Діючі речовини: силденафіл
Revatio 20 мг таблетки, вкриті оболонкою
Пакети Revatio доступні для розмірів упаковок:- Revatio 20 мг таблетки, вкриті оболонкою
- Revatio 0,8 мг / мл розчин для ін’єкцій
- Revatio 10 мг / мл порошку для пероральної суспензії
Чому використовується Revatio? Для чого це?
Revatio містить діючу речовину силденафіл, яка належить до класу лікарських засобів, які називаються інгібіторами фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5).
Revatio знижує артеріальний тиск у кровоносних судинах легенів шляхом розширення кровоносних судин у легенях. Revatio використовується для лікування дорослих та дітей та підлітків у віці від 1 до 17 років з високим тиском у судинах легенів (легенева артеріальна гіпертензія).
Протипоказання Коли Revatio не слід використовувати
Не приймайте Revatio:
- якщо у вас алергія на силденафіл або будь -який інший інгредієнт цього препарату
- якщо ви приймаєте ліки, що містять нітрати, або якщо ви приймаєте речовини, що виділяють оксид азоту, такі як амілатрат («попперс»). Ці ліки часто використовуються для купірування нападів болю в грудях (або «стенокардії»). Revatio може спричинити значне посилення ефектів цих ліків. Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте будь -яке з цих ліків. Якщо ви не впевнені, зверніться до лікаря або фармацевта
- якщо ви приймаєте ріоцигуат. Цей лікарський засіб використовується для лікування "легеневої артеріальної гіпертензії (тобто високого кров'яного тиску в легенях) та хронічної тромбоемболічної легеневої гіпертензії (тобто високого кров'яного тиску в легенях, що є наслідком утворення тромбів). Інгібітори ФДЕ5 сподобалися, вони збільшують ефект цього препарату, що знижує артеріальний тиск. Якщо ви приймаєте ріоцигуат або не впевнені, повідомте свого лікаря.
- якщо ви нещодавно перенесли інсульт, інфаркт або у вас були важкі захворювання печінки або дуже низький кров'яний тиск (<90/50 мм рт. ст.).
- якщо ви приймаєте ліки для лікування грибкових інфекцій, такі як кетоконазол або ітраконазол або ліки, що містять ритонавір (для ВІЛ).
- якщо у вас коли-небудь траплялася втрата зору через проблему з припливом крові до нерва в оці, що називається неартеріальною передньою ішемічною нейропатією зорового нерва (NAION).
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати перед прийомом Реваціо
Перед прийомом Реваціо поговоріть зі своїм лікарем, якщо:
- хвороба виникає через обструкцію або звуження легеневої вени, а не «артерії».
- мають серйозні проблеми з серцем.
- у вас проблеми з серцевим шлуночком
- мають високий кров'яний тиск у судинах легенів.
- мають низький кров'яний тиск у стані спокою.
- Ви втрачаєте велику кількість рідини в організмі (зневоднення), що може статися, коли ви сильно потієте або коли ви не вживаєте достатню кількість рідини. Це може статися, якщо ви страждаєте від лихоманки, блювоти або діареї.
- мають рідкісне спадкове захворювання очей (пігментний ретиніт).
- мають «аномалію еритроцитів (серповидноклітинна анемія), пухлину клітин крові (лейкоз), пухлину кісткового мозку (множинна мієлома) або будь -яке захворювання або деформацію пеніса.
- у вас зараз виразка шлунка, кровотеча (наприклад, гемофілія) або проблеми з носовою кровотечею.
- ви приймаєте ліки від еректильної дисфункції.
При застосуванні для лікування еректильної дисфункції (ЕД) з інгібіторами ФДЕ5, включаючи силденафіл, повідомлялося про такі побічні ефекти зору, частота яких невідома: часткове, раптове, тимчасове або постійне зниження або втрата зору на одне або обидва ока .
Якщо ви відчуваєте раптове зниження або втрату зору, припиніть прийом Реваціо та негайно зверніться до лікаря.
Повідомлялося про тривалу, а іноді і болючу ерекцію у чоловіків після прийому силденфілу.
Особливі запобіжні заходи для пацієнтів з проблемами нирок або печінки
Якщо у вас є проблеми з нирками або печінкою, вам слід повідомити про це лікаря, оскільки може знадобитися коригування дози.
Діти
Revatio не слід давати дітям до 1 року.
Взаємодії Які ліки або продукти харчування можуть змінити ефект Revatio
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
- Ліки, що містять нітрати або речовини, що виділяють оксид азоту, такі як амілатрат («попперс»). Ці ліки часто використовуються для полегшення нападів стенокардії або «болю в грудях» (див. Розділ 2. Що потрібно знати, перш ніж приймати Revatio).
- Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви вже приймаєте ріоцигуат.
- Лікування легеневої артеріальної гіпертензії (наприклад, бозентан, ілопрост) зверніться за порадою до лікаря або фармацевта, перш ніж приймати Revatio.
- Ліки, що містять звіробій (фітотерапія), рифампіцин (використовується для лікування бактеріальних інфекцій), карбамазепін, фенітоїн та фенобарбітал (також застосовується при епілепсії).
- Ліки, що пригнічують згортання крові (наприклад, варфарин), навіть якщо побічних ефектів не виявлено.
- Ліки, що містять еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин (це антибіотики, що використовуються для лікування деяких бактеріальних інфекцій), саквінавір (для ВІЛ) або нефазодон (для депресії), оскільки може знадобитися корекція дози.
- Терапія альфа-адреноблокатором (наприклад, доксазозин) для лікування високого кров'яного тиску або проблем з простатою, оскільки поєднання двох ліків може викликати симптоми, що призводять до зниження артеріального тиску (наприклад, запаморочення, запаморочення).
Попередження Важливо знати, що:
Revatio з їжею та напоями
Не слід пити сік грейпфрута під час лікування Revatio.
Вагітність та годування груддю
Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте завагітніти, зверніться за порадою до лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат.
Реваціо не слід приймати під час вагітності, якщо це не є абсолютно необхідним. Revatio не слід давати жінкам репродуктивного віку, якщо вони не використовують адекватні методи контрацепції.
Припиняйте грудне вигодовування, коли починаєте лікування препаратом Реваціо.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Revatio може викликати запаморочення та вплинути на зір. Перш ніж керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, вам потрібно знати, як ви реагуєте на цей препарат.
Revatio містить лактозу
Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей препарат.
Доза, спосіб та час введення Як використовувати Revatio: дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Для дорослих рекомендована доза становить 20 мг тричі на день (з перервою 6-8 годин) з їжею або без неї.
Застосування у дітей та підлітків
Для дітей та підлітків віком від 1 до 17 років рекомендована доза становить 10 мг тричі на день для дітей та підлітків ≤ 20 кг або 20 мг тричі на день для дітей та підлітків> 20 кг, які слід приймати з їжею або без неї . Вищі дози не слід застосовувати дітям. Цей препарат слід застосовувати лише у разі введення 20 мг тричі на день. Інші лікарські форми можуть бути більш прийнятними для введення пацієнтам з масою тіла ≤ 20 кг та іншим молодим пацієнтам, які не можуть ковтати таблетки.
Якщо ви забули прийняти Реваціо
Якщо Ви забули прийняти Реваціо, прийміть пропущену дозу, як тільки Ви пам’ятаєте, а потім продовжуйте прийом ліків у звичайний час. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
Якщо Ви припините прийом Реваціо
Раптове припинення лікування препаратом Реватіо може погіршити ваші симптоми. Не припиняйте прийом Реваціо, якщо вам не скаже ваш лікар. Ваш лікар може наказати вам зменшити дозу протягом кількох днів до повного припинення лікування..
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Revatio
Не слід приймати більше ліків, ніж вам призначив лікар.
Якщо ви приймаєте більше ліків, ніж призначено, негайно зверніться до лікаря. Прийом більшої кількості препарату Реваціо, ніж слід, може збільшити ризик відомих побічних ефектів.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Revatio
Як і всі ліки, Revatio може мати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Якщо у Вас виникли будь -які з наведених нижче побічних ефектів, Вам слід припинити прийом Реваціо та негайно звернутися до лікаря:
- якщо ви відчуваєте раптове зниження або втрату зору (частота невідома)
- якщо у вас ерекція, яка триває безперервно більше 4 годин. Повідомлялося про тривалу, а іноді і болючу ерекцію при застосуванні силденафілу з невідомою частотою.
Дорослі
Дуже часто повідомлялося про побічні ефекти (можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 осіб): головний біль, почервоніння обличчя, порушення травлення, діарея та біль у руках або ногах.
Побічні ефекти, про які зазвичай повідомляється (можуть виникнути до 1 з 10 осіб), включають: підшкірні інфекції, симптоми грипу, синусит, зменшення кількості еритроцитів (анемія), затримку рідини, порушення сну, тривогу, головний біль, тремор, відчуття уколу, печіння відчуття, зниження відчуття дотику, кровотеча в задній частині ока, вплив на зір, помутніння зору та чутливість до світла, вплив на сприйняття кольору, подразнення очей, запалення / почервоніння очей, запаморочення, бронхіт, кровотеча з носа, збільшення виділень з носа , кашель, закладений ніс, запалення шлунка, гастроентерит, печія, геморой, здуття живота, сухість у роті, випадання волосся, почервоніння шкіри, нічна пітливість, м’язові болі, біль у спині та підвищення температури тіла.
Нерідко повідомлялося про побічні ефекти (можуть виникнути до 1 на 100 осіб): зниження гостроти зору, подвійне бачення, ненормальні відчуття в оці, кровотеча з пеніса, кров у спермі та / або сечі та надмірний розвиток чоловічих грудей.
Також повідомлялося про висип, "раптове зниження або втрату слуху" та зниження артеріального тиску, частота яких невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними).
Діти та підлітки
Часто повідомлялося про такі серйозні побічні явища (які можуть виникнути у 1 з 10 осіб): пневмонія, серцева недостатність, правою серцевою недостатністю, серцевий шок, високий кров’яний тиск у легенях, біль у грудях, непритомність, респіраторна інфекція, бронхіт , вірусна інфекція шлунка та кишечника, інфекція сечовивідних шляхів та карієс зубів.
Наступні серйозні побічні явища вважалися пов'язаними з лікуванням і повідомлялися нечасто (можуть зачіпати до 1 з 100 осіб): алергічні реакції (такі як висип на шкірі, набряк обличчя, губ та язика, хрипи, утруднене дихання або ковтання), судоми , нерегулярне серцебиття, порушення слуху, задишка, запалення травної системи, хрипи через проблеми з диханням.
Дуже часто повідомлялося про побічні ефекти (можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 осіб): головний біль, блювота, інфекція горла, лихоманка, діарея, грип та кровотеча з носа.
Часто повідомлялося про побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб): нудота, підвищена ерекція, пневмонія та нежить.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо через національну систему звітності. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього препарату.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці, після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.
Не зберігати при температурі вище 30 ° C. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Інша інформація
Що містить Revatio
- Діюча речовина - силденафіл. Кожна таблетка містить 20 мг силденафілу (у вигляді цитрату).
- Допоміжними речовинами є:
Внутрішня частина: мікрокристалічна целюлоза, кальцій гідрофосфат (безводний), кроскармеллоза натрію, магнію стеарат. Покриття: гіпромелоза, діоксид титану (E171), моногідрат лактози, триацетат гліцерину.
Як виглядає Revatio та вміст упаковки
Таблетки Revatio мають білу форму, вкриту плівковою оболонкою, і мають круглу форму. Таблетки мають маркування "PFIZER" з одного боку та "RVT 20" з іншого.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
REVATIO 20 МГ таблетки, покриті плівкою
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мг силденафілу (у формі цитрату).
Допоміжні речовини (і) з відомим ефектом
Кожна таблетка також містить 0,7 мг лактози.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Білі, круглі та двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з тисненням "PFIZER" з одного боку та "RVT 20" з іншого.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Дорослі
Лікування дорослих пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією ІІ та ІІІ класів ВООЗ для поліпшення фізичних навантажень Ефективність продемонстрована при первинній легеневій гіпертензії та легеневій гіпертензії, пов’язаній із захворюваннями тканин.
Педіатричне населення
Лікування педіатричних пацієнтів віком 1-17 років з легеневою артеріальною гіпертензією. Ефективність з точки зору поліпшення фізичних навантажень або легеневої гемодинаміки була продемонстрована при первинній легеневій гіпертензії та легеневій гіпертензії, пов’язаній із вродженою вадою серця (див. Розділ 5.1).
04.2 Дозування та спосіб введення
Лікування повинен розпочинати і контролювати тільки лікар, який має досвід лікування легеневої артеріальної гіпертензії.
Дозування
Дорослі
Рекомендована доза становить 20 мг тричі на день (TID). Пацієнтам, які забули прийняти Реваціо, лікарі повинні порадити прийняти дозу якомога швидше, а потім продовжити нормальну дозу. Пацієнтам не слід приймати подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
Педіатричне населення (від 1 до 17 років)
Для дітей віком від 1 до 17 років рекомендована доза для пацієнтів ≤ 20 кг становить 10 мг тричі на день, а для пацієнтів> 20 кг-20 мг тричі на день. У педіатричних пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (Легенева артеріальна гіпертензія, Не слід застосовувати дози, вищі за рекомендовані (див. Також розділи 4.4 та 5.1). Таблетки по 20 мг не слід застосовувати у випадках, коли 10 мг слід вводити тричі на день (ІПП) молодшим пацієнтам. Інші лікарські форми доступні для введення пацієнтам вагою ≤ 20 кг та іншим молодим пацієнтам, які не можуть ковтати таблетки.
Пацієнти, які отримують інші ліки
Загалом, будь-яке коригування дози слід проводити лише після «ретельної оцінки співвідношення користь-ризик. При призначенні силденафілу пацієнтам, які вже проходять курс лікування інгібіторами препарату, слід враховувати зниження дози до 20 мг. CYP3A4, наприклад, еритроміцин або саквінавір. При одночасному застосуванні з більш потужними інгібіторами CYP3A4, такими як кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон, рекомендується зменшити дозу до 20 мг один раз на день. При одночасному застосуванні силденафілу з індукторами CYP3A4 може знадобитися коригування дози (див. Розділ 4.5).
Особливі популяції
Літні люди (≥ 65 років)
Корекція дози не потрібна пацієнтам літнього віку. Клінічна ефективність, виміряна шляхом пройденої відстані за 6 хвилин, може бути нижчою у пацієнтів літнього віку.
Порушення функції нирок
У пацієнтів з порушенням функції нирок, у тому числі з тяжкими порушеннями (кліренс креатиніну
Порушення функції печінки
У пацієнтів з печінковою недостатністю (класи А та В за Чайлдом-П’ю) коригування початкової дози не потрібне. Зниження дози до 20 мг двічі на день слід розглядати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик-користь, якщо терапія погано переноситься.
Revatio протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю) (див. Розділ 4.3).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність Revatio у дітей віком до 1 року не встановлені.
Припинення лікування
Обмежені дані свідчать про те, що різке припинення застосування Реватіо не пов'язане з раптовим погіршенням легеневої артеріальної гіпертензії. Однак у разі раптового клінічного погіршення після відміни лікарського засобу рекомендується поступове зменшення дози. Рекомендується інтенсивний моніторинг під час періоду припинення лікування.
Спосіб введення
Revatio використовується лише зараз | e. Таблетки слід приймати приблизно через 6-8 годин, на повний чи порожній шлунок.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (такими як амілатрат) або з нітратами у будь-якій формі протипоказане через гіпотензивну дію нітратів (див. Розділ 5.1).
Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл, із стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказано, оскільки це може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. Розділ 4.5).
Комбінація з більш потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром) (див. Розділ 4.5).
Пацієнти, які втратили зір на одне око через неартеріальну передню ішемічну нейропатію зорового нерва (Неартеріальна передня ішемічна оптична нейропатія, NAION), незалежно від того, чи була ця подія пов'язана з попереднім застосуванням інгібітора ФДЕ5 (див. Розділ 4.4).
Безпека силденафілу не досліджувалася у наступних підгрупах пацієнтів, тому його застосування протипоказано:
Тяжкі порушення функції печінки,
Недавня історія інсульту або інфаркту міокарда,
Важка гіпотензія (артеріальний тиск
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Ефективність Revatio не встановлена у пацієнтів з тяжкою легеневою артеріальною гіпертензією (IV функціональний клас). Якщо клінічна ситуація погіршується, слід розглянути терапію, рекомендовану у важкій фазі захворювання (наприклад, епопростенол) (див. Баланс ризику силденафілу не встановлено у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією ВООЗ функціонального класу I.
Були проведені дослідження із застосуванням силденафілу у формі легеневої артеріальної гіпертензії (Легенева артеріальна гіпертензія, ПАУ), пов'язані з первинною (ідіопатичною) хворобою, а також у формах ПАУ, пов'язаних із захворюваннями сполучної тканини або вродженими вадами серця (див. Розділ 5.1). Застосування силденафілу в інших формах ЛАГ не рекомендується.
У довгостроковому подовженому дослідженні для дітей спостерігалося збільшення смертності у пацієнтів, які отримували дози вище рекомендованих. Тому дозування вище рекомендованих доз не слід застосовувати педіатричним пацієнтам з ЛАГ (див. Також розділи 4.2 та 5.1).
Пігментний ретиніт
Безпека застосування силденафілу не вивчалася у пацієнтів з відомими спадковими дегенеративними розладами сітківки, такими як пігментний ретиніт (меншість із цих пацієнтів мають генетичні порушення фосфодіестераз сітківки), тому їх застосування не рекомендується.
Судинорозширювальну дію
Призначаючи силденафіл, лікарі повинні ретельно обміркувати, чи легкий чи помірний судинорозширювальний ефект силденафілу може мати несприятливі наслідки у пацієнтів з певними основними станами, наприклад, у пацієнтів з гіпотензією, пацієнтів з виснаженням рідини, з важкою обструкцією потоку. Дисфункції лівого шлуночка або вегетативної функції (див. 4.4).
Фактори серцево -судинного ризику
У постмаркетинговий період застосування силденафілу у пацієнтів чоловічої статі з еректильною дисфункцією повідомлялося про серйозні серцево-судинні події, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярну кровотечу, транзиторну ішемічну атаку, гіпертензію та гіпотензію у часовій асоціації. "Застосування силденафілу. Більшість, але не всі з цих пацієнтів мали вже наявні фактори ризику серцево-судинних захворювань. Повідомлялося, що багато подій відбувалися під час або незабаром після статевого акту, а деякі незабаром після силденафілу" за відсутності статевої активності. Неможливо визначити, чи безпосередньо ці події пов’язані з тими чи іншими факторами.
Пріапізм
Силденафіл слід з обережністю призначати пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (наприклад, кутовиком, кавернозним фіброзом або хворобою Пейроні) або пацієнтам із станами, які можуть спричинити пріапізм (наприклад, серповидноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).
У постмаркетинговому досвіді застосування силденафілу повідомлялося про тривалу ерекцію та пріапізм. Якщо ерекція зберігається більше 4 годин, пацієнту слід негайно звернутися за медичною допомогою. Якщо пріапізм не лікувати негайно, може статися пошкодження тканин статевого члена та остаточна втрата еректильна функція (див. розділ 4.8).
Вазо-оклюзійні кризи у пацієнтів з серповидноклітинною анемією
Силденафіл не слід застосовувати пацієнтам з легеневою гіпертензією, що виникає внаслідок серповидноклітинної анемії. В одному клінічному дослідженні пацієнти, які приймали Реваціо, частіше повідомляли про випадки вазо-оклюзійних нападів, які потребували госпіталізації, ніж ті, хто отримував плацебо, що призводило до передчасного припинення цього дослідження.
Події, пов'язані з зоровими функціями
Повідомлялося про випадки порушення зору спонтанно у зв’язку із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ 5. Випадки неартеріальної передньої ішемічної нейропатії зорового нерва, рідкісного стану, були зареєстровані як спонтанно, так і під час спостереження у зв’язку з використанням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ 4.8). За наявності будь -яких раптових розладів зору прийом Revatio слід негайно припинити та розглянути альтернативну терапію (див. Розділ 4.3).
Альфа -блокатори
При введенні силденафілу пацієнтам, які отримують альфа-адреноблокатори, слід бути обережними, оскільки одночасне застосування може спричинити симптоматичну гіпотензію у сприйнятливих осіб (див. Розділ 4.5). Щоб мінімізувати розвиток постуральної гіпотензії, перед початком лікування силденафілом пацієнтів слід гемодинамічно стабілізувати за допомогою альфа-блокаторів. Лікарі повинні порадити пацієнтам, що робити, якщо у них є симптоми постуральної гіпотензії.
Порушення кровотечі
Дослідження тромбоцитів людини показують, що силденафіл посилює антитромбоцитарну дію нітропрусиду натрію в пробірці. Немає інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтам з порушеннями кровотечі або з активною виразковою хворобою.
Тому силденафіл слід призначати цим пацієнтам лише після «ретельної оцінки співвідношення ризик-користь».
Антагоністи вітаміну К.
У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією можливий підвищений ризик кровотечі, коли починається лікування силденафілом у пацієнтів, які вже приймають антагоніст вітаміну К, особливо у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, що є вторинною до захворювання сполучної тканини.
Вено-оклюзійна хвороба
Немає даних про силденафіл у пацієнтів з легеневою гіпертензією, пов'язаною з легеневою венооклюзійною хворобою. Однак повідомлялося про випадки небезпечного для життя набряку легенів при застосуванні у цих пацієнтів вазодилататорів (переважно простацикліну). Тому, якщо при введенні силденафілу пацієнтам з легеневою гіпертензією виникають ознаки набряку легенів, слід розглянути можливість асоційованої венооклюзійної хвороби.
Непереносимість галактози
У плівковому покритті таблеток присутній моногідрат лактози. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Застосування силденафілу з бозентаном
Ефективність силденафілу у пацієнтів, які вже отримували терапію бозентаном, не була достовірно продемонстрована (див. Розділи 4.5 та 5.1).
Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5
Безпека та ефективність силденафілу при одночасному застосуванні з іншими інгібіторами ФДЕ5, включаючи віагру, не вивчалися у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією.
Тому одночасне застосування таких лікарських засобів не рекомендується (див. Розділ 4.5).
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Вплив інших лікарських засобів на силденафіл
Освіта в пробірці
Силденафіл переважно метаболізується ізоферментами цитохрому Р450 (CYP) 3А4 (основний шлях) та 2С9 (вторинний шлях). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть збільшувати кліренс силденафілу. Рекомендації щодо дозування див. У розділах 4.2 та 4.3.
Освіта в природних умовах
Оцінювали одночасне застосування перорального силденафілу та внутрішньовенного введення епопростенолу (див. Розділи 4.8 та 5.1).
Ефективність та безпека силденафілу при одночасному застосуванні з іншими засобами лікування легеневої артеріальної гіпертензії (наприклад, амбрісентаном, ілопростом) не вивчалися у контрольованих клінічних випробуваннях. Тому у разі одночасного застосування рекомендується бути обережним.
Безпека та ефективність силденафілу при одночасному застосуванні з іншими інгібіторами ФДЕ-5 не досліджувалися у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (див. Розділ 4.4).
Популяційний фармакокінетичний аналіз, проведений у клінічних дослідженнях артеріальної гіпертензії легеневої артерії, свідчить про зменшення кліренсу силденафілу та / або збільшення біодоступності перорально при одночасному застосуванні з субстратами CYP3A4 та після комбінації субстратів CYP3A4 з бета-адреноблокаторами. Це були єдині фактори, що мали статистично значущий вплив на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією. Вплив силденафілу у пацієнтів, які отримували субстрати CYP3A4 та субстрати CYP3A4 плюс бета-адреноблокатори, був відповідно на 43% та 66% вище, ніж у пацієнтів, які не отримували цих класів препарату. експозиція, досягнута у дозі 20 мг тричі на день. Цей діапазон концентрацій відповідає "збільшенню експозиції силденафілу", що спостерігається у клінічних дослідженнях. , ітраконазол, ритонавір).
Індуктори CYP3A4, здається, мають значний вплив на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, і це було підтверджено у дослідженні взаємодії в природних умовах проводиться з бозентаном, індуктором CYP3A4.
Одночасне застосування бозентану (помірного індуктора CYP3A4, CYP2C9 і, можливо, також CYP2C19) 125 мг двічі на день та силденафілу 80 мг тричі на день (при стаціонарний стан), проведене протягом 6 днів у здорових добровольців, призвело до зменшення AUC силденафілу на 63%. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних силденафілу у дорослих пацієнтів з ЛАГ у клінічних випробуваннях, включаючи 12-тижневе дослідження для оцінки ефективності та безпеки перорального застосування 20 мг силденафілу тричі на день, доданий до стабільної дози бозентану (62,5 мг - 125 мг двічі на день), свідчить про зменшення експозиції силденафілу при одночасному застосуванні. бозентану, подібне до того, що спостерігається у здорових добровольців (див. розділи 4.4 та 5.1).
Ефективність силденафілу слід ретельно контролювати у пацієнтів, які одночасно застосовують сильні індуктори CYP3A4, такі як карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій та рифампіцин.
Одночасне застосування ритонавіру, інгібітора ВІЛ-протеази та високоспецифічного інгібітора цитохрому Р450, у рівноважному стані (500 мг двічі на день) та силденафілу (100 мг одноразової дози) призвело до збільшення Cmax силденафілу на 300 % (у 4 рази) і 1000% (11-кратне) збільшення AUC силденафілу в плазмі крові. Через 24 години рівень силденафілу в плазмі все ще становив приблизно 200 нг / мл порівняно з приблизно 5 нг / мл, виявленими при одночасному застосуванні силденафілу. помітні ефекти, які ритонавір надає на широкий спектр субстратів цитохрому Р450. На основі цих фармакокінетичних результатів одночасне застосування силденафілу та ритонавіру протипоказане пацієнтам з легеневою артеріальною гіпертензією (див. розділ 4.3).
Одночасне застосування (1200 мг тричі на день) саквінавіру, інгібітора протеази ВІЛ та інгібітора CYP3A4 та силденафілу (разова доза 100 мг), призвело до збільшення Cmax силденафілу на 140% та збільшення AUC силденафілу на 210%. Силденафіл не змінював фармакокінетику саквінавіру. Рекомендації щодо дозування див. У розділі 4.2.
При одночасному застосуванні одноразової дози силденафілу 100 мг з еритроміцином, помірним інгібітором CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг двічі на день протягом 5 днів) спостерігалося збільшення системної експозиції силденафілу (AUC) на 182%. Рекомендації щодо дозування див. У розділі 4.2. У здорових добровольців чоловічої статі азитроміцин (500 мг / добу протягом 3 днів) не впливав на AUC, Cmax, Tmax, постійну елімінацію або період напіввиведення силденафілу або його основного метаболіту, що циркулює. Дозування. Одночасне застосування циметидину (800 мг), інгібітора цитохрому Р450 та неспецифічного інгібітора CYP3A4, та силденафілу (50 мг) у здорових добровольців призвело до збільшення концентрації силденафілу у плазмі крові на 56%.
Очікується, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, матимуть ефекти, подібні до ритонавіру (див. Розділ 4.3). Очікується, що інгібітори CYP3A4, такі як кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон, матимуть проміжний ефект між ефектом ритонавіру та CYP3A4 інгібітори, такі як саквінавір або еритроміцин, при цьому передбачається 7-кратне збільшення експозиції препарату. Тому при застосуванні інгібіторів CYP3A4 рекомендується коригувати дозу (див. Розділ 4.2).
Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією показав, що одночасне застосування бета-блокаторів та субстратів CYP3A4 може спричинити подальше збільшення експозиції силденафілу порівняно з тим, коли субстрати CYP3A4 вводилися окремо.
Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 метаболізму стінок кишечника, тому може спричинити помірне підвищення рівня силденафілу у плазмі крові. Коригування дози не потрібне, але одночасне застосування силденафілу та грейпфрутового соку не рекомендується.
Одноразове введення антациду (гідроксиду магнію / гідроксиду алюмінію) не змінило біодоступність силденафілу.
Одночасне застосування оральних контрацептивів (етинілестрадіолу 30 мкг та левоноргестрелу 150 мкг) не змінило фармакокінетику силденафілу.
Нікорандил - це гібрид, який діє як нітрат і як ліки, що активує калієві канали. Як нітрат, він може викликати серйозні взаємодії при одночасному застосуванні з силденафілом (див. Розділ 4.3).
Вплив силденафілу на інші лікарські засоби
Освіта в пробірці
Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4 (IC50> 150 мкМ).
Немає даних про взаємодію силденафілу з неспецифічними інгібіторами фосфодіестерази, такими як теофілін або дипіридамол.
Освіта в природних умовах
При одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) з толбутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), які обидва метаболізуються за допомогою CYP2C9, не спостерігалося значних взаємодій.
Силденафіл не мав значного впливу на вплив аторвастатину (збільшення AUC на 11%), що свідчить про те, що силденафіл не має клінічно значущого впливу на CYP3A4. Ніякої взаємодії між силденафілом (100 мг одноразової дози) та аценокумаролом не спостерігалося.
Силденафіл (50 мг) не потенціював збільшення часу кровотечі, спричиненого ацетилсаліциловою кислотою (150 мг).
Силденафіл (50 мг) не посилював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців з максимальним вмістом алкоголю в крові в середньому 80 мг / дл.
У дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, силденафіл у рівноважному стані (80 мг тричі на день) призвів до збільшення AUC бозентану на 50% (125 мг двічі на день). - 125 мг двічі на день) свідчить про збільшення (20% (95% ДІ: 9,8 - 30,8) AUC босентану при одночасному застосуванні з силденафілом у рівноважному стані (20 мг тричі на день), що менше, ніж у здорових добровольців при одночасному застосуванні із силденафілом у дозі 80 мг тричі на день (див. розділи 4.4 та 5.1).
У конкретному дослідженні взаємодії, в якому силденафіл (100 мг) одночасно вводився з амлодипіном у пацієнтів з гіпертонією, додаткове зниження систолічного артеріального тиску на спині становило 8 мм рт.ст. Ці додаткові зниження артеріального тиску були порівнянні з тими, які спостерігалися, коли силденафіл призначався окремо здоровим добровольцям.
У трьох специфічних дослідженнях взаємодії альфа-адреноблокатори доксазозин (4 мг і 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг або 100 мг) одночасно вводилися пацієнтам з доброякісною гіпертрофією передміхурової залози (ДГПЗ), стабілізованою під час терапії. спостерігалося додаткове середнє зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску на спині на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм. рт. ст. та 8/4 мм. рт. ст. відповідно та середнє додаткове зниження тиску стоячи відповідно. 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт.ст. та 4/5 мм рт.ст. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, які стабілізувалися на терапії доксазозином, повідомлялося про рідкісні повідомлення про пацієнтів із симптоматичною постуральною гіпотензією.
Ці випадки включали запаморочення та запаморочення, але не непритомність. Одночасне застосування силденафілу з альфа-адреноблокаторами пацієнтам, які лікуються, може спричинити симптоматичну гіпотензію у сприйнятливих осіб (див. Розділ 4.4).
Силденафіл (разова доза 100 мг) не змінював фармакокінетику інгібітора протеази ВІЛ - саквінавіру, який є субстратом / інгібітором CYP3A4.
Відповідно до встановленого впливу на шлях оксиду азоту / цГМФ (див. Розділ 5.1), спостерігалося, що силденафіл посилює гіпотензивну дію нітратів, тому одночасне застосування з донорами оксиду азоту або нітратами у будь-якій формі протипоказане (див. Розділ 4.3) .
Ріоцигуат: Доклінічні дослідження показали адитивний системний ефект зниження артеріального тиску при поєднанні інгібіторів ФДЕ5 з ріоцигуатом. Клінічні дослідження показали, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ 5. Не було даних про сприятливий клінічний ефект комбінації у досліджуваній популяції. Одночасне застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ5, включаючи силденафіл, протипоказано (див. Розділ 4.3).
Силденафіл не мав клінічно значущого впливу на рівень оральних контрацептивів у плазмі (етинілестрадіолу 30 мкг та левоноргестрелу 150 мкг).
Педіатричне населення
Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.
04.6 Вагітність та період лактації
Жінки дітородного віку та засоби контрацепції у чоловіків і жінок
Через відсутність даних про ефекти Revatio у вагітних жінок Revatio не рекомендується жінкам дітородного віку, якщо вони також не застосовують адекватні засоби контрацепції.
Вагітність
Немає даних про застосування силденафілу у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на вагітність та розвиток ембріона / плода. Дослідження на тваринах показали токсичність для постнатального розвитку (див. Розділ 5.3).
Через відсутність даних Revatio не слід застосовувати вагітним жінкам, якщо це не є строго необхідним.
Час годування
Невідомо, чи проникає силденафіл у грудне молоко. Revatio не слід давати жінкам, які годують грудьми.
Родючість
Неклінічні дані не виявили особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фертильності (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Revatio помірно впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Оскільки у клінічних дослідженнях із застосуванням силденафілу повідомлялося про запаморочення та порушення зору, пацієнти повинні знати, як вони реагують на Revatio, перш ніж керувати автотранспортом або працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
У ключовому плацебо-контрольованому дослідженні Revatio при легеневій артеріальній гіпертензії загалом 207 пацієнтів були рандомізовані та отримали лікування Revatio у дозах 20 мг, 40 мг або 80 мг тричі на добу, а 70 пацієнтів були рандомізовані до плацебо. Тривалість лікування становила: у пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг тричі на добу, загальна частота припинення лікування становила відповідно 2,9%, 3,0% та 8,5% порівняно з 2,9%, які отримували плацебо. у ключовому дослідженні 259 було включено до тривалого розширеного дослідження. Вводили дози до 80 мг тричі на день (4 рази рекомендована доза 20 мг). тричі на день), а через 3 роки-87% 183 пацієнти, які проходили дослідження, приймали Revatio 80 мг тричі на добу.
У плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за допомогою Revatio як додаткового лікування до внутрішньовенного введення епопростенолу при легеневій артеріальній гіпертензії, загалом 134 пацієнти отримували лікування Revatio (попереднє титрування починаючи з 20 мг і переходячи до 40 мг, а потім до 80 мг, тричі на день, залежно від переносимості), а епопростенол та 131 пацієнт отримували плацебо та епопростенол. Тривалість лікування становила 16 тижнів. Загальна частота припинення лікування у пацієнтів, які отримували силденафіл / епопростенол через побічні явища, становила 5,2% порівняно з 10,7% у пацієнтів, які отримували плацебо / епопростенол. Раніше не повідомлялося про побічні реакції, які частіше виникали у групі лікування силденафілом / епопростенолом, були очна гіперемія, помутніння зору, закладеність носа, нічна пітливість, біль у спині та сухість у роті. Відомі побічні реакції, такі як головний біль, почервоніння обличчя, біль у кінцівках та набряк, спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували силденафіл / епопростенол, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо / епопростенол. З суб’єктів, які завершили початкове дослідження, 242 були зараховані до довгострокового розширеного дослідження. Були введені дози до 80 мг тричі на добу, і через 3 роки 68% із 133 пацієнтів, які проходили лікування, приймали Реваціо 80 мг тричі на добу.
У двох плацебо-контрольованих дослідженнях побічні ефекти, як правило, були легкими або помірними. Найчастіше повідомлялося про побічні реакції, пов'язані з використанням Revatio (відсоток більший або дорівнює 10%) порівняно з плацебо, - це головний біль, почервоніння, диспепсія, діарея та біль у кінцівках.
Таблиця побічних реакцій
Побічні реакції, що виникали з> 1% у пацієнтів, які отримували Revatio, і які були частішими (різниця> 1%) у Revatio у ключовому ключовому дослідженні або сукупних даних для Revatio, що охоплюють обидва плацебо-контрольованих дослідження при легеневій артеріальній гіпертензії, при дози 20, 40 або 80 мг TID, перераховані в таблиці нижче, згруповані за класом та частотою (дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до
У кожній групі частот побічні реакції представлені в порядку зменшення їх тяжкості.
Звіти про постмаркетинговий досвід наведені курсивом.
* Про ці побічні реакції / реакції повідомлялося у пацієнтів, які отримували силденафіл від еректильної дисфункції у чоловіків (DEM).
Педіатричне населення
У плацебо-контрольованому дослідженні Revatio у пацієнтів віком 1-17 років з легеневою артеріальною гіпертензією загалом 174 пацієнти отримували лікування тричі на день за допомогою низьких доз Revatio (10 мг у пацієнтів> 20 кг; немає пацієнтів ≤ 20 кг отримали низьку дозу), середню (10 мг у пацієнтів ≥ 8-20 кг; 20 мг у пацієнтів ≥ 20-45 кг; 40 мг у пацієнтів> 45 кг) або високу (20 мг у пацієнтів ≥ 8-20 кг; 40 мг у пацієнтів ≥ 20-45 кг; 80 мг у пацієнтів> 45 кг), а 60 отримували плацебо.
Профіль побічних реакцій, виявлений у цьому педіатричному дослідженні, загалом узгоджувався з даними дорослих (див. Таблицю вище). Найбільш поширеними побічними реакціями, що виникали (з частотою ≥ 1%) у пацієнтів, які отримували Revatio (комбіновані дози), та з частотою> 1% у пацієнтів, які отримували плацебо, були пірексія, інфекції верхніх дихальних шляхів (по 11,5% кожен), блювота ( 10,9%), підвищена ерекція (включаючи спонтанні ерекції пеніса у чоловіків) (9,0%), нудота, бронхіт (по 4,6% кожен), фарингіт (4,0%), ринорея (3,4%) та пневмонія, риніт (по 2,9% кожен).
З 234 педіатричних суб’єктів, які лікувалися у короткостроковому плацебо-контрольованому дослідженні, 220 вступили у довгострокове розширене дослідження. Пацієнти, які отримували активну терапію силденафілом, продовжували застосовувати ту саму схему лікування, тоді як пацієнти у групі плацебо у короткостроковому дослідженні були повторно рандомізовані для лікування силденафілом. Найбільш поширені побічні реакції, про які повідомлялося протягом усього періоду короткострокових та довгострокових досліджень, були загалом подібними до тих, що спостерігалися у короткостроковому дослідженні. Побічними реакціями, про які повідомлялося у> 10%з 229 пацієнтів, які отримували силденафіл (група комбінованих доз, включаючи 9 пацієнтів, які не продовжували тривале дослідження), були: інфекція верхніх дихальних шляхів (31%), головний біль (26%), блювота ( 22%), бронхіт (20%), фарингіт (18%), пірексія (17%), діарея (15%), грип та носова кровотеча (по 12%кожен). Більшість із цих побічних реакцій вважалися легкими та помірними за ступенем тяжкості.
Серйозні побічні ефекти були зареєстровані у 94 (41%) з 229 пацієнтів, які отримували силденафіл. З 94 суб’єктів, які повідомили про серйозні побічні явища, 14/55 суб’єктів (25,5%) перебували у групі з низькими дозами, 35/74 суб’єктів (47,3%) у групі із середніми дозами та 45/100 суб’єктів (45%) із високими група доз. Найчастішими серйозними побічними явищами, про які повідомлялося з частотою ≥1% у пацієнтів, які отримували силденафіл (комбіновані дози), були: пневмонія (7,4%), серцева недостатність, легенева гіпертензія (по 5,2% кожна), інфекція верхніх дихальних шляхів (3,1%), праворуч шлуночкова недостатність, гастроентерит (по 2,6% кожен), непритомність, бронхіт, бронхопневмонія, легенева артеріальна гіпертензія (по 2,2% кожен), біль у грудях, карієс зубів (по 1,7% кожен), кардіогенний шок, вірусний гастроентерит, інфекція сечовивідних шляхів (по 1,3% кожен) .
Наступні серйозні побічні явища вважалися пов'язаними з лікуванням: ентероколіт, судоми, гіперчутливість, стридор, гіпоксія, сенсоневральна втрата слуху та шлуночкова аритмія.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користі / ризику лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.
04.9 Передозування
У добровольчих дослідженнях з одноразовими дозами до 800 мг побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при прийомі менших доз, але частота та тяжкість подій були збільшені. При одноразовому застосуванні 200 мг частота побічних реакцій (головний біль, почервоніння, запаморочення, диспепсія, закладеність носа та порушення зору) зросла.
У разі передозування слід вжити необхідних стандартних підтримуючих заходів.
Гемодіаліз не прискорює нирковий кліренс, оскільки силденафіл сильно зв’язується з білками плазми крові і не виводиться з сечею.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: урологічні препарати, препарати, що застосовуються при еректильній дисфункції, код ATC: G04B E03
Механізм дії
Силденафіл є потужним селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5), ферменту, відповідального за розщеплення цГМФ. Окрім присутності цього ферменту у карвенуальному тілі пеніса, ФДЕ5 також присутній у гладких м’язах судин Тому силденафіл збільшує цГМФ у гладком’язових клітинах судин легень, що призводить до розслаблення.У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією це може призвести до розширення судинного русла легеневої артерії та, меншою мірою, до вазодилатації системного кровообігу.
Фармакодинамічні ефекти
Навчання в пробірці продемонстрували, що силденафіл має селективність щодо ФДЕ5. Його ефект вище для ФДЕ5, ніж для інших фосфодіестераз. Він має в 10 разів вищу селективність, ніж для PDE6, який бере участь у фототрансдукції сітківки. Він має вибірковість у 80 разів вищу, ніж для PDE1, і більш ніж у 700 разів для PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 та 11. Зокрема, селективність силденафілу для PDE5 у 4000 разів вища, ніж для PDE3, специфічний ізофермент цАМФ фосфодіестерази, що бере участь у контролі скорочення серця.
Силденафіл викликає легке та тимчасове зниження системного артеріального тиску, яке в більшості випадків не переходить у клінічні ефекти. Після хронічного введення 80 мг тричі на день у пацієнтів із системною гіпертензією середня зміна систолічного та діастолічного тиску порівняно з вихідним становила зменшення відповідно на 9,4 мм рт.ст. та 9,1 мм рт.ст. артеріальної гіпертензії спостерігалися незначні наслідки зниження артеріального тиску (зниження як систолічного, так і діастолічного артеріального тиску на 2 мм рт. ст.). При рекомендованій дозі 20 мг тричі на день зниження систолічного артеріального тиску або діастолічного не спостерігалося.
Введення разових пероральних доз силденафілу до 100 мг здоровим добровольцям не викликало клінічно значущого впливу на ЕКГ. Після хронічного введення 80 мг тричі на день у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією не було зареєстровано жодних клінічно значущих ефектів на ЕКГ.
У дослідженні гемодинамічних ефектів одноразової пероральної дози 100 мг силденафілу у 14 пацієнтів з важкою хворобою ішемічної артерії (Ішемічна хвороба серця, CAD) (стеноз принаймні однієї «коронарної артерії> 70%), середні значення систолічного та діастолічного артеріального тиску в спокої зменшилися відповідно на 7% та 6% від вихідного рівня. Середній систолічний легеневий тиск зменшився на 9% Силденафіл не змінився серцевий викид і не порушував кровообіг через стенозуваті коронарні артерії.
У деяких суб'єктів за допомогою тесту Фарнсворт-Мюнселла 100 HUE через одну "годину після введення дози 100 мг були виявлені незначні та тимчасові зміни сприйняття кольору (синій / зелений), без явних ефектів. Через 2 години після адміністрації. Передбачається, що механізм, що лежить в основі цієї зміни сприйняття кольору, пов'язаний з інгібуванням PDE6, який бере участь у каскаді фототрансдукції в сітківці ока. Силденафіл не змінює гостроту зору або відчуття кольору. У плацебо-контрольованому дослідженні у невеликої кількості пацієнтів (n = 9) із задокументованою ранньою віковою дегенерацією жовтої плями застосування силденафілу (разова доза 100 мг) не виявило клінічно значущого зміни в проведених випробуваннях зору (гострота зору, сітка Амслера, здатність сприймати кольори за допомогою імітації світлофорів, периметрія Хамфрі та фотонапруження).
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність у дорослих пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (ЛАГ)
Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження було проведено у 278 пацієнтів з первинною легеневою артеріальною гіпертензією, легеневою артеріальною гіпертензією, пов’язаною із захворюванням сполучної тканини, та легеневою артеріальною гіпертензією після хірургічного відновлення вроджених уражень серця. : плацебо, силденафіл 20 мг, силденафіл 40 мг або силденафіл 80 мг тричі на день. З 278 рандомізованих пацієнтів 277 отримували принаймні одну дозу досліджуваного препарату. Досліджуване населення складалося з 68 (25%) чоловіків та 209 ( 75%) жінок із середнім віком 49 років (діапазон: 18-81 рік) і з 6-хвилинним вимірюванням відстані на вихідному рівні від 100 до 450 метрів (включно) (в середньому = 344 метри). Первинну легеневу гіпертензію діагностували у 175 пацієнтів (63%), легеневу артеріальну гіпертензію із захворюваннями сполучної тканини - у 84 пацієнтів (30%), а легеневу артеріальну гіпертензію після операції - у 18 пацієнтів (7%) з репарацією вроджених вад серця . Більшість пацієнтів належали до функціонального класу ВООЗ II (107/277; 39%) або III (160/277; 58%) із середньою відстані ходьби за 6 хвилин на вихідному рівні відповідно 378 та 326 метрів; менше пацієнтів було класу I (1/277; 0,4%) або IV (9/277; 3%). Пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка лівого шлуночка
Силденафіл (або плацебо) додавали до фонової терапії пацієнтів, яка могла включати комбінацію антикоагулянтів, дигоксину, блокаторів кальцієвих каналів, діуретиків або кисню. Застосування простацикліну, аналогів простацикліну та антагоністів рецепторів ендотеліну не було дозволено як допоміжна терапія, а також не дозволялося додавання аргініну.Пацієнти, які не відповіли на попереднє лікування бозентаном, були виключені з дослідження.
Первинною кінцевою точкою ефективності була зміна від вихідного рівня за 6-хвилинну відстань ходьби (6MWD) через 12 тижнів. Статистично значуще збільшення 6MWD спостерігалося у всіх групах 3., які отримували силденафіл, порівняно з плацебо. Збільшення 6MWD з корекцією плацебо становило 45 метрів (стор
При аналізі за функціональним класом ВООЗ у групі доз 20 мг спостерігалося статистично значуще збільшення 6MWD. Для класів II та III спостерігалося збільшення з корекцією плацебо на 49 метрів (p = 0,0007) та 45 метрів (p = 0,0031) відповідно.
Поліпшення 6MWD було очевидним після 4 тижнів лікування, і цей ефект зберігався на 8 та 12 тижнях. Результати, як правило, були послідовними у підгрупах на основі етіології (первинна легенева артеріальна гіпертензія та асоційована з хворобою сполучної тканини), функціонального класу ВООЗ, статі , раса, географічна область, середній легеневий артеріальний тиск (середній легеневий артеріальний тиск - mPAP) та індекс легеневого судинного опору (Індекс легеневої судинної резистентності - PVRI).
Пацієнти з усіма дозами силденафілу досягли статистично значущого зниження середнього легеневого артеріального тиску (mPAP) та легеневого судинного опору (PVR) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Вплив плацебо -корегованого лікування на mPAP становив - 2,7 мм рт. Ст. (P = 0,04), - 3,0 мм рт. Ст. (P = 0,01) та - 5,1 мм рт. Ст. (P
Більша частина пацієнтів, які отримували кожну з доз силденафілу (тобто 28%, 36%та 42%пацієнтів, які приймали силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг тричі на добу, відповідно), показали поліпшення принаймні до одного функціонального класу ВООЗ на 12 тижні порівняно з плацебо (7%). Відповідні коефіцієнти шансів склали 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) та 5,75 (p
Дані про довгострокову виживаність у наївної популяції
Пацієнти, які брали участь у ключовому дослідженні, мали право брати участь у відкритому довгостроковому подовженому дослідженні. Через 3 роки 87% пацієнтів приймали дозу 80 мг тричі на добу. Всього в основному дослідженні 207 пацієнтів проходили лікування препаратом Реватіо, і їх тривала виживаність оцінювалася протягом мінімум 3 років. У цій популяції Каплан -Оцінки виживання за Майєром на 1, 2 та 3 роки становили відповідно 96%, 91%та 82%.У пацієнтів з функціональним класом ВООЗ на початку виживання у 1, 2 та 3 роки становила 99%, 91%та 84% відповідно та для пацієнтів з III функціональним класом ВООЗ на вихідному рівні це становило 94%, 90%та 81%відповідно.
Ефективність у дорослих пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (коли Revatio використовується в поєднанні з епопростенолом)
Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження було проведено у 267 пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, стабілізованою внутрішньовенним введенням епопростенолу. з хворобою сполучної тканини (55/267; 21%). Більшість пацієнтів були II функціонального класу ВООЗ (68/267; 26%) або III (175/267; 66%); ряд пацієнтів були функціонального класу I (3/ 267; 1%) або IV (16/267; 6%) на початку; для невеликої кількості пацієнтів (5/267; 2%) функціональний клас ВООЗ не був приміткою.
Пацієнти були рандомізовані для лікування плацебо або силденафілом (із заздалегідь визначеним титруванням, починаючи з 20 мг і збільшуючи до 40 мг до 80 мг, тричі на день, залежно від переносимості) при їх комбінації з епопростенолом внутрішньовенно. Внутрішньовенно.
Первинною кінцевою точкою ефективності була зміна з базового рівня на 16 тиждень у тесті на 6 хвилин ходьби. Існувала статистично достовірна клінічна користь силденафілу над плацебо за 6 хвилин ходьби. Середнє збільшення з корекцією плацебо на відстань 26 метрів на користь силденафілу (95% ДІ: 10,8, 41,2) (р = 0,0009). Для пацієнтів з базовою дистанцією ходьби ≥ 325 метрів ефект лікування становив 38,4 метра на користь силденафілу; для пацієнтів з дистанцією, пройденою на вихідному рівні
Пацієнти, які отримували силденафіл, досягли статистично значущого зниження середнього легеневого артеріального тиску (mPAP) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Середній ефект лікування, виправлений плацебо, склав -3,9 мм рт.ст. рандомізація до настання першої події клінічного погіршення (смерть, пересадка легенів, початок терапії бозентаном або клінічне погіршення, що потребує зміни терапії епопростенолом). Лікування силденафілом значно подовжило час до клінічного погіршення легеневої артеріальної гіпертензії порівняно з плацебо (р = 0,0074). Клінічні погіршення сталися у 23 пацієнтів у групі плацебо (17,6%) порівняно з 8 пацієнтами у групі лікування силденафілом (6,0 %).
Дані про тривалу виживаність у фоновому дослідженні з епопростенолом
Пацієнти, які брали участь у дослідженні додаткової терапії епопростенолом, мали право брати участь у відкритому довгостроковому подовженому дослідженні. Через 3 роки 68% пацієнтів приймали дозу 80 мг тричі на добу. В цілому 134 пацієнти проходили лікування з Revatio у початковому дослідженні та оцінювали їх тривалу виживаність щонайменше протягом 3 років. У цій популяції оцінки виживання за 1, 2 та 3 роки за Капланом-Мейєром становили 92% відповідно, 81% та 74% .
Ефективність та безпека у дорослих пацієнтів з ПАУ (застосування у поєднанні з бозентаном)
Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження було проведено у 103 клінічно стабільних пацієнтів з ПАУ (функціональні класи ІІ та ІІІ ВООЗ), які перебували на бозентані протягом щонайменше трьох місяців. Пацієнти були рандомізовані або до плацебо, або до силденафілу (20 мг тричі на день) у поєднанні з бозентаном (62,5-125 мг двічі на день).
Первинною кінцевою точкою ефективності була зміна 6MWD порівняно з вихідним показником на 12 тижні. Результати показують, що не існує суттєвої різниці середньої зміни 6MWD від вихідної лінії, виявленої між силденафілом (20 мг тричі на день) та плацебо (13, 62 м (95) % ДІ: від -3,89 до 31,12) та 14,08 м (95% ДІ: від -1,78 до 29,95) відповідно).
Відмінності у 6MWD спостерігалися між пацієнтами з первинною ЛАГ та пацієнтами з ПАУ, пов’язаною із захворюванням сполучної тканини. Для суб'єктів з первинною ЛАГ (67 пацієнтів) середні зміни щодо вихідного рівня становили 26,39 м (95% ДІ: 10,70 -42,08) та 11,84 м (95% ДІ: -8,83 -32,52), відповідно для груп силденафілу та плацебо. Однак для суб’єктів з ЛАГ, асоційованими із захворюваннями сполучної тканини (36 суб’єктів), середні зміни щодо вихідного рівня становили -18,32 м (95% ДІ: від -65,66 до 29,02) та 17,50 м (95% ДІ: від -9,41 до 44,41), для групи силденафілу та плацебо відповідно.
В цілому, побічні явища були загалом подібними між двома групами лікування (силденафіл плюс бозентан проти окремого бозентану) та відповідали відомому профілю безпеки силденафілу, що приймається як монотерапія (див. Розділи 4.4 та 4.5).
Педіатричне населення
Всього в рандомізованому, подвійному сліпому, багатоцентровому, плацебо-контрольованому, паралельно-груповому дослідженні зі змінною дозою пройшли лікування 234 суб’єктів у віці від 1 до 17 років. Пацієнти (38% чоловіків і 62% жінок) мали масу тіла ≥ 8 кг і мали первинну легеневу гіпертензію (ППГ) [33%] або легеневу артеріальну гіпертензію (ПАГ), що є вторинною до вродженої вади серця [системно-легеневий шунт 37% , хірургічний ремонт 30%]. У цьому дослідженні 63 з 234 пацієнтів (27%) були у віці, а 171 з 234 пацієнтів (73%) були віком від 7 років (низька доза силденафілу = 40; середня доза = 38; і висока доза = 49; плацебо = 44) . Більшість досліджуваних належали до функціонального класу ВООЗ I (75/234; 32%) або класу II (120/234; 51%) на початку; менше пацієнтів належало до класу III (35/234; 15%) або класу IV (1/ 234; 0,4%); для деяких пацієнтів (3/234; 1,3%) функціональний клас ВООЗ не був відомий.
Пацієнти ніколи не отримували специфічної терапії ПАГ, і застосування простацикліну, аналогів простацикліну та антагоністів рецепторів ендотеліну у дослідженні не було дозволено, а також не було застосування аргініну, нітратів, альфа -блокаторів та потужних інгібіторів CYP450 3A4. Відповідно до тесту, метою дослідження було оцінити ефективність 16 тижнів хронічного перорального застосування силденафілу у педіатричних пацієнтів для поліпшення фізичних навантажень.
Серцево -легеневі вправи (Тест на серцево -легеневі вправи, CPET) у пацієнтів, які розвинулися достатньо, щоб дозволити тестування (n = 115). Вторинні кінцеві точки включали моніторинг гемодинаміки, оцінку симптомів, функціональний клас ВООЗ, зміни фонового лікування та вимірювання якості життя.
Пацієнтів розподілили на одну з трьох груп лікування силденафілом: їм призначали тричі на день схеми лікування Revatio у низьких (10 мг), середніх (10-40 мг) або високих (20-80 мг) дозах або плацебо. Фактичні дози, введені в одній групі, залежали від маси тіла (див. Розділ 4.8). Відсоток пацієнтів, які отримували підтримуючі ліки на початку (антикоагулянти, дигоксин, блокатори кальцієвих каналів, діуретики та / або кисень), був подібним у групі комбінованого лікування силденафілом (47,7%) та у групі плацебо (41,7%).
Первинною кінцевою точкою була корекція плацебо відсотка зміни піку VO2 від вихідного рівня до 16 тижня на основі CPET у групах з комбінованими дозами (Таблиця 2). Загалом 106 із 234 суб'єктів (45 %), які включали дітей ≥ 7 років у віці, який розвинувся достатньо, щоб дозволити тестування. Діти, які споживали кисень (VO2), були порівнянні у всіх групах лікування силденафілом (17,37–18,03 мл / кг / хв) і дещо вищі для групи лікування плацебо (20,02 мл / кг / хв). Результати основного аналізу (групи комбінованих доз у порівнянні з плацебо) не були статистично значущими (р = 0,056) (див. Таблицю 2). Оціночна різниця між середньою дозою силденафілу та плацебо становила 11,33 % (95 % ДІ: від 1,72 до 20,94) ) (див. таблицю 2).
Таблиця 2: Корректована плацебо відсоток зміни піку VO2 від вихідного рівня групами активного лікування
n = 29 для групи плацебо
Оцінки на основі ANCOVA з коригуваннями для коваріат VO2, пікових вихідних показників, етіології та груп маси тіла
Поліпшення, пов'язані з дозою, спостерігалися з індексом опору судин легень (Індекс легеневої судинної резистентності, PVRI) і середній легеневий артеріальний тиск (середній легеневий артеріальний тиск, mPAP). У групах із середньою та високою дозами силденафілу спостерігалося зниження PVRI порівняно з плацебо на 18% (95% ДІ: від 2% до 32%) та 27% (95% ДІ: від 14% до 39%) відповідно; тоді як група з низькими дозами не показала істотної різниці порівняно з плацебо (різниця 2%). У групах середніх та високих доз силденафілу спостерігалося зміна mPAP у порівнянні з вихідним рівнем порівняно з плацебо -3,5 мм рт.ст. (95% ДІ: -8,9, 1,9) та -7,3 мм рт.ст. (95% ІК: -12,4; -2,1) відповідно; тоді як група з низькими дозами показала невелику різницю порівняно з плацебо (різниця 1,6 мм рт. ст.). З ураженням серцевого індексу поліпшення спостерігалося у всіх трьох групах силденафілу порівняно з плацебо - на 10%, 4% та 15% для груп з низькими, середніми та високими дозами відповідно.
Значні поліпшення функціонального класу були продемонстровані лише у пацієнтів з високою дозою силденафілу порівняно з плацебо. Співвідношення шансів для груп низької, середньої та високої дози силденафілу щодо плацебо становило 0,6 (95% ДІ: 0,18, 2,01), 2,25 (95% ДІ: 0,75, 6)., 69) та 4,52 (95% ДІ: 1,56; 13,10) відповідно.
Дані довгострокових розширених досліджень
З 234 педіатричних суб’єктів, які лікувалися у короткостроковому плацебо-контрольованому дослідженні, 220 вступили у довгострокове розширене дослідження. Суб’єкти, які були віднесені до групи плацебо у короткостроковому дослідженні, були повторно рандомізовані для лікування силденафілом; суб'єкти вагою ≤ 20 кг входили до груп із середніми або високими дозами (1: 1), тоді як суб'єкти вагою> 20 кг - до груп з низькими, середніми або високими дозами (1: 1: 1). З 229 суб’єктів, які отримували силденафіл загалом, 55, 74 та 100 суб’єктів перебували у групах з низькими, середніми та високими дозами відповідно. Під час короткострокових та довгострокових досліджень загальна тривалість лікування від подвійного сліпого початку для кожного окремого суб’єкта становила від 3 до 3129 днів. У групах лікування силденафілом середня тривалість лікування силденафілом становила 1696 днів (за винятком 5 пацієнтів, які отримували подвійне сліпе плацебо і які не проходили лікування у довгостроковому подовженому дослідженні).
Оцінки 3-річної виживаності Каплана-Мейєра у пацієнтів вагою> 20 кг на вихідному рівні складали 94%, 93%та 85%у групах з низькими, середніми та високими дозами відповідно; для пацієнтів вагою ≤ 20 кг на початковому етапі оцінка виживання становила 94% та 93% для пацієнтів у групах із середніми та високими дозами відповідно (див. розділи 4.4 та 4.8).
Під час дослідження було зареєстровано 42 смертельних випадки як під час лікування, так і під час спостереження за виживанням. 37 смертей сталося до прийняття Комітетом з моніторингу даних даних про зменшення дози пацієнтів до меншої дози, виходячи з дисбалансу даних смертності, виявлених із збільшенням доз силденафілу. Серед цих 37 смертей кількість (%) смертей становила 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) та 22/100 (22%) у групах з низькими, середніми та високими дозами відповідно. 5 смертей Причини смерті були пов'язані з легеневою артеріальною гіпертензією. Не слід застосовувати дози, вищі за рекомендовані, у педіатричних пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Пік VO2 оцінювали через 1 рік від початку плацебо-контрольованого дослідження. З суб’єктів лікування силденафілом, які розвивалися з урахуванням CPET, 59/114 суб’єктів (52%) не показали погіршення пікового VO2 з початку лікування силденафілом. Так само 191 з 229 суб'єктів (83%), які отримували силденафіл, або зберегли, або покращили свій функціональний клас ВООЗ під час 1-річного оцінювання.
Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов'язання надсилати результати досліджень Revatio у новонароджених з легеневою артеріальною гіпертензією (ЛАГ) (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Силденафіл швидко всмоктується. Максимальні концентрації в плазмі досягаються протягом 30-120 хвилин (середня 60 хвилин) після перорального прийому натще. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41% (діапазон 25-63%). Після перорального прийому тричі на день AUC та C пропорційно збільшуються у діапазоні доз 20-40 мг. Після перорального прийому 80 мг тричі на день спостерігалося збільшення концентрації силденафілу у плазмі крові більше, ніж пропорційне дозі збільшення. У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією пероральна біодоступність силденафілу після прийому 80 мг тричі на день була в середньому на 43% (90% ДІ: 27% -60%) вищою, ніж при менших дозах.
При прийомі силденафілу під час їжі швидкість всмоктування зменшується із середньою затримкою T на 60 хвилин та зниженням C на 29%. Однак ступінь поглинання істотно не вплинув (AUC зменшилася на 11%).
Розповсюдження
Середній рівноважний об'єм розподілу силденафілу (Vss), тобто тканинний розподіл, становить 105 л. Після застосування пероральних доз 20 мг тричі на день середня максимальна загальна концентрація силденафілу у плазмі крові у рівноважному стані становить приблизно 113 нг / мл.
Силденафіл та його основний циркулюючий метаболіт N-десметил зв’язуються з білками плазми на 96%. Зв’язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.
Біотрансформація
Силденафіл переважно метаболізується мікросомальними ізоферментами печінки CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (вторинний шлях). Основний метаболіт походить від N-деметилювання силденафілу. Цей метаболіт має профіль селективності щодо фосфодіестерази, подібний до такого у силденафілу, і потенцію в пробірці для ФДЕ5 приблизно 50% такої у незміненому лікарському засобі.
N-десметиловий метаболіт додатково метаболізується з кінцевим періодом напіввиведення приблизно 4 години.
У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією концентрація N-десметилового метаболіту у плазмі крові становить приблизно 72% від концентрації силденафілу після введення 20 мг тричі на день (що призводить до 36% внеску у фармакологічні ефекти силденафілу). Результат впливу на ефективність невідомий.
Ліквідація
Загальний кліренс силденафілу становить 41 л / год, а період напіввиведення-3-5 годин. Після перорального або внутрішньовенного введення силденафіл виводиться у вигляді метаболітів, переважно з фекаліями (приблизно 80% введеної пероральної дози). менша кількість у сечі (приблизно 13% введеної пероральної дози).
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів
Літні громадяни
У здорових добровольців літнього віку (≥ 65 років) спостерігалося зниження кліренсу силденафілу, при цьому концентрація силденафілу та активного метаболіту N-десметилу у плазмі крові на 90% вища, ніж у молодих здорових добровольців (18–45 років). Через вікові відмінності у зв’язуванні з білками плазми крові відповідне збільшення концентрації вільного силденафілу у плазмі крові становило приблизно 40%.
Порушення функції нирок
У добровольців з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну = 30-80 мл / хв) після введення одноразової пероральної дози не спостерігалося змін у фармакокінетиці силденафілу. У добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Крім того, AUC та Cmax N-десметилового метаболіту були значно збільшені відповідно на 200% та 79% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок.
Порушення функції печінки
У добровольців з цирозом печінки легкого та середнього ступеня тяжкості (А та В за Чайлдом-П’ю) спостерігалося зменшення кліренсу силденафілу, що призвело до збільшення AUC (85%) та Cmax (47%) у порівнянні з добровольцями у віці. не мають печінкової недостатності. Крім того, AUC та Cmax метаболіту N-десметилу значно підвищилися на 154% та 87% відповідно у пацієнтів з цирозом печінки порівняно з суб’єктами з нормальною функцією печінки.Фармакокінетику силденафілу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не вивчали.
Фармакокінетика населення
У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією середні рівноважні концентрації були на 20-50% вищими у досліджуваному діапазоні доз 20-80 мг тричі на день порівняно зі здоровими добровольцями. Подвоїти Cmin у порівнянні зі здоровими добровольцями. Обидва ці дані свідчать про нижчий кліренс та / або вищу пероральну біодоступність силденафілу у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією порівняно зі здоровими добровольцями.
Педіатричне населення
З аналізу фармакокінетичного профілю силденафілу у пацієнтів, які брали участь у педіатричних клінічних випробуваннях, маса тіла була хорошим провісником впливу препарату у дітей. Розраховані значення періоду напіввиведення силденафілу в плазмі становили від 4,2 до 4,4 години у діапазоні маси тіла від 10 до 70 кг і не виявили жодних відмінностей, які могли б здатися клінічно значущими. Cmax після одноразової пероральної дози силденафілу у дозі 20 мг оцінювались у 49, 104 та 165 нг / мл для пацієнтів вагою 70, 20 та 10 кг відповідно. C після одноразової пероральної дози силденафілу 10 мг оцінювались у 24, 53 та 85 нг / мл для пацієнтів 70, 20 та 10 кг відповідно. T розраховували приблизно через 1 годину і майже не залежали від маси тіла.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Неклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при повторних дозах, генотоксичності та канцерогенного потенціалу, токсичності для репродуктивної системи та розвитку.
У цуценят мишей, які отримували 60 мг / кг силденафілу до і після народження, зменшувались розміри дитинчат, зменшувалася маса дитинчат на 1 -й день та зменшувалася виживаність на 4 -й день з „експозицією препарату приблизно у п’ятдесят разів від очікуваної людини експозиція з дозою 20 мг тричі на день. Ефекти в неклінічних дослідженнях спостерігалися при експозиції, яка вважається достатньою, що перевищує максимальну експозицію для людей, і це свідчить про невелику релевантність для клінічного застосування.
Не було побічних реакцій, які могли б мати значення для клінічного застосування, у тварин при клінічно значущих рівнях експозиції, які також не спостерігалися у клінічних дослідженнях.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро:
Мікрокристалічна целюлоза
Гідрофосфат кальцію (безводний)
Кроскармелоза натрію
Стеарат магнію
Покривна плівка:
Гіпромелоза
Діоксид титану (E171)
Моногідрат лактози
Триацетат гліцерину
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
5 років.
06.4 Особливі умови зберігання
Не зберігати при температурі вище 30 ° C. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
Блістери з ПВХ / алюмінію в упаковках по 90 таблеток
Упаковка по 90 таблеток у картонній коробці
Блістери з ПВХ / алюмінію в упаковках по 300 таблеток
Упаковка з 300 таблеток у картонній коробці
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок щодо утилізації.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Pfizer Limited, Сендвіч, Кент CT13 9NJ, Великобританія.
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/05/318/001
ЄС/1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 28 жовтня 2005 року
Остання дата поновлення: 23 вересня 2010 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
D.CCE, липень 2016 р
