Діючі речовини: леналідомід
Ревлімід тверді капсули 2,5 мг
Ревлімід тверді капсули 5 мг
Ревлімід тверді капсули 7,5 мг
Ревлімід 10 мг тверді капсули
Ревлімід тверді капсули 15 мг
Ревлімід 20 мг тверді капсули
Ревлімід тверді капсули по 25 мг
Чому використовується Ревлімід? Для чого це?
Ревлімід містить діючу речовину "леналідомід". Цей препарат належить до групи ліків, які впливають на функціонування імунної системи.
Revlimid використовується у дорослих для:
- Множинна мієлома
- Мієлодиспластичні синдроми
- Мантійно -клітинна лімфома
Множинна мієлома та Revlimid
Множинна мієлома - це вид раку, який вражає певний тип лейкоцитів, які називаються плазматичними клітинами. Ці клітини збираються в кістковому мозку і бесконтрольно діляться. Це може пошкодити кістки та нирки.
Множинна мієлома, як правило, невиліковна. Однак ознаки та симптоми можуть значно зменшуватися або зникати на деякий час. Цей результат називається "реакцією".
При лікуванні множинної мієломи Ревлімід використовується в комбінації з іншими лікарськими засобами.
Ревлімід у пацієнтів із вперше виявленою множинною мієломою
Revlimid застосовується тільки у пацієнтів, які вперше виявили діагноз, коли їм не вдається пересадити кістковий мозок.
Якщо вам 75 років і старше або у вас проблеми з нирками від помірного до тяжкого ступеня, ваш лікар уважно огляне вас перед початком лікування.
У новодіагностованих пацієнтів існує два види лікування:
- Ревлімід разом із протизапальним препаратом під назвою «дексаметазон».
- Ревлімід разом з хіміотерапевтичними препаратами під назвою «мелфалан» та імуносупресивними препаратами під назвою «преднізон». Ви приймете ці інші ліки на початку лікування, а потім продовжите прийом Ревліміду окремо.
Ревлімід у пацієнтів з множинною мієломою, які раніше проходили принаймні один інший вид лікування
- Ревлімід приймають разом із протизапальним препаратом під назвою «дексаметазон».
Revlimid може зупинити погіршення ознак та симптомів множинної мієломи. Було також показано, що затримується повернення множинної мієломи після лікування.
Мієлодиспластичні синдроми та Ревлімід
Мієлодиспластичні синдроми (МДС) - це сукупність різних захворювань крові та кісткового мозку. Клітини крові стають ненормальними і не функціонують належним чином. У пацієнтів можуть бути різні ознаки та симптоми, включаючи низький рівень еритроцитів (анемія), необхідність переливання крові та ризик зараження.
Ревлімід самостійно використовується для лікування дорослих пацієнтів з діагнозом мієлодиспластичних синдромів, які мають усі перелічені нижче стани:
- якщо вам потрібні регулярні переливання крові для лікування низьких рівнів еритроцитів ("трансфузійно-залежна анемія")
- якщо у вас є "аномалія клітин кісткового мозку", яка називається "ізольована цитогенетична аномалія делеції 5q". Це означає, що ваше тіло не виробляє достатньо здорових клітин крові
- якщо інші методи лікування, що використовувалися раніше, є непридатними або недостатньо ефективними.
Revlimid може збільшити кількість здорових еритроцитів, вироблених організмом, зменшивши кількість аномальних клітин:
- Це може зменшити кількість необхідних переливань крові. Переливання може не знадобитися.
Мантійно -клітинна лімфома та Revlimid
Мантійно -клітинна лімфома - це рак лімфатичної тканини (частина імунної системи), який вражає тип лейкоцитів під назвою В -лімфоцити. У мантійно -клітинній лімфомі В -лімфоцити ростуть неконтрольовано і накопичуються в лімфатичній тканині, кістковому мозку , або кров.
Revlimid використовується самостійно для лікування дорослих пацієнтів, у яких діагностована раніше нелікована мантійно -клітинна лімфома.
Як діє Revlimid
Revlimid діє на імунну систему організму та безпосередньо на пухлину кількома способами:
- зупинити розвиток ракових клітин
- припинення росту кровоносних судин, які несуть кров до пухлинних клітин
- стимулюючи частину імунної системи атакувати ракові клітини.
Протипоказання Коли Ревлімід не слід застосовувати
Не приймайте Ревлімід
- Якщо ви вагітні або думаєте, що вагітні, або плануєте завагітніти, оскільки очікується, що Revlimid буде шкідливим для ненародженої дитини (див. Розділ 2 «Попередження та запобіжні заходи» та «Вагітність та годування груддю»).
- Якщо є ймовірність завагітніти, якщо не вжити всіх необхідних заходів для запобігання вагітності (див. Розділ 2 «Попередження та запобіжні заходи» та «Вагітність та годування груддю»). Якщо є ймовірність того, що ви можете завагітніти, ваш лікар зазначатиме та підтверджуватиме кожен рецепт, що були вжиті необхідні заходи для запобігання вагітності.
- Якщо у вас алергія на леналідомід або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6). Якщо ви думаєте, що у вас алергія, зверніться за порадою до лікаря.
Якщо щось із зазначеного стосується вас, не приймайте Ревлімід. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Ревлімід
Повідомте лікаря перед початком лікування, якщо:
- у вас раніше були епізоди утворення тромбів, оскільки під час лікування зростає ризик утворення тромбів у венах та артеріях
- мають будь -які ознаки інфекції, такі як кашель або лихоманка
- у вас проблеми з нирками - лікар може змінити дозу Ревліміду
- у вас був серцевий напад, у вас був згусток крові, або якщо ви курите, у вас високий кров'яний тиск або високий рівень холестерину
- має високу пухлинну навантаження у всьому тілі, включаючи кістковий мозок. Це може призвести до захворювання, при якому пухлини руйнуються і спричиняють незвичний рівень хімічних речовин у крові, що може призвести до ниркової недостатності (це захворювання зустрічається під назвою «пухлина» синдром лізису »)
- мали алергічну реакцію під час лікування талідомідом, таку як висип, свербіж, набряк, запаморочення або утруднене дихання
Якщо що -небудь з перерахованого стосується вас, повідомте лікаря перед початком лікування.
Якщо у вас є мієлодиспластичні синдроми, ймовірність розвитку гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) розвивається більш прогресивно. Крім того, роль Revlimid у ймовірності розвитку ГМЛ невідома. Ваш лікар може попросити вас пройти деякі тести, щоб перевірити наявність ознак, які могли б точніше передбачити ймовірність розвитку AML під час лікування Revlimid.
Аналіз та контроль
Перед і під час лікування Ревлімідом Ви будете регулярно проходити аналізи крові, оскільки Ревлімід може спричинити зменшення клітин крові, які захищають Вас від інфекцій (білі кров’яні тільця) та тих, що допомагають згортанню крові (тромбоцити). Ваш лікар попросить вас пройти аналіз крові:
- перед лікуванням
- щотижня протягом перших 8 тижнів лікування (для пацієнтів з мантійно -клітинною лімфомою це буде відбуватися кожні 2 тижні в 3 і 4 циклах, а потім на початку кожного циклу)
- принаймні раз на місяць після цього.
Ваш лікар може перевірити наявність змін на шкірі, таких як червоні плями або висип.
Ваш лікар може прийняти рішення про коригування дози Revlimid або припинення лікування залежно від результатів аналізів крові та вашого загального стану. Якщо ви нещодавно діагностований пацієнт, ваш лікар може також оцінити лікування, виходячи з вашого віку та будь -яких інших станів, які вже можуть бути.
Здача крові
Ви не повинні здавати кров під час терапії леналідомідом та протягом одного тижня після припинення лікування.
Діти та підлітки
Ревлімід не рекомендується застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Ревліміду
Скажіть своєму лікарю або медсестрі, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки, включаючи ті, що відпускаються без рецепта та рослинні ліки. Це пояснюється тим, що Ревлімід може вплинути на дію деяких інших ліків, а деякі інші ліки можуть вплинути на Як працює Revlimid ...
Зокрема, повідомте свого лікаря або медсестру, якщо ви приймаєте будь -яке з наступних ліків:
- деякі ліки, що використовуються для запобігання вагітності, такі як оральні контрацептиви, оскільки вони можуть бути неефективними
- деякі ліки, що використовуються при серцевих проблемах, наприклад дигоксин
- деякі ліки, що використовуються для розрідження крові, такі як варфарин
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність, грудне вигодовування та контрацепція - інформація для жінок та чоловіків
Вагітність
Для жінок, які приймають Ревлімід
- Не слід приймати Revlimid під час вагітності, оскільки очікується, що це ліки буде шкідливим для майбутньої дитини.
- Ви не повинні завагітніти під час лікування Ревлімідом. Якщо є ймовірність вагітності, необхідно використовувати ефективні методи контрацепції (див. Розділ «Контрацепція»).
- Якщо ви завагітніли під час прийому Ревліміду, Ви повинні негайно припинити лікування та повідомити про це свого лікаря.
Для чоловіків, які приймають Ревлімід
- Якщо ваша партнерка завагітніла під час прийому Ревліміду, негайно повідомте про це лікаря. Також рекомендується, щоб ваш партнер звернувся до лікаря.
- Крім того, необхідно використовувати ефективні методи контрацепції (див. Розділ «Контрацепція»).
Час годування
Не слід годувати грудьми під час прийому Ревліміду, оскільки невідомо, чи проникає цей препарат у грудне молоко.
Контрацепція
Для жінок, які приймають Ревлімід
Перед початком лікування слід запитати у лікаря, чи є можливість завагітніти, навіть якщо вам здається, що це малоймовірно.
Якщо є ймовірність завагітніти
- вам доведеться проходити тести на вагітність під наглядом лікаря (перед кожним лікуванням, кожні 4 тижні під час лікування та 4 тижні після закінчення лікування), за винятком випадків, коли було підтверджено, що маткові труби були розрізані та закриті, щоб запобігти потрапляння яйцеклітин до матки (стерилізація шляхом перев’язування труб)
- Ви повинні використовувати ефективні методи контрацепції протягом 4 тижнів до початку лікування, під час лікування та до 4 тижнів після припинення лікування. Ваш лікар порадить вам відповідні методи контрацепції.
Для чоловіків, які приймають Ревлімід
Ревлімід переходить у сперму людини. Якщо є ймовірність, що ваша партнерка вагітна або завагітніє, а вона не використовує ефективні методи контрацепції, вам слід використовувати презервативи під час лікування та протягом одного тижня після закінчення лікування, навіть якщо вам зробили вазектомію.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Не керуйте автомобілем та не працюйте з механізмами, якщо відчуваєте запаморочення, втому, сонливість, запаморочення або помутніння зору.
Ревлімід містить лактозу
Ревлімід містить лактозу. Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря перед тим, як приймати Ревлімід.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Ревлімід: Дозування
Revlimid повинні призначати медичні працівники, які мають досвід лікування множинної мієломи або мієлодиспластичних синдромів та лімфоми клітин мантії.
- При застосуванні для лікування множинної мієломи Ревлімід приймають у поєднанні з іншими лікарськими засобами (див. Розділ 1 «Що таке« Ревлімід »та для чого він використовується).
- При застосуванні для лікування мієлодиспластичних синдромів та мантійно -клітинної лімфоми Ревлімід приймається окремо.
Завжди приймайте Ревлімід окремо або Ревлімід у поєднанні з іншими лікарськими засобами, завжди чітко дотримуючись вказівок лікаря. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Якщо ви приймаєте Ревлімід у комбінації з іншими лікарськими засобами, будь ласка, ознайомтеся з інструкціями з використання цих препаратів для отримання додаткової інформації про їх застосування та ефекти.
Цикл лікування
- Ревлімід та ліки, які необхідно приймати разом із Ревлімідом, приймаються протягом кількох днів протягом 4 тижнів (28 днів).
- Кожен 28-денний період називається "циклом лікування".
- Залежно від дня місячних ви будете приймати один або кілька ліків. Однак через кілька днів ви не будете приймати ніяких ліків.
- Після завершення кожного 28-денного циклу новий "цикл" повинен розпочатися протягом наступних 28 днів.
Приймати дозу Ревліміду
Перед початком лікування лікар скаже вам:
- дозу Ревліміду прийняти
- доза інших ліків, які слід приймати у поєднанні з Ревлімідом, якщо вони призначені
- в які дні циклу лікування приймати кожне ліки.
Лікар може спостерігати зміни на шкірі, такі як червоні плями або висип.
Ваш лікар може також прийняти рішення про зміну дози Ревліміду або інших ліків під час лікування, виходячи з результатів аналізів крові та Вашого загального стану (див. Розділ 2, «Що потрібно знати, перш ніж приймати Ревлімід»).
Як і коли приймати Revlimid
- Капсули слід ковтати цілими, бажано з водою.
- Не розламуйте, не відкривайте і не жуйте капсули.
- Капсули можна приймати з їжею або без їжі.
- Вам слід приймати Revlimid у призначені дні приблизно в один і той же час.
Щоб вийняти капсулу з блістера, натисніть лише на одну сторону капсули, проштовхуючи її крізь алюмінієву фольгу. Не натискайте на центр капсули, інакше вона може зламатись.
Тривалість лікування Ревлімідом
Ревлімід приймають у циклах лікування, кожен з яких триває 28 днів (див. "Цикл лікування" вище). Ви повинні продовжувати курси лікування, поки лікар не скаже вам припинити лікування.
Якщо ви забули прийняти Ревлімід
Якщо Ви забули прийняти Ревлімід у звичайний час, е
- пройшло менше 12 годин: негайно візьміть капсулу
- минуло більше 12 годин: не беріть забуту капсулу, а прийміть наступну капсулу наступного дня у звичайний час.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Revlimid
Якщо ви прийняли більше Revlimid, ніж вам сказали, негайно повідомте про це лікаря.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Revlimid
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Серйозні побічні ефекти, які можуть виникнути у більш ніж 1 з 10 осіб
Revlimid може зменшити кількість лейкоцитів, які борються з інфекціями, і клітин крові, які сприяють згортанню крові (тромбоцити), що може призвести до порушень кровотечі, наприклад. кровотеча з носа і синці. Ревлімід також може спричинити утворення тромбів у венах (тромбоз).
Тому вам слід негайно звернутися за медичною допомогою, якщо ви відчуваєте будь -який з наступних побічних ефектів:
- лихоманка, озноб, біль у горлі, кашель, виразка у роті або будь -які інші симптоми інфекції (у тому числі в крові (сепсис))
- кровотеча або синці за відсутності ран
- біль у грудях або ногах
- задишка.
Якщо у вас виникли будь -які з перерахованих вище побічних ефектів, негайно повідомте про це лікаря.
Інші побічні ефекти перераховані нижче
Важливо відзначити, що у невеликої кількості пацієнтів можуть розвинутися інші види раку, і цілком можливо, що цей ризик може збільшитися під час лікування Ревлімідом; тому ваш лікар повинен ретельно зважити користь та ризик, призначаючи вам Ревлімід.
Дуже поширені побічні ефекти можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 осіб:
- Зменшення кількості еритроцитів (анемія), що може викликати втому та слабкість
- Запор, діарея, нудота, почервоніння шкіри, висип, блювота, судоми м’язів, м’язові болі, біль у кістках, болі в суглобах, втома, генералізована набряклість, включаючи набряки рук і ніг
- Симптоми лихоманки та грипу, включаючи лихоманку, біль у м’язах, головний біль, біль у вухах та озноб
- Оніміння, поколювання або печіння на шкірі, біль у руках або ногах, запаморочення, тремор, зміна смаку
- Біль у грудях, що випромінює руки, шию, щелепу, спину чи живіт, з відчуттям пітливості та задишки, нудоти чи блювоти, які можуть бути симптомами серцевого нападу (інфаркту міокарда)
- Зниження апетиту
- Низький рівень калію в крові
- Біль у ногах (що може бути симптомом тромбозу), біль у грудях або задишка (що може бути симптомом тромбів у легенях, що називається легеневою емболією)
- Інфекції будь -якого типу
- Інфекція легенів і верхніх дихальних шляхів, задишка
- Затуманений зір
- Затуманення зору (катаракта)
- Проблеми з нирками
- Зміни білка в крові, які можуть викликати набряк артерій (васкуліт)
- Підвищення цукру в крові (цукровий діабет)
- Головний біль
- Суха шкіра
- Біль у животі
- Зміна настрою, труднощі зі сном
Поширені побічні ефекти можуть виникнути у 1 з 10 осіб:
- Інфекція пазух, що оточують ніс
- Кровотеча з ясен, шлунка або кишечника
- Посилення болю, розміру пухлини, почервоніння навколо пухлини
- Підвищення або зниження артеріального тиску, уповільнення, прискорене або нерегулярне серцебиття
- Потемніння шкіри
- Висипання, розтріскування шкіри, лущення або лущення
- Кропив’янка, свербіж, підвищена пітливість, зневоднення
- Біль у роті з виразками, сухість у роті, утруднене ковтання
- Біль у животі
- Виділення сечі набагато більше або менше, ніж зазвичай (що може бути симптомом ниркової недостатності), кров у сечі
- Задишка, особливо лежачи (що може бути симптомом серцевої недостатності)
- Труднощі з ерекцією
- Інсульт, непритомність
- М'язова слабкість
- Набряк суглобів
- Зміни гормонів щитовидної залози в крові, низький рівень кальцію, фосфату або магнію в крові
- Депресія
- Глухота
- Ненормальні аналізи функції печінки
- Порушення рівноваги, труднощі з рухом
- Дзвін у вухах (шум у вухах)
- Перевантаження заліза
- Спрага
- Спантеличеність
- Зубний біль
- Втрата ваги.
Нечасті побічні ефекти можуть виникнути у 1 із 100 осіб:
- Крововилив всередині черепа
- Проблеми з кровообігом
- Втрата зору
- Втрата статевого потягу (лібідо)
- Рясний потік сечі з болем і слабкістю в кістках, що може бути симптомом порушення роботи нирок (синдром Фанконі)
- Біль у животі, здуття живота або діарея, які можуть бути симптомами запалення товстої кишки (так званий коліт або тифліт)
- Виділення набагато більшої або меншої кількості сечі, ніж зазвичай, що може бути симптомом типу проблеми з нирками (так званого ниркового канальцевого некрозу)
- Зміна кольору шкіри, чутливість до сонячних променів
- Деякі види раку шкіри
- Кропив’янка, висип, набряк очей, рота чи обличчя, утруднене дихання або свербіж, що може бути симптомом алергічної реакції.
Рідкісні побічні ефекти можуть виникнути до 1 на 1000 осіб:
- Важка алергічна реакція, яка може початися як висип на одній ділянці, але поширитися з великою втратою шкіри по всьому тілу (синдром Стівенса-Джонсона та / або токсичний епідермальний некроліз).
- Синдром лізису пухлини - метаболічні ускладнення, які можуть виникнути під час лікування пухлини, а іноді навіть без лікування. Ці ускладнення спричинені продуктами розпаду вмираючих ракових клітин і можуть включати такі ускладнення: зміна гематологічних показників; високі значення калію, фосфору та сечової кислоти; і низькі значення кальцію, що, як наслідок, призводить до зміни функції нирок, частоти серцевих скорочень, судом і, іноді, смерті.
Частота невідома: частоту неможливо оцінити за наявними даними:
- Раптовий або легкий, але посилюється біль у верхній частині живота та / або спині, який зберігається протягом кількох днів, можливо з нудотою, блювотою, лихоманкою та прискореним пульсом. Ці симптоми можуть бути викликані запаленням підшлункової залози.
- Хрипи, задишка або сухий кашель, які можуть бути симптомами, викликаними запаленням легеневої тканини.
- Пожовтіння шкіри, слизових оболонок або очей (жовтяниця), світлий стілець, темна сеча, свербіж шкіри, висип, біль або набряк живота. Це можуть бути симптоми ураження печінки (захворювання печінки).
- Спостерігалися рідкісні випадки руйнування м’язів (біль, слабкість або набряк м’язів), які можуть спричинити проблеми з нирками (рабдоміоліз), деякі з них при застосуванні Ревліміду зі статинами (одним із препаратів, що знижують рівень холестерину).
- Захворювання, яке вражає шкіру і викликане запаленням дрібних кровоносних судин, з болями в суглобах і лихоманкою (лейкоцитокластичний васкуліт).
- Погіршення роботи шлунка або стінки кишечника, що може призвести до дуже серйозних інфекцій.Скажіть своєму лікарю, якщо у вас сильний біль у животі, підвищена температура тіла, нудота, блювота, кров у калі або змінилися звички кишечника.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до свого лікаря, фармацевта або медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Побічні ефекти, яким ви можете допомогти надайте додаткову інформацію про безпеку цього ліки.
Термін придатності та утримання
- Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
- Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на блістері та картонній упаковці після "EXP". Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
- Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
- Не використовуйте цей препарат, якщо ви помітили пошкоджені пакети або мали ознаки втручання.
- Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Дедлайн »> Інша інформація
Що містить Ревлімід
Ревлімід 2,5 мг тверді капсули:
- Діюча речовина - леналідомід. Кожна капсула містить 2,5 мг леналідоміду.
- Інші інгредієнти:
- вміст капсули: безводна лактоза, целюлоза мікрокристалічна, кроскармелоза натрію та магнію стеарат
- оболонка капсули: желатин, діоксид титану (E171), індигокармін (E132) та жовтий оксид заліза (E172)
- чорнила для написів: шелак, пропіленгліколь, гідроксид калію та чорний оксид заліза (Е172).
Ревлімід тверді капсули 5 мг:
- Діюча речовина - леналідомід. Кожна капсула містить 5 мг леналідоміду.
- Інші інгредієнти:
- вміст капсули: безводна лактоза, целюлоза мікрокристалічна, кроскармелоза натрію та магнію стеарат
- оболонка капсули: желатин та діоксид титану (E171)
- чорнила для написів: шелак, пропіленгліколь, гідроксид калію та чорний оксид заліза (Е172).
Ревлімід 7,5 мг тверді капсули:
- Діюча речовина - леналідомід. Кожна капсула містить 7,5 мг леналідоміду.
- Інші інгредієнти:
- вміст капсули: безводна лактоза, целюлоза мікрокристалічна, кроскармелоза натрію та магнію стеарат
- оболонка капсули: желатин, діоксид титану (E171), жовтий оксид заліза (E172)
- чорнила для написів: шелак, пропіленгліколь, гідроксид калію та чорний оксид заліза (Е172).
Ревлімід 10 мг тверді капсули:
- Діюча речовина - леналідомід. Кожна капсула містить 10 мг леналідоміду.
- Інші інгредієнти:
- вміст капсули: безводна лактоза, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію та магнію стеарат
- приготування капсул: желатин, діоксид титану (E171), індигокармін (E132) та жовтий оксид заліза (E172)
- чорнила для написів: шелак, пропіленгліколь, гідроксид калію та чорний оксид заліза (Е172).
Ревлімід тверді капсули 15 мг:
- Діюча речовина - леналідомід. Кожна капсула містить 15 мг леналідоміду.
- Інші інгредієнти:
- вміст капсули: безводна лактоза, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію та стеарат магнію
- оболонка капсули: желатин, діоксид титану (E171) та індигокармін (E132)
- чорнила для написів: шелак, пропіленгліколь, гідроксид калію та чорний оксид заліза (Е172).
Ревлімід 20 мг тверді капсули:
- Діюча речовина - леналідомід. Кожна капсула містить 20 мг леналідоміду.
- Інші інгредієнти:
- вміст капсули: безводна лактоза, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію та магнію стеарат
- оболонка капсули: желатин, діоксид титану (E171), індигокармін (E132) та жовтий оксид заліза (E172)
- чорнила для написів: шелак, пропіленгліколь, гідроксид калію та чорний оксид заліза (Е172).
Ревлімід тверді капсули 25 мг:
- Діюча речовина - леналідомід. Кожна капсула містить 25 мг леналідоміду.
- Інші інгредієнти:
- вміст капсули: безводна лактоза, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію та стеарат магнію
- оболонка капсули: желатин та діоксид титану (E171)
- чорнила для написів: шелак, пропіленгліколь, гідроксид калію та чорний оксид заліза (Е172).
Як виглядає Ревлімід та вміст упаковки
Revlimid 2,5 мг тверді капсули мають синьо-зелений / білий колір з позначкою "REV 2,5 мг".
Капсули поставляються в упаковках, кожна з яких містить один або три блістери. Кожен блістер містить сім капсул, загалом 7 або 21 капсула в упаковці.
Ревлімід 5 мг тверді капсули білого кольору з позначкою "REV 5 мг".
Капсули поставляються в упаковках, кожна з яких містить один або три блістери. Кожен блістер містить сім капсул, всього 7 або 21 капсула в упаковці.
Тверді капсули Revlimid 7,5 мг блідо -жовті / білі з позначкою "REV 7,5 мг".
Капсули поставляються в упаковках, кожна з яких містить три блістери. Кожен блістер містить сім капсул, загалом 21 капсула в упаковці.
Тверді капсули Ревлімід 10 мг мають синьо-зелений / світло-жовтий колір з позначкою "REV 10 мг".
Капсули поставляються в упаковках, кожна з яких містить три блістери. Кожен блістер містить сім капсул, загалом 21 капсула в упаковці.
Ревлімід 15 мг тверді капсули світло -блакитного / білого кольору з позначкою "REV 15 мг".
Капсули поставляються в упаковках, кожна з яких містить три блістери. Кожен блістер містить сім капсул, загалом 21 капсула в упаковці.
Тверді капсули Ревлімід 20 мг мають синьо-зелений / світло-блакитний колір з позначкою "REV 20 мг".
Капсули поставляються в упаковках, кожна з яких містить три блістери. Кожен блістер містить сім капсул, загалом 21 капсула в упаковці.
Ревлімід 25 мг твердих капсул білого кольору з позначкою "REV 25 мг".
Капсули поставляються в упаковках, кожна з яких містить три блістери. Кожен блістер містить сім капсул, загалом 21 капсула в упаковці.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ -
ЖОРСТКІ КАПСУЛИ REVLIMID 10 МГ
▼ Лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко ідентифікувати нову інформацію про безпеку. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, дивіться у розділі 4.8.
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД -
Кожна капсула містить 10 мг леналідоміду.
Допоміжні речовини з відомими ефектами:
Кожна капсула містить 294 мг безводної лактози.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА -
Тверда капсула.
Синьо-зелені / світло-жовті капсули розміром 0,21,7 мм з позначкою "REV 10 мг".
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
04.1 Терапевтичні показання -
Множинна мієлома
Ревлімід призначений для лікування дорослих пацієнтів із раніше нелікованою множинною мієломою, які не підлягають трансплантації (див. Розділ 4.2).
Ревлімід у поєднанні з дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів з множинною мієломою, які отримували принаймні одну попередню терапію.
Мієлодиспластичні синдроми
Revlimid показаний для лікування пацієнтів з трансфузійно-залежною анемією через мієлодиспластичні синдроми з низьким або проміжним-1 ризиком (MDS), пов'язані з ізольованою цитогенетичною аномалією делеції 5q, коли інші варіанти лікування є недостатніми або неадекватними.
Мантійно -клітинна лімфома
Revlimid призначений для лікування дорослих пацієнтів з рецидивом або тугоплавкою мантійно -клітинною лімфомою (див. Розділи 4.4 та 5.1).
04.2 Дозування та спосіб введення -
Лікування Ревлімідом повинно контролюватися лікарем, який має досвід застосування ракових методів лікування (див. Розділ 4.4, каріотип).
Дозування
Нещодавно діагностована множинна мієлома
Леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування захворювання у пацієнтів, які не є пацієнтами підходить для трансплантації
Лікування леналідомідом не слід розпочинати, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (Абсолютно
Кількість нейтрофілів, ANC) є
Рекомендована доза
Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 25 мг перорально один раз на день у 1-21 день повторних 28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону становить 40 мг перорально один раз на день у 1, 8, 15 та 22 дні повторних 28-денних циклів. Пацієнти можуть продовжувати лікування леналідомідом та дексаметазоном до прогресування захворювання або непереносимості.
Дозу можна продовжити або змінити на підставі клінічних та лабораторних даних (див. Розділ 4.4). Для пацієнтів віком ≥ 75 років початкова доза дексаметазону становить 20 мг / добу на 1, 8, 15 та 22 день кожного 28-денного циклу лікування. Рекомендована доза леналідоміду для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю становить 10 мг 1 раз на добу.
Рекомендована корекція дози під час лікування та після відновлення лікування
Як узагальнено у наведених нижче таблицях, рекомендується коригувати дозу для лікування тромбоцитопенії та нейтропенії 3 або 4 ступеня або для лікування будь -якої іншої токсичності 3 або 4 ступеня, яка, як вважають, пов’язана з леналідомідом.
• Рівні зниження дози
• Тромбоцитопенія
a Якщо виникає обмежуюча доза токсичність (Доза, що обмежує токсичність, DLT)> 15 -го дня циклу дозування леналідоміду буде припинено принаймні протягом решти поточного 28 -денного циклу.
• Нейтропенія
У разі нейтропенії лікар повинен розглянути можливість використання факторів росту для ведення пацієнтів.
Якщо дозу леналідоміду зменшили через гематологічну DLT, дозу леналідоміду можна повторно ввести на наступний вищий рівень дози (до початкової дози) на розсуд лікаря, якщо продовження терапії леналідомідом / дексаметазоном сприяло поліпшенню стану кісткового мозку функція (відсутність DLT принаймні 2 послідовних циклу та ANC ≥ 1500 / мкл, з кількістю тромбоцитів ≥ 100000 / мкл, на початку нового циклу при поточній дозі).
Леналідомід у комбінації з мелфаланом та преднізолоном з подальшою підтримуючою монотерапією пацієнти, які не мають права на трансплантацію
Лікування леналідомідом не слід розпочинати, якщо є АНК
Рекомендована доза
Рекомендована початкова доза-леналідомід 10 мг / добу перорально у 1-21 день повторних 28-денних циклів до 9 циклів, мелфалан 0,18 мг / кг перорально у 1-4 дні повторних циклів 28 днів, преднізолон 2 мг / добу кг перорально протягом 1-4 днів повторних 28-денних циклів. Пацієнтів, які закінчили 9 циклів або не можуть завершити комбіновану терапію через непереносимість, слід лікувати монотерапією леналідомідом, 10 мг / добу перорально, у 1-21 день повторних циклів.28 днів до прогресування захворювання. Дозу можна продовжити або змінити на підставі клінічних та лабораторних даних (див. Розділ 4.4).
Рекомендована корекція дози під час лікування та після відновлення лікування
Як узагальнено у наведених нижче таблицях, рекомендується коригувати дозу для лікування тромбоцитопенії або нейтропенії 3 або 4 ступеня або для лікування будь -якої іншої токсичності 3 або 4 ступеня, яка, як вважається, пов’язана з леналідомідом.
• Рівні зниження дози
Якщо нейтропенія є єдиною токсичністю в будь-якій дозі, додайте гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) і підтримуйте дозу леналідоміду..
• Тромбоцитопенія
• Нейтропенія
a Якщо пацієнт не отримував терапію G-CSF, розпочніть терапію G-CSF. У перший день наступного циклу продовжуйте застосування ГКСФ за необхідності та підтримуйте дозу мелфалану, якщо нейтропенія була єдиною ДЛТ. В іншому випадку зменшіть один рівень дози на початку наступного циклу.
У разі нейтропенії слід розглянути можливість використання факторів росту для ведення пацієнтів.
Множинна мієлома принаймні однієї попередньої терапії
Рекомендована доза
Рекомендована початкова доза становить 25 мг леналідоміду перорально один раз на день у 1-21 день повторних 28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону становить 40 мг перорально один раз на день у 1-4, 9-12 та 17-20 дні кожного 28-денного циклу протягом перших 4 циклів терапії та 40 мг один раз на день після цього. День у 1-4 дні кожні 28 днів.
Дозу можна продовжити або змінити на підставі клінічних та лабораторних даних (див. Розділ 4.4). Лікарі повинні ретельно оцінити дозу дексаметазону для застосування, беручи до уваги стан пацієнта та стан захворювання.
Лікування леналідомідом не слід розпочинати, якщо АНК - це кістковий мозок плазматичними клітинами, якщо кількість тромбоцитів
Рекомендована корекція дози під час лікування та після відновлення лікування
Як узагальнено у наведених нижче таблицях, рекомендується коригувати дозу для лікування нейтропенії або тромбоцитопенії 3 або 4 ступеня або для лікування будь -якої токсичності 3 або 4 ступеня, яка, як вважають, пов’язана з леналідомідом.
• Рівні зниження дози
• Тромбоцитопенія
• Нейтропенія
У разі нейтропенії слід розглянути можливість використання факторів росту для ведення пацієнтів.
Мієлодиспластичні синдроми
Лікування леналідомідом не слід розпочинати, якщо є АНК
Рекомендована доза
Рекомендована початкова доза становить 10 мг леналідоміду перорально один раз на день у 1-21 день повторних 28-денних циклів. Дозу можна продовжити або змінити на підставі клінічних та лабораторних даних (див. Розділ 4.4).
Рекомендована корекція дози під час лікування та після відновлення лікування
Як узагальнено у наведених нижче таблицях, рекомендується коригувати дозу для лікування нейтропенії або тромбоцитопенії 3 або 4 ступеня або для лікування будь -якої токсичності 3 або 4 ступеня, яка, як вважають, пов’язана з леналідомідом.
• Рівні зниження дози
Для пацієнтів, які починають з дози 10 мг і відчувають тромбоцитопенію або нейтропенію:
• Тромбоцитопенія
• Нейтропенія
Суспензія леналідоміду
Пацієнтам, у яких протягом 4 місяців після початку терапії не спостерігається хоча б легкої еритроїдної реакції, що продемонстроване зниженням щонайменше на 50% вимог до переливання крові або, якщо не отримують переливання крові, збільшенням гемоглобіну на 1 г / дл, слід припинити застосування леналідоміду лікування.
Мантійно -клітинна лімфома
Рекомендована доза
Рекомендована початкова доза становить 25 мг леналідоміду перорально один раз на день у 1-21 день повторних 28-денних циклів.
Аналіз продовжується або змінюється на основі клінічних та лабораторних даних (див. Розділ 4.4).
Рекомендована корекція дози під час лікування та після відновлення лікування
Як узагальнено у наведених нижче таблицях, рекомендується коригувати дозу для лікування нейтропенії або тромбоцитопенії 3 або 4 ступеня або для лікування будь -якої токсичності 3 або 4 ступеня, яка, як вважають, пов’язана з леналідомідом.
• Рівні зниження дози
1 - У країнах, де доступна капсула 2,5 мг.
• Тромбоцитопенія
• Нейтропенія
• Реакція спалаху пухлини
Лікування леналідомідом можна продовжувати у пацієнтів з Реакція на спалах пухлини, Вихідна допомога 1 або 2 ступеня, без перерв або змін, на розсуд лікаря. У пацієнтів із СКФ 3 або 4 ступеня лікування леналідомідом слід припинити доти, доки ШКФ не знизиться до ≤ 1 ступеня; Для усунення симптомів пацієнтів можна лікувати згідно з рекомендаціями TFR 1 та 2 ступенів (див. Розділ 4.4).
Усі пацієнти
Для інших токсичних ефектів 3 або 4 ступеня, які, як вважається, пов'язані з леналідомідом, лікування слід припинити та відновити з наступною нижчою дозою лише тоді, коли токсичність знизиться до ≤ 2 ступеня на розсуд лікаря.
У разі виникнення шкірної висипки 2 або 3 ступеня слід припинити або припинити застосування леналідоміду. Лікування леналідомідом слід припинити у разі ангіоневротичного набряку, висипу 4 ступеня, ексфоліативного або бульозного висипу або при підозрі на Стівенса-Джонсона (SSJ) або токсичну епідермальну шкіру. некроліз (NET), і не слід відновлювати його після припинення через ці реакції.
Особливі популяції
Педіатричне населення
З міркувань безпеки Revlimid не слід застосовувати дітям та підліткам від народження до 18 років (див. Розділ 4.4).
Пацієнти літнього віку
Наявні фармакокінетичні дані описані в розділі 5.2. Леналідомід застосовували у клінічних дослідженнях у пацієнтів з множинною мієломою до 91 року, у пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами до 95 років та у пацієнтів з мантійно -клітинною лімфомою до 88 років (див. Розділ 5.1).
У нещодавно діагностованих пацієнтів з множинною мієломою віком 75 років і старше, які отримували леналідомід, була вища частота серйозних побічних реакцій та побічних реакцій, що призводили до припинення лікування (див. Розділ 4.4). перед розглядом лікування слід ретельно оцінити (див. розділ 4.4).
• Нещодавно діагностована множинна мієлома
Для пацієнтів старше 75 років, які отримують леналідомід у поєднанні з дексаметазоном, початкова доза дексаметазону становить 20 мг / добу на 1, 8, 15 та 22 день кожного 28-денного циклу лікування.
Для пацієнтів старше 75 років, які отримують леналідомід у комбінації з мелфаланом та преднізолоном, коригування дози не пропонується.
У клінічних випробуваннях нещодавно діагностованої множинної мієломи у пацієнтів, яким не підлягає трансплантація, комбінована терапія леналідомідом переносилася пацієнтами старше 75 років, ніж молодша популяція. Серед цих пацієнтів відсоток тих, хто припинив лікування через непереносимість (побічні явища 3 або 4 ступеня та серйозні побічні явища), був вищим, ніж у пацієнтів у віці
• Множинна мієлома, яку раніше лікували принаймні однією терапією
Відсоток пацієнтів з множинною мієломою у віці 65 років і старше істотно не відрізнявся між групами леналідоміду / дексаметазону та плацебо / дексаметазону. Загалом між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами не спостерігалося відмінностей у безпеці та ефективності, хоча більшу схильність літніх пацієнтів не можна виключити.
• Мієлодиспластичні синдроми
Для пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами, які отримували леналідомід, загальної різниці у безпеці та ефективності між пацієнтами старше 65 років та молодшими пацієнтами не спостерігалося.
• Мантійно -клітинна лімфома
У пацієнтів з мантійно -клітинною лімфомою, які отримували леналідомід, загальної різниці у безпеці та ефективності між пацієнтами віком від 65 років та пацієнтами віком до 65 років не спостерігалося.
Оскільки пацієнти літнього віку частіше мають порушення функції нирок, слід особливо уважно підходити до вибору дози та моніторингу функції нирок у якості запобіжного заходу.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Леналідомід істотно виводиться нирками; у пацієнтів з вищими ступенями ниркової недостатності переносимість лікування може бути змінена (див. розділ 4.4). При виборі дозування слід бути особливо уважним і рекомендується контролювати функцію нирок.
Коригування дози не потрібне пацієнтам з легкою нирковою недостатністю та множинною мієломою, мієлодиспластичними синдромами або мантійно -клітинною лімфомою. Пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю або термінальною стадією ниркової недостатності, на початку терапії та протягом усього періоду лікування рекомендується коригувати наступну дозу. ) (CLcr діаліз).
• Множинна мієлома
1 Дозу можна збільшити до 15 мг один раз на день через 2 цикли, якщо пацієнт не реагує на лікування, але переносить ліки.
2 У країнах, де доступна капсула 7,5 мг.
• Мієлодиспластичні синдроми
* Рекомендовані рівні зниження дози під час лікування та після поновлення лікування для боротьби з нейтропенією або тромбоцитопенією 3 або 4 ступеня або іншою токсичністю 3 або 4 ступеня, яка вважається пов’язаною з леналідомідом, як описано вище.
• Мантійно -клітинна лімфома
1 Дозу можна збільшити до 15 мг один раз на день через 2 цикли, якщо пацієнт не реагує на лікування, але переносить ліки.
2 У країнах, де доступна капсула 7,5 мг.
Після початку терапії леналідомідом наступна зміна дози леналідоміду у пацієнтів з порушенням функції нирок повинна ґрунтуватися на переносимості лікування для окремого пацієнта, як описано вище.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Леналідомід офіційно не вивчався у пацієнтів з печінковою недостатністю, і немає конкретних рекомендацій щодо дозування.
Спосіб введення
Пероральне застосування.
Капсули Ревлімід слід приймати у визначені дні приблизно в той же час. Капсули не можна відкривати, ламати або розжовувати. Капсули слід ковтати цілими, бажано з водою, з їжею або без неї. Пацієнт може прийняти пропущену дозу, якщо вона пройшла менш ніж за 12 годин після запланованого часу її прийому. час наступного дня для прийому наступної дози.
Рекомендується натиснути лише на одну сторону капсули, щоб вийняти її з блістера, зменшуючи таким чином ризик її деформації або розриву.
04.3 Протипоказання -
• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
• Вагітна жінка.
• Жінки дітородного віку, якщо не виконані всі умови Програми запобігання вагітності (див. Розділи 4.4 та 4.6).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи при використанні -
Запобіжні заходи при вагітності
Леналідомід структурно пов'язаний з талідомідом, активною речовиною з відомим тератогенним ефектом у людей, що викликає важкі загрозливі для життя вроджені дефекти. Леналідомід викликав вади розвитку у мавп, подібні до описаних для талідоміду (див. Розділи 4.6 та 5.3). Тератогенний ефект леналідоміду очікується у людей під час вагітності.
Умови Програми профілактики вагітності повинні бути виконані для всіх пацієнтів, якщо немає достовірних доказів того, що пацієнтка не може завагітніти.
Критерії встановлення того, що жінка не має дітородного потенціалу
Пацієнтка або партнерка пацієнта чоловічої статі вважається здатною до зачаття, якщо вона не відповідає хоча б одному з наступних критеріїв:
• Вік ≥ 50 років та природна аменорея * протягом ≥ 1 року
• Передчасна недостатність яєчників, підтверджена гінекологом
• Попередня двостороння сальпінгоофоректомія або гістеректомія
• генотип XY, синдром Тернера, агенеза матки.
* Аменорея після протиракової терапії або під час годування груддю не виключає потенційної фертильності.
Орієнтація
Леналідомід протипоказаний жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані всі перераховані нижче умови:
• Пацієнт усвідомлює, що очікується тератогенний ризик для плода
• Пацієнт усвідомлює необхідність безперервного використання ефективних методів контрацепції за 4 тижні до початку лікування протягом усього періоду лікування та до 4 тижнів після закінчення лікування.
• Навіть за наявності аменореї пацієнт дітородного віку повинен виконувати всі рекомендації щодо ефективної контрацепції
• Пацієнт повинен вміти виконувати ефективні заходи контрацепції
• Пацієнтка поінформована та усвідомлює потенційні наслідки вагітності та необхідність негайного звернення до лікаря, якщо існує ризик завагітніти
• Пацієнтка усвідомлює необхідність розпочати лікування, щойно леналідомід буде виданий після негативного тесту на вагітність
• Пацієнтка усвідомлює необхідність і погоджується проходити тести на вагітність кожні 4 тижні, за винятком випадків підтвердженої стерилізації шляхом перев’язки труб
• Пацієнтка визнає, що вона усвідомлює ризики та необхідні запобіжні заходи, пов'язані із застосуванням леналідоміду
Для пацієнтів чоловічої статі, які приймають леналідомід, фармакокінетичні дослідження показали, що під час лікування леналідомід присутній у надзвичайно низьких рівнях у спермі та не виявляється у спермі здорових суб’єктів через 3 дні після припинення прийому препарату (див. Параграф 5.2). В якості запобіжного заходу всі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, повинні відповідати таким умовам:
• Пам’ятайте про очікуваний тератогенний ризик у разі статевого життя з вагітною жінкою або дітородного потенціалу
• Пам’ятайте про необхідність використання презервативів у разі статевого життя з вагітною або потенційно фертильною жінкою, яка не використовує ефективні засоби контрацепції (навіть якщо у чоловіка була вазектомія) під час лікування та протягом 1 тижня після припинення дози та / або лікування припинення.
• Майте на увазі, що якщо партнер завагітніє, коли пацієнтка приймає Ревлімід або незабаром після припинення лікування Ревлімідом, вони повинні негайно повідомити про це лікаря та направити партнера до фахівця або тератолога, який може оцінити ситуацію та дати висновок.
Що стосується жінок репродуктивного віку, лікар повинен переконатися, що:
• Пацієнтка відповідає вимогам Програми профілактики вагітності, включаючи підтвердження того, що вона має достатній рівень розуміння
• Пацієнт прийняв вищезгадані умови
Контрацепція
Жінки дітородного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом 4 тижнів до початку терапії, протягом терапії та до 4 тижнів після терапії леналідомідом, а також у разі переривання дози, якщо пацієнтка не зобов’язується спостерігати «абсолютне і безперервне утримання, підтверджений місяць Якщо місячна ефективна контрацептивна терапія ще не розпочата, пацієнта слід направити до лікаря -спеціаліста для встановлення ефективного методу контрацепції.
Нижче наведено приклади методів контрацепції, які вважаються адекватними:
• Рослина
• внутрішньоутробна система, що вивільняє левоноргестрел (ВМС)
• Депо медроксипрогестерону ацетату
• Трубна стерилізація
• Статевий акт тільки з вазектомізованим партнером -чоловіком; вазектомія повинна бути підтверджена двома негативними аналізами сперми
• Таблетки, що містять лише прогестин, для пригнічення овуляції (наприклад, дезогестрел)
Через збільшення ризику венозної тромбоемболії у пацієнтів з множинною мієломою, які приймають леналідомід у комбінованих схемах, та меншою мірою у пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами та лімфомою клітин мантії, які приймають леналідомід окремо, застосування оральних контрацептивів не рекомендується (див. також розділ 4.5). Якщо пацієнтка в даний час приймає комбіновані оральні контрацептиви, їй слід замінити метод контролю над народжуваністю на один із зазначених вище. Ризик венозної тромбоемболії зберігається протягом 4-6 тижнів після припинення застосування комбінованих оральних контрацептивів. Ефективність контрацептивних стероїдів може бути знижена під час одночасного лікування дексаметазоном (див. Розділ 4.5).
Внутрішньоутробні імплантати та системи, що вивільняють левоноргестрел, асоціюються з підвищеним ризиком інфікування після їх введення, а також з нерегулярною вагінальною кровотечею. Слід розглянути можливість профілактики антибіотиками, особливо у пацієнтів з нейтропенією.
Внутрішньоутробні пристрої, що виділяють мідь, зазвичай не рекомендуються через потенційний ризик інфікування з моменту введення та через втрату крові під час менструації, що може негативно вплинути на пацієнтів з нейтропенією або тромбоцитопенією.
Тест на вагітність
Відповідно до місцевої практики, у пацієнтів дітородного віку тести на вагітність з мінімальною чутливістю 25 мМО / мл слід проводити під наглядом лікаря, як описано нижче. Це зобов’язання також діє для пацієнтів дітородного віку, які практикують абсолютне і постійне утримання. В ідеалі тест на вагітність, призначення та відпуск ліків мають відбутися в один день. Пацієнтам репродуктивної здатності леналідомід слід відпустити протягом 7 днів з дати призначення.
Перед початком лікування
Після того, як пацієнтка щонайменше 4 тижні використовувала ефективну контрацепцію, під час консультації, в якій призначається леналідомід, або за 3 дні до візиту до лікаря, слід провести медичний тест на вагітність. Перед початком лікування леналідомідом тест повинен переконатися, що пацієнтка не вагітна.
Спостереження і закінчення лікування
Тест на вагітність під наглядом лікаря повинен повторюватися кожні 4 тижні, включаючи 4 тижні після закінчення лікування, за винятком випадків підтвердженої трубної стерилізації. Ці тести на вагітність слід проводити в той же день, що призначив лікар, або за 3 дні до візиту до лікаря.
Пацієнти чоловічої статі
Під час лікування леналідомід присутній у надзвичайно низьких рівнях у спермі та не виявляється у спермі здорових суб’єктів через 3 дні після відміни препарату (див. Розділ 5.2). В якості запобіжного заходу та з урахуванням спеціальних груп пацієнтів з тривалим часом виведення, таких як пацієнти з нирковою недостатністю, всі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, повинні користуватися презервативами протягом усього періоду лікування, одночасно з припиненням лікування та до одного тижня після припинення лікування. терапію, якщо ваш партнер вагітний або має дітородний потенціал і не використовує ефективну контрацепцію (навіть якщо у чоловіка була вазектомія).
Додаткові запобіжні заходи при використанні
Пацієнтів слід вказувати ніколи не давати цей лікарський засіб іншим людям і повертати невикористані капсули фармацевту в кінці лікування.
Пацієнти не повинні здавати кров під час терапії леналідомідом та принаймні протягом одного тижня після припинення лікування.
Навчальні матеріали, обмеження за рецептами та відпусками
Щоб допомогти пацієнтам уникнути контакту плода з леналідомідом, власник дозволу на продаж надаватиме медичні працівники навчальні матеріали для посилення попереджень щодо очікуваної тератогенності леналідоміду, консультування щодо контрацепції перед початком терапії та надання вказівок щодо необхідності проведення тесту на вагітність . Лікар повинен поінформувати пацієнтів чоловічої та жіночої статі про тератогенний ризик та суворі заходи щодо запобігання вагітності, як зазначено у Програмі профілактики вагітності, та надати пацієнтам відповідну навчальну книжку, картку пацієнта та / або еквівалентний інструмент відповідно до заходів, вжитих за національний рівень. У співпраці з кожним національним компетентним органом впроваджено національну систему контролю за розподілом. Ця система передбачає використання картки пацієнта та / або еквівалентного інструменту, для контролю рецепта та відпуску та збору детальних даних щодо індикації, щоб ретельно контролювати використання поза етикеткою в ідеалі тест на вагітність, видача рецепта та відпуск ліків мають відбутися в один день. Леналідомід слід відпустити пацієнтам дітородного віку протягом 7 днів з дати призначення і після "негативного результату тесту на вагітність, проведеного під наглядом лікаря.
Додаткові спеціальні попередження та запобіжні заходи щодо використання
Серцево -судинні розлади
Інфаркт міокарда
Випадки інфаркту міокарда спостерігалися у пацієнтів, які отримували леналідомід, особливо у пацієнтів з відомими факторами ризику, та протягом перших 12 місяців при одночасному застосуванні з дексаметазоном. За пацієнтами з відомими факторами ризику, у тому числі з попереднім тромбозом, слід уважно стежити і вживати заходів для того, щоб мінімізувати всі фактори ризику, що змінюються (наприклад, куріння, гіпертонію та гіперліпідемію).
Венозні та артеріальні тромбоемболічні події
У пацієнтів з множинною мієломою комбінація леналідоміду та дексаметазону асоціюється з підвищеним ризиком венозної тромбоемболії (переважно тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії) та артеріальної тромбоемболії (переважно інфаркту міокарда та цереброваскулярної події). ступінь застосування леналідоміду у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном при нещодавно діагностованій множинній мієломі та як монотерапія при мієлодиспластичних синдромах Див. розділи 4.5 та 4.8.
У пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами та мантійно -клітинною лімфомою лікування лише леналідомідом також асоціювалося з ризиком венозної тромбоемболії (переважно тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії), але меншою мірою, ніж у пацієнтів із множинною мієломою - див. Розділи 4.5 та 4.8.
Тому за пацієнтами з відомими факторами ризику тромбоемболії, включаючи попередній тромбоз, слід ретельно спостерігати. Необхідно вжити заходів, щоб мінімізувати всі фактори ризику, що змінюються (наприклад, куріння, гіпертонію та гіперліпідемію). У цих пацієнтів одночасне застосування еритропоетичних засобів або тромбоемболічні події в анамнезі також можуть збільшити ризик тромбозу. Тому пацієнтам з множинною мієломою, які приймають леналідомід та дексаметазон, рекомендується використовувати еритропоетичні або інші засоби, які можуть збільшити ризик тромбозу, наприклад, замісна гормональна терапія. Якщо концентрація гемоглобіну зростає понад 12 г / дл, застосування еритропоетичних засобів слід припинити.
Пацієнти та лікарі повинні знати про необхідність звернути увагу на ознаки та симптоми тромбоемболії. Пацієнти повинні звернутися за медичною допомогою, якщо виникають такі симптоми, як задишка, біль у грудях, набряк нижніх або верхніх кінцівок. У профілактичних цілях слід рекомендувати прийом антитромботичних препаратів, особливо пацієнтам з додатковими факторами тромботичного ризику.Рішення про застосування профілактичних антитромботичних заходів слід приймати після ретельного розгляду факторів ризику для кожного окремого пацієнта.
Якщо у пацієнта виникає тромбоемболічна подія, лікування слід припинити та розпочати стандартну антикоагулянтну терапію. Після стабілізації стану пацієнта на антикоагуляції та усунення всіх ускладнень тромбоемболічної події лікування леналідомідом можна відновити у вихідній дозі після оцінки користі та ризику. Пацієнт повинен продовжувати антикоагулянтну терапію під час лікування леналідомідом.
Нейтропенія та тромбоцитопенія
Основні обмежуючі дозу токсичності леналідоміду включають нейтропенію та тромбоцитопенію. Для того, щоб відстежувати можливий розвиток цитопенії, протягом перших 8 тижнів лікування слід проводити повну кількість клітин крові, включаючи кількість лейкоцитів, включаючи диференціал, кількість тромбоцитів, гемоглобін та гематокрит, на початку лікування, раз на тиждень. леналідомід, а потім - раз на місяць. У пацієнтів з мантійно -клітинною лімфомою графік моніторингу повинен проводитися кожні 2 тижні у циклах 3 та 4, а потім на початку кожного циклу. Можливо, буде потрібно зменшення дози (див. Розділ 4.2). У разі нейтропенії лікар повинен розглянути можливість використання факторів росту для ведення пацієнтів. Пацієнтам слід порадити негайно повідомляти про епізоди лихоманки. Рекомендується обережність при одночасному застосуванні леналідоміду з іншими мієлосупресивними препаратами.
• Нещодавно діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які отримували леналідомід у поєднанні з низькими дозами дексаметазону
Нейтропенія 4 ступеня в меншій мірі спостерігалася у леналідоміду в поєднанні з групами лікування низькими дозами дексаметазону порівняно з групою порівняння (8,5% у Rd [безперервне лікування] та Rd18 [лікування протягом 18 циклів по чотири тижні] порівняно з 15 % у групі мелфалан / преднізон / талідомід, див. розділ 4.8). Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня відповідали групі порівняння (0,6% у пацієнтів, які отримували леналідомід / дексаметазон Rd та Rd18, порівняно з 0,7% у пацієнтів, які отримували мелфалан / преднізон / талідомід, див. Розділ 4.8). Пацієнтам слід порадити негайно повідомляти про епізоди лихоманки, і може знадобитися зниження дози (див. Розділ 4.2).
Тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня спостерігалася меншою мірою у групах Rd та Rd18, ніж у групі порівняння (8,1% проти 11,1% відповідно). Пацієнти та лікарі повинні спостерігати за ознаками та симптомами кровотечі, включаючи петехії та носові кровотечі, особливо у пацієнтів, які проходять одночасне лікування, яке може викликати кровотечу (див. Розділ 4.8, Порушення кровотечі).
• Нещодавно діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які отримували леналідомід у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном
У клінічних дослідженнях у пацієнтів з нещодавно діагностованою множинною мієломою комбінація леналідоміду з мелфаланом та преднізолоном асоціюється з вищою частотою нейтропенії 4 ступеня (34,1% у пацієнтів у групі мелфалану, преднізолону та леналідоміду з подальшим застосуванням леналідоміду [MPR + R] а також мелфалан, преднізон та леналідомід, потім плацебо [MPR + p], порівняно з 7,8% пацієнтів, які отримували MPp + p; див. розділ 4.8. R / MPR + p порівняно з 0,0% у пацієнтів, які отримували MPp + p; див. Розділ 4.8).
У пацієнтів з множинною мієломою комбінація леналідоміду з мелфаланом та преднізолоном асоціюється з більш високою частотою тромбоцитопенії 3 та 4 ступеня (40,4% у пацієнтів, які отримували MMR + R / MMR + p, порівняно з 13,7% у пацієнтів, які отримували MPp + p; див. Розділ 4.8) Пацієнти та лікарі повинні бути обережними щодо ознак та симптомів кровотечі, включаючи петехії та носові кровотечі, особливо у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що збільшують схильність до кровотеч (див. Розділ 4.8, Порушення кровотечі).
• Множинна мієлома принаймні з однією попередньою терапією
У пацієнтів з множинною мієломою, які отримували принаймні одну попередню терапію, комбінація леналідоміду та дексаметазону асоціюється з більш високою частотою нейтропенії 4 ступеня (5,1% пацієнтів, які отримували леналідомід / дексаметазон порівняно з 0,6% пацієнтів, які отримували плацебо / дексаметазон; див. розділ 4.8). Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня спостерігалися нечасто (у 0,6% пацієнтів, які отримували леналідомід / дексаметазон у порівнянні з 0,0% пацієнтів, які отримували плацебо / дексаметазон; див. розділ 4.8) Пацієнтам слід попередити негайно повідомляти про фебрильні епізоди Можливо, буде потрібно зменшення дози (див. Розділ 4.2). У разі нейтропенії лікарі повинні розглянути можливість використання факторів росту для ведення пацієнтів.
У пацієнтів з множинною мієломою комбінація леналідоміду та дексаметазону асоціюється з вищою частотою тромбоцитопенії 3 та 4 ступенів (9,9% та 1,4% відповідно, вища частота тромбоцитопенії 3 ступеня). 3 та 4 ступеня (9,9% та 1,4% пацієнтів, які отримували леналідомід / дексаметазон відповідно, порівняно з 2,3% та 0,0% пацієнтів, які отримували плацебо / дексаметазон; див. розділ 4.8) Пацієнтам та лікарям слід контролювати ознаки та симптоми кровотечі, включаючи петехії та носові кровотечі, особливо у пацієнтів одночасне лікування лікарськими засобами, які можуть викликати кровотечу (див. розділ 4.8, Порушення кровотечі).
• Мієлодиспластичні синдроми
У пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами лікування леналідомідом асоціюється з більш високою частотою нейтропенії та тромбоцитопенії 3 та 4 ступенів, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (див. Розділ 4.8).
• Мантійно -клітинна лімфома
У пацієнтів з мантійно -клітинною лімфомою лікування леналідомідом асоціюється з більш високою частотою нейтропенії 3 та 4 ступенів, ніж у пацієнтів контрольної групи (див. Розділ 4.8).
Інфекція з нейтропенією або без неї
Пацієнти з множинною мієломою схильні до розвитку інфекцій, включаючи пневмонію. Під час лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном спостерігався більш високий рівень інфекцій, ніж з МПТ. Інфекції ≥ 3 ступеня сталися внаслідок нейтропенії у менш ніж третини пацієнтів. За пацієнтами з відомими факторами ризику інфекцій слід ретельно стежити. Всім пацієнтам слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря при перших ознаках інфекції (наприклад, кашлі, лихоманці тощо), щоб дати можливість оперативного втручання для зменшення тяжкості.
Ниркова недостатність
Леналідомід істотно виводиться нирками. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю слід особливо уважно підходити до вибору дози, і рекомендується моніторинг функції нирок (див. Розділ 4.2).
Порушення роботи щитовидної залози
Спостерігалися випадки гіпотиреозу та гіпертиреозу. Перед початком лікування рекомендується оптимальний контроль супутніх захворювань, що впливають на функцію щитовидної залози. Рекомендується контролювати функцію щитовидної залози на початку та під час лікування.
Периферична нейропатія
Леналідомід структурно споріднений з талідомідом, який, як відомо, викликає важку периферичну нейропатію. Не спостерігалося збільшення периферичної нейропатії при тривалому застосуванні леналідоміду для лікування нещодавно діагностованої множинної мієломи.
Реакція на спалах пухлини та синдром пухлинного лізису
Оскільки леналідомід проявляє протипухлинну активність, ускладнення синдрому лізису пухлини (Синдром пухлинного лізису, TLS). TLS та Реакція на спалах пухлини (TFR) зазвичай спостерігалися у пацієнтів з хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) і рідко спостерігалися у пацієнтів з лімфомами, які отримували леналідомід. Під час лікування леналідомідом повідомлялося про випадки TLS зі смертельним результатом. Пацієнти з ризиком розвитку TLS та TFR - це пацієнти з високим пухлинним навантаженням до початку лікування. Починаючи лікування леналідомідом у цих пацієнтів, слід бути обережним. Рекомендується ретельне спостереження за такими пацієнтами, особливо під час першого циклу або збільшення дози, а також вжиття відповідних запобіжних заходів.Редко повідомлялося про ТЛС у пацієнтів з ММ, які отримували леналідомід, хоча жодних випадків у пацієнтів з МДС, оброблений леналідомідом.
Пухлинна маса
• Мантійно -клітинна лімфома
Леналідомід не рекомендується для лікування пацієнтів з високим навантаженням на пухлину, якщо є альтернативні варіанти лікування.
Рання смерть
У дослідженні MCL-002 спостерігалося загальне очевидне збільшення випадків ранньої смерті (протягом 20 тижнів). Пацієнти з високим вихідним навантаженням на пухлину мають більший ризик ранньої смерті: у групі леналідоміду було 16/81 (20%) випадків ранньої смерті, а у контрольній групі - 2/28 (7%) випадків ранньої смерті. До 52 тижня відповідні показники становили 32/81 (40%) та 6/28 (21%) (див. Розділ 5.1).
Побічні явища
У дослідженні MCL-002 протягом 1-го циклу лікування 11/81 (14%) пацієнтів з високим пухлинним навантаженням були відмінені від терапії леналідомідом порівняно з 1/28 (4%) у контрольній групі. Основною причиною припинення лікування пацієнтів з високим навантаженням на пухлину під час 1 -го циклу лікування в групі леналідоміду були наслідки побічних ефектів, 7/11 (64%).
Тому пацієнтів з високим пухлинним навантаженням слід ретельно контролювати на наявність побічних реакцій (див. Розділ 4.8), включаючи будь -які ознаки Реакція на спалах пухлини (TFR). Для корекції дози у разі ШКФ див. Розділ 4.2.
Підвищена маса пухлини визначалася як принаймні одне ураження ≥ 5 см у діаметрі або 3 ураження ≥ 3 см.
Реакція на спалах пухлини
• Мантійно -клітинна лімфома
Рекомендується ретельний моніторинг та оцінка TFR. Пацієнти з підвищеним MIPI (Міжнародний прогностичний індекс Mantel Cell Lymphoma) при діагностиці або захворюванні, що характеризується великими пухлинними масами (принаймні одне ураження, що становить ≥ 7 см у найдовшому діаметрі), на початку може виникнути ризик виникнення ШКФ. Там Реакція на спалах пухлини може імітувати прогресування захворювання (PD). Пацієнти у дослідженнях MCL-002 та MCL-001, які пережили СКФ 1 та 2 ступенів, отримували лікування кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) та / або наркотичними анальгетиками для лікування симптомів СКФ. Рішення про прийняття терапевтичних заходів щодо ШКФ має бути прийняте після «ретельної клінічної оцінки окремого пацієнта (див. Розділ 4.2).
Алергічні реакції
Повідомлялося про випадки алергічних реакцій / реакцій гіперчутливості у пацієнтів, які отримували леналідомід (див. Розділ 4.8). Рекомендується ретельно контролювати пацієнтів, у яких раніше були алергічні реакції на талідомід, оскільки в літературі повідомлялося про можливу перехресну реакцію між леналідомідом та талідомідом.
Важкі шкірні реакції
Повідомлялося про випадки SSJ та NET. Лікування леналідомідом слід припинити у разі ексфоліативного або бульозного висипу, або при підозрі на SSJ або NET, і не слід відновлювати його після припинення у зв’язку з цими реакціями. Переривання або припинення застосування леналідоміду слід розглядати щодо інших форм шкірних реакцій, залежно від їх тяжкості.Пацієнти з анамнезом тяжкої висипки, пов’язаної з лікуванням талідомідом, не повинні отримувати леналідомід.
Непереносимість лактози
Капсули Ревлімід містять лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Невикористані капсули
Пацієнтам слід порекомендувати ніколи не давати цей лікарський засіб іншим людям і повертати невикористані капсули фармацевту в кінці лікування.
Друга первинна пухлина
Збільшення другої первинної пухлини (Друге Початкове Злоякісність, SPM) у пацієнтів з мієломою, які раніше отримували леналідомід / дексаметазон (3,98 на 100 людино-років) порівняно з контролем (1,38 на 100 людино-років). Неінвазивні SPM складаються з базаліоми або плоскоклітинних карцином.
Більшість інвазивних СПМ були солідними пухлинами.
У клінічних дослідженнях у нещодавно діагностованих пацієнтів з множинною мієломою, які не підлягають трансплантації, у 4,9 рази збільшилася частота гематологічних ПМС (випадки ГМЛ, МДС) у пацієнтів, які отримували леналідомід у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном до прогресування (1,75 на 100 людино-років) порівняно з мелфаланом у поєднанні з преднізолоном (0,36 на 100 на людино-рік).
У пацієнтів, які отримували леналідомід (9 циклів) у комбінації з мелфаланом та преднізолоном (1,57 на 100 людино-років), спостерігалося 2,12-кратне збільшення рівня захворюваності на тверду СПМ (0,74 на 100 на кожну людину) людини-роки).
У пацієнтів, які отримували леналідомід у поєднанні з дексаметазоном до прогресування хвороби або протягом 18 місяців, частота гематологічного ПМС (0,16 на 100 людино-років) не збільшувалася порівняно з талідомідом у комбінації з мелфаланом та преднізолоном (0,79 на 100 людино-років) .
У 1,3 рази збільшилася частота виникнення твердого ПМС у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування захворювання або протягом 18 місяців (1,58 на 100 осіб-років) порівняно з талідомідом у комбінації з мелфаланом та преднізолоном (1,19 на 100 людини-роки).
У клінічних випробуваннях у нещодавно діагностованих пацієнтів з множинною мієломою, які підлягають трансплантації, спостерігалося збільшення частоти гематологічних ПМС у пацієнтів, які отримували леналідомід одразу після трансплантації високих доз мельфалану та аутологічних стовбурових клітин (Автологічна трансплантація стовбурових клітин, ASCT) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (1,27–1,56 та 0,46–0,53 на 100 людино-років відповідно). Випадки злоякісних В-клітинних пухлин (включаючи лімфому Ходжкіна), що спостерігалися у клінічних випробуваннях, були у пацієнтів, які отримували леналідомід у стані після АСКТ.
Перед початком лікування Ревлімідом у комбінації з мелфаланом або у період безпосередньо після застосування високих доз мелфалану та АСКТ слід враховувати ризик гематологічного ПМС. Лікарі повинні ретельно оцінювати пацієнтів до та під час лікування, використовуючи стандартний скринінг раку на наявність ПМС та розпочати лікування відповідно до вказівок.
Прогресування гострого мієлоїдного лейкозу (ОМЛ) при мієлодиспластичному синдромі (МДС) під загрозою низький або середній-1
• Каріотип
Базові змінні, включаючи складні цитогенетичні аномалії, асоціюються з прогресуванням до ОМЛ у суб'єктів, що залежать від переливання крові, з ізольованою аномалією делеції 5q. У комбінованому аналізі двох клінічних досліджень, проведених із Revlimid при МДС з низьким або середнім ступенем ризику, суб'єкти зі складними цитогенетичними аномаліями мали найвищий сукупний ризик прогресування до ГМЛ, що оцінюється у 2 роки (38,6%). Орієнтовний 2-річний рівень прогресування до ГМЛ у пацієнтів з ізольованою аномалією делеції 5q становив 13,8% порівняно з 17,3% у пацієнтів з ізольованою аномалією делеції 5q та однією "додатковою цитогенетичною аномалією".
Отже, співвідношення користь / ризик Revlimid невідоме, коли МДС асоціюється з ізольованою аномалією делеції 5q та складними цитогенетичними аномаліями.
• Статус TP53
Мутація TP53 присутня у 20-25% пацієнтів з МДС з ізольованою делеційною аномалією 5q низького ризику і асоціюється з більш високим ризиком прогресування до ГМЛ. У "пост-хок-аналізі клінічного дослідження (MDS-004), проведеного з Revlimid при МДС з низьким або середнім ступенем ризику, оціночна 2-річна швидкість прогресування до AML становила 27,5% у пацієнтів з позитивною IHC-p53 (1 % відсічення сильного ядерного фарбування з використанням імуногістохімічної оцінки білка р53 як сурогату статусу мутації ТР53) та 3,6% у пацієнтів з негативним показником IHC-p53 (р = 0,0038) (див. розділ 4.8).
Прогресування до інших злоякісних пухлин при лімфомі клітин мантії
При мантійно-клітинній лімфомі потенційним ризиком є ГМЛ, злоякісні пухлини В-клітин та немеланомний рак шкіри (НМСК).
Розлади печінки
У пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінованій терапії, спостерігалися випадки печінкової недостатності, включаючи летальний результат: гостра печінкова недостатність, токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, холестатичний гепатит та змішаний цитолітичний / холестатичний гепатит. Механізми вираженої гепатотоксичності, викликаної лікарськими засобами, залишаються невідомими, хоча в деяких випадках факторами ризику можуть бути вже наявні вірусні захворювання печінки, підвищення вихідних ферментів печінки і, можливо, лікування антибіотиками.
Відхилення у функціональних тестах печінки спостерігалися зазвичай і були, як правило, безсимптомними та оборотними після припинення лікування. Після того, як параметри повернулися до вихідних значень, можна розглянути можливість відновлення лікування при меншій дозі.
Леналідомід виводиться нирками. Важливо коригувати дозу у пацієнтів з нирковою недостатністю, щоб уникнути досягнення рівнів у плазмі, що може збільшити ризик виникнення більш важливих гематологічних побічних реакцій або гепатотоксичності. Рекомендується моніторинг функції печінки, особливо у разі попередньої або супутньої вірусної інфекції печінки або при призначенні леналідоміду в комбінації з лікарськими засобами, відомими як порушення функції печінки.
Пацієнти з нещодавно діагностованою множинною мієломою
У пацієнтів віком> 75 років, стадія МКС спостерігався вищий рівень непереносимості (побічні ефекти 3 або 4 ступеня, серйозні побічні дії, припинення лікування) (Міжнародна система постановки) III, робочий стан (PS) ≤ 2 оцінюється за критеріями ECOG (Східна кооперативна онкологічна група) або CLcr
Катаракта
Катаракта частіше спостерігалася у пацієнтів, які отримували леналідомід у поєднанні з дексаметазоном, особливо при тривалому застосуванні. Рекомендується періодично контролювати зорові здібності.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії -
Еритропоетичні засоби або інші засоби, які можуть підвищувати ризик тромбозу, такі як замісна гормональна терапія, слід з обережністю застосовувати пацієнтам із множинною мієломою, які приймають леналідомід та дексаметазон (див. Розділи 4.4 та 4.8). прийом леналідоміду та дексаметазону (див. розділи 4.4 та 4.8).
Оральні контрацептиви
Досліджень взаємодії з оральними контрацептивами не проводилося. Леналідомід не є індуктором ферментів. У студії в пробірці проведений з людськими гепатоцитами, леналідомід, протестований у різних концентраціях, не індукував CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 / 5. Тому при одночасному застосуванні леналідоміду не очікується індукції, що призводить до зниження ефективності лікарських засобів, включаючи гормональні контрацептиви. Однак відомо, що дексаметазон є слабким або помірним індуктором CYP3A4 і, ймовірно, впливає на інші ферменти та транспортні білки. Не виключено, що ефективність оральних контрацептивів може бути знижена під час лікування.
Необхідно вжити ефективних заходів, щоб уникнути вагітності (див. Розділи 4.4 та 4.6).
Варфарин
Одночасне застосування 10 мг повторних доз леналідоміду не впливало на фармакокінетику одноразової дози R- та S-варфарину. Одночасне застосування одноразової дози варфарину 25 мг не впливало на фармакокінетику леналідоміду. Однак невідомо, чи існує "взаємодія під час" клінічного застосування (супутнє лікування дексаметазоном). Дексаметазон є слабким або помірним індуктором ферментів, і його вплив на варфарин невідомий. Під час лікування рекомендується ретельно контролювати концентрацію варфарину.
Дигоксин
Одночасне введення 10 мг / добу леналідоміду збільшувало концентрацію дигоксину в плазмі на 14% (0,5 мг, разова доза) з ДІ (довірчий інтервал) 90% [0,52% -28,2%]. Невідомо, чи буде цей ефект відрізнятися в терапевтичній ситуації (вищі дози леналідоміду та супутнє лікування дексаметазоном). Тому під час лікування леналідомідом рекомендується контролювати концентрацію дигоксину.
Статини
Коли статини вводяться разом з леналідомідом, існує підвищений ризик рабдоміолізу, який може бути просто адитивним. Потрібно посилити клінічний та лабораторний контроль, особливо протягом перших тижнів лікування.
Дексаметазон
Одночасне застосування одноразових або багаторазових доз дексаметазону (40 мг / добу) не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику багаторазових доз леналідоміду (25 мг / добу).
Взаємодія з інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp)
В пробірці, Леналідомід є субстратом P-gp, але не є інгібітором P-gp. Одночасне застосування багаторазових доз потужного інгібітора P-gp, хінідину (600 мг, двічі на день) або інгібітора P-gp помірної дії / субстратного темсиролімусу (25 мг) не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику леналідоміду (25 мг) Одночасний прийом леналідоміду не змінює фармакокінетику темсиролімусу.
04.6 Вагітність та годування груддю -
Жінки дітородного віку / Контрацепція у чоловіків та жінок
Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції. Якщо під час лікування леналідомідом настає вагітність, терапію слід припинити, а пацієнтка має звернутися до фахівця або досвідченого тератолога, який зможе оцінити ситуацію та дати висновок. Якщо партнер пацієнта чоловічої статі, який приймає леналідомід, вагітна, партнеру слід порадити звернутися до лікаря -спеціаліста або лікаря з досвідом тератології, який може оцінити ситуацію та дати висновок.
Під час лікування леналідомід присутній у надзвичайно низьких рівнях у спермі та не виявляється у спермі здорових суб’єктів через 3 дні після відміни препарату (див. Розділ 5.2). В якості запобіжного заходу та з урахуванням спеціальних груп пацієнтів з тривалим часом виведення, таких як пацієнти з нирковою недостатністю, всі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, повинні користуватися презервативами протягом усього періоду лікування, під час припинення дози та до одного тижня після припинення терапії, якщо Ваш партнер вагітний або має дітородний потенціал і не використовує жодних методів контрацепції.
Вагітність
Леналідомід за структурою споріднений з талідомідом, активною речовиною з відомим тератогенним ефектом у людини, що викликає серйозні вроджені вади, що загрожують життю.
Леналідомід викликав вади розвитку мавп, подібні до описаних для талідоміду (див. Розділ 5.3). Тому очікується тератогенний ефект леналідоміду, а леналідомід протипоказаний під час вагітності (див. Розділ 4.3).
Час годування
Оскільки невідомо, чи виділяється леналідомід у грудне молоко людини, рекомендується припинити грудне вигодовування під час терапії леналідомідом.
Родючість
Дослідження фертильності, проведене на щурах з дозами леналідоміду до 500 мг / кг (приблизно у 200–500 доз 25 мг та 10 мг відповідно, що застосовуються у людей та розраховані на основі площі поверхні тіла), не показало жодного негативного впливу на фертильності або токсичності для матері.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами -
Леналідомід має легкий або помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Під час лікування леналідомідом повідомлялося про втому, запаморочення, сонливість, запаморочення та помутніння зору. Тому рекомендується бути обережним при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами.
04.8 Побічні ефекти -
Короткий опис профілю безпеки
Нещодавно діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які отримували леналідомід у поєднанні з низькими дозами дексаметазону
Найбільш часто (≥ 5%) серйозні побічні реакції з леналідомідом у поєднанні з низькими дозами дексаметазону (Rd та Rd18) порівняно з мелфаланом, преднізолоном та талідомідом (МПТ) були:
• Пневмонія (9,8%)
• Ниркова недостатність (включаючи гостру) (6,3%)
Побічні реакції, що спостерігалися частіше при Rd або Rd18, ніж при МПТ, були: діарея (45,5%), втома (32,8%), біль у спині (32,0%), астенія (28,2%), безсоння (27,6%), висип (24,3%) , зниження апетиту (23,1%), кашель (22,7%), пірексія (21,4%) та м’язові спазми (20,5%).
Нещодавно діагностовані пацієнти з множинною мієломою, які отримували леналідомід у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном
Найчастіше спостерігалися серйозні побічні реакції (≥ 5%) при застосуванні мелфалану, преднізолону та леналідоміду з подальшою підтримуючою терапією леналідомідом (MPR + R) або мелфаланом, преднізолоном та леналідомідом, а потім плацебо (MPR + p) у порівнянні з мелфаланом, преднізолоном та плацебо, а потім плацебо (MPp + p), були:
• Фебрильна нейтропенія (6,0%)
• Анемія (5,3%)
Побічні реакції, що спостерігалися частіше при MPR + R або MPR + p, ніж при MPp + p, були: нейтропенія (83,3%), анемія (70,7%), тромбоцитопенія (70,0%), лейкопенія (38, 8%), запор (34,0 %), діарея (33,3%), висип (28,9%), пірексія (27,0%), периферичний набряк (25,0%), кашель (24,0%), зниження апетиту (23,7%) та астенія (22,0%).
Множинна мієлома принаймні однієї попередньої терапії
У двох плацебо-контрольованих дослідженнях фази III 353 пацієнти з множинною мієломою були піддані комбінованому лікуванню леналідомідом / дексаметазоном, а 351-комбінованим лікуванням плацебо / дексаметазоном.
Найбільш серйозні побічні реакції, які спостерігалися частіше при комбінації леналідомід / дексаметазон, ніж при комбінації плацебо / дексаметазон, були:
• Венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії) (див. Розділ 4.4)
• нейтропенія 4 ступеня (див. Розділ 4.4).
Побічними реакціями, які частіше виникали при застосуванні леналідоміду та дексаметазону, порівняно з плацебо та дексаметазоном, при поєднанні клінічних досліджень множинної мієломи (ММ-009 та ММ-010), були втомлюваність (43,9%), нейтропенія (42,2%), запор ( 40,5%), діарея (38,5%), судоми м’язів (33,4%), анемія (31,4%), тромбоцитопенія (21,5%) та висип (21, 2%).
Мієлодиспластичні синдроми
Загальний профіль безпеки Revlimid у пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами ґрунтується на даних загальної кількості 286 пацієнтів, включених у дослідження Фази ІІ та Фази III (див. Розділ 5.1). На фазі II усі 148 пацієнтів були на лікуванні леналідомідом. У дослідженні ІІІ фази 69 пацієнтів отримували леналідомід у дозі 5 мг, 69 пацієнтів-10 мг леналідоміду, а 67 пацієнтів отримували плацебо під час подвійного сліпого етапу дослідження.
Більшість побічних реакцій, як правило, виникали протягом перших 16 тижнів лікування леналідомідом.
Серйозні побічні реакції включають:
• Венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії) (див. Розділ 4.4)
• нейтропенія 3 або 4 ступеня, фебрильна нейтропенія та тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня (див. Розділ 4.4).
Найбільш поширеними побічними реакціями, які спостерігалися частіше у групах леналідоміду, ніж у контрольній групі (плацебо) у дослідженні фази III, були нейтропенія (76,8%), тромбоцитопенія (46,4%), діарея (34,8%), запор ( 19,6%), нудота (19,6%), свербіж (25,4%), висип (18,1%), втома (18,1%) та спазми м’язів (16,7%).
Мантійно -клітинна лімфома
Загальний профіль безпеки Revlimid у пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою ґрунтується на даних 254 пацієнтів, включених до рандомізованого контрольованого дослідження фази II MCL-002 (див. Розділ 5.1).
Крім того, побічні реакції на лікарські засоби (НЛР), які спостерігалися у другому дослідженні MCL-001, були включені до таблиці 3.
Найбільш часто спостерігалися серйозні побічні реакції у дослідженні MCL-002 (з різницею щонайменше на 2 процентні пункти) у групі леналідоміду порівняно з контрольною групою:
• нейтропенія (3,6%)
• Легенева емболія (3,6%)
• Діарея (3,6%)
Найбільш часто спостерігалися побічні реакції, що виникали частіше у групі леналідоміду, ніж у контрольній групі у дослідженні MCL-002,-нейтропенія (50,9%), анемія (28,7%), діарея (22,8%), втома (21,0%) , запор (17,4%), пірексія (16,8%) та висип (включаючи алергічний дерматит) (16,2%).
У дослідженні MCL-002 спостерігалося загальне очевидне збільшення випадків ранньої смерті (протягом 20 тижнів). Пацієнти з високим вихідним навантаженням на пухлину мають вищий ризик ранньої смерті: 16/81 (20%) ранньої смерті у групі леналідоміду та 2/28 (7%) ранньої смерті у контрольній групі. До 52 тижня відповідні показники становили 32/81 (39,5%) та 6/28 (21%) (див. Розділ 5.1).
Під час 1 -го циклу лікування 11/81 (14%) пацієнтів з високим пухлинним навантаженням були виведені з терапії леналідомідом порівняно з 1/28 (4%) у контрольній групі. Основною причиною припинення лікування пацієнтів з високим навантаженням на пухлину під час 1 -го циклу лікування в групі леналідоміду були наслідки побічних ефектів, 7/11 (64%).
Підвищена маса пухлини визначалася як принаймні одне ураження ≥ 5 см у діаметрі або 3 ураження ≥ 3 см.
Зведений перелік побічних реакцій
Зведена таблиця комбінованої терапії
Побічні реакції, що спостерігаються у пацієнтів, які отримували лікування множинної мієломи, наведені нижче за класом системних органів та частотою. У межах кожного класу частот побічні реакції перелічені у порядку зменшення їх тяжкості. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,
Наступна таблиця була складена на основі даних, зібраних під час досліджень множинної мієломи при комбінованій терапії. Дані не оновлювалися з урахуванням того, що тривалість лікування на групах, що містять леналідомід, тривала до прогресування захворювання, порівняно з групами порівняння у ключових дослідженнях множинної мієломи (див. Розділ 5.1).
Побічні реакції були віднесені до відповідної категорії у наведеній нижче таблиці відповідно до найвищої частоти випадків, відмічених у будь -якому з ключових клінічних досліджень.
Таблиця 1: Побічні реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях у пацієнтів з множинною мієломою, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном або з мелфаланом та преднізолоном
^ Див. Розділ 4.8 Опис окремих побічних реакцій
* Плоскоклітинний рак шкіри спостерігався у клінічних дослідженнях у пацієнтів з мієломою, які раніше отримували леналідомід / дексаметазон порівняно з контролем
** Плоскоклітинний рак шкіри був виявлений у клінічному дослідженні у пацієнтів з новою діагностикою мієломи з леналідомідом / дексаметазоном порівняно з контролем
Зведена таблиця для монотерапії
Побічні реакції, що спостерігаються у пацієнтів, які отримували лікування від мієлодиспластичних синдромів та лімфоми клітин мантії, наведені нижче за класом системних органів та частотою.
У межах кожного класу частот побічні реакції перелічені у порядку зменшення їх тяжкості. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,
Наступні таблиці були складені на основі даних, зібраних під час основних досліджень монотерапії щодо мієлодиспластичних синдромів та лімфоми клітин мантії.
Побічні реакції були віднесені до відповідної категорії у наведених нижче таблицях відповідно до найвищої частоти випадків, відмічених у будь -якому з ключових клінічних досліджень.
Таблиця 2: Побічні реакції, зареєстровані в клінічних дослідженнях у пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами, які отримували леналідомід
^ Див. Розділ 4.8 Опис окремих побічних реакцій
♦ Небажані явища, що спостерігаються як серйозні у клінічних випробуваннях мієлодиспластичних синдромів.
≈ Зміна настрою спостерігалася як поширена серйозна несприятлива подія у дослідженні мієлодиспластичних синдромів ІІІ фази; не повідомлялося як побічна дія 3 або 4 ступеня.
Застосований алгоритм для введення SmPC: Усі побічні реакції на лікарські засоби, зафіксовані алгоритмом дослідження фази III, включені до Європейської SmPC. Для цих побічних реакцій було здійснено додатковий контроль частоти побічних реакцій, отриманих за алгоритмом дослідження фази II, і, якщо частота побічних реакцій у дослідженні фази II була вищою, ніж зареєстрована у дослідженні фази III, подія була включена до Європейська CPR з частотою, що спостерігається у дослідженні фази II.
Застосований алгоритм для мієлодиспластичних синдромів:
• Дослідження ІІІ фази при мієлодиспластичних синдромах (подвійна сліпа популяція безпеки, різниця між леналідомідом 5/10 мг та плацебо для початкового режиму дозування з виникненням принаймні у 2 суб’єктів))
o Усі побічні ефекти, що виникають під час лікування у ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід, і різниця щонайменше 2% у відсотках між леналідомідом та плацебо
o Усі побічні реакції 3 або 4 ступеня, що виникають під час лікування у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід, і різниця щонайменше 1% у відсотках між леналідомідом та плацебо
o Усі серйозні побічні явища, що виникають під час лікування у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід, і різниця щонайменше 1% у відсотках між леналідомідом та плацебо
• Фаза II дослідження мієлодиспластичних синдромів
o Усі побічні явища, що виникають під час лікування у ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід леналідомід
Таблиця 3: Побічні реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях у пацієнтів з лімфомою клітин мантії, які отримували леналідомід
^ Див. Розділ 4.8 Опис окремих побічних реакцій
♦ Небажані явища, які спостерігалися як серйозні у клінічних дослідженнях лімфоми клітин мантії.
Для мантійно -клітинної лімфоми застосовується алгоритм:
• Контрольоване дослідження фази II при лімфомі клітин мантії
o Усі побічні явища, що виникають під час лікування у ≥ 5% пацієнтів у групі леналідоміду та різниця щонайменше 2% у відсотках між леналідомідом та контрольною групою
o Усі побічні реакції 3 або 4 ступеня, що виникають під час лікування у ≥ 1% пацієнтів у групі леналідоміду та різниця щонайменше 1,0% у відсотках між леналідомідом та контрольною групою
o Усі серйозні побічні явища, що виникають під час лікування у ≥ 1% пацієнтів у групі леналідоміду та різниця щонайменше 1,0% у відсотках між леналідомідом та контрольною групою
• Фаза II дослідження з однією рукою при лімфомі клітин мантії
o Усі побічні явища, що виникають під час лікування у ≥ 5% пацієнтів
o Усі побічні дії 3 або 4 ступеня, що виникали під час лікування, повідомлялися у 2 або більше суб’єктів
Зведена таблиця постмаркетингових побічних реакцій
На додаток до вищезгаданих побічних реакцій, виявлених у ключових клінічних дослідженнях, наведена нижче таблиця була складена на основі даних, зібраних у постмаркетинговому періоді.
Таблиця 4: Побічні реакції, про які повідомлялося при постмаркетинговому застосуванні у пацієнтів, які отримували леналідомід
^ Див. Розділ 4.8 Опис окремих побічних реакцій
Опис окремих побічних реакцій
Тератогенність
Леналідомід структурно пов'язаний з талідомідом, активною речовиною з відомим тератогенним ефектом у людей, що викликає важкі загрозливі для життя вроджені дефекти. Леналідомід викликав вади розвитку у мавп, подібні до описаних для талідоміду (див. Розділи 4.6 та 5.3). Тератогенний ефект леналідоміду очікується у людей під час вагітності.
Нейтропенія та тромбоцитопенія
• Нещодавно діагностовані пацієнти з множинною мієломою, які отримували леналідомід у поєднанні з низькими дозами дексаметазону
У пацієнтів із нещодавно діагностованою множинною мієломою комбінація леналідоміду з низькими дозами дексаметазону асоціюється зі зниженням частоти нейтропенії 4 ступеня (8,5% у Rd та Rd18 порівняно з 15% у МПТ). Фебрильна нейтропенія 4 ступеня спостерігалася нечасто (0,6% порівняно з 0,7% у МДТ).
У пацієнтів з нещодавно діагностованою множинною мієломою поєднання леналідоміду з низькими дозами дексаметазону асоціюється зі зниженням частоти тромбоцитопенії 3 та 4 ступеня (8,1% у Rd та Rd18 порівняно з 11% у МРТ).
• Нещодавно діагностовані пацієнти з множинною мієломою, які отримували леналідомід у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном
У пацієнтів з нещодавно діагностованою множинною мієломою комбінація леналідоміду з мелфаланом та преднізолоном асоціюється з більш високою частотою нейтропенії 4 ступеня (34,1% у MMR + R / MPR + p, у порівнянні з 7,8% у MPp + p) фебрильної нейтропенії 4 ступеня (1,7% у MPR + R / MPR + p, порівняно з 0,0% у MPp + p).
У пацієнтів із вперше виявленою множинною мієломою комбінація леналідоміду з мелфаланом та преднізолоном асоціюється з більш високою частотою тромбоцитопенії 3 та 4 ступеня (40,4% у пацієнтів, які отримували MMR + R / MMR + p, у порівнянні з 13,7% у пацієнтів обробляють MPp + p).
• Множинна мієлома принаймні однієї попередньої терапії
У пацієнтів з множинною мієломою комбінація леналідоміду та дексаметазону асоціюється з більш високою частотою нейтропенії 4 ступеня (5,1% пацієнтів, які отримували леналідомід / дексаметазон, проти 0,6% пацієнтів, які отримували плацебо / дексаметазон Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня спостерігалися нечасто ( у 0,6% пацієнтів, які отримували леналідомід / дексаметазон проти 0,0% пацієнтів, які отримували плацебо / дексаметазон).
У пацієнтів з множинною мієломою комбінація леналідоміду та дексаметазону асоціюється з більш високою частотою тромбоцитопенії 3 та 4 ступенів (у 9,9% та 1,4% пацієнтів, які отримували леналідомід / дексаметазон відповідно. Порівняно з 2,3% та 0,0% пацієнтів, які отримували плацебо / дексаметазон).
• Мієлодиспластичні синдроми
У пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами леналідомід асоціюється з більш високою частотою нейтропенії 3 або 4 ступеня (74,6% пацієнтів, які отримували леналідомід, проти 14,9% пацієнтів, які отримували плацебо у дослідженні ІІІ фази). Епізоди фебрильної нейтропенії 3 або 4 ступеня спостерігалися у 2,2% пацієнтів, які отримували леналідомід, порівняно з 0,0% пацієнтів, які отримували плацебо. Леналідомід асоціюється з більш високою частотою тромбоцитопенії 3 або 4 ступеня (37% у пацієнтів, які отримували леналідомід, проти 1,5% у пацієнтів, які отримували плацебо у дослідженні ІІІ фази).
• Мантійно -клітинна лімфома
У пацієнтів з мантійно -клітинною лімфомою леналідомід асоціюється з більш високою частотою нейтропенії 3 або 4 ступеня (43,7% пацієнтів, які отримували леналідомід, порівняно з 33,7% пацієнтів контрольної групи у дослідженні ІІІ фази). Епізоди фебрильної нейтропенії 3 або 4 ступеня спостерігалися у 6,0% пацієнтів, які отримували леналідомід, порівняно з 2,4% пацієнтів у контрольній групі.
Венозна тромбоемболія
Підвищений ризик тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ПЕ) пов’язаний із застосуванням леналідоміду та дексаметазону у пацієнтів із множинною мієломою та, меншою мірою, у пацієнтів, які отримують мелфалан та преднізон, або як монотерапія у пацієнтів із синдроми: мієлодиспластична та мантійно -клітинна лімфома, що лікується леналідомідом (див. розділ 4.5). У цих пацієнтів одночасне застосування еритропоетичних засобів або анамнез ТГВ в анамнезі також може збільшити ризик тромбозу.
Інфаркт міокарда
Випадки інфаркту міокарда спостерігалися у пацієнтів, які отримували леналідомід, особливо у пацієнтів з відомими факторами ризику.
Порушення кровотечі
Порушення кровотечі перераховані за різними класифікаціями на основі ураженого органу: патології крові та лімфатичної системи; патології нервової системи (внутрішньочерепна кровотеча); патології дихання, грудної клітки та середостіння (епістаксис); патології шлунково -кишкового тракту (ясенна кровотеча, гемороїдальна кровотеча, ректальна кровотеча); патології нирок та сечовидільних шляхів (гематурія); травми, отруєння та процедурні ускладнення (контузія); судинні патології (екхімоз).
Алергічні реакції
Повідомлялося про випадки реакцій алергії / гіперчутливості. У літературі повідомлялося про можливу перехресну реакцію між леналідомідом та талідомідом.
Важкі шкірні реакції
Повідомлялося про випадки SSJ та NTE. Пацієнти з тяжкими висипаннями в анамнезі, пов’язаними з лікуванням талідомідом, не повинні отримувати леналідомід.
Друга первинна пухлина
* У клінічних випробуваннях на пацієнтів з мієломою, які раніше отримували леналідомід / дексаметазон, порівняно з контролем, що складався переважно з базальноклітинного або плоскоклітинного раку шкіри.
Гострий мієлоїдний лейкоз
• Множинна мієлома
У клінічних випробуваннях нещодавно діагностованої множинної мієломи спостерігалися випадки ГМЛ у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з мелфаланом, або незабаром після застосування високих доз мелфалану та АСКТ (див. Розділ 4.4). Це збільшення не спостерігалося у клінічних випробуваннях у пацієнтів з новою діагностикою множинної мієломи, які отримували леналідомід у поєднанні з низькими дозами дексаметазону, порівняно з талідомідом у комбінації з мелфаланом та преднізолоном.
• Мієлодиспластичні синдроми
Базові змінні, включаючи складні цитогенетичні аномалії та мутацію TP53, асоціюються з прогресуванням до AML у залежних від переливання крові суб’єктів з ізольованою аномалією делеції 5q (див. Розділ 4.4). Кумулятивний ризик прогресування ВМЛ, оцінений у 2 роки, становив 13,8% у пацієнтів з ізольованою аномалією делеції 5q порівняно з 17,3% у пацієнтів з ізольованою аномалією делеції 5q та однією "додатковою цитогенетичною аномалією" та 38,6% у пацієнтів зі складним каріотипом.
У "пост-хок-аналізі клінічного дослідження, проведеного з Revlimid при мієлодиспластичних синдромах, оціночна 2-річна швидкість прогресування до ГМЛ становила 27,5% у пацієнтів з IHC-p53-позитивом та 3,6% у пацієнтів з IHC-p53-позитивом. IHC- р53-негативний (р = 0,0038). У пацієнтів з IHC-р53-позитивом спостерігалася нижча швидкість прогресування ВМЛ у тих, хто досяг незалежності від трансфузійної незалежності (11,1%), порівняно з пацієнтами, які не відповіли (34,8%).
Розлади печінки
Спостерігалися такі постмаркетингові побічні реакції (частота невідома): гостра печінкова недостатність та холестаз (загрозливі для життя), токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, змішаний цитолітичний / холестатичний гепатит.
Рабдоміоліз
Спостерігалися рідкісні випадки рабдоміолізу, деякі з них при введенні леналідоміду зі статинами.
Порушення роботи щитовидної залози
Спостерігалися випадки гіпотиреозу та гіпертиреозу (див. Розділ 4.4. Розлади щитовидної залози).
Реакція на спалах пухлини та синдром пухлинного лізису
У дослідженні MCL-002 приблизно 10% пацієнтів, які отримували леналідомід, зазнали ШКФ порівняно з 0% у контрольній групі. Більшість подій сталося в 1 -му циклі, всі оцінювалися як пов'язані з лікуванням, і більшість повідомлень стосувалися 1 або 2 ступеня. ) на початковому етапі може бути в групі ризику щодо СКФ. У дослідженні MCL-002, TLS повідомлялося для одного пацієнта в кожній з двох груп лікування. У дослідженні підтримки MCL-001 приблизно 10% суб'єктів зазнали ШКФ; всі повідомлення були тяжкості 1 або 2 ступеня, і всі вони були оцінені як пов’язані з лікуванням. Більшість подій сталося у циклі 1. Не було повідомлень про TLS у дослідженні MCL-001 (див. Розділ 4.4).
Шлунково -кишкові розлади
Під час лікування леналідомідом спостерігалися перфорації шлунково -кишкового тракту, які можуть призвести до септичних ускладнень і можуть бути пов’язані зі смертельним результатом.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень. У "Додатку V .
04.9 Передозування -
Немає специфічного досвіду лікування передозування леналідоміду у пацієнтів, хоча у дослідженнях з дозозабезпеченням деякі пацієнти отримували дозу до 150 мг, а у дослідженнях з разовою дозою деякі пацієнти отримували дози до 400 мг. У цих дослідженнях токсичність, що обмежує дозу, по суті була гематологічною. У разі передозування рекомендується підтримуюча терапія.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ -
05.1 "Фармакодинамічні властивості -
Фармакотерапевтична група: інші імунодепресанти.
Код ATC: L04 AX04.
Механізм дії
Механізм дії леналідоміду включає протипухлинні, антиангіогенні, проеритропоетичні та імуномодулюючі властивості. Зокрема, леналідомід пригнічує проліферацію специфічних гемопоетичних пухлинних клітин (у тому числі ракових плазматичних клітин ММ та клітин з делецією хромосоми 5). підсилює опосередкований Т-клітинами імунітет та клітини природних кілерів (NK) та збільшує кількість клітин NKT; інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію ендотеліальних клітин та утворення мікросудин; збільшує вироблення фетального гемоглобіну гемопоетичними стовбуровими клітинами CD34 + та пригнічує вироблення моноцитами прозапальних цитокінів (наприклад, TNF-α та IL-6).
У MDS з ізольованою аномалією делеції 5q було показано, що леналідомід вибірково інгібує аномальний клон, збільшуючи апоптоз клітин Del (5q).
Леналідомід зв'язується безпосередньо з цереблоном, компонентом комплексу ферментів убіквітин-лігази кулін-RING E3, який включає білок 1, що ушкоджує дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК), (DDB1,Білок-1, що зв'язує пошкодження ДНК), кулін 4 (CUL4) та регулятор відбракування 1 (Roc1). У присутності леналідоміду цереблон зв'язується з субстратними білками Айолос та Ікарос, які є лімфоїдними факторами транскрипції, що спричиняє їх повсюдне висвітлення та подальшу деградацію, що призводить до цитотоксичних та імуномодулюючих ефектів.
Клінічна ефективність та безпека
Леналідомід оцінювали у двох дослідженнях фази III із нещодавно діагностованою множинною мієломою та у двох дослідженнях фази III щодо рецидивної рефрактерної множинної мієломи, як описано нижче.
Я І L або м щойно діагностований множинець
Леналідомід у поєднанні з дексаметазоном у пацієнтів, які не підходять для трансплантації стовбурових клітин
Ефективність та безпечність леналідоміду оцінювали у багатоцентровому рандомізованому відкритому трифазному дослідженні фази III (MM-020) у пацієнтів віком від 65 років чи старше, або у віці до 65 років, які були непридатними для трансплантації стовбурових клітин через рішення пацієнта або недоступність трансплантації стовбурових клітин з вартісних або інших причин. У дослідженні (MM-020) порівнювали леналідомід та дексаметазон (Rd), які застосовували протягом 2-х різних тривалостей лікування (наприклад, до прогресування захворювання [група Rd] або до вісімнадцяти 28-денних циклів [72 тижні, група Rd18]) з мелфаланом, преднізолоном та талідомід (МПТ) протягом дванадцяти 42-денних (72-тижневих) циклів. Пацієнти були рандомізовані (1: 1: 1) в одну з 3 груп лікування. Під час рандомізації пацієнти були стратифіковані за віком (≤ 75 років проти> 75 років), стадією (І та ІІ стадії МКС проти III стадії) та країною.
Пацієнти на групах Rd та Rd18 отримували леналідомід по 25 мг один раз на день у 1-21 день 28-денних циклів відповідно до групи протоколу. 40 мг дексаметазону вводили один раз на день у 1, 8, 15 та 22 день кожного 28-денного циклу лікування. Початкова доза та режим для Rd та Rd18 були скориговані відповідно до віку та функції нирок (див. Розділ 4.2) .Пацієнти> 75 років отримували дозу дексаметазону 20 мг один раз на день на 1, 8, 15 та 22 день кожного 28-денного дня цикл лікування Усі пацієнти під час дослідження проходили антикоагулянтну профілактику (низькомолекулярний гепарин, варфарин, гепарин, низькі дози аспірину).
Первинною кінцевою точкою ефективності у дослідженні було виживання без прогресування захворювання (Прогресування Безкоштовне виживання, PFS). Всього до дослідження було включено 1623 пацієнта: 535 пацієнтів, рандомізованих за Rd, 541 пацієнтів, рандомізованих за Rd18, та 547 пацієнтів, рандомізованих до MPT. Вихідні показники демографічних характеристик пацієнтів та захворювань були добре збалансовані у всіх трьох групах.В цілому, досліджувані мали прогресуюче захворювання: 41% із загальної популяції, що перебувала на стадії МКС, 9% мали тяжку ниркову недостатність (кліренс креатиніну [CLcr]
В оновленому аналізі PFS, PFS2 та загальної виживаності (ОС) з використанням граничної дати 3 березня 2014 р., Де середній час спостереження за усіма вижилими суб’єктами становив 45,5 місяців, результати дослідження представлені в Таблиця 5.
Таблиця 5: Узагальнення загальних даних про ефективність
АМТ = протимієломна терапія; CI = довірчий інтервал; CR = повна відповідь; d = низька доза дексаметазону; HR = коефіцієнт небезпеки; IMWG = Міжнародна робоча група з мієломи; IRAC = Незалежний комітет з вирішення питань реагування; M = мелфалан; max = максимум; min = мінімум; NS = не піддається оцінці; ОС = загальна виживаність; P = преднізолон; PFS = виживання без прогресування; PR = часткова відповідь; R = леналідомід; Rd = Rd вводиться до задокументованого прогресування захворювання; Rd18 = Rd, що вводиться протягом ≥ 18 циклів; SE = стандартна помилка; T = талідомід; VGPR = оптимальна часткова відповідь; vs = проти.
a Медіана базується на оцінці Каплана-Мейера.
b 95% ДІ щодо медіани.
c На основі моделі пропорційної небезпеки Кокса, що порівнює функції небезпеки, пов'язані із зазначеними групами лікування.
d Значення р ґрунтується на нестратифікованому логарифмічному тесті відмінностей кривих Каплана-Мейєра між зазначеними групами лікування.
e Кінцева точка дослідження (PFS2)
f Медіана є одновимірною статистикою без корекції усічення.
g Покращена оцінка судимої відповіді на етапі лікування дослідження (для визначень кожної категорії відповідей Дата обмеження даних = 24 травня 2013 р.).
h Гранична дата = 24 травня 2013 року
Леналідомід у комбінації з мелфаланом та преднізолоном з подальшою підтримуючою монотерапією пацієнти, які не мають права на трансплантацію
Безпеку та ефективність леналідоміду (МПР) оцінювали у багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому дослідженні 3-ї групи III фази (ММ-015) у пацієнтів віком 65 років і старше та із креатиніном сироватки крові 75 років) та стадії (Стадії I та II МКС проти стадії III).
У цьому дослідженні досліджувалося застосування комбінованої терапії MMR (мелфалан 0,18 мг / кг перорально в 1-4 дні повторних 28-денних циклів; преднізон 2 мг / кг перорально в 1-4 дні повторних 28-денних циклів; і леналідомід 10 мг / день перорально у 1-21 день повторних 28-денних циклів), для індукційної терапії, максимум до 9 циклів. підтримуюча монотерапія, розпочата з леналідоміду 10 мг перорально у 1-21 день повторних 28-денних циклів, до прогресування захворювання
Первинною кінцевою точкою ефективності у дослідженні була виживаність без прогресування захворювання. Загалом до дослідження було включено 459 пацієнтів: 152 пацієнти, рандомізовані до MMR + R, 153 пацієнти, рандомізовані до MMR + p та 154 пацієнти, рандомізовані до MPp + p. Демографічні та пацієнтські характеристики пацієнтів на початковому етапі були добре збалансованими у всіх трьох групах; зокрема, приблизно 50% пацієнтів, які були включені в кожну групу, мали такі характеристики: стадія III МКС та кліренс креатиніну
В "аналізі PFS, PFS2 та OS з використанням граничної дати квітня 2013 р., Для якого середній час спостереження за усіма вижилими суб'єктами становив 62,4 місяця, результати дослідження представлені в таблиці 6..
Таблиця 6: Узагальнення загальних даних про ефективність
CI = довірчий інтервал; CR = повна відповідь; HR = коефіцієнт небезпеки; M = мелфалан; NS = не піддається оцінці; ОС = загальна виживаність; р = плацебо; P = преднізолон;
PD = прогресуюче захворювання; PR = часткова відповідь; R = леналідомід; SD = стійке захворювання; VGPR = оптимальна часткова відповідь.
a Медіана базується на оцінці Каплана-Мейера.
¤ PFS2 (дослідна кінцева точка) визначався для всіх пацієнтів (ІТТ) як час від рандомізації до початку протимієломної терапії третього ряду або смерті від будь-якої причини для всіх рандомізованих пацієнтів
Підтримуючі дослідження при нещодавно діагностованій множинній мієломі
Відкрите, рандомізоване, багатоцентрове дослідження Фази III (ECOG E4A03) було проведено у 445 пацієнтів із вперше виявленою множинною мієломою; 222 пацієнти були рандомізовані у групу леналідоміду / низької дози дексаметазону, а 223 - у групу леналідоміду / стандартної дози дексаметазону. Пацієнти, рандомізовані у групі леналідоміду / стандартної дози дексаметазону, отримували леналідомід у дозі 25 мг / добу у 1–21 день кожні 28 днів плюс дексаметазон 40 мг / добу у 1–4, 9–12 та 17 день у 20 кожні 28 днів, для перших чотирьох циклів. Пацієнти, рандомізовані до групи леналідомід / низька доза дексаметазону, отримували леналідомід по 25 мг / добу у 1–21 день кожні 28 днів плюс низькі дози дексаметазону 40 мг / добу у 1, 8, 15 та 22 день кожні 28 днів . У групі леналідоміду / низької дози дексаметазону 20 пацієнтів (9,1%) зазнали щонайменше одного переривання дози порівняно з 65 пацієнтами (29,3%) у групі леналідоміду / стандартної дози дексаметазону.
У пост-хок-аналізі найнижча смертність спостерігалася у групі леналідомід / низька доза дексаметазону 6,8% (15/220), порівняно з групою леналідомід / стандартна доза дексаметазону 19,3% (43/223), у новодіагностованому множинному популяція пацієнтів з мієломою з середнім періодом спостереження 72,3 тижня.
Однак при тривалому спостереженні різниця в загальній виживаності на користь низьких доз леналідоміду / дексаметазону має тенденцію до зменшення.
Множинна мієлома принаймні однієї попередньої терапії
Ефективність та безпеку леналідоміду оцінювали у двох багатоцентрових, рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, фазах ІІІ досліджень паралельних груп (ММ-009 та ММ-010), які проводили паралельну групу (ММ-009 та ММ-010) у комбінації з дексаметазоном проти монотерапії дексаметазоном у пацієнтів, які раніше отримували лікування множинна мієлома. З 353 пацієнтів, включених до досліджень ММ-009 та ММ-010, які отримували леналідомід / дексаметазон, 45,6% були віком 65 років і старше. З 704 пацієнтів, оцінених у дослідженнях ММ-009 та ММ-010, 44,6% були 65 років і старше.
В обох дослідженнях пацієнти у групі леналідоміду / дексаметазону (лен / дез) отримували леналідомід у дозі 25 мг перорально один раз на день у 1–21 день та ідентичну капсулу плацебо один раз на день. 22–28 днів кожного 28-денного циклу. група плацебо / дексаметазону (плацебо / дез) приймала по 1 капсулі плацебо в 1–28 дні кожного 28-денного циклу. Пацієнти в обох групах приймали по 40 мг дексаметазону перорально один раз на день у 1-4 дні, 9-12 та
Від 17 до 20 кожного 28-денного циклу протягом перших 4 циклів терапії. Після перших 4 курсів терапії дозу дексаметазону зменшували до 40 мг перорально один раз на день у 1-4 дні кожного 28-денного циклу.В обох дослідженнях лікування повинно було тривати до прогресування захворювання В обох дослідженнях було дозволено коригувати дозу на основі клінічних та лабораторних даних.
Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях був час до прогресування захворювання (TTP, час до прогресування). Загалом у дослідженні MM-009 було оцінено 353 пацієнта: 177 у групі леналідоміду / дексаметазону та 176 у групі плацебо / дексаметазону. Всього в дослідженні MM-010 оцінювали 351 пацієнта: 176 у групі леналідоміду / дексаметазону та 175 у групі плацебо / дексаметазону.
В обох дослідженнях групи леналідоміду / дексаметазону та плацебо / дексаметазону мали порівнянні початкові демографічні та пов'язані з хворобою характеристики. Середній вік обох популяцій пацієнтів становив 63 роки, з порівнянним співвідношенням між пацієнтами чоловічої та жіночої статі.Східна кооперативна онкологічна група), і кількість, і тип попередньої терапії були порівнянними в обох групах.
Аналізи проміжний Заздалегідь заплановані для обох досліджень показали, що комбінована терапія леналідомідом / дексаметазоном показала статистично значуще поліпшення (p
Розширений аналіз ефективності подальшого спостереження проводився із середньою тривалістю 130,7 тижнів.
У цьому об'єднаному розширеному аналізі спостереження середня TTP становила 60,1 тижня (95% ДІ: 44,3, 73,1) у пацієнтів, які отримували леналідомід / дексаметазон (N = 353), у порівнянні з медіаною 20, 1 тижня (95% ДІ: 17.7, 20.3) у пацієнтів, які отримували плацебо / дексаметазон (N = 351). Середня виживаність без прогресування захворювання становила 48,1 тижня (95% ДІ: 36,4, 62,1) у пацієнтів, які отримували леналідомід / дексаметазон, у порівнянні з середнім часом у 20,0 тижнів (95% ДІ: 16, 1, 20,1) у пацієнтів, які отримували плацебо / дексаметазон . Середня тривалість лікування становила 44,0 тижнів (хв: 0,1, максимум: 254,9) для леналідоміду / дексаметазону та 23,1 тижня (мінімум: 0,3, максимум: 238,1) для плацебо / дексаметазону. В обох дослідженнях повні показники відповіді (CR, повна відповідь), часткова відповідь (PR, часткова відповідь) та загальна відповідь (CR + PR) у групі леналідоміду / дексаметазону залишалася значно вищою, ніж у групі дексаметазону / плацебо. Середня загальна виживаність у розширеному подальшому аналізі спільних досліджень становить 164,3 тижня (95% ДІ: 145,1, 192,6) у пацієнтів, які отримували леналідомід / дексаметазон, порівняно зі 136,4 тижня (95% ДІ: 113,1, 161,7) у пацієнтів, які отримували лікування плацебо / дексаметазон. Незважаючи на те, що 170 із 351 пацієнтів, рандомізованих на лікування плацебо / дексаметазоном, отримували терапію леналідомідом після прогресування захворювання або після сліпоти, загальний аналіз загальної виживаності продемонстрував статистично значущу перевагу виживання для групи леналідоміду / дексаметазону порівняно з плацебо. / група дексаметазону (коефіцієнт небезпеки = 0,833, 95% ДІ = [0,687, 1,009], р = 0,045).
Таблиця 7: Резюме результатів аналізу ефективності на граничну дату для розширеного спостереження-Спільні дослідження ММ-009 та ММ-010 (відповідні граничні дати: 23 липня 2008 р. Та 2 березня 2008 р.)
а: Двосторонній одномірний аналіз, що порівнює криві виживання між групами лікування. b: двосторонній тест хі-квадрата з виправленням безперервності.
Мієлодиспластичні синдроми
Ефективність та безпеку леналідоміду оцінювали у пацієнтів із трансфузійно-залежною анемією через мієлодиспластичні синдроми з низьким або проміжним-1 ризиком, пов’язані з цитогенетичною аномалією делеції 5q, з іншими цитогенетичними аномаліями або без них, у двох основних дослідженнях. Фаза III, багатоцентрова , рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване пероральне застосування леналідоміду з 3-ма групами (10 мг та 5 мг) у порівнянні з дослідженням плацебо (MDS-004); леналідомід (10 мг) (MDS-003).
Наведені нижче результати представляють популяцію, яка має намір лікувати, вивчену в MDS-003 та MDS-004; результати для субпопуляції з поодиноким видаленням 5q показані окремо (див. розділ 4.1 щодо затвердженого показання).
У дослідженні MDS-004, в якому 205 пацієнтів були однаково рандомізовані для лікування леналідомідом у дозі 10 мг, 5 мг або плацебо, первинний аналіз ефективності полягав у порівнянні показників відповіді на незалежність від переливання крові у групах з 10 мг леналідоміду та 5 мг у порівнянні з плацебо. у пацієнтів, які не виявили хоча б легкої еритроїдної реакції через 16 тижнів, лікування припинили. пацієнти, які мали ознаки принаймні легка еритроїдна відповідь може продовжувати терапію до рецидиву еритроїду, прогресування захворювання або неприпустимої токсичності. Після 16 тижнів лікування їм було дозволено перейти з плацебо на 5 мг леналідоміду або продовжити лікування леналідомідом у вищій дозі (від 5 до 10 мг).
У дослідженні MDS-003, в якому 148 пацієнтів лікувалися леналідомідом у дозі 10 мг, первинний аналіз ефективності полягав у оцінці ефективності лікування леналідомідом у досягненні кровотворення у пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами з низьким або проміжним ризиком- 1.
Таблиця 8: Резюме результатів ефективності-MDS-004 (подвійна сліпа фаза) та MDS-003, популяція, яка має намір лікувати
† Пацієнти, які отримували 10 мг леналідоміду на 21-му циклі 28 днів
† † Суб’єкти, які отримували 5 мг леналідоміду 28 числа 28-денного циклу
* Більшість пацієнтів у групі плацебо припинили подвійне сліпе лікування через відсутність ефективності після 16 тижнів лікування, до вступу у відкриту фазу
#Пов'язано з підвищенням Hgb ≥ 1 г / дл
∞ Не досягнуто (медіана не досягнута)
У дослідженні MDS-004 значно більша частка пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами досягла первинної кінцевої точки незалежності від переливання (> 182 дні) з 10 мг леналідоміду порівняно з плацебо (55,1% проти 6,0%) серед 47 пацієнтів з цитогенетичними аномаліями .
Del (5q), виділений та оброблений 10 мг леналідоміду, 27 пацієнтів (57,4%) досягли незалежності від переливання еритроцитів.
Середній час до незалежності від переливання крові на групі прийому 10 мг леналідоміду становив 4,6 тижня. Середня тривалість незалежності від переливання не була досягнута ні в одній із груп лікування, але очікується, що вона перевищить 2 роки для пацієнтів, які отримували леналідомід. гемоглобін (Hgb) від вихідного рівня в групі 10 мг становив 6,4 г / дл.
Додаткові кінцеві результати дослідження включали цитогенетичну відповідь (великі та незначні цитогенетичні реакції спостерігалися у 30,0% та 24,0% пацієнтів у групі прийому 10 мг відповідно), оцінку якості життя (HRQoL), пов'язану зі здоров'ям, та прогресування гострого мієлоїдного лейкозу. Результати цитогенетичної відповіді та HRQoL відповідали результатам первинної кінцевої точки та на користь лікування леналідомідом у порівнянні з плацебо.
У дослідженні MDS-003 високий відсоток пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами досяг незалежності від переливання (> 182 дні) з 10 мг леналідоміду (58,1%). Середній час до незалежності від переливання крові становив 4,1 тижня. Середня тривалість трансфузійної незалежності становила 114,4 тижня. Середнє збільшення гемоглобіну (Hgb) становило 5,6 г / дл.
Великі та незначні цитогенетичні реакції спостерігалися відповідно у 40,9% та 30,7% обстежених.
Великий відсоток суб’єктів, зарахованих на MDS-003 (72,9%) та MDS-004 (52,7%), раніше отримували препарати, що стимулюють еритропоез.
Мантійно -клітинна лімфома
Ефективність та безпеку леналідоміду у пацієнтів з мантійно -клітинною лімфомою оцінювали у багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні Фази II порівняно з вибором дослідником монотерапії у пацієнтів, які не піддавались останньому режиму лікування або мали від одного до трьох рецидивів ( Дослідження MCL-002).
Були зараховані пацієнти віком від 18 років з гістологічно підтвердженою лімфомою клітин мантії та вимірною хворобою на КТ. Пацієнти повинні були пройти адекватне попереднє лікування принаймні одним попереднім режимом комбінованої хіміотерапії. Крім того, пацієнти не мали права на інтенсивну хіміотерапію та / або трансплантацію під час включення у дослідження. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2: 1 до леналідоміду або контрольної групи. Вибір методу дослідження слідчим був вирішений раніше. Рандомізації та складався з монотерапії хлорамбуцилом, цитарабін, ритуксимаб, флударабін або гемцитабін.
Леналідомід вводили перорально у дозі 25 мг один раз на день протягом перших 21 дня (G1-G21) повторюваних 28-денних циклів до прогресування або неприйнятної токсичності. Пацієнти з помірною нирковою недостатністю мали отримувати меншу початкову дозу леналідоміду (10 мг на день) за такою ж схемою.
Вихідні демографічні показники були порівнянними між групами леналідоміду та контролем. Середній вік обох груп пацієнтів становив 68,5 років із порівнянним співвідношенням пацієнтів чоловічої та жіночої статі. І статус ефективності ЕКОГ, і кількість попередніх терапій були порівнянними в обох групах.
Первинною кінцевою точкою ефективності в MCL-002 було виживання без прогресування захворювання (PFS).
Результати ефективності для популяції «Намір лікувати» (ITT) були оцінені Незалежною оглядовою комісією (Незалежний оглядовий комітет, IRC) і представлені в таблиці нижче.
Таблиця 9: Резюме результатів ефективності-дослідження MCL-002, популяція, яка має намір лікувати
CI = довірчий інтервал; CRR = повний коефіцієнт відповіді; CR = повна відповідь; CRu = повна відповідь не підтверджена; DMC = комітет з моніторингу даних; ITT = намір лікувати; HR = коефіцієнт небезпеки; КМ = Каплан-Мейєр; MIPI = Міжнародний прогностичний індекс мантійно -клітинної лімфоми; NP = не має значення; ORR = загальний коефіцієнт відповіді; PD = прогресуюче захворювання; PFS = виживання без прогресування; PR = часткова відповідь; SCT = трансплантація стовбурових клітин; SD = стійке захворювання; SE = стандартна помилка.
a Медіана базується на оцінці КМ.
b Діапазон був розрахований як 95% ДІ щодо середнього часу виживання.
e Середнє значення та медіана є одновимірними статистичними даними без корекції усічення.
d Змінні стратифікації включали час від діагностики до першої дози (
e Послідовне тестування ґрунтувалося на середньозваженому вимірі статистики тестування рангового журналу, використовуючи нестратифікований тест рангового журналу для збільшення розміру вибірки та нестратифікований тест рангового журналу з первинного аналізу. Вагові коефіцієнти ґрунтуються на подіях, що спостерігалися на дату третього засідання УЗО, і на основі різниці між спостережуваними подіями та подіями, очікуваними під час первинного аналізу.
Представлені пов'язані послідовні ЧСС та відповідні 95% ДІ.
У дослідженні MCL-002 серед популяції ІТТ спостерігалося загальне очевидне збільшення смертності протягом 20 тижнів у групі леналідоміду, 22/170 (13%), порівняно з 6/84 (7%) у контрольній групі. У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням відповідні цифри становили 16/81 (20%) та 2/28 (7%) (див. Розділ 4.4).
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень з Revlimid у всіх підгрупах педіатричної популяції щодо множинної мієломи, мієлодиспластичних синдромів та лімфоми клітин мантії (див. Розділ 4.2 для інформації про «застосування у дітей»).
05.2 "Фармакокінетичні властивості -
Леналідомід має асиметричний атом вуглецю; тому її молекула існує в оптично активних формах S (-) і R (+). Леналідомід виробляється у вигляді рацемічної суміші. Леналідомід, як правило, більш розчинний в органічних розчинниках, але проявляє максимальну розчинність у 0,1N розчині HCl.
Поглинання
Леналідомід швидко всмоктується після перорального прийому у здорових добровольців натщесерце, досягаючи максимальних концентрацій у плазмі крові через 0,5-2 години після прийому. У пацієнтів та у здорових добровольців максимальна концентрація (Cmax) та l "площа під кривою концентрація-час ( AUC) збільшуються пропорційно зі збільшенням дози.Повторні дози не спричиняють значного накопичення препарату.У плазмі відносна концентрація S- та R-енантіомерів леналідоміду становить приблизно 56% та 44% відповідно.
Одночасне вживання висококалорійної їжі з високим вмістом жиру у здорових добровольців зменшує ступінь всмоктування, що призводить до зменшення приблизно на 20% площі нижче AUC та зменшення Cmax у плазмі крові на 50%. Однак у ключових дослідженнях реєстрації множинної мієломи та мієлодиспластичних синдромів, де було встановлено безпеку та ефективність леналідоміду, препарат вводили без урахування споживання їжі. Тому леналідомід можна вводити з їжею або без їжі.
Популяційний фармакокінетичний аналіз показує, що швидкість всмоктування перорального леналідоміду однакова серед пацієнтів з множинною мієломою, пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом та пацієнтів з мантійно -клітинною лімфомою.
Розповсюдження
В пробірці, Леналідомід, мічений 14С, погано зв’язується з білками плазми крові, середнє значення 23% та 29% відповідно у пацієнтів із множинною мієломою та у здорових добровольців.
Леналідомід присутній у спермі (
Біотрансформація та елімінація
Проведені результати досліджень метаболізму людини в пробірці вказують на те, що леналідомід не метаболізується ферментами цитохрому Р450, що свідчить про те, що введення леналідоміду разом із лікарськими засобами, що пригнічують ферменти цитохрому Р450, малоймовірно спричинятиме метаболічні лікарські взаємодії у людей. в пробірці вказують, що леналідомід не має інгібуючого впливу на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A або UGT1A1. Тому навряд чи леналідомід спричинить клінічно значущі лікарські взаємодії при одночасному застосуванні з субстратами цих ферментів.
Освіта в пробірці вказують на те, що леналідомід не є субстратом білків резистентності до раку молочної залози людини (BCRP), транспортерів протеїнів із багаторазовою стійкістю (MRP) MRP1, MRP2 або MRP3, транспортерів органічних аніонів (OAT) OAT1 та OAT3, поліпептидних органічних аніонних транспортерів (OATP) OATP1B1, органічних катіонні транспортери (OCT) OCT1 та OCT2, білок екструзії ліків та токсинів (MATE) MATE1 та нові транспортери органічних катіонів (OCTN) OCTN1 та OCTN2.
Освіта в пробірці вказують, що леналідомід не має інгібуючого впливу на насос для експорту жовчної солі людини (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 та OCT2.
Більшість леналідоміду виводиться із сечею. Внесок ниркової екскреції у загальний кліренс у пацієнтів із нормальною функцією нирок становив 90%, тоді як 4% леналідоміду виводився з калом.
Леналідомід погано метаболізується, тому 82% дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. На гідрокси-леналідомід та N-ацетил-леналідомід припадає 4,59% та 1,83% виведеної дози відповідно. Нирковий кліренс леналідоміду перевищує швидкість клубочкової фільтрації, тому принаймні певною мірою він активно секретується.
У дозах від 5 до 25 мг / добу період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 3 години у здорових добровольців і коливається від 3 до 5 годин у пацієнтів з множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом або мантійно-клітинною лімфомою.
Пацієнти літнього віку
Специфічних клінічних досліджень для оцінки фармакокінетики леналідоміду у пацієнтів літнього віку не проводилося. Популяційний фармакокінетичний аналіз включав пацієнтів віком від 39 до 85 років і показав, що вік не впливає на кліренс (концентрацію в плазмі крові) леналідоміду. Оскільки у літніх пацієнтів частіше спостерігається зниження функції нирок, рекомендується дотримуватися обережності при підборі дози та в якості запобіжного заходу рекомендується моніторинг функції нирок.
Ниркова недостатність
Фармакокінетику леналідоміду вивчали у пацієнтів з нирковою недостатністю, спричиненою незлоякісними захворюваннями. У цьому дослідженні для класифікації ниркової функції були використані два методи: кліренс креатиніну в сечі, виміряний протягом 24 годин, та кліренс креатиніну, оцінений за формулою Коккрофта-Голта. приблизно 3,5 години у пацієнтів з кліренсом креатиніну> 50 мл / хв до більше 9 годин у пацієнтів з порушенням функції нирок
Печінкова недостатність
Популяційний фармакокінетичний аналіз включав пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (N = 16, загальний білірубін> 1 до ≤ 1,5 x верхня межа норми) або AST> ULN) і показує, що «легка печінкова недостатність не впливає на кліренс (концентрація у плазмі крові) леналідоміду Дані щодо пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю відсутні.
Інші внутрішні фактори
Фармакокінетичний аналіз населення показує, що маса тіла (33-135 кг), стать, раса та тип гематологічного злоякісного утворення (ММ, МДС чи МКЛ) не мають клінічно значущого впливу на кліренс леналідоміду у дорослих пацієнтів.
05.3 Доклінічні дані про безпеку -
Було проведено дослідження розвитку ембріона та плоду на мавпах, які отримували леналідомід у дозах від 0,5 до 4 мг / кг / добу. Результати цього дослідження показали, що леналідомід викликає зовнішні вади розвитку, включаючи непатентовану анальну отвір і вади верхніх і нижніх кінцівок (частини кінцівок, які вигнуті, укорочені, неправильно сформовані, деформовані та / або відсутні, оліго та / або полідактилія) у нащадках самок мавп, які отримали препарат під час вагітності.
Різні вісцеральні ефекти також спостерігалися у окремих плодів (зміна кольору, червоні вогнища в різних органах, невелика безбарвна маса над атріовентрикулярним клапаном, невеликий жовчний міхур, неправильна форма діафрагми).
Леналідомід виявляє потенційний ризик гострої токсичності; у гризунів мінімальні летальні дози після перорального введення становили> 2000 мг / кг / добу. Повторне пероральне введення 75, 150 і 300 мг / кг / день протягом 26 тижнів призводило до оборотного збільшення мінералізації ниркових мисок у щурів, переважно самок, у всіх рівнях доз, пов'язаних з лікуванням. Рівень відсутніх побічних ефектів (NOAEL, не спостерігається рівень побічних ефектів) вважалося меншим ніж 75 мг / кг / день і приблизно в 25 разів перевищує добову експозицію на людину на основі значень AUC. У мавп багаторазове пероральне введення 4 та 6 мг / кг / день протягом періодів до 20 тижнів спричиняло значну смертність та токсичність (помітна втрата ваги, зменшення кількості лейкоцитів, кількість еритроцитів та тромбоцитів, крововиливи в декількох органах, запалення шлунково -кишкового тракту, атрофія лімфатичної тканини та кісткового мозку). Також у мавп повторне пероральне введення 1 та 2 мг / кг / добу протягом періоду до 1 року спричинило оборотні зміни клітинності кісткового мозку, незначне зменшення співвідношення мієло-еритроїдних клітин та атрофію тимусу. На основі порівняння AUC спостерігалося незначне зниження кількості лейкоцитів до 1 мг / кг / добу, що відповідає приблизно тій же дозі у людей.
Проведено дослідження мутагенності в пробірці (бактеріальна мутація, лімфоцити людини, мишача лімфома, трансформація в ембріональні клітини сирійського хом'яка) та в природних умовах (мікроядерний тест на щурі) не виявив жодних ефектів, пов'язаних з ліками, ні на рівні генів, ні на рівні хромосом. Дослідження канцерогенності з леналідомідом не проводилися.
Токсичність для розвитку раніше була вивчена у кроликів. У цих дослідженнях кроликам внутрішньо давали 3, 10 та 20 мг / кг / день леналідоміду. Відсутність проміжної частки легені спостерігалася у дозах 10 та 20 мг / кг / добу з кореляцією з дозою, а ектопічна нирка - у дозі 20 мг / кг / добу. Хоча ці стани спостерігалися при дозі 20 мг / кг / день. токсичні для матері дози, вони можуть бути пов'язані з прямим ефектом. У дозах 10 і 20 мг / кг / день також спостерігалися зміни у м'яких тканинах та скелеті у плодів.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
06.1 допоміжні речовини -
Вміст капсули
Безводна лактоза
Мікрокристалічна целюлоза
Кроскармелоза натрію
Стеарат магнію
Оболонка капсули
Желе
Діоксид титану (E171)
Індигокармін (E132)
Жовтий оксид заліза (E172)
Чорнило формулювання
Шелак
Пропіленгліколь
Чорний оксид заліза (E172)
Гідроксид калію
06.2 Несумісність "-
Не актуально.
06.3 Строк дії "-
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання -
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки -
Полівінілхлорид (ПВХ) / поліхлортрифторетилен (PCTFE) / блістер з алюмінієвої фольги, що містить 7 твердих капсул.
Упаковка з 21 капсулою.
06.6 Інструкції з використання та поводження -
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК "РОЗРОБНИЦТВА"
Celgene Europe Limited
1 Лонгволк -роуд
Парк Стоклі
Аксбридж
UB11 1DB
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/07/391/002
038016022
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛА -
Дата першого дозволу: 14 червня 2007 року
Дата останнього оновлення: 14 червня 2012 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ -
D.CCE вересень 2016 р
11.0 ДЛЯ РАДІОфармацевтичних препаратів, ПОВНІ ДАННІ ДОЗИМЕТРІЇ ВНУТРІШНІХ РАДІАЦІЙ -
12.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ДОДАТКИХ ДЕТАЛЬНИХ ІНСТРУКЦІЙ З ДОПОМОЖНОЇ ПІДГОТОВКИ І КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ -
