Діючі речовини: Фінголімод
ГІЛЕНЯ 0,5 мг тверді капсули
Показання Для чого використовується Гілена? Для чого це?
Що таке Гіленя
Активним інгредієнтом у Гілені є фінголімод.
Для чого Гіленя?
Gilenya використовується у дорослих для лікування рецидивуючо-ремітуючого розсіяного склерозу (РС), особливо при:
Пацієнти, які не відповіли на терапію лікуванням РС.
або
Пацієнти з важко розвивається важкою РС.
Гілена не лікує РС, але допомагає зменшити кількість рецидивів і уповільнити прогресування фізичної вади, спричиненої РС.
Що таке розсіяний склероз
РС - хронічне захворювання, яке вражає центральну нервову систему (ЦНС), яка включає головний та спинний мозок. При МС запалення руйнує захисну оболонку (так звану мієлін), яка вистилає нерви в ЦНС і перешкоджає їхній роботі як слід. Цей процес називається демієлінізацією.
Рецидивуючий-ремітуючий РС характеризується рецидивуючими нападами (рецидивами) неврологічних симптомів, що відображають запальний стан центральної нервової системи. Симптоми варіюються від пацієнта до пацієнта, але зазвичай вони включають утруднення при ходьбі, оніміння, порушення зору або рівноваги. Симптоми рецидиву можуть повністю зникнути після закінчення рецидиву, але деякі скарги можуть зберігатися.
Як працює Гіленя
Gilenya допомагає захистити нервову систему від атак імунної системи, зменшуючи здатність деяких білих кров'яних тілець (лімфоцитів) вільно циркулювати в організмі та запобігаючи їх потраплянню до головного та спинного мозку. Це обмежує пошкодження нервів, викликане РС.
Протипоказання Коли не слід застосовувати Gilenya
Не приймайте Гіленію
- якщо у вас знижена імунна відповідь (через синдром імунодефіциту, захворювання або ліки, що пригнічують імунну систему).
- якщо у вас важка триваюча інфекція або хронічна інфекція, така як гепатит або туберкульоз.
- якщо у вас активний рак (за винятком випадків, коли це тип раку шкіри, який називається базальноклітинним раком шкіри).
- якщо у вас серйозні проблеми з печінкою.
- якщо у вас алергія на фінголімод або будь -який інший інгредієнт цього препарату.
Якщо що -небудь з перерахованого стосується вас, повідомте свого лікаря перед тим, як приймати Гіленю.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Gilenya
Перед тим, як приймати Гіленю, поговоріть зі своїм лікарем:
- якщо у вас нерегулярне, ненормальне серцебиття.
- якщо Ви відчуваєте симптоми низького пульсу (наприклад, запаморочення, нудоту або серцебиття).
- якщо у вас є проблеми з серцем, закупорка кровоносних судин у вашому серці, у вас був серцевий напад або зупинка серця в минулому або у вас стенокардія.
- якщо у вас раніше був інсульт.
- якщо ви страждаєте на серцеву недостатність.
- якщо у вас є серйозні проблеми з диханням під час сну (сильне апное сну).
- якщо вам сказали, що у вас ненормальний ЕКГ.
- якщо ви приймаєте або нещодавно приймали ліки від нерегулярного серцебиття, такі як хінідин, дизопірамід, аміодарон або соталол.
- якщо Ви приймаєте або нещодавно приймали ліки, що уповільнюють серцебиття (наприклад, бета -адреноблокатори, верапаміл, дилтіазем або івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні препарати або пілокарпін).
- якщо ви коли -небудь мали епізоди раптової втрати свідомості або непритомності (непритомність).
- якщо ви маєте намір зробити щеплення.
- якщо ви ніколи не хворіли на вітрянку.
- якщо у вас є або були порушення зору або інші ознаки набряку в зоні центрального зору (макули) в задній частині ока (стан, відомий як макулярний набряк, див. нижче), якщо у вас є або було «запалення або» інфекція ока (увеїт), або якщо у вас діабет (що може спричинити проблеми з очима).
- якщо у вас проблеми з печінкою.
- якщо у вас високий кров'яний тиск, який неможливо контролювати ліками.
- якщо у вас серйозні проблеми з легенями або у вас кашель від куріння.
Якщо що -небудь з перерахованого стосується вас, повідомте свого лікаря перед тим, як приймати Гіленю.
Уповільнена частота серцевих скорочень (брадикардія) та нерегулярне серцебиття: на початку лікування Гілена викликає уповільнення частоти серцевих скорочень. В результаті ви можете відчути запаморочення або втому, відчуття серцебиття або падіння артеріального тиску. Виражено, зверніться до лікаря, оскільки вам може знадобитися негайне лікування. Гілена також може викликати нерегулярне серцебиття, особливо після першої дози. Нерегулярне серцебиття зазвичай нормалізується менш ніж за день. Повільний пульс зазвичай повертається до норми протягом місяця.
Ваш лікар попросить вас залишитися в клініці або лікарні протягом щонайменше 6 годин після введення першої дози Gilenya, протягом якої у будь -який час буде вимірюватися ваш пульс і артеріальний тиск: таким чином, можна вжити відповідних заходів у разі побічних ефектів, що виникають на початку лікування. Вам слід мати електрокардіограму перед першою дозою Gilenya та наприкінці 6 годин моніторингу. Ваш лікар може постійно перевіряти вашу електрокардіограму протягом цього періоду. Якщо після 6 o ' годин, ваш пульс дуже низький або зменшується, або якщо ваш ЕКГ показує відхилення, можливо, вам доведеться спостерігати протягом більш тривалого періоду (принаймні ще 2 години і, можливо, до наступного ранку), поки ці проблеми не будуть вирішені. те ж саме може статися, якщо вона знову візьме Г. ilenya після перерви лікування, залежно від того, наскільки тривала перерва і як довго ви приймали Gilenya до перерви.
Якщо у вас є або є ризик мати нерегулярне або ненормальне серцебиття, якщо ваш ЕКГ ненормальний, або якщо у вас захворювання серця або серцева недостатність, Gilenya може не підійти вам.
Якщо у вас коли -небудь були епізоди раптової втрати свідомості або зменшення частоти серцевих скорочень, Gilenya може не підійти вам. Вас побачить кардіолог (спеціаліст з кардіології), який порадить вам, як розпочати лікування препаратом Гіленія, включаючи моніторинг до наступного ранку.
Якщо ви приймаєте ліки, які можуть викликати зниження частоти серцевих скорочень, Gilenya може не підійти вам. Вас побачить кардіолог, який оцінить, чи можна приймати ліки, які не знижують частоту серцевих скорочень, як альтернативу і дозволяють почати лікування препаратом Гіленя. Якщо ця зміна терапії неможлива, ваш кардіолог порадить вам, як розпочати лікування препаратом Гіленія, включаючи моніторинг до наступного ранку.
Якщо ви ніколи не хворіли на вітрянку: Якщо ви ніколи не хворіли на вітрянку, ваш лікар перевірить ваш імунітет проти вірусу, що її викликає (вірус вітряної віспи). Якщо ви не захищені від вірусу, вам може знадобитися вакцинація перед початком лікування препаратом Гіленя. Якщо це станеться, ваш лікар відкладе початок лікування Гіленею на один місяць після завершення повного курсу вакцинації.
Інфекції: Гілена знижує кількість лейкоцитів (особливо лімфоцитів). Білі кров'яні тільця борються з інфекціями. Під час прийому препарату Гіленя (і через 2 місяці після припинення лікування) ви можете легше заразитися інфекціями. Будь -яка наявна інфекція може погіршитися. Інфекції можуть бути серйозними та небезпечними для життя. Якщо ви думаєте, що у вас інфекція, якщо у вас гарячка, якщо у вас симптоми грипу, або якщо у вас болить голова, що супроводжується скутою шиєю, чутливістю до світла, нудотою та / або сплутаністю свідомості (це можуть бути симптоми менінгіту), зверніться до негайно лікар ..
Макулярний набряк: перед початком лікування препаратом Гіленя, якщо у вас були або були порушення зору або інші ознаки набряку в зоні центрального зору (макули) на задній частині ока, якщо у вас або у вас було «запалення або» інфекція ока (увеїт) або якщо у вас діабет, лікар може попросити вас пройти огляд очей.
Ваш лікар може попросити вас пройти очний огляд через 3-4 місяці після початку лікування препаратом Гіленя.
Макула - це невелика ділянка сітківки, розташована в задній частині ока, що дозволяє чітко і чітко бачити форми, кольори та деталі. Гілена може викликати набряк макули, стан, відоме як набряк жовтої плями. зазвичай виникає набряк зазвичай протягом перших 4 місяців лікування препаратом Гіленя.
Макулярний набряк частіше виникає, якщо у вас діабет або у вас було «запалення ока», яке називається увеїтом. У цих випадках ваш лікар захоче регулярно перевіряти вас на наявність перших ознак набряку макули.
Якщо ви страждали від набряку жовтої плями, поговоріть зі своїм лікарем, перш ніж знову розпочати лікування препаратом Гіленя.
Набряк жовтої плями може викликати деякі візуальні симптоми (неврит зорового нерва), які також виникають під час нападів РС. На початковій стадії може не бути симптомів. Обов’язково повідомте свого лікаря про будь -які зміни зору. Ваш лікар може попросити вас звернутися до них пройти огляд очей, особливо якщо:
- центральна область огляду не розфокусована або має тіні;
- в центральній зоні зору розвивається сліпа пляма;
- мають проблеми з розрізненням кольорів або дрібними деталями.
Тести функції печінки: Якщо у вас серйозні проблеми з печінкою, не слід приймати Gilenya. Лікування препаратом Gilenya може вплинути на функцію печінки. Ви, швидше за все, не помітите жодних симптомів, але якщо ви помітили пожовтіння шкіри або білків очей, аномальну темну сечу або незрозумілу нудоту та блювоту, негайно повідомте про це лікаря.
Якщо після початку лікування препаратом Гіленія Ви відчули будь -який із цих симптомів, негайно повідомте про це лікаря.
Протягом перших дванадцяти місяців лікування ваш лікар попросить вас пройти аналіз крові для перевірки функції печінки. Якщо результати свідчать про наявність проблеми з печінкою, лікування препаратом Гіленя може знадобитися припинити.
Високий тиск
Оскільки Гілена викликає незначне підвищення артеріального тиску, лікар може регулярно перевіряти артеріальний тиск. Проблеми з легенями Гіленя слабко впливає на функцію легенів. У пацієнтів з важкими проблемами легенів або кашлем від куріння побічні ефекти можуть виникати легше.
Аналізи крові Бажаний ефект лікування Gilenya полягає у зменшенні кількості лейкоцитів у крові. Вони зазвичай нормалізуються протягом 2 місяців після припинення лікування. Якщо вам потрібно здати аналізи крові, повідомте свого лікаря, що ви приймаєте Gilenya .
Перед початком лікування препаратом Гіленя ваш лікар підтвердить, чи достатня кількість лейкоцитів у крові, і може попросити вас повторювати його регулярно. Якщо у вас недостатньо лейкоцитів, можливо, вам доведеться припинити прийом препарату Гіленя.
Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)
У пацієнтів з розсіяним склерозом, які отримували Gilenya, рідко повідомлялося про синдром під назвою задня оборотна енцефалопатія (PRES). Симптоми можуть включати раптовий початок сильного головного болю, сплутаність свідомості, судоми та зміни зору. Скажіть своєму лікарю, якщо будь -який із цих симптомів виникає під час лікування препаратом Гіленя.
Застосування у літніх людей
Досвід застосування препарату Гіленія у літніх пацієнтів старше 65 років обмежений. Якщо у вас виникнуть додаткові запитання, зверніться до лікаря.
Діти та підлітки
Gilenya не призначений для застосування у дітей та підлітків віком до 18 років, оскільки він не вивчався у пацієнтів з РС у віці до 18 років.
Взаємодії Які ліки чи продукти можуть змінити дію препарату Гіленія
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки. Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте будь -яке з наступних ліків:
- Ліки, що пригнічують або змінюють імунну систему, включаючи інші ліки, що використовуються для лікування РС, такі як інтерферон бета, глатирамер ацетат, наталізумаб, мітоксантрон, теріфлуномід, диметилфумарат або алемтузумаб. Не слід використовувати Gilenya з цими ліками, оскільки вони можуть посилити вплив на імунну систему (див. Також "Не приймати Gilenya").
- Кортикостероїди, через можливий адитивний вплив на імунну систему.
- Вакцини. Якщо вам потрібно зробити щеплення, спочатку зверніться за порадою до лікаря. Протягом та до 2 місяців після лікування препаратом Гіленя вам не слід отримувати деякі види вакцин (живі аттенуйовані вакцини), оскільки вони можуть спровокувати інфекцію, яку вони повинні були запобігти. ...
- Ліки, що уповільнюють серцебиття (наприклад, бета-адреноблокатори, такі як атенолол). Одночасне застосування препарату Гіленія з цими ліками може посилити вплив на частоту серцевих скорочень у перші дні лікування препаратом Гіленія.
- Ліки для нерегулярного серцебиття, такі як хінідин, дизопірамід, аміодарон або соталол. Ваш лікар може прийняти рішення не призначати Gilenya, якщо ви приймаєте ці види ліків, оскільки вони можуть посилити вплив на нерегулярне серцебиття.
- Інші ліки:
- інгібітори протеаз, протиінфекційні засоби, такі як кетоконазол, азольні протигрибкові засоби, кларитроміцин або телітроміцин.
- карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренц або звіробій (потенційний ризик зниження ефективності).
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Перед початком лікування препаратом Гіленя лікар може попросити вас пройти тест на вагітність, щоб переконатися, що ви не вагітні. Під час прийому препарату Гіленя або протягом двох місяців після припинення лікування слід уникати вагітності, оскільки існує ризик заподіяння шкоди дитині. Поговоріть зі своїм лікарем про надійні методи контрацепції, які слід використовувати під час лікування. .
Якщо ви завагітніли під час прийому Gilenya, припиніть лікування та негайно повідомте про це лікаря. Ваш лікар вирішить з вами, що найкраще для вас і вашої дитини.
Не годуйте грудьми під час прийому Gilenya. Gilenya виділяється з грудним молоком з ризиком серйозних побічних ефектів для новонародженого.
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Ваш лікар скаже вам, чи ваша хвороба дозволяє безпечно керувати автомобілем та працювати з механізмами. Не очікується, що Gilenya вплине на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.
Однак на початку лікування вам доведеться залишатися в кабінеті лікаря або лікарні протягом 6 годин після прийому першої дози препарату Гіленя. Здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами може бути погіршена протягом цього часу та потенційно за його межами.
Дозування та спосіб застосування Як застосовувати Gilenya: Дозування
Лікування препаратом Gilenya контролюватиме лікар, який має досвід лікування розсіяного склерозу.
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар.
Якщо є сумніви, зверніться до лікаря. Доза становить одну капсулу один раз на день. Приймайте Гіленю один раз на день, запиваючи її склянкою води. Гіленю можна приймати з їжею або без неї.
Щоденний прийом Gilenya в один і той же час допоможе вам запам’ятати, коли приймати ліки.
Не перевищуйте рекомендовану дозу.
Ваш лікар може безпосередньо перейти від лікування бета -інтерфероном, глатирамер ацетатом або диметилфумаратом до Gilenya, якщо немає ознак відхилень, викликаних попереднім лікуванням. Ваш лікар може попросити вас зробити аналіз крові, щоб виключити ці відхилення. Після припинення прийому наталізумабу може знадобитися почекати 2-3 місяці, перш ніж розпочати лікування препаратом Гіленія. Для переходу від теріфлюноміду лікар може порадити вам почекати певний час або приступити до прискореної процедури усунення. Якщо ви отримували лікування алемтузумабом, потрібна ретельна оцінка та обговорення з вашим лікарем, щоб вирішити, чи підходить вам Гілена.
Якщо ви не впевнені, як довго ви будете приймати Gilenya, запитайте свого лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато препарату Гіленія
Якщо ви прийняли більше Гіленії, ніж слід
Якщо ви прийняли занадто багато капсул Gilenya, негайно повідомте про це лікаря.
Якщо ви забули взяти Гіленю
Якщо ви приймаєте Gilenya менше 1 місяця і забули прийняти 1 дозу протягом цілого дня, поговоріть зі своїм лікарем, перш ніж приймати наступну дозу. Ваш лікар може вирішити спостерігати за вами під час прийому наступної дози.
Якщо ви приймаєте Gilenya принаймні 1 місяць і забули приймати ліки більше 2 тижнів, поговоріть зі своїм лікарем, перш ніж приймати наступну дозу. Ваш лікар може вирішити спостерігати за вами під час прийому наступної дози. Однак, якщо ви забули прийняти ліки протягом 2 тижнів або менше, ви можете прийняти наступну дозу відповідно до плану.
Ніколи не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
Якщо Ви припините прийом Гіленії
Не припиняйте прийом Gilenya і не змінюйте дозу, не попередньо поговоривши зі своїм лікарем.
Гілені залишається в організмі до 2 місяців після припинення лікування. Кількість лейкоцитів (лімфоцитів) може залишатися низькою протягом цього часу, а побічні ефекти, описані в цій брошурі, все ще можуть виникати. Після припинення лікування Gilenya може знадобитися почекати 6-8 тижнів, перш ніж розпочати нове лікування розсіяного склерозу.
Якщо вам потрібно повторно розпочати лікування Gilenya після більш ніж 2 тижнів припинення лікування, вплив на частоту серцевих скорочень, що зазвичай виникає на початку лікування, може повторитися знову. лікар.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта
Побічні ефекти Які побічні ефекти препарату Гілена
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Деякі побічні ефекти можуть бути або стати серйозними
Поширені (можуть вражатися до 1 з 10 осіб):
- Кашель з мокротою, дискомфорт у грудях, лихоманка (ознаки легеневих порушень)
- Вірус герпетичної інфекції (вогонь Святого Антонія або оперізуючий герпес) з такими симптомами, як пухирі, печіння, свербіж або біль у шкірі, зазвичай у верхній частині тіла або на обличчі. Іншими симптомами можуть бути гарячка та слабкість на ранніх стадіях інфекція з подальшим онімінням, свербінням або червоними плямами з сильним болем
- Повільне серцебиття (брадикардія), нерегулярний серцевий ритм
Нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 осіб):
- Пневмонія з такими симптомами, як лихоманка, кашель, утруднене дихання
- Макулярний набряк (набряк у центральній зоні зору сітківки ока на задній частині ока) з такими симптомами, як тіні або сліпі плями в центрі зору, розмитість зору, проблеми з розрізненням кольорів або деталей
Рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб):
- Синдром під назвою задня оборотна енцефалопатія. Симптоми можуть включати раптовий початок сильного головного болю, сплутаність свідомості, судоми та / або порушення зору
Поодинокі випадки:
- Криптококові інфекції (тип грибкової інфекції), включаючи криптококовий менінгіт з такими симптомами, як головний біль, що супроводжується скутістю шиї, чутливістю до світла, нудотою та / або сплутаністю свідомості.
Якщо Ви отримали будь -який з цих побічних ефектів, негайно повідомте про це лікаря.
Інші побічні ефекти
Дуже часто (можуть зачіпати більш ніж 1 з 10 осіб):
- Інфекція вірусу грипу з такими симптомами, як втома, озноб, біль у горлі, болі в суглобах або м’язах, лихоманка
- Відчуття тиску або болю в щоках і лобі (гайморит)
- Головний біль
- Діарея
- Біль у спині
- Аналізи крові показують більш високий рівень печінкових ферментів
- Кашель
Поширені (можуть вражатися до 1 з 10 осіб):
- Стригучий лишай, «грибкова інфекція шкіри (pityriasis versicolor)
- Запаморочення
- Сильний головний біль, що часто супроводжується нудотою, блювотою та чутливістю до світла (мігрень)
- Низький рівень лейкоцитів (лімфоцити, лейкоцити)
- Слабкість
- Шкірні висипання з свербінням, почервонінням та печінням (екзема)
- Сверблячий
- Підвищений рівень жирів (тригліцеридів) у крові
- Втрата волосся
- Хрипи
- Депресія
- Затуманення зору (див. Також розділ "Макулярний набряк". Деякі побічні ефекти можуть бути або стати серйозними))
- Гіпертонія (Гілена може викликати незначне підвищення артеріального тиску)
Нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 осіб):
- Низький рівень деяких лейкоцитів (нейтрофілів)
- Пригнічений настрій
Рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб):
- Порушення кровоносних судин
- Розлади нервової системи
- Рак лімфатичної системи (лімфома)
Невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними):
- Алергічна реакція та шкірні висипання
Якщо будь -який з цих побічних ефектів виникає серйозно, повідомте про це свого лікаря.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи звітності, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та блістері після «EXP» / «EXP». Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Не зберігати при температурі вище 25ºС.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту ліків від вологи.
Не використовуйте пошкоджені пакети або ознаки фальсифікації.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Що містить Гіленя
- Діюча речовина - фінголімод. Кожна капсула містить 0,5 мг фінголімоду (у вигляді гідрохлориду).
- Допоміжні інгредієнти: Вміст капсули: стеарат магнію, маніт Оболонка капсули: жовтий оксид заліза (E172), діоксид титану (E171), желатинові чорнило: лак (E904), зневоднений спирт, ізопропіловий спирт, бутиловий спирт, пропіленгліколь, вода очищена , концентрований розчин аміаку, гідроксид калію, чорний оксид заліза (E172), жовтий оксид заліза (E172), діоксид титану (E171), диметикон
Як виглядає Гілена та вміст пачки
Тверді капсули Gilenya 0,5 мг мають непрозоре біле непрозоре тіло та глибоку жовту непрозору кришку. На голові вигравірувано чорний напис "FTY0,5mg", а на тілі - дві жовті смуги.
Gilenya випускається в упаковках, що містять 7, 28 або 98 капсул, або у багатоупаковках, що містять 84 капсули (3 упаковки по 28 капсул). Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ГІЛЕНЯ 0,5 МГ ТВЕРДІ КАПСУЛИ
▼ Лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко ідентифікувати нову інформацію про безпеку. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції. Див. Розділ 4.8 для отримання інформації про те, як повідомляти про побічні реакції.
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна тверда капсула містить 0,5 мг фінголімоду (у вигляді гідрохлориду).
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Тверда капсула.
16 -мм капсула з інтенсивно -жовтою непрозорою кришкою та білим непрозорим корпусом; чорна гравіювання "FTY0,5 мг" на голові та дві круглі жовті смуги, вигравірувані на тілі.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Gilenya показаний самостійно як лікарський засіб, що модифікує хворобу, при високоактивному рецидивуючо-ремітуючому розсіяному склерозі у наступних групах дорослих пацієнтів:
- Пацієнти з високою активністю захворювання, незважаючи на лікування принаймні однією терапією модифікація захворювання (див. розділи 4.4 та 5.1 щодо винятків та інформації про вимивання).
Таких пацієнтів можна визначити як тих, хто не відповів на повний і адекватний курс терапії (зазвичай щонайменше один рік лікування) принаймні однією терапією модифікація захворювання. Пацієнти повинні були мати принаймні 1 рецидив протягом попереднього року під час терапії та мати принаймні 9 гіперінтенсивних уражень Т2 на МРТ головного мозку або принаймні 1 ураження, що посилює гадоліній. Один пацієнт невідповідач його також можна визначити як пацієнта, у якого незмінна або підвищена частота рецидивів порівняно з попереднім роком або у якого важкі рецидиви.
або
-Пацієнти з швидко розвивається важким рецидивуючим-ремітуючим розсіяним склерозом, що визначається двома або більше інвалідизуючими рецидивами протягом одного року, та з 1 або більше гадолінієво-посилюючими ураженнями на МРТ головного мозку або із значним збільшенням навантаження на ураження Т2 порівняно з попередньою МРТ нещодавно здійснено.
04.2 Дозування та спосіб введення
Лікування повинен розпочинати і контролювати лікар, який має досвід розсіяного склерозу.
Дозування
Рекомендована доза Gilenya - одна капсула 0,5 мг, що приймається перорально один раз на день. Gilenya можна приймати як під час їжі, так і поза їжею.
Рекомендується проводити такий же контроль, як і на початку лікування після першої дози, якщо лікування припинено:
• 1 або більше днів протягом перших двох тижнів лікування
• більше 7 днів протягом третього та четвертого тижня лікування
• більше 2 тижнів після місяця лікування.
Якщо переривання лікування має меншу тривалість, ніж описано вище, лікування слід продовжити із введенням наступної дози, як заплановано (див. Розділ 4.4).
Особливі популяції
Літні громадяни
Пацієнтам віком від 65 років і старше слід застосовувати Gilenya з обережністю, оскільки даних про безпеку та ефективність недостатньо (див. Розділ 5.2).
Порушення функції нирок
У основних ключових дослідженнях, проведених при розсіяному склерозі, Gilenya не вивчався у пацієнтів з порушенням функції нирок. На підставі клінічних фармакологічних досліджень не потрібно коригувати дозу у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та тяжкого ступеня.
Порушення функції печінки
Gilenya не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю) (див. Розділ 4.3). Незважаючи на те, що коригування дози пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня не потрібне, на початку лікування цим пацієнтам рекомендується бути обережним (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Хворі на цукровий діабет
Gilenya не вивчався у пацієнтів з розсіяним склерозом та цукровим діабетом. Цими пацієнтами Gilenya слід застосовувати з обережністю через можливий підвищений ризик розвитку набряку жовтої плями (див. Розділи 4.4 та 4.8). Ці пацієнти повинні регулярно проходити офтальмологічні огляди на предмет ознак набряку жовтої плями.
Педіатричне населення
Безпека та ефективність застосування Gilenya у дітей віком від 0 до 18 років ще не встановлені. Наразі наявні дані описані у розділі 5.2, однак жодних рекомендацій щодо дозування зробити не можна.
04.3 Протипоказання
- Діагностований синдром імунодефіциту.
- Пацієнти, які мають підвищений ризик розвитку опортуністичних інфекцій, включаючи пацієнтів з ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які отримують супутню імуносупресивну терапію, або пацієнтів з імунодефіцитом, ослаблених попередньою терапією).
- Важкі активні інфекції, хронічні активні інфекції (гепатит, туберкульоз).
- Діагностовані активні злоякісні пухлини, за винятком пацієнтів з базаліозним раком шкіри.
- Важка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом-П’ю).
- Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Брадіаритмія
Початок лікування Gilenya призводить до тимчасового зниження частоти серцевих скорочень, а також може бути пов'язане із затримкою атріовентрикулярної провідності, включаючи поодинокі епізоди повної, минущої та спонтанно розсмоктуючої атріовентрикулярної блокади (див. Розділи 4.8 та 5.1).
Після введення першої дози зниження частоти серцевих скорочень починається протягом однієї години і є максимальним протягом перших 6 годин. ... При тривалому введенні середня частота серцевих скорочень повертається до вихідного рівня протягом одного місяця. Однак, особливо у пацієнтів, частота серцевих скорочень може не повернутися до вихідного рівня до кінця першого місяця. Аномалії провідності зазвичай були минущими та безсимптомними. лікування і пройшло протягом перших 24 годин після початку лікування. При необхідності зменшення частоти серцевих скорочень, спричинене фінголімодом, можна скасувати шляхом парентерального введення доз атропіну або ізопреналіну.
Всім пацієнтам слід пройти електрокардіограму та виміряти артеріальний тиск до першої дози препарату Гіленія та через 6 годин. За всіма пацієнтами слід спостерігати протягом 6 годин на наявність ознак та симптомів брадикардії, з погодинним вимірюванням серцевого ритму та артеріального тиску. Протягом цих 6 годин рекомендується постійний (у режимі реального часу) моніторинг ЕКГ.
Якщо симптоми брадиаритмії виникають після введення, слід розпочати відповідні процедури ведення клінічних пацієнтів та продовжувати моніторинг до зникнення симптомів. Якщо пацієнт потребує фармакологічного втручання під час моніторингу після першої дози, моніторинг слід проводити до наступного ранку в умовах стаціонару та повторювати після другої дози Гіленії.
Якщо після закінчення 6 годин значення пульсу є найнижчим після першої дози (це свідчить про те, що максимальний фармакодинамічний ефект на серце ще не проявляється), моніторинг слід продовжувати принаймні 2 години і до серцевого ритму швидкість знову зростає. Також необхідний додатковий контроль (принаймні до наступного ранку і в будь -якому випадку до усунення симптомів), якщо через 6 годин після введення першої дози пульс буде битись за хвилину, або якщо електрокардіограма показує нову атріовентрикулярну блокаду другого ступеня або вище або якщо інтервал QTc становить ≥500 мсек. Початок атріовентрикулярної блокади третього ступеня в будь -який час також має призвести до продовження моніторингу (принаймні до наступного ранку).
Через ризик серйозних порушень ритму, Gilenya не слід застосовувати пацієнтам з атріовентрикулярною блокадою другого ступеня Мобіца II або вище, у пацієнтів з синдромом хворого синуса або сино-передсердною блокадою, в анамнезі з симптоматичною брадикардією або рецидивуючим непритомністю, або у пацієнтів із значним подовженням QT (QTc> 470 мсек (жінки) або> 450 мсек (чоловіки)). Оскільки значна брадикардія може погано переноситися пацієнтами з відомою ішемічною хворобою серця (включаючи стенокардію), цереброваскулярними захворюваннями, історією інфаркту міокарда, застійною серцевою недостатністю, історією зупинки серця, неконтрольованою гіпертензією або сильним апное сну, Gilenya не слід застосовувати при цих пацієнтів. Лікування Gilenya слід розглядати у цих пацієнтів лише у тому випадку, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик; якщо вирішено розпочати терапію препаратом Гіленя, перед початком лікування слід проконсультуватися з кардіологом, щоб визначити найбільш підходящий моніторинг. Для початку лікування рекомендується проводити моніторинг щонайменше до наступного ранку (див. Також розділ 4.5).
Gilenya не вивчався у пацієнтів з аритміями, які потребують лікування антиаритмічними засобами класу Ia (наприклад, хінідин, дизопірамід) або III (наприклад, аміодарон, соталол). Антиаритмічні засоби класу Ia та III асоціюються із випадками torsades de pointes у пацієнтів з брадикардією. Оскільки початок лікування препаратом Гіленія призводить до зниження частоти серцевих скорочень, Гіленю не слід застосовувати одночасно з цими ліками.
Досвід застосування препарату Гіленія у пацієнтів, які одночасно приймають бета-адреноблокатори, блокатори кальцієвих каналів, що викликають зниження частоти серцевих скорочень (наприклад, верапаміл, дилтіазем або івабрадин), або з іншими препаратами, які можуть знижувати частоту серцевих скорочень (наприклад, дигоксин, антихолінестеразні препарати або пілокарпін) Оскільки початок лікування препаратом Гіленія також пов’язаний із зниженням частоти серцевих скорочень (див. також розділ 4.8 Брадіаритмія), одночасне застосування цих препаратів на початку лікування препаратом Гіленія може бути пов’язане з вираженою брадикардією та блокадою серця. Через потенційний аддитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування препаратом Гіленія не слід розпочинати у пацієнтів, які отримують ці препарати (див. Також розділ 4.5). У таких пацієнтів лікування Гіленією слід розглядати лише у тому випадку, якщо очікувана користь перевищує потенційні ризики. Якщо розглядається можливість застосування препарату Гіленія, перед початком лікування рекомендується проконсультуватися з кардіологом, щоб розглянути можливість переходу на інші лікарські засоби, які не викликають зниження частоти серцевих скорочень. Якщо неможливо припинити лікування цими препаратами, слід проконсультуватися з кардіологом для визначення належного моніторингу на початку лікування. Рекомендується моніторинг принаймні до наступного ранку (див. Також розділ 4.5).
Залежно від тривалості перерви та тривалості лікування (час між початком лікування та його припиненням) вплив на почастішання серцевого ритму та атріовентрикулярну провідність може повернутися після відновлення лікування препаратом Гіленія. Рекомендується проводити такий же контроль, як і на початку лікування після першої дози, якщо лікування припинено:
• 1 або більше днів протягом перших двох тижнів лікування
• більше 7 днів протягом третього та четвертого тижня лікування
• більше 2 тижнів після місяця лікування.
Якщо переривання лікування має меншу тривалість, ніж описано вище, лікування слід продовжити з введенням наступної дози, як заплановано.
Інтервал QT
У ретельному дослідженні інтервалу QT, проведеному з дозами фінголімоду 1,25 мг або 2,5 мг, у рівноважному стані (коли негативний хронотропний ефект фінголімоду ще був присутній), лікування фінголімодом викликало подовження дози. Виправлений інтервал QT (QTc) з верхня межа 90% довірчого інтервалу ≤ 13,0 мс. Між фінголімодом та подовженням інтервалу QTc не було виявлено кореляції доза-відповідь або експозиція-відповідь ні як абсолютне значення, ні як зміна від вихідного рівня.
Клінічне значення цих знахідок невідоме. У дослідженнях у пацієнтів з розсіяним склерозом не спостерігалося клінічно значущого подовження інтервалу QT, але пацієнти з ризиком розвитку подовження інтервалу QT не були включені до клінічних досліджень.
Слід уникати застосування лікарських засобів, які можуть подовжити інтервал QTc, у пацієнтів зі значними факторами ризику, такими як гіпокаліємія або вроджене подовження інтервалу QT.
Інфекції
Відповідним фармакодинамічним ефектом Gilenya є дозозалежне зниження кількості периферичних лімфоцитів до 20-30% від вихідних значень. Це пов'язано з оборотною секвестрацією лімфоцитів у лімфоїдних тканинах (див. Розділ 5.1).
Перед початком лікування Gilenya має бути доступний останній повний аналіз крові (тобто знятий протягом 6 місяців до або після припинення попередньої терапії). Під час лікування також рекомендується періодично оцінювати показники крові через 3 місяці і принаймні щорічно після цього, а також у разі появи ознак інфекції. Абсолютна кількість лімфоцитів нижче 0,2x109 / л, якщо це підтвердиться, має призвести до припинення лікування до нормалізуватися, оскільки фінголімод припинили у клінічних дослідженнях у пацієнтів з абсолютним вмістом лімфоцитів нижче 0,2x109 / л.
Початок лікування препаратом Гіленія слід відкласти у пацієнтів із тривалими важкими інфекціями до одужання.
Перед початком лікування препаратом Гіленія слід оцінити стан імунітету пацієнтів до вітрянки. За відсутності підтвердженого лікарем анамнезу вітряної віспи або доказів повного курсу вакцинації проти вітряної віспи, перед початком терапії препаратом Гіленя рекомендується пройти обстеження пацієнтів на наявність антитіл до вірусу вітряної віспи (VZV). Пацієнтам з негативним титром антитіл рекомендується пройти повний курс вакцинації проти вітряної віспи перед початком лікування препаратом Гіленя (див. Розділ 4.8).Початок лікування препаратом Гіленя слід відкласти на 1 місяць, щоб вакцинація була ефективною.
Вплив Gilenya на імунну систему може збільшити ризик інфекцій (див. Розділ 4.8). Ефективні діагностичні та терапевтичні стратегії слід впроваджувати у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Гілена, у яких є симптоми інфекції. Пацієнтів слід проінформувати про те, щоб вони повідомляли про симптоми інфекції своєму лікарю під час лікування препаратом Гілена.
Якщо у пацієнта розвивається важка інфекція, слід розглянути питання про припинення терапії препаратом Гіленія та оцінити співвідношення користі та ризику перед тим, як відновити лікування.
Виведення фінголімоду після припинення терапії може зайняти до двох місяців, тому протягом цього періоду слід зберігати контроль над інфекцією. Пацієнтів слід вказувати повідомляти про симптоми інфекції протягом двох місяців після припинення застосування фінголімоду.
Макулярний набряк
Набряк жовтої плями з порушеннями зору або без них повідомлявся у 0,5% пацієнтів, які отримували 0,5 мг фінголімоду, переважно протягом перших 3-4 місяців терапії (див. Розділ 4.8). Тому через 3-4 місяці після початку лікування рекомендується офтальмологічна оцінка.Якщо пацієнти будь-коли під час лікування повідомляють про порушення зору, слід провести очне дно, включаючи макулу.
Пацієнти з увеїтом в анамнезі та хворі на цукровий діабет мають підвищений ризик розвитку макулярного набряку (див. Розділ 4.8). Gilenya не вивчався у пацієнтів з розсіяним склерозом та супутнім цукровим діабетом. Пацієнтам з розсіяним склерозом та супутнім цукровим діабетом або з увеїтом в анамнезі рекомендується пройти офтальмологічну оцінку перед початком терапії та контрольні обстеження під час лікування.
Продовження лікування Gilenya у пацієнтів з набряком жовтої плями не вивчалося. Рекомендується припинити лікування препаратом Гіленія, якщо у пацієнта виник макулярний набряк. Вирішуючи, чи слід відновлювати терапію препаратом Гіленія після одужання, слід враховувати потенційні переваги та ризики для окремого пацієнта.
Функція печінки
У пацієнтів з розсіяним склерозом, які отримували Gilenya, повідомлялося про підвищення ферментів печінки, зокрема аланінамінотрансферази (АЛТ), але також гамма -глутамілтранспептидази (ГГТ) та аспартат -трансамінази (АСТ). У клінічних випробуваннях підвищення рівня АЛТ ≥ 3 рази вище верхньої межі нормального діапазону (ГМН) відбувалося у 8,0% пацієнтів, які отримували фінголімод 0,5 мг порівняно з 1,9% пацієнтів, які отримували плацебо. спостерігалося у 1,8% пацієнтів, які отримували фінголімод, і у 0,9% пацієнтів, які отримували плацебо.У клінічних дослідженнях лікування фінголімодом було припинено, якщо збільшення було> 5 разів верхньою межею норми. У деяких пацієнтів, які проходили повторне лікування після припинення лікування, повторно підвищувалося рівень печінкових трансаміназ, що підтверджує зв’язок між цим збільшенням та препаратом. У клінічних дослідженнях підвищення рівня печінкових трансаміназ відбувалося будь -коли під час лікування, хоча більшість із них відбувалося у перші 12 місяців. Рівень трансаміназ у крові нормалізувався приблизно через 2 місяці після припинення застосування фінголімоду.
Gilenya не вивчався у пацієнтів з наявною тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю), тому його не слід застосовувати цим пацієнтам (див. Розділ 4.3).
Через імуносупресивні властивості фінголімоду початок лікування слід відкласти у пацієнтів з активним вірусним гепатитом до припинення активної фази.
Нещодавні аналізи (тобто протягом останніх 6 місяців) на рівень трансаміназ та білірубіну повинні бути доступні до початку лікування препаратом Гіленія. За відсутності клінічних симптомів слід перевіряти рівень трансаміназ у печінці через 1, 3, 6, 9 та 12 місяців Якщо рівень печінкових трансаміназ досягає значень, що перевищують норму, що перевищує норму (ВМН) у 5 разів, слід проводити більш часті перевірки, включаючи перевірку білірубіну в сироватці крові та лужної фосфатази (АЛФ) Якщо після повторних перевірок печінка значення трансаміназ залишаються більш ніж у 5 разів перевищуючими норму норми (ГМН), лікування препаратом Гіленія слід припинити та відновити лише тоді, коли показники трансаміназ печінки нормалізуються.
У пацієнтів із симптомами порушення функції печінки, такими як незрозуміла нудота, блювота, біль у животі, втома, анорексія, жовтяниця та / або темна сеча, слід оцінити рівень ферментів печінки; якщо підтверджується значне ураження печінки (наприклад, рівень печінкових трансаміназ, що перевищує верхню межу нормального діапазону більш ніж у 5 разів та / або підвищення рівня білірубіну в сироватці крові), лікування препаратом Гіленія слід припинити. Відновлення терапії буде залежати від того, чи буде виявлена чи ні інша причина пошкодження печінки, і від того, чи буде користь пацієнта відновлювати терапію, аніж ризик повторного порушення функції печінки.
Хоча немає даних, які б встановлювали, що пацієнти з наявними захворюваннями печінки мають підвищений ризик розвитку підвищених функціональних показників печінки, слід бути обережним при призначенні препарату Гіленія пацієнтам з історним захворюванням печінки в анамнезі.
Втручання в серологічні аналізи
Оскільки фінголімод зменшує кількість лімфоцитів крові шляхом перерозподілу до вторинних лімфоїдних органів, його не можна використовувати для оцінки стану лімфоцитів у пацієнта, який отримував лікування препаратом Гіленія. Лабораторні дослідження, що передбачають використання циркулюючих мононуклеарних клітин, вимагають збільшення об’єму крові через зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.
Вплив на артеріальний тиск
Пацієнтів з гіпертонією, що не контролюється лікарськими засобами, виключили з клінічних випробувань препарату Gilenya до маркетингу; тому рекомендується особлива увага, якщо пацієнти з неконтрольованою гіпертензією лікуються препаратом Гіленя.
У клінічних дослідженнях у пацієнтів з розсіяним склерозом лікування фінголімодом 0,5 мг асоціювалося із середнім підвищенням систолічного артеріального тиску приблизно на 3 мм рт.ст. та діастолічного артеріального тиску приблизно на 1 мм рт.ст. У дворічному плацебо-контрольованому дослідженні гіпертензія була зареєстрована як побічна дія у 6,5% пацієнтів, які отримували 0,5 мг препарату Гіленія, та у 3,3% пацієнтів, які отримували плацебо. Тому під час лікування препаратом Гіленія слід регулярно перевіряти артеріальний тиск.
Вплив на дихальну систему
Незначне дозозалежне зменшення об’єму форсованого видиху (ОФВ1) та дифузійної здатності окису вуглецю (Dlco) спостерігалося під час лікування препаратом Гілена, зменшення, яке відбулося протягом першого місяця і залишалося стабільним протягом усього лікування. З обережністю слід застосовувати Гіленію пацієнтам з тяжкими порушеннями дихання, фіброзом легенів та хронічною обструктивною хворобою легенів (див. Розділ 4.8).
Синдром задньої оборотної енцефалопатії
Під час клінічних випробувань та постмаркетингового досвіду застосування дози 0,5 мг (див. Розділ 4.8) повідомлялося про рідкісні випадки синдрому задньої зворотної енцефалопатії (PRES). Повідомлялося про раптовий початок сильного головного болю, нудоту, блювоту, зміну психічного стану, зору порушення та судоми. Симптоми PRES зазвичай оборотні, але можуть переходити в ішемічний інсульт або крововилив у мозок. Затримка діагностики та лікування може призвести до постійних неврологічних наслідків. Якщо є підозра на наявність. PRES, лікування препаратом Gilenya слід припинити.
Попереднє лікування імуносупресивною або імуномодулюючою терапією
Не проводилося жодних досліджень для оцінки ефективності та безпеки застосування препарату Гіленія при переході пацієнтів з терафлуноміду, диметилфумарату або алемтузумабу на лікування препаратом Гіленя. модифікація захворювання у Гілені, період напіввиведення та механізм дії іншої терапії необхідно враховувати, щоб уникнути адитивного впливу на імунну систему і, водночас, мінімізувати ризик повторної активації захворювання. Рекомендується оцінити повний аналіз крові перед початком лікування препаратом Гіленя, щоб переконатися, що вплив на імунну систему, викликаний попередньою терапією (наприклад, цитопенія), усунувся.
Як правило, лікування Gilenya можна розпочинати одразу після припинення терапії інтерфероном або глатирамером ацетатом.
У випадку з диметилфумаратом період вимивання перед початком лікування препаратом Гіленія повинно бути достатньо, щоб відновити адекватний аналіз крові.
Через тривалий період напіврозпаду наталізумабу виведення зазвичай триває до 2-3 місяців після припинення лікування. Терифлюмонід також повільно виводиться з плазми. Без прискореної процедури виведення кліренс терифлуноміду з плазми може зайняти від кількох місяців до 2 років. Рекомендується провести процедуру прискореної елімінації, як описано в короткій характеристиці препарату для теріфлуноміду, або, як альтернатива, період вимивання не повинен бути меншим за 3,5 місяці. Слід бути обережним при переході пацієнтів з терапії наталізумабом або теріфлюномідом на Гіленю щодо можливого супутнього впливу на імунну систему.
Алемтузумаб має інтенсивну та тривалу імуносупресивну дію. Оскільки справжня тривалість цих ефектів невідома, рекомендується не розпочинати лікування Гіленією після алемтузумабу, якщо тільки користь від лікування для окремого пацієнта явно не перевищує ризиків.
Рішення про одночасне застосування тривалого лікування кортикостероїдами має бути прийняте після ретельного обдумування.
Одночасне застосування з потужними індукторами CYP450
Фінголімод слід застосовувати з обережністю у поєднанні з потужними індукторами CYP450. Рекомендується не вводити одночасно звіробій (див. Розділ 4.5).
Припинення терапії
Виходячи з періоду напіввиведення препарату, якщо буде прийнято рішення про припинення лікування препаратом Гіленія, слід залишити інтервал у 6 тижнів без терапії, щоб дозволити фінголімоду виводитися з крові (див. Розділ 5.2). повертається до нормальних значень протягом 1-2 місяців після припинення терапії (див. розділ 5.1). Початок іншої терапії протягом цього часового інтервалу призводить до супутнього впливу фінголімоду. Застосування імуносупресивних препаратів незабаром після припинення прийому препарату Гіленія може мати додатковий вплив на імунну систему, тому рекомендується бути обережним.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Протипухлинна, імуномодулююча або імуносупресивна терапія
Не можна застосовувати протипухлинну, імуномодулюючу або імуносупресивну терапію одночасно через ризик адитивного впливу на імунну систему (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Слід також бути обережними, коли пацієнти розпочинають терапію препаратом Гіленія після припинення лікування тривалими терапевтичними засобами з ефектами на імунну систему, такими як наталізумаб або мітоксантрон (див. Розділ 4.4). У клінічних дослідженнях при склерозі. кортикостероїдів не було пов'язано зі збільшенням частоти інфекцій.
Щеплення
Вакцинація може бути менш ефективною під час лікування та протягом двох місяців після припинення лікування препаратом Гіленія.
Речовини, що викликають брадикардію
Фінголімод вивчали у поєднанні з атенололом та дилтіаземом. При застосуванні фінголімоду з атенололом у дослідженні взаємодії на здорових добровольцях на початку лікування спостерігалося додаткове зниження частоти серцевих скорочень на 15%; цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Через потенційний адитивний ефект. не слід розпочинати у пацієнтів, які приймають бета-адреноблокатори або інші препарати, що можуть знижувати частоту серцевих скорочень, наприклад антиаритмічні засоби класу Ia та III, блокатори кальцієвих каналів (такі як івабрадин, верапаміл або дилтіазем), дигоксин, антихолінестерази чи пілокарпін (див. розділи 4.4 та 4.8 Якщо для таких пацієнтів розглядається лікування препаратом Гіленія, слід проконсультуватися з кардіологом, щоб розглянути можливість переходу на інші лікарські засоби, що не викликають зниження частоти серцевих скорочень, або визначити адекватний контроль на початку лікування. Якщо немає можливості припинити лікування препаратами, що знижують частоту серцевих скорочень, рекомендується моніторинг щонайменше до наступного ранку.
Зміни фармакокінетики фінголімоду, спричинені іншими речовинами
Фінголімод переважно метаболізується CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь у його метаболізмі, особливо у випадку сильної індукції CYP3A4. Не очікується, що потужні інгібітори білка -носія впливають на поведінку фінголімоду. Одночасне застосування фінголімоду та кетоконазолу призвело до збільшення експозиції (AUC) фінголімоду та фосфату фінголімоду за допомогою інгібування CYP4F2 у 1,7 рази.Слід бути обережним при введенні фінголімоду з речовинами, які можуть пригнічувати CYP3A4 (інгібітори протеаз, азолові протигрибкові засоби, деякі макроліди, такі як кларитроміцин або телітроміцин).
Одночасне застосування карбамазепіну 600 мг двічі на день досягло рівноважного стану, а одноразова доза фінголімоду 2 мг знизила AUC фінголімоду та його метаболіту приблизно на 40%. Інші потужні індуктори ферменту CYP3A4, такі як рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренц та звіробій можуть викликати зменшення AUC фінголімоду та його метаболіту щонайменше на цю величину. Оскільки це потенційно може погіршити їх ефективність, слід бути обережним при одночасному застосуванні. Однак одночасне застосування зі звіробоєм не рекомендується (див. Розділ 4.4).
Зміни у фармакології інших речовин, індуковані фінголімодом
Навряд чи Фінголімод взаємодіє з речовинами, що метаболізуються переважно ферментами CYP450 або субстратами основних білків -носіїв.
Одночасне застосування фінголімоду з циклоспорином не призвело до будь-яких змін впливу циклоспорину або фінголімоду. Тому не очікується, що фінголімод змінить фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами CYP3A4.
Одночасне застосування фінголімоду з оральними контрацептивами (етинілестрадіолом та левоноргестрелом) не призвело до будь-яких змін експозиції оральних контрацептивів.
04.6 Вагітність та лактація
Жінки дітородного віку / Контрацепція у жінок
Перед початком лікування препаратом Гілена, жінок дітородного віку слід поінформувати про можливі серйозні ризики для плоду та про необхідність застосування ефективних засобів контрацепції під час лікування препаратом Гіленя. Оскільки після припинення лікування для виведення фінголімоду з організму потрібно приблизно два місяці (див. Розділ 4.4), потенційний ризик для плода може існувати, і тому протягом цього часу слід продовжувати заходи контрацепції.
Вагітність
Перед початком лікування у жінок репродуктивного віку необхідно мати негативний тест на вагітність. Жінки не повинні завагітніти під час лікування, і рекомендується ефективна контрацепція. Якщо жінка завагітніла під час прийому препарату Гіленія, рекомендується припинити лікування.
Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, включаючи втрату плода та дефекти органів, особливо стійкий дефект артеріального стовбура та дефект міжшлуночкової перегородки (див. Розділ 5.3). Крім того, рецептор, на який діє фінголімод (сфінгозин 1-фосфат), бере участь у формуванні судин під час ембріогенезу. Дані щодо застосування фінголімоду вагітним дуже обмежені.
Немає даних про вплив фінголімоду на пологи та пологи.
Час годування
Фінголімод виділяється з молоком годуючих тварин у концентраціях, що у 2-3 рази перевищують концентрації, що знаходяться у плазмі матері (див. Розділ 5.3). Через можливість серйозних побічних реакцій на фінголімод у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, жінкам, які перебувають на лікуванні препаратом Гілена, не слід годувати грудьми.
Родючість
Дані доклінічних досліджень не вказують на те, що фінголімод асоціюється з підвищеним ризиком порушення фертильності (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Gilenya не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Однак іноді на початку лікування препаратом Гіленя може виникнути запаморочення або сонливість. Рекомендується спостерігати за пацієнтами протягом 6 годин на початку лікування препаратом Гіленя (див. Розділ 4.4. Брадіаритмія).
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Популяція безпеки Gilenya отримана з двох плацебо-контрольованих клінічних досліджень фази III та одного клінічного випробування з фазою III з активним контролем, проведеного у пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом. Він включає в себе загалом 2431 пацієнтів, які отримували Гіленію (0,5 або 1,25 мг). У 2-річному плацебо-контрольованому клінічному дослідженні D2301 (СВОБОДИ) 854 пацієнти (плацебо: 418 пацієнтів) отримували лікування фінголімодом. У 2-річному плацебо-контрольованому дослідженні D2309 (FREEDOMS II) 728 пацієнтів з розсіяним склерозом (плацебо: 355 пацієнтів) лікувалися фінголімодом. Сукупні результати цих двох досліджень показують, що найбільш серйозними побічними реакціями, що мали місце при застосуванні Гіленії 0,5 мг, були інфекції, набряк жовтої плями та минуща атріовентрикулярна блокада на початку лікування. мг-це грип, синусит, головний біль, діарея, біль у спині, підвищення рівня печінкових ферментів та кашель. Найчастішою побічною реакцією при застосуванні Гіленії 0,5 мг, що призвела до «припинення лікування», було підвищення рівня АЛТ у крові (2,2%). У 1-річному дослідженні D2302 (ТРАНСФОРМИ), у якому брали участь 849 пацієнтів, які отримували лікування фінголімодом та використовували інтерферон бета-1α як контроль, побічні реакції, які мали місце, були загалом подібними до тих, що були у плацебо-контрольованих дослідженнях, беручи до уваги різну тривалість дослідження.
Нижче наведені побічні реакції, повідомлені про застосування Gilenya 0,5 мг у дослідженнях D2301 (СВОБОДИ) та D2309 (СВОБОДИ II). Категорії частот визначаються за такою умовою: дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥1 / 100,
Зведена таблиця побічних реакцій
* Не повідомляється у дослідженнях FREEDOMS, FREEDOMS II та TRANSFORMS. Класифікація частоти подій ґрунтувалася на оціночній "експозиції фінголімоду приблизно 10 000 пацієнтів у всіх клінічних випробуваннях".
Опис деяких специфічних побічних реакцій
Інфекції
У клінічних випробуваннях у пацієнтів з розсіяним склерозом загальний рівень інфекцій (65,1%), про які повідомлялося при дозі 0,5 мг, був подібний до того, що спостерігався при застосуванні плацебо. Однак інфекції нижніх дихальних шляхів, головним чином бронхіт і, меншою мірою, герпетичні інфекції та пневмонія, були більш частими у пацієнтів, які отримували Гіленію.
Було зареєстровано кілька випадків дисемінованої герпетичної інфекції, включаючи летальні випадки навіть при застосуванні дози 0,5 мг.
Макулярний набряк
У клінічних дослідженнях у пацієнтів з розсіяним склерозом набряк жовтої плями спостерігався у 0,5% пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу 0,5 мг та у 1,1% пацієнтів, які отримували більшу дозу (1,25 мг). Більшість випадків сталося протягом перших 3-4 місяців терапії. Деякі пацієнти повідомляли про погіршення зору та зниження гостроти зору; інші проходили безсимптомно, і діагноз був поставлений під час звичайного офтальмологічного візиту. Макулярний набряк, як правило, покращувався або зникав спонтанно після припинення лікування. Ризик рецидиву після повторного лікування не вивчався .
Частота розвитку набряку жовтої плями збільшується у пацієнтів з розсіяним склерозом, які мали в анамнезі увеїт (17% з увеїтом в анамнезі в порівнянні з 0,6% без увеїту в анамнезі). захворювання, пов'язане з підвищеним ризиком набряку жовтої плями (див. розділ 4.4). У клінічних дослідженнях у пацієнтів з трансплантацією нирки, включаючи пацієнтів з цукровим діабетом, лікування фінголімодом у дозі 2,5 мг та 5 мг призвело до збільшення в два рази частоти розвитку набряку жовтої плями.
Брадіаритмія
Початок лікування препаратом Гіленія призводить до тимчасового зниження частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язано із затримкою атріовентрикулярної провідності. У клінічних дослідженнях у пацієнтів із розсіяним склерозом максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалося протягом перших 6 годин після операції ». на початку лікування зі зменшенням частоти в середньому на 12-13 ударів на хвилину під час лікування препаратом Гіленія 0,5 мг. Зниження частоти серцевих скорочень нижче 40 ударів на хвилину рідко спостерігалося у пацієнтів, які отримували 0,5 мг Гіленії. Середня частота серцевих скорочень повернулася до вихідного рівня протягом 1 місяця після продовження лікування. Брадикардія, як правило, була безсимптомною, але у деяких пацієнтів спостерігалися легкі та помірні симптоми, включаючи гіпотензію, запаморочення, втому та / або серцебиття, які зникали протягом перших 24 годин після початку лікування (див. Також розділи 4.4 та 5.1.).
У клінічних дослідженнях у пацієнтів з розсіяним склерозом атріовентрикулярна блокада першого ступеня (подовження «інтервалу PR до ЕКГ») спостерігалася у 4,7% пацієнтів, які отримували фінголімод 0,5 мг, у 2,8% пацієнтів, які отримували внутрішньом’язовий інтерферон бета- 1α та у 1,6% пацієнтів, які отримували плацебо. Атріовентрикулярна блокада другого ступеня була зареєстрована у менш ніж 0,2% пацієнтів, які отримували 0,5 мг препарату Гіленія. У постмаркетинговому досвіді повідомлялося про поодинокі епізоди транзиторної, спонтанно розсмоктуючої повної атріовентрикулярної блокади протягом 6-годинного моніторингового періоду після першої дози препарату Гіленія. Незважаючи на те, що для більшості пацієнтів медичного втручання не було потрібно, одному пацієнту, який отримував Gilenya 0,5 мг, було надано ізопреналін після безсимптомної атріовентрикулярної блокади другого ступеня Мобітца.
У постмаркетинговому досвіді поодинокі події з пізнім початком, включаючи тимчасову асистолію та незрозумілу смерть, мали місце протягом 24 годин після введення першої дози. Оцінка цих випадків ускладнюється наявністю супутніх ліків та / або вже наявних медичних Співвідношення цих подій з Гіленею невизначене.
Кров'яний тиск
У клінічних дослідженнях у пацієнтів з розсіяним склерозом лікування Gilenya 0,5 мг асоціювалося із середнім підвищенням систолічного артеріального тиску приблизно на 3 мм рт.ст. та діастолічного артеріального тиску приблизно на 1 мм рт.ст. продовження лікування. Про гіпертензію повідомлялося у 6,5% пацієнтів, які отримували фінголімод 0,5 мг, і у 3,3% пацієнтів, які отримували плацебо. Випадки гіпертензії, які можуть потребувати лікування антигіпертензивними препаратами або припинення прийому препарату Гіленія, були зареєстровані протягом першого місяця та після перший день лікування (див. також розділ 4.4. Вплив на артеріальний тиск).
Функція печінки
Повідомлялося про підвищення рівня печінкових ферментів у пацієнтів з розсіяним склерозом, які лікувались препаратом Гіленія. У клінічних дослідженнях безсимптомне підвищення рівня АЛТ у крові ≥ 3 рази та ≥ 5 разів вище верхньої межі нормального діапазону (ГМН) спостерігалося відповідно у 8,0% та 1,8% пацієнтів, які отримували Гіленію. 0,5 мг. У деяких пацієнтів повторно після припинення лікування знову відбулося підвищення рівня печінкових трансаміназ, що підтверджує зв'язок між цим збільшенням та препаратом. У клінічних дослідженнях підвищення рівня печінкових трансаміназ відбувалося в будь -який час протягом лікування, хоча більшість із них відбувалося у перші 12 місяців. Рівень АЛТ нормалізувався приблизно через 2 місяці. після припинення лікування препаратом Гіленя. У невеликої кількості пацієнтів (N = 10 у дозі 1,25 мг, N = 2 у дозі 0,5 мг), у яких спостерігалося підвищення рівня АЛТ ≥ 5 разів вище верхньої межі нормального діапазону та які продовжували терапію препаратом Гіленія, значення АЛТ нормалізувався приблизно протягом 5 місяців (див. також розділ 4.4 Функції печінки).
Розлади нервової системи
У клінічних дослідженнях відзначалися рідкісні події, що стосуються нервової системи, включаючи ішемічний та геморагічний інсульт та атипові неврологічні розлади, такі як, наприклад, події, подібні до гострого дисемінованого енцефаломієліту (ЕАД).
Судинні патології
У пацієнтів, які отримували фінголімод у вищих дозах (1,25 мг), траплялися рідкісні випадки захворювання периферичних артерій.
Дихальна система
Незначне дозозалежне зменшення об’єму форсованого видиху (ОФВ1) та дифузійної здатності окису вуглецю (Dlco) спостерігалося під час лікування препаратом Гілена, зменшення, яке відбулося протягом першого місяця і залишалося стабільним протягом усього лікування. На 24 місяці відсоток зниження від прогнозного ОФВ1 становив 2,7% для фінголімоду 0,5 мг і 1,2% для плацебо, різниця, яка зникала після припинення лікування. для плацебо.
Лімфоми
Як у клінічних випробуваннях, так і в постмаркетинговому дослідженні повідомлялося про випадки різних типів лімфом, включаючи летальний випадок В-клітинної лімфоми вірусу Епштейна-Барр (EBV). Частота випадків лімфоми (В-клітинні та Т-клітинні) ) був вищим у клінічних дослідженнях, ніж очікувалося в загальній популяції.
Гемофагоцитарний синдром
Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гемофагоцитарного синдрому (Гемофагоцитарний синдром, ГПС) з летальним результатом у пацієнтів, які отримували фінголімод у контексті «інфекції». ГПС - це рідкісний стан, який був описаний у зв’язку з інфекціями, імуносупресією та різними аутоімунними захворюваннями.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності у "Додатку V" .
04.9 Передозування
Одноразові дози до 80 разів рекомендованої дози (0,5 мг) добре переносилися здоровими добровольцями. При дозі 40 мг 5 з 6 пацієнтів повідомляли про слабкість у грудях або нездужання, клінічно пов'язані з реактивністю дихальних шляхів.
Фінголімод може викликати брадикардію на початку лікування.Зменшення частоти серцевих скорочень зазвичай відбувається протягом однієї години після першої дози і є максимальним протягом перших 6 годин. Негативний хронотропний ефект Gilenya зберігається протягом 6 годин і поступово стихає протягом наступних днів лікування (докладніше див. Розділ 4.4). Були повідомлення про уповільнення атріовентрикулярної провідності з окремими повідомленнями про атріовентрикулярну блокаду. Повне, тимчасове та спонтанне розсмоктування (див. розділи 4.4 та 4.8).
Якщо передозування збігається з першим впливом препарату Гіленя, важливо постійно проводити електрокардіографічний контроль пацієнта (у режимі реального часу) з погодинним вимірюванням серцевого ритму та артеріального тиску, принаймні протягом перших 6 годин (див. Розділ 4.4).
Також необхідний додатковий контроль (принаймні до наступного ранку і в будь -якому випадку до усунення симптомів), якщо через 6 годин після введення першої дози частота серцевих скорочень
Фінголімод не виводиться ні діалізом, ні плазмаферезом.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: селективні імунодепресанти.
Код ATC: L04AA27.
Механізм дії
Фінголімод-модулятор рецептора сфінгозин-1-фосфату (S1P). За допомогою сфінгозинкінази фінголімод перетворюється в активний метаболіт-фінголімодфосфат, який при низьких наномолярних концентраціях зв’язується з рецептором S1P1, розташований на поверхні лімфоцитів, і легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, щоб зв’язатися з рецептором центральної нервової системи. система S1P1 розміщена на клітинах центральної нервової системи. Фінголімод фосфат, діючи як функціональний антагоніст рецепторів S1P, експресованих на лімфоцитах, пригнічує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, що призводить до перерозподілу, а не руйнування лімфоцитів. Такий перерозподіл зменшує інфільтрацію патогенних лімфоцитів у центральну нервову систему, де вони беруть участь у запаленні нервів та пошкодженні тканин. Дослідження та експерименти на тваринах в пробірці вказують, що фінголімод також може діяти, взаємодіючи з рецепторами S1P, експресованими на клітинах центральної нервової системи.
Фармакодинамічні ефекти
Протягом 4-6 годин після першого введення фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів у периферичній крові зменшується приблизно до 75% від вихідного значення. Продовжуючи щоденне введення, кількість лімфоцитів продовжує зменшуватися протягом двох тижнів, досягаючи мінімального значення приблизно 500 клітин / мікролітр, або приблизно 30% від вихідного значення. 18% пацієнтів хоча б раз досягали мінімального значення нижче 200 клітин / мікролітр. При безперервному щоденному лікуванні кількість лімфоцитів залишається низькою. Більшість лімфоцитів Т і В регулярно мігрують через лімфоїдні органи: фінголімод діє переважно на ці клітини. Приблизно 15-20% Т-лімфоцитів мають фенотип TEM (ефектор пам'яті): ці клітини важливі для периферичного імунного нагляду. Оскільки цей тип лімфоцитів, як правило, не мігрує до лімфоїдних органів, фінголімод не діє на ці клітини. Збільшення кількості периферичних лімфоцитів є очевидним у дні після припинення лікування фінголімодом; Кількість лімфоцитів зазвичай нормалізується протягом одного -двох місяців. Хронічне введення фінголімоду призводить до незначного зменшення кількості нейтрофілів, що дорівнює приблизно 80% від вихідного значення. Фінголімод не діє на моноцити.
Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень та зниження атріовентрикулярної провідності на початку лікування (див. Розділи 4.4 та 4.8). Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом 6 годин після введення, при цьому 70% негативного хронотропного ефекту. При наступних введеннях пульс повертається до вихідного рівня протягом одного місяця. Зменшення частоти серцевих скорочень, спричинене фінголімодом, можна скасувати шляхом парентерального введення атропіну або ізопреналіну. Було також показано, що інгаляційний сальметерол має помірний позитивний хронотропний ефект. На початку лікування фінголімодом спостерігається збільшення передчасних скорочень передсердь, але не спостерігається збільшення частоти фібриляції / тріпотіння передсердь, аритмій шлуночків або ектопії. Лікування фінголімодом не призводить до зниження серцевого викиду та не впливає на симпатоміметичні реакції серця, включаючи щоденну зміну частоти серцевих скорочень та реакцію на навантаження.
Лікування фінголімодом, одноразові або повторні дози 0,5 мг та 1,25 мг протягом двох тижнів, не призводять до відчутного збільшення опору дихальних шляхів, виміряного як ОФВ1 та форсований видихальний потік (ФЕП) 25-75. Однак при одноразових дозах фінголімоду ≥5 мг (у 10 разів більше рекомендованої дози) відбувається дозозалежне збільшення опору дихальних шляхів. Лікування повторними дозами фінголімоду 0,5 мг, 1,25 мг або 5 мг не призводить до порушення оксигенації або десатурації кисню під час фізичних навантажень або до збільшення реакції дихальних шляхів на метахолін.
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність Gilenya була продемонстрована у двох дослідженнях, які оцінювали введення фінголімоду 0,5 мг та 1,25 мг один раз на день у пацієнтів із рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом (RRMS). Обидва дослідження були включені до групи пацієнтів, які мали ≥ 2 рецидиви протягом попередніх 2 років або ≥1 рецидив у попередньому році. Оцінка за шкалою розширеної інвалідності (EDSS) становила 0-5,5. Третє дослідження, проведене у тій самій популяції пацієнтів, було завершено після реєстрації Гілені.
У 2-річному рандомізованому подвійному сліпому контрольованому плацебо-контрольованому дослідженні D2301 (СВОБОДИ) було включено 1272 пацієнта (n = 425, які отримували фінголімод 0,5 мг, 429-фінголімод 1,25 мг, 418-плацебо). Середні значення вихідних характеристик становили: вік 37 років, тривалість захворювання 6,7 року, показник EDSS 2,0. Результати представлені в Таблиці 1. Не було значних відмінностей між дозами 0,5 мг та 1,25 мг для всіх кінцевих показників.
Таблиця 1: Дослідження D2301 (СВОБОДИ): Основні результати
† Прогресування інвалідності визначається як 1-бальне збільшення СДСШ, підтверджене через 3 місяці
** стор
Усі клінічні кінцеві точки були оцінені аналізом намір лікувати. Аналізи, пов'язані з даними МРТ, використовували оцінні набори даних.
Пацієнти, які закінчили фазу ядро 24-місячного дослідження СВОБОДИ змогли ввійти у фазу подовження сліпої дози (D2301E1) та отримати фінголімод. Всього було введено 920 пацієнтів (n = 331 продовжували приймати дозу 0,5 мг, 289 - дозу 1,25 мг, 155 переходили з плацебо на 0,5 мг і 145 - з плацебо на 1,25 мг). Через 12 місяців (36 місяць) 856 пацієнтів (93%) все ще були записані. Між 24 та 36 місяцями річна частота рецидивів (АРР) для пацієнтів, які отримували фінголімод по 0,5 мг у фазі ядро у дослідженні, які продовжували приймати ту саму дозу (0,5 мг), становили 0,17 (0,21 фаза ядро навчання). Річна частота рецидивів у пацієнтів, які перейшли з плацебо на фінголімод 0,5 мг, становила 0,22 (0,42 у фазі ядро навчання).
Подібні результати були отримані у 2-річному рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні фази III (D2309; СВОБОДИ 2) фази III, проведеного у 1083 пацієнтів з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом (n = 358, які отримували фінголімод 0,5 мг , 370 з фінголімодом 1,25 мг, 355 з плацебо). Середні значення вихідних характеристик були: вік 41 рік, тривалість захворювання 8,9 року, показник EDSS 2,5.
Таблиця 2: Дослідження D2309 (СВОБОДИ 2): Основні результати
† Прогресування інвалідності визначається як 1-бальне збільшення СДСШ, підтверджене через 3 місяці
** стор
Усі клінічні кінцеві точки були оцінені аналізом намір лікувати. Аналізи, пов'язані з даними МРТ, використовували оцінні набори даних.
У дослідженні D2302 (ТРАНСФОРМИ), фаза III, тривалістю 1 рік, рандомізоване, подвійне сліпе контрольоване та подвійний манекен порівняно з активним препаратом (інтерферон бета-1α) було включено 1280 пацієнтів (n = 429, які отримували фінголімод 0,5 мг, 420-фінголімод 1,25 мг, 431-внутрішньом’язово вводили інтерферон бета-1α у дозі 30 мікрограмів один раз на тиждень). Середні значення вихідних характеристик становили: вік 36 років, тривалість захворювання 5,9 року, показник EDSS 2,0. Результати дослідження представлені в Таблиці 3. Не було значної різниці між дозами 0,5 мг та 1,25 мг щодо кінцевих показників дослідження.
Таблиця 3: Дослідження D2302 (ТРАНСФОРМИ): Основні результати
† Прогресування інвалідності визначається як 1-бальне збільшення СДСШ, підтверджене через 3 місяці
** стор
Усі клінічні кінцеві точки були оцінені аналізом намір лікувати. Аналізи, пов'язані з даними МРТ, використовували оцінні набори даних.
Пацієнти, які закінчили фазу ядро 12-місячного дослідження TRANSFORMS вдалося ввійти у фазу подовження сліпої дози (D2302E1) та отримати фінголімод. Всього надійшло 1030 пацієнтів, однак 3 з них не отримували лікування (n = 356 продовжували при дозі 0,5 мг, 330 при дозі 1,25 мг, 167 переходили з інтерферону бета-1α на 0, 5 мг і 174-з інтерферону бета -1α при 1,25 мг). Через 12 місяців (24 місяць) 882 пацієнти (86%) все ще були записані. Між 12 і 24 місяцями річна частота рецидивів (АРР) для пацієнтів, які отримували фінголімод 0,5 мг у фазі ядро дослідження, які продовжили приймати ту ж дозу (0,5 мг), становили 0,20 (0,19 фази ядро навчання). Річна частота рецидивів у пацієнтів, які перейшли з інтерферону бета-1α на фінголімод 0,5 мг, становила 0,33 (0,48 у фазі ядро навчання).
Об'єднані результати досліджень D2301 та D2302 показали послідовне та статистично значуще зменшення від контролю річної частоти рецидивів у підгрупах, визначених статтю, віком, попередньою терапією РС, активністю захворювання або інвалідністю на початковому етапі.
Подальший аналіз результатів клінічних випробувань демонструє значні ефекти лікування у підгрупах пацієнтів з високоактивним рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом.
Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов'язання надсилати результати досліджень з Gilenya в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції з розсіяним склерозом (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетичні дані були отримані у здорових добровольців, пацієнтів з трансплантацією нирки та пацієнтів з розсіяним склерозом.
Фармакологічно активний метаболіт, відповідальний за ефективність, - це фінголімод фосфат.
Поглинання
Всмоктування фінголімоду відбувається повільно (Tmax 12-16 годин) і є великим (≥85%). Очевидна абсолютна біодоступність після перорального прийому становить 93%(довірчий інтервал: 79-111%). стаціонарний стан рівні досягаються протягом 1-2 місяців після введення разових добових доз фінголімоду та ало стаціонарний стан вони приблизно в 10 разів вищі, ніж ті, що спостерігаються при початковій дозі.
Споживання їжі не змінює значення пікової концентрації (Cmax) або системної експозиції (AUC) фінголімоду. Cmax фосфату фінголімоду дещо збільшився на 34% при незміненому AUC, тому Gilenya можна приймати як на повний, так і натщесерце (див. Розділ 4.2).
Розповсюдження
Фінголімод швидко поширюється в еритроцитах і присутній у 86% клітин крові. Фосфат фінголімод має на 17% нижчий розподіл еритроцитів. Зв’язування фінголімоду та фосфату фінголімоду з плазмою крові високе (> 99%).
Фінголімод широко поширений у тканинах з об’ємом розподілу приблизно 1200 ± 260 літрів.
Біотрансформація
У людини фінголімод метаболізується шляхом оборотного стереоселективного фосфорилювання з утворенням фармакологічно активного (S) -енантіомеру фінголімодфосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації, каталізується головним чином CYP4F2 та, можливо, іншими ізоферментами, та подальшою деградацією до неактивних метаболітів, подібних до жирних кислот. Також спостерігалося утворення фармакологічно неактивних аналогів неполярного кераміду фінголімоду. Основний фермент, що бере участь у метаболізмі фінголімоду, частково ідентифікований і може бути CYP4F2 або CYP3A4.
Після одноразового перорального введення фінголімоду [14C] основними компонентами, що відносяться до фінголімоду, виявленим у крові шляхом їх внеску в AUC до 34 днів після введення загальної кількості радіоактивно мічених компонентів, є сам фінголімод (23%), фінголімод фосфат ( 10%) та деякі неактивні метаболіти (метаболіт карбонової кислоти М3 (8%), метаболіт кераміду М29 (9%) та метаболіт кераміду М30 (7%)).
Ліквідація
Кліренс фінголімоду в крові становить 6,3 ± 2,3 л / год, а середній кінцевий період напіввиведення (t1 / 2) становить 6-9 днів. Рівні фінголімоду та фінголімодфосфату в крові паралельно знижуються у термінальній фазі, що призводить до того, що приблизно половина -живе для обох молекул.
Після перорального введення приблизно 81 % дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод та фінголімодфосфат не виводяться у незміненому вигляді з сечею, але присутні як основні компоненти з калом, причому кожна з них становить менше 2,5 % дози Через 34 дні відновлення введеної дози становить 89%.
Лінійність
Концентрації фінголімоду та фінголімодфосфату зростають очевидно пропорційно дозі після багаторазового введення разових добових доз 0,5 мг або 1,25 мг.
Характеристика конкретних груп населення
Фармакокінетика фінголімоду та фінголімодфосфату не диференційована між чоловіками та жінками, у пацієнтів різного етнічного походження або у пацієнтів з легкою та тяжкою нирковою недостатністю.
У пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою печінковою недостатністю (класи А, В та С за класифікацією Чайлда-П’ю) не спостерігалося зміни Cmax фінголімоду, тоді як AUC фінголімоду збільшилася на 12%, 44%та 103%. Клас С за Чайлдом-П’ю), Cmax фосфату фінголімоду зменшився на 22%, а AUC істотно не змінився. Фармакокінетика фінголімодфосфату не оцінювалася у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня. Очевидний період напіввиведення фінголімоду не змінився у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю, тоді як у пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції печінки він збільшився приблизно на 50%.
Фінголімод не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю) (див. Розділ 4.3). Лікування фінголімодом слід розпочинати з обережністю у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (див. Розділ 4.2).
Клінічний досвід та фармакокінетичні дані у пацієнтів старше 65 років обмежені.Гіленію слід застосовувати з обережністю пацієнтам віком від 65 років і старше (див. Розділ 4.2).
Педіатричне населення
Дані дослідження трансплантації нирки, що включає 7 дітей старше 11 років, є обмеженими (дослідження FTY720A0115). Порівняння цих даних з даними здорових дорослих добровольців мало важливо, і не можна зробити жодних суттєвих висновків щодо фармакокінетичних властивостей фінголімоду у дітей.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Доклінічний профіль безпеки фінголімоду оцінювали у мишей, щурів, собак та мавп. Основними органами -мішенями були лімфоїдна система (лімфопенія та лімфоїдна атрофія), легені (збільшення маси тіла, гіпертрофія гладкої мускулатури на бронхіо -альвеолярному з’єднанні), а у різних видів серце (негативний хронотропний ефект, підвищення артеріального тиску крові, периваскулярні зміни та міокард дегенерація); у 2-річному дослідженні фінголімод був активним у кровоносних судинах (васкулопатія) лише у щурів у дозах 0,15 мг / кг і вище, що еквівалентно приблизно 4-кратному системному впливу людини (AUC) при добовій дозі 0, 5 мг.
У 2-річному дослідженні на щурах із пероральними дозами фінголімоду до максимально допустимої дози 2,5 мг / кг не було виявлено жодних доказів канцерогенності, що становить приблизно 50-кратну системну експозицію людини (AUC) у дозі 0,5 мг. Однак у 2-річному дослідженні на мишах спостерігали більш високу частоту злоякісних лімфом у дозах 0,25 мг / кг і вище, що еквівалентно приблизно 6-кратному впливу людини. Системна (AUC) при добовій дозі 0,5 мг.
У дослідженнях на тваринах фінголімод не був виявлений мутагенним або кластогенним.
Фінголімод не впливав на кількість / рухливість сперматозоїдів або фертильність самців та самок щурів аж до максимальної випробуваної дози (10 мг / кг), що становить запас приблизно у 150 разів перевищуючи системну експозицію людини (AUC) при добовій дозі 0,5 мг.
Було показано, що фінголімод є тератогенним у щурів при введенні у дозах 0,1 мг / кг або вище. Найбільш поширені вісцеральні вади плоду включають стійкий артеріальний стовбур та дефект міжшлуночкової перегородки. Тератогенний потенціал у кроликів не може бути повністю оцінений, проте спостерігалося збільшення ембріонально-плодової смертності при дозах 1,5 мг / кг і вище, а також зменшення життєздатних плодів, а також уповільнення росту плода при дозах 5 мг / кг кг.
У щурів виживання щенят покоління F1 знижувалося на початку раннього післяпологового періоду у дозах, які не викликали токсичності для матері. Однак лікування Фінголімодом не вплинуло на покоління F1 з урахуванням маси тіла, розвитку, поведінки та фертильності.
Фінголімод виділявся у молоко оброблених годуючих тварин, а у вагітних кроликів - через плацентарний бар’єр.
Оцінка екологічного ризику (Оцінка екологічного ризику, БУЛО)
Жодний екологічний ризик не очікується від використання Gilenya пацієнтами з рецидивуючим розсіяним склерозом.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Вміст капсули:
Стеарат магнію
Маніт
Оболонка капсули:
Жовтий оксид заліза (E172)
Діоксид титану (E171)
Желе
Чорнило:
Лак (E904)
Зневоднений алкоголь
Ізопропіловий спирт
Бутиловий спирт
Пропіленгліколь
Очищена вода
Концентрований розчин аміаку
Гідроксид калію
Чорний оксид заліза (E172)
Жовтий оксид заліза (E172)
Діоксид титану (E171)
Диметикон
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
2 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Не зберігати при температурі вище 25 ° C.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту ліків від вологи.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Упаковки, що містять 7, 28 або 98 твердих капсул або мультиупаковки, що містять 84 (3 упаковки по 28) у блістері з ПВХ / PVDC / алюмінію.
Упаковки, що містять 7 х 1 твердих капсул у перфорованих одиночних дозах з ПВХ / PVDC / алюмінію.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Novartis Europharm Limited
Уімблхерст -роуд
Хоршем
Західний Сассекс, RH12 5AB
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
17.03.2011
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Червень 2014 року
-cos-cause-e-disturbi-associati.jpg)
.jpg)