебо та гемцитабіну, і принаймні у 10% пацієнтів у групі Тарцева 100 мг плюс гемцитабін наведено у Таблиці 3 на основі Загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC).
Наступні терміни використовуються для класифікації небажаних ефектів за частотою: дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥1 / 100,
У кожній групі частот побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.
Таблиця 3: Дуже поширені побічні реакції у дослідженні PA.3 (когорта 100 мг)
* Важкі інфекції з нейтропенією або без неї, включаючи пневмонію, сепсис та целюліт.
** Може призвести до зневоднення, гіпокаліємії та ниркової недостатності.
*** Висип включала випадки вугроподібного дерматиту.
Інші зауваження:
Оцінка безпеки застосування препарату Тарцева ґрунтується на даних більш ніж 1500 пацієнтів, які отримували принаймні одну дозу 150 мг Тарцеви, та більш ніж 300 пацієнтів, які отримували Тарцеву у 100 або 150 мг у поєднанні з гемцитабіном.
Наступні побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували монотерапію Тарцевою, та у пацієнтів, які одночасно отримували хіміотерапію Тарцевою.
Дуже поширені побічні реакції досліджень BR 21 та PA 3 наведені у таблицях 1 та 3, інші побічні реакції, включаючи ті, що отримані в інших дослідженнях, наведені у таблиці 4.
У кожній групі частот побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.
Таблиця 4: Побічні реакції за категоріями частот
1 У дослідженні PA.3.
2 Включаючи вії, які ростуть всередині, надмірне зростання і потовщення вій.
3 Включаючи летальні випадки у пацієнтів, які приймають Тарцеву для лікування НМРЛ або інших прогресуючих солідних пухлин (див. Розділ 4.4). Вища захворюваність спостерігалася у пацієнтів японського походження.
4 У клінічних дослідженнях деякі випадки були пов'язані з одночасним застосуванням варфарину (див. Розділ 4.5), а іноді і з одночасним застосуванням НПЗЗ.
5 В тому числі збільшення аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну). Найчастіше вони мали легкий або помірний характер, минущі або пов’язані з метастазами в печінці.
6 Включаючи летальні випадки. Існуючі раніше захворювання печінки або одночасне застосування гепатотоксичних препаратів вважалися збентежуючими факторами (див. Розділ 4.4).
7 Включаючи летальні випадки (див. Розділ 4.4).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливим, оскільки воно дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. "Адреса https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Передозування
Симптоми
Разові пероральні дози тарцеви до 1000 мг ерлотинібу у здорових осіб та до 1600 мг у хворих на рак переносилися. Повторні дози 200 мг двічі на день у здорових добровольців погано переносилися через кілька днів застосування. На підставі даних цих досліджень можливе виникнення серйозних побічних реакцій, таких як діарея, висип та, можливо, підвищення активності печінкової амінотрансферази, при дозах, вищих за рекомендовані.
Управління
При підозрі на передозування прийом препарату Тарцева слід припинити та розпочати симптоматичне лікування.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: інгібітор протеїнкінази протипухлинний препарат.
Код ATC: L01XE03.
Механізм дії
Ерлотиніб - це рецептор епідермального фактора росту / рецептор епідермального фактора росту людини типу I (EGFR, також відомий як HER1) - інгібітор тирозинкінази. Ерлотиніб є потужним інгібітором внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні нормальних та пухлинних клітин.У неклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR спричиняє застій та / або загибель клітин.
Мутації EGFR можуть призвести до "конститутивної активації антиапоптотичних та проліферативних сигнальних шляхів. Потужна ефективність ерлотинібу у блокуванні EGFR-опосередкованої трансдукції сигналу в цих пухлинах, позитивних для EGFR, пов'язана з тісним зв'язком між ерлотинібом у місці зв'язування АТФ. у мутантному кіназному домені EGFR.Через блокування вихідного сигналу трансдукції припиняється проліферація клітин і індукується загибель клітин через внутрішній апоптотичний шлях. Регресія пухлини спостерігається у моделях мишей з вираженою експресією цих активуючих мутацій EGFR.
Клінічна ефективність
• Терапія першої лінії недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ) у пацієнтів з активуючими мутаціями EGFR (Тарцева вводиться окремо):
Ефективність Tarceva у пацієнтів першої лінії з активацією мутацій EGFR при НМРЛ була продемонстрована в рандомізованому відкритому дослідженні фази III (ML20650, EURTAC). Це дослідження було проведено у пацієнтів європеоїдної раси з метастатичними або локально прогресуючими НМРЛ (стадії IIIB та IV), які раніше не отримували хіміотерапію або будь -яку системну протипухлинну терапію з приводу їх захворювання та мали мутації в тирозинкіназному домені EGFR (делеція екзону). 19 або мутація екзону 21) Пацієнти були рандомізовані 1: 1 для одержання Тарцевої 150 мг на день або до 4 циклів хіміотерапії брекетів на основі платини.
Первинною кінцевою точкою була оцінена дослідником ПФС.
Результати ефективності зведені в Таблицю 5.
Таблиця 5: Результати ефективності Tarceva порівняно з хіміотерапією у дослідженні ML20650 (EURTAC)
CR = повна відповідь; RP = часткова відповідь.
* Помічено зниження на 58% ризику прогресування захворювання або смерті.
** Загальний коефіцієнт згоди між оцінкою дослідника та IRC щодо PFS становив 70%.
*** "Високий коефіцієнт перехресного кровотоку" спостерігався у 82% пацієнтів у групі хіміотерапії, які отримували подальшу терапію інгібітором тирозинкінази, пов'язаної з EGFR, і всі пацієнти, крім 2, отримували лікування Тарцевою.
- Підтримуюча терапія НМРЛ після хіміотерапії першої лінії (Тарцева призначається як монотерапія):
Ефективність та безпеку Тарцевої як підтримуючої терапії після хіміотерапії першого ряду при НМРЛ досліджували у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (BO18192, SATURN) .У цьому дослідженні взяли участь 889 пацієнтів з локально розвиненою НМРЛ, які не прогресували після 4 цикли хіміотерапії на основі платини на основі двох препаратів. Пацієнти були рандомізовані 1: 1 для лікування тарцевою 150 мг або плацебо перорально один раз на день до прогресування. L "Основна кінцева точка дослідження включала виживання без прогресування (ПФС) пацієнтів. Демографічні та хворобові характеристики на вступі були добре збалансовані між двома групами лікування.
У цьому дослідженні вся популяція показала користь для первинної кінцевої точки PFS (HR = 0,71р
67% пацієнтів, які отримували плацебо, у позитивній підгрупі мутацій EGFR отримували інгібітори EGFR-TKI у другій або наступних лініях лікування.
Дослідження BO25460 (IUNO) було проведено у 643 пацієнтів з прогресуючою НМРЛ без активації мутацій EGFR (делеція екзону 19 або екзону 21 мутації L858R) і у яких не було прогресування захворювання після чотирьох курсів хіміотерапії на основі платини.
Метою дослідження було порівняти загальну виживаність ерлотинібу, який був призначений для першої лінії підтримки, з ерлотинібом, який застосовувався під час прогресування захворювання. Підтримка ОС Тарцева не була кращою за тарцеву, призначену для лікування другої лінії у пацієнтів, у яких пухлина не мала активізуючої мутації EGFR (ЧСС = 1,02, 95% ДІ, 0,85-1, 22, р = 0,82). Вторинна кінцева точка виживання без прогресування (ПФС) не відрізнялася між Тарцевою та плацебо на підтримуючому лікуванні (ЧСС = 0,94, 95% ДІ, 0,80-1,11; р = 0,48).
Виходячи з даних дослідження BO25460 (IUNO), застосування Тарцеви не рекомендується як підтримуюча терапія першої лінії у пацієнтів без активації мутації EGFR.
- Лікування НМРЛ після невдачі принаймні однієї попередньої лінії хіміотерапії (Тарцева вводиться окремо):
Ефективність та безпечність застосування препарату Тарцева як терапії другої / третьої лінії було продемонстровано у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (BR.21) у 731 пацієнта з місцево-поширеною або метастатичною НМРЛ після неефективності принаймні режиму хіміотерапії. були рандомізовані у співвідношенні 2: 1 до лікування тарцевою 150 мг або плацебо перорально один раз на день. Основний кінцевий результат - виживання.
Демографічні характеристики були добре збалансовані між двома групами лікування. Приблизно дві третини пацієнтів були чоловіками, приблизно одна третина мала статус ЕКОГ (ПС) при надходженні 2 і 9% ПС ЕКОГ при надходженні відповідно. 93% та 92% всіх пацієнтів відповідно. Група Тарцева та група плацебо раніше отримували схему на основі платини, і 36% та 37% усіх пацієнтів раніше отримували таксани.
Виправлений коефіцієнт небезпеки (HR) для смертних випадків у групі Тарцева порівняно з групою плацебо становив 0,73 (95% ДІ: 0,60-0,87) (р = 0,001). 31,2% та 21,5% пацієнтів у групах Тарцева та плацебо відповідно були живі у віці 12 місяців. Середня загальна виживаність становила 6,7 місяців у групі Тарцева (95% ДІ: 5,5-7,8 місяців) проти 4,7 місяців у групі плацебо (95% ДІ: 4,1-6, 3 місяці).
Вплив на загальну виживаність досліджували у різних підгрупах пацієнтів.Вплив Тарцеви на загальну виживаність був подібним у пацієнтів із вихідним показником ефективності (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, ДІ 95 % 0,6-1,0) або 0- 1 (HR = 0,73, 95% ДІ 0,6-0,9), у пацієнтів чоловічої статі (HR = 0,76, 95% ДІ 0, 6-0,9) або жінок (HR = 0,80, 95% ДІ 0,6-1,1), у пацієнтів менше 65 років (ЧСС = 0,75, 95% ДІ 0,6-0,9) або у літніх пацієнтів (ЧСС = 0,79, 95% ДІ 0,6-1,0), у пацієнтів, які проходили попередній режим (ЧСС = 0,76, 95% ДІ% 0,6 -1,0) або з більш ніж одним попереднім режимом (ЧСС = 0,75, 95% ДІ 0,6-1,0), у кавказьких пацієнтів (ЧСС = 0,79, 95% ДІ 0,6-1,0) або азіатів (ЧС = 0,61, 95% ДІ 0,4- 1,0) у пацієнтів з аденокарциномою (ЧСС = 0,71, 95% ДІ 0,6-0, 9) або плоскоклітинною карциномою (ЧСС = 0,67, 95% ДІ 0,5-0,9), але не у пацієнтів з іншою гістологією (HR 1,04, 95 % ДІ 0,7-1,5), у пацієнтів з IV стадією захворювання при діагностиці (ЧСС = 0,92, 95% ДІ 0,7-1,2) або стадії
У 45% пацієнтів з відомим статусом експресії EGFR коефіцієнт ризику становив 0,68 (95% ДІ 0,49-0,94) для пацієнтів з EGFR-позитивними пухлинами та 0,93 (95% ДІ 0,63-1,36) для пацієнтів з EGFR-негативними пухлинами (визначено IHC, використовуючи набір EGFR pharmDx, як EGFR негативне для тих, хто має менше 10% міток пухлинних клітин). У решти 55% пацієнтів з невідомим статусом експресії EGFR коефіцієнт небезпеки становив 0,77 (95% ДІ 0,61-0,98).
Середня ПФС становила 9,7 тижнів у групі Тарцева (95% ДІ, 8,4-12,4 тижня) порівняно з 8,0 тижня у групі плацебо (95% ДІ, 7,9-8,1 тижнів).).
У групі Тарцевої об'єктивний рівень відповіді RECIST становив 8,9% (95% ДІ, 6,4-12,0). Перших 330 пацієнтів проходили централізовану оцінку (рівень відповіді 6, 2%); 401 пацієнт оцінювався дослідником (рівень відповіді 11,2% ).
Середня тривалість відповіді становила 34,3 тижня, мінімум 9,7 та максимум 57,6+ тижнів. 44,0% пацієнтів досягли повної, часткової відповіді або стабілізації захворювання у групі Тарцева порівняно з 27,5% пацієнтів у групі плацебо (р = 0,004).
Користь від виживання при застосуванні препарату Тарцева також спостерігалася у пацієнтів, які не досягли об’єктивної пухлинної відповіді (критерії RECIST). Про це свідчить коефіцієнт ризику смерті 0,82 (95% ДІ, 0,68-0,99) серед пацієнтів, які досягли стабілізації або прогресування захворювання як найкращої відповіді.
Тарцева викликала симптоматичні переваги, значно подовжуючи час до загострення кашлю, задишки та болю порівняно з плацебо.
- Рак підшлункової залози (Тарцева одночасно з гемцитабіном у дослідженні PA.3):
Ефективність та безпеку застосування препарату Тарцева у поєднанні з гемцитабіном як лікування першої лінії оцінювали у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів із місцево прогресуючим, нерезектабельним або метастатичним раком підшлункової залози. щоденно на постійній основі та внутрішньовенно гемцитабін (1000 мг / м2, цикл 1 - дні 1, 8, 15, 22, 29, 36 та 43 8 -тижневого циклу; 2 та наступні цикли - 1, 8 та 15 день 4-тижневого циклу [затверджена доза та графік лікування раку підшлункової залози, див. SmPC гемцитабіну]). Тарцеву або плацебо приймали перорально один раз на день до прогресування захворювання або неприпустимої токсичності. Первинною кінцевою точкою була загальна виживаність.
Демографічні характеристики та характеристики хворого на момент вступу були подібними для 2 груп лікування: Тарцева 100 мг плюс гемцитабін або плацебо плюс гемцитабін, за винятком дещо більшої частки жінок у групі ерлотинібу / гемцитабіну порівняно з групою плацебо / гемцитабіну.:
Виживаність оцінювали у популяції, яка мала намір лікувати, на основі даних подальшої виживаності. Результати описані в наступній таблиці (результати для груп пацієнтів з метастатичним та місцево -поширеним захворюванням отримані з аналізу дослідницької підгрупи).
Пацієнти із сприятливим клінічним статусом на початку (низька інтенсивність болю, хороший рівень якості життя та хороший ПС) могли б отримати більшу користь від застосування препарату Тарцева, як показав "пост-хок-аналіз". Перевага випливає переважно від наявності низького рівня інтенсивності болю .
У пост-хок-аналізі пацієнти, які лікувались Тарцевою, у яких з’явився висип, мали вищу загальну виживаність порівняно з пацієнтами, у яких не з’явилася висип (середня ОС 7,2 місяця проти 5 місяців, ЧСС: 0,61).
У 90% пацієнтів, які приймали Тарцеву, протягом перших 44 днів з’явився висип. Середній час до появи висипу становив 10 днів.
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надсилати результати досліджень з Тарцевою у всіх підгрупах педіатричної популяції щодо вказівок на недрібноклітинний рак легенів та рак підшлункової залози (див. Розділ 4.2 для інформації про «педіатричне застосування»).
05.2 "Фармакокінетичні властивості
ПоглинанняМаксимальна концентрація ерлотинібу в плазмі крові досягається приблизно через 4 години після перорального введення.
Розповсюдження: ерлотиніб має середній видимий об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинній тканині людини. У дослідженні, проведеному на 4 пацієнтах (3 з недрібноклітинним раком легенів (NSCLC) і 1 з раком гортані), які отримували 150 мг перорально перорально на добу, зразки, отримані шляхом хірургічного видалення пухлини на 9-й день лікування показало концентрацію ерлотинібу в пухлині в середньому 1,185 нг / г тканини, що в цілому відповідає в середньому 63% (діапазон: 5-161%) від максимальної концентрації в плазмі крові, що спостерігається у рівноважному стані. у пухлині в середньому 160 нг / г тканини, що в цілому відповідає середньому 113%(діапазон: 88-130%) від максимальної концентрації у плазмі крові, що спостерігається у рівноважному стані. Зв’язування з білками плазми становить близько 95%. Ерлотиніб зв’язується з сироватковим альбуміном та кислотним глікопротеїном альфа-1 (AAG).
Біотрансформація: У людини ерлотиніб метаболізується в печінці цитохромами печінки, головним чином CYP3A4 і меншою мірою CYP1A2.Позапечінковий метаболізм, опосередкований CYP3A4 у кишечнику, CYP1A1 у легенях та 1B1 у тканині пухлини, забезпечує потенційний внесок у метаболічний кліренс ерлотінібу.
Визначено три основні метаболічні шляхи: 1) О-деметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окислення ацетиленової фракції з наступним гідролізом до арилкарбонової кислоти; і 3) ароматичне гідроксилювання фенілацетилену дробу. Основні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що продукуються О-деметилюванням одного з бічних ланцюгів, показали подібну ефективність з ерлотинібом у неклінічних аналізах. в пробірці і в пухлинних моделях в природних умовах. Вони присутні у плазмі крові у концентраціях, менших за 10% від ерлотинібу, і мають подібну фармакокінетику до ерлотинібу.
Ліквідація: ерлотиніб переважно виводиться з організму з фекаліями (> 90%), тоді як елімінація нирками становить лише невелику частку (приблизно 9%) від пероральної дози. Менше 2%дози, що вводиться перорально, виводиться у незміненому вигляді. Фармакокінетичний аналіз однієї популяції із 591 пацієнта, які отримували монотерапію Тарцевою, середній видимий кліренс становить 4,47 л / год із середнім періодом напіввиведення 36,2 години. Тому можна очікувати досягнення рівноважної концентрації у плазмі крові приблизно через 7 або 8 днів.
Фармакокінетика в особливих популяціях:
На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих кореляцій між очевидним очікуваним кліренсом та віком пацієнта, масою тіла, статтю чи етнічною приналежністю. Факторами, пов’язаними з пацієнтом, які виявляли кореляцію з фармакокінетикою ерлотинібу, були загальний білірубін, «AAG та» Підвищення концентрації загального білірубіну та ААГ у сироватці крові було пов’язане зі зменшенням кліренсу ерлотинібу. Клінічна значимість цих відмінностей неясна. Тим не менш, швидкість кліренсу ерлотинібу була збільшена у курців.
Це було підтверджено фармакокінетичним дослідженням у здорових некурящих та курців сигарет, які отримували разову пероральну дозу ерлотінбу 150 мг. Середнє геометричне значення Cmax становило 1056 нг / мл у курців і 689 нг / мл у курців із середнім співвідношенням курців до некурящих 65,2% (95% ДІ: 44,3-95,9; р = 0,031). Середнє геометричне значення AUC0 -inf становило 18726 нг • год / мл у некурящих та 6718 нг • год / мл у курців із середнім співвідношенням 35,9% (95% ДІ: 23,7 - 54, 3; p
У ключовому дослідженні NSCLC III фази курці досягли рівноважної плазмової концентрації ерлотинібу 0,65 мкг / мл (n = 16), що приблизно в 2 рази нижче, ніж колишні курці або пацієнти, які ніколи не курили (1,28 мкг / мл, н = 108). Цей ефект супроводжувався збільшенням видимого плазмового кліренсу ерлотинібу на 24%. У дослідженні збільшення фази I у пацієнтів з НДКРЛ у стані стаціонарного стану фармакокінетичні аналізи показали дозопропорційне збільшення експозиції ерлотинібу шляхом збільшення дози Тарцеви з 150 мг до максимально допустимої дози 300. У цьому дослідженні концентрація у плазмі крові у дозі 300 мг у курців становила 1,22 мкг / мл (n = 17).
Виходячи з результатів фармакокінетичних досліджень, нинішнім курцям слід порадити припинити палити під час прийому Тарцеви, оскільки в іншому випадку концентрація в плазмі крові може бути знижена.
Виходячи з популяційного фармакокінетичного аналізу, присутність опіоїдів збільшує експозицію приблизно на 11%.
Був проведений другий популяційний фармакокінетичний аналіз, що включав дані ерлотинібу від 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб та гемцитабін. Цей аналіз продемонстрував, що коваріанти, що впливають на кліренс ерлотинібу у пацієнтів, які вивчали рак підшлункової залози, були дуже подібними до тих, що спостерігалися в попередньому фармакокінетичному аналізі монотерапії. Нових коваріантних ефектів не виявлено. Одночасне застосування гемцитабіну не впливало на кліренс ерлотинібу в плазмі крові.
Педіатричне населення: Специфічних досліджень щодо педіатричних пацієнтів не проводилося
Пацієнти літнього віку: Специфічних досліджень у пацієнтів літнього віку не проводилося.
Печінкова недостатність: кліренс ерлотинібу переважно печінковий. У пацієнтів із солідними пухлинами та помірною печінковою недостатністю (оцінка за Чайлдом-П’ю 7-9) середні геометричні значення AUC0-t та Cmax ерлотинібу становили 27000 нг • год / мл та 805 нг / мл, тоді як вони становили 29300 нг • год / год мл і 1090 нг / мл у пацієнтів з адекватною функцією печінки, включаючи пацієнтів з первинним раком печінки або метастазами в печінку. вплив важкої печінкової дисфункції на фармакокінетику ерлотинібу. У популяційному фармакокінетичному аналізі збільшення загальної концентрації білірубіну в сироватці крові пов'язане із уповільненням кліренсу ерлотинібу.
Ниркова недостатність: Виведення ерлотинібу та його метаболітів нирками не є значним, оскільки менше 9% одноразової дози виводиться із сечею.Клінічно значущі кореляції між кліренсом ерлотінібу та кліренсом креатиніну, але даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну немає.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Серед ефектів, що спостерігаються після хронічного введення принаймні одного виду тварин або дослідження, є такі на рогівці ока (атрофія, виразка), на шкірі (фолікулярна дегенерація та запалення, почервоніння та облисіння), на яєчнику (атрофія), на печінці (некроз печінки), на нирці (папілярний некроз нирок і розширення канальців) та на шлунково -кишковому тракті (затримка спорожнення шлунка та діарея) .Зниження параметрів еритроцитів та збільшення лейкоцитів, особливо нейтрофілів. було пов'язано підвищення рівня АЛТ, АСТ та білірубіну, і ці дані з’явились для експозицій, значно менших за клінічно значущі.
Виходячи з механізму дії, ерлотиніб потенційно є тератогенним.Дані досліджень репродуктивної токсичності на щурах та кроликах у дозах, близьких до максимально допустимої дози та / або токсичних доз для матері, вказували на репродуктивну токсичність (ембріотоксичність у щурів)., Ембріональну резорбцію та фетотоксичність. у кроликів) та розвитку (зменшення росту та виживання дитинчат у щурів), але не виявило тератогенності чи погіршення фертильності. Ці результати спостерігалися для клінічно значущих експозицій.
Звичайні дослідження генотоксичності ерлотинібу не увінчалися успіхом. 2-річні дослідження канцерогенності, проведені на щурах та мишах з ерлотинібом до концентрацій, що перевищували терапевтичні концентрації, що використовувалися у людей (до 2-х та 10-кратних відповідно відповідно до Cmax та / або AUC), були негативними.
У щурів після УФ -опромінення спостерігалася легка фототоксична шкірна реакція.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро планшета:
Моногідрат лактози
Мікрокристалічна целюлоза (E460)
Гліколят натрію крохмалю типу А
Лаурилсульфат натрію
Стеарат магнію (E470 b)
Покриття планшета:
Гідроксипропілцелюлоза (E463)
Діоксид титану (E171)
Макрогол
Гіпромелоза (E464)
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
4 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Блістер з ПВХ, запечатаний алюмінієвою фольгою, що містить 30 таблеток.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок щодо утилізації.
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Roche Registration Limited
6 Сокільний шлях
Парк Шир
Велвін -Гарден -Сіті
AL7 1TW
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/05/311/003
036871034
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 19 вересня 2005 року
Дата останнього оновлення: 19 вересня 2010 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Січня 2016 року
