Діючі речовини: циклофосфамід
Ендоксан Бакстер таблетки, вкриті оболонкою, 50 мг
Ендоксан Бакстер 200 мг порошок для розчину для ін’єкцій
Ендоксан Бакстер 500 мг порошок для розчину для ін’єкцій
Ендоксан Бакстер 1 г порошку для розчину для ін’єкцій
Чому використовується Ендоксан Бакстер? Для чого це?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА КАТЕГОРІЯ
Протипухлинні, аналоги азотистої гірчиці
ТЕРАПЕВТИЧНІ ПОКАЗАННЯ
Лікування цитостатиками
Протипоказання Коли не слід застосовувати Ендоксан Бакстер
Ендоксан Бакстер не слід призначати пацієнтам з:
- гіперчутливість до активної речовини, її метаболітів або до будь -якої з допоміжних речовин
- серйозні порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які пройшли попередню терапію цитотоксичними засобами та / або променеву терапію),
- запалення сечового міхура (цистит),
- утруднення відтоку сечі,
- постійні інфекції,
- під час вагітності та годування груддю.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Ендоксан Бакстер
Фактори ризику токсичності циклофосфаміду та їх наслідки, описані в цьому та інших розділах, можуть становити протипоказання, якщо лікарський засіб не використовується для лікування загрозливих для життя станів. У цих ситуаціях необхідна індивідуальна оцінка співвідношення очікуваної користі / ризику.
ПОПЕРЕДЖЕННЯ
Токсичність нирок та сечовивідних шляхів
- Під час лікування циклофосфамідом повідомлялося про геморагічний цистит, пієліт, уретрит та гематурію. Також можуть розвинутися виразка / некроз сечового міхура, фіброз / контрактура та вторинні пухлини.
- Уротоксичність може вимагати припинення лікування.
- У разі фіброзу, кровотечі або вторинних пухлин може знадобитися цистектомія.
- Повідомлялося про випадки уротоксичності з летальним результатом.
- Уротоксичність може виникати як при короткочасному, так і при тривалому лікуванні циклофосфамідом. Повідомлялося про геморагічний цистит після одноразової дози циклофосфаміду.
- Подальша або супутня променева терапія або лікування бусульфаном може збільшити ризик геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідом.
- Як правило, цистит спочатку стерильний, але може виникнути вторинна колонізація мікробами.
- Перед початком терапії слід усунути або виправити еферентні обструкції сечовивідних шляхів, цистит та інфекції.
- Адекватна терапія Уромітексаном (МНН: месна) або сильна гідратація можуть значно зменшити частоту та тяжкість токсичності сечового міхура. Переконайтесь, що пацієнти регулярно спорожняють сечовий міхур.
- Якщо під час лікування препаратом Ендоксан Бакстер виникає цистит, пов’язаний з мікро- або макрогематурією, припиніть терапію Ендоксаном Бакстером до нормалізації. Зазвичай це відбувається через кілька днів після припинення прийому ліків, але цистит також може зберігатися.
- У разі важкого геморагічного циститу лікування препаратом Ендоксан Бакстер зазвичай слід припинити.
- Циклофосфамід також асоціюється з нефротоксичністю, включаючи канальцевий некроз.
- Повідомлялося про гіпонатріємію, пов’язану із збільшенням загального вмісту води в організмі, гостру інтоксикацію водою та подібний до SIADH синдром (синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормону) у зв’язку з введенням циклофосфаміду. Також повідомлялося про летальні наслідки.
- Пацієнти з порушеною функцією нирок під час лікування Ендоксаном Бакстером повинні ретельно контролюватися на наявність еритроцитів та інших ознак уро / нефротоксичності (див. Також "Рекомендації щодо коригування дози у пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю" у розділі "Доза, метод та час адміністрування »).
Мієлосупресія, імуносупресія, інфекції
Загалом, Ендоксан Бакстер, як і всі інші цитостатики, слід застосовувати з максимальною обережністю у слабких або літніх людей, а також у осіб, які раніше проходили променеву терапію.
Особи з ослабленою імунною системою, такі як хворі на цукровий діабет, хронічні захворювання печінки або нирок, також повинні перебувати під ретельним наглядом.
- Лікування циклофосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді.
- Очікується виражена мієлосупресія, особливо у пацієнтів, які раніше проходили хіміо- та / або променеву терапію, або у пацієнтів з порушенням функції нирок.
- Індукована циклофосфамідом мієлосупресія може спричинити лейкопенію, нейтропенію, тромбоцитопенію (пов’язану з підвищеним ризиком кровотечі) та анемію.
- Сильна імуносупресія призвела до важких, іноді смертельних інфекцій. Також повідомлялося про сепсис та септичний шок. Інфекції, про які повідомляється циклофосфамідом, включають як пневмонію, так і інші інфекції бактеріального, грибкового, вірусного, протозойного та паразитарного походження.
- Приховані інфекції можна відновити. Повідомлялося про реактивацію різних інфекцій бактеріального, грибкового, вірусного, найпростішого та паразитарного походження.
- Інфекції необхідно лікувати належним чином.
- На розсуд лікуючого лікаря, в деяких випадках нейтропенії може бути показана антимікробна профілактика.
- У разі нейтропенічної лихоманки та / або лейкопенії в якості профілактики слід призначити антибіотики та / або протигрибкові засоби.
- При необхідності циклофосфамід слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції кісткового мозку та пацієнтам з тяжкою імуносупресією.
- Лікування циклофосфамідом може не бути показаним, його слід припинити або зменшити дозу у пацієнтів, у яких є або розвинулася важка інфекція.
- Теоретично зменшення кількості клітин периферичної крові та тромбоцитів та часу, необхідного для відновлення, тим більше, чим вища доза.
- Найнижча кількість лейкоцитів і тромбоцитів зазвичай настає через один -два тижні після початку лікування. Кістковий мозок відновляється відносно швидко, а показники крові нормалізуються приблизно через 20 днів.
- Тому рекомендується, щоб під час лікування всі пацієнти проводили ретельну гематологічну перевірку з регулярним аналізом крові. o Перед кожним введенням і через відповідні проміжки часу, при необхідності щодня, слід перевіряти кількість лейкоцитів і тромбоцитів, а також показники гемоглобіну. o Перевірки лейкоцитів необхідно регулярно проводити під час лікування, з інтервалом у 5-7 днів на початку лікування та кожні 2 дні, якщо кількість падає нижче 3000 / мм3 (також зверніться до параграфа «Доза, спосіб та час введення») ).
- Якщо немає суворої необхідності, Ендоксан Бакстер не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500 / мкл та / або тромбоцитами нижче 50000 / мкл.
- Також рекомендується регулярний моніторинг осаду сечі на наявність еритроцитів.
Кардіотоксичність, застосування у пацієнтів із серцевими захворюваннями
- Під час лікування циклофосфамідом повідомлялося про міокардит та міопікардит, які можуть супроводжуватися значним перикардіальним випотом та тампонадою серця та призвести до важкої, іноді смертельної, застійної серцевої недостатності.
- Гістопатологічне дослідження показало переважно геморагічний міокардит.Гемоперикард виник як вторинний ефект геморагічного міокардиту та некрозу міокарда.
- Гостра серцева токсичність спостерігалася при одноразовій дозі циклофосфаміду менше 20 мг / кг.
- Після застосування схем лікування, включаючи циклофосфамід, повідомлялося про надшлуночкові аритмії (включаючи миготливу аритмію та тріпотіння передсердь), а також про шлуночкові аритмії (включаючи тяжкі подовження інтервалу QT, пов’язані з шлуночковою тахіаритмією) у пацієнтів з іншими симптомами кардіотоксичності або без них.
- Було продемонстровано, що застосування високих доз циклофосфаміду у пацієнтів похилого віку та у пацієнтів, які раніше проходили променеву терапію серцевого відділу та / або супутнє лікування антрациклінами та пентостатином або іншими кардіотоксичними засобами (див. Розділ 4.5).) може посилити кардіотоксичну дію Ендоксану Бакстера. У цьому контексті необхідно буде регулярно перевіряти електроліт і приділяти особливу увагу пацієнтам з «історією серцевих захворювань».
Легенева токсичність
- Повідомлялося про пневмонію та фіброз легенів одночасно або після лікування циклофосфамідом. Також повідомлялося про легеневі вено-оклюзійні захворювання та інші форми легеневої токсичності. Повідомлялося про легеневу токсичність, що призводить до дихальної недостатності.
- Хоча захворюваність на легеневу токсичність, пов’язану з циклофосфамідом, низька, прогноз для уражених пацієнтів поганий.
- Пізній початок пневмонії (більше 6 місяців після початку лікування циклофосфамідом), схоже, асоціюється з особливо високою смертністю. Пневмонія також може виникнути через роки після лікування циклофосфамідом.
- Повідомлялося про гостру легеневу токсичність після одноразової дози циклофосфаміду.
Вторинні пухлини
- Як і в цілому з цитостатичною терапією, лікування циклофосфамідом також несе ризик вторинних пухлин та їх попередників як пізніх наслідків.
- Збільшує ризик розвитку раку сечовивідних шляхів, а також мієлодиспластичних змін, які частково переходять у гострий лейкоз. Інші види раку, про які повідомляється після застосування циклофосфаміду або циклофосфаміду, включають лімфому, рак щитовидної залози та саркоми.
- У деяких випадках вторинний рак розвивався через кілька років після припинення лікування циклофосфамідом. Також повідомлялося про пухлини після внутрішньоутробного опромінення.
- Ризик раку сечового міхура можна значно зменшити, запобігаючи геморагічному циститу.
Вено-оклюзійна патологія печінки
- У пацієнтів, які отримували циклофосфамід, повідомлялося про вено-оклюзійну хворобу печінки (VOLD).
- .. Циторедуктивне лікування під час підготовки до трансплантації кісткового мозку, що складається з циклофосфаміду в поєднанні з інтегральним опроміненням, бусульфаном або іншими агентами, було визначено як основний фактор ризику розвитку VOLD (див. Розділ 4.5). Після циторедуктивної терапії клінічний синдром клінічно розвивається через 1-2 тижні після трансплантації і характеризується швидким збільшенням ваги, хворобливою гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією / жовтяницею.
- Однак повідомлялося про поступовий розвиток VOLD у пацієнтів, які тривалий час отримували низькодозові імуносупресивні дози циклофосфаміду.
- Як ускладнення VOLD може розвинутися гепаторенальний синдром та поліорганна недостатність. Повідомлялося про летальний результат для асоційованого з циклофосфамідом VOLD.
- До факторів ризику, які схиляють пацієнта до розвитку VOLD із застосуванням високих доз циторедуктивної терапії, належать: o наявні порушення функції печінки; o променева терапія черевної порожнини та низький показник ефективності.
Генотоксичність
- Ендоксан Бакстер є генотоксичним і мутагенним як для чоловічих, так і для жіночих соматичних та статевих клітин. Тому жінкам слід уникати вагітності, а чоловікам уникати зачаття дітей під час прийому Ендоксану Бакстер.
- Чоловікам слід уникати зачаття дітей до 6 місяців після припинення лікування.
- Дослідження на тваринах показують, що вплив ооцитів під час розвитку фолікулів може спричинити меншу швидкість імплантації та не ризиковану вагітність та більший ризик вад розвитку. Цей ефект слід враховувати у разі запліднення або вагітності. Добровільно після припинення лікування циклофосфамідом Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може тривати більше 12 місяців.
- Сексуально активні чоловіки та жінки в цей період повинні використовувати ефективні методи контрацепції. Див. Також розділ 4.6.
Вплив на народжуваність
- Циклофосфамід перешкоджає оогенезу та сперматогенезу, що може спричинити безпліддя у обох статей.
- Схоже, що розвиток безпліддя залежить від дози циклофосфаміду, тривалості терапії та стану функцій статевих залоз на час лікування.
- Стерильність, спричинена циклофосфамідом, може бути незворотною у деяких пацієнтів.
Пацієнтки
- Тимчасова або постійна аменорея, пов'язана зі зниженням секреції естрогену та збільшенням секреції гонадотропіну, розвивається у значної частини жінок, які отримують циклофосфамід.
- Зокрема, для більш зрілих жінок аменорея може носити постійний характер.
- Також повідомлялося про олігоменорею у зв’язку з лікуванням циклофосфамідом.
- Дівчата, які отримували циклофосфамід у передпубертатному віці, зазвичай розвивають вторинні статеві ознаки нормально і мають регулярні цикли.
- Дівчата, які лікувалися циклофосфамідом у підлітковому віці, згодом зачали дітей.
- Дівчата, які отримують циклофосфамід, які зберегли функцію яєчників після припинення лікування, мають більший ризик розвитку передчасної менопаузи (переривання циклу до 40 років).
Пацієнти чоловічої статі
- У чоловіків, які отримують циклофосфамід, може розвинутися олігоспермія або азооспермія, які, як правило, пов’язані із збільшенням секреції гонадотропіну, але нормальною секрецією тестостерону.
- Статева потенція та лібідо, як правило, не порушуються у цих пацієнтів.
- Хлопчики, які отримували циклофосфамід у передпубертатному періоді, можуть нормально розвивати вторинні статеві ознаки, але можуть мати олігоспермію або азооспермію.
- Атрофія яєчок може проявлятися в різному ступені.
- Азооспермія, спричинена циклофосфамідом, є оборотною для деяких пацієнтів, хоча зворотна здатність не настає протягом кількох років після припинення терапії.
- Чоловіки, тимчасово стерильні циклофосфамідом, пізніше зачали дітей.
- Оскільки лікування препаратом Ендоксан Бакстер може збільшити ризик постійного безпліддя у чоловіків, перед початком лікування чоловіків слід поінформувати про зберігання сперми.
Анафілактичні реакції, перехресна чутливість до інших алкілуючих агентів
- Повідомлялося про анафілактичні реакції, включаючи ті, що мали смертельний результат у поєднанні з циклофосфамідом.
- Повідомлялося про можливу перехресну чутливість до інших алкілуючих агентів.
Зміна процесу загоєння рани
- Циклофосфамід може перешкоджати нормальному процесу загоєння ран.
ЗАПОБІЖНІ ЗАХОДИ
Алопеція
- Повідомлялося про алопецію, яка може виникати частіше із збільшенням дози.
- Алопеція може прогресувати до облисіння.
- Волосся повинні відрости після лікування ліками або навіть під час лікування, хоча вони можуть відрізнятися за текстурою та кольором.
Нудота і блювота
- Введення циклофосфаміду може викликати нудоту та блювоту.
- Слід враховувати діючі рекомендації. про застосування протиблювотних засобів для профілактики та поліпшення нудоти та блювоти.
- Алкоголь може посилювати блювотні ефекти та нудоту, викликану циклофосфамідом; з цих причин слід уникати вживання алкоголю у пацієнтів, які отримують циклофосфамід.
Стоматит
- Введення циклофосфаміду може викликати стоматит (мукозит ротової порожнини)
- Слід взяти до уваги сучасні рекомендації щодо профілактики та поліпшення стоматиту.
- Приділіть особливу увагу гігієні порожнини рота, щоб зменшити частоту стоматитів
Паравенозна адміністрація
- Оскільки цитостатичний ефект Ендоксану Бакстеру настає після його активації, що відбувається переважно у печінці, існує лише мінімальний ризик пошкодження тканин у разі випадкового паравенозного введення.
Примітка:
У разі випадкового введення шляхом паравенозної ін’єкції негайно припиніть інфузію, відсмоктуйте рідину, що переноситься з нанесеною канюлею, та вживайте інших відповідних заходів, наприклад, зрошуйте ділянку сольовим розчином та знерухоміть кінцівку. Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю У пацієнтів з нирковою недостатністю, особливо у важкій формі, зниження елімінації нирками може призвести до збільшення рівня циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі крові. Це може призвести до підвищеної токсичності, і це слід враховувати при визначенні дози для цього типу пацієнтів. Див. Також розділ 4.2.
Застосування у пацієнтів з печінковою недостатністю
Важка печінкова недостатність може бути пов'язана зі зниженням активації циклофосфаміду. Це може змінити ефективність терапії циклофосфамідом, і це слід враховувати при визначенні дози та інтерпретації відповіді на обрану дозу. Зловживання алкоголем може збільшити ризик розвитку дисфункції печінки.
Застосування у пацієнтів з адреналектомією
Пацієнтам з недостатністю надниркових залоз може знадобитися збільшення дози заміщення кортикоїдів, якщо вони піддаються стресу внаслідок токсичності цитостатиків, включаючи циклофосфамід.
Діагностичні дослідження
Рівень цукру в крові необхідно регулярно перевіряти у хворих на цукровий діабет, щоб мати можливість негайно адаптувати протидіабетичну терапію (див. Також параграф «Взаємодії»)
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Ендоксану Бакстера
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви нещодавно приймали інші ліки, навіть ті, що відпускаються без рецепта.
Одночасне або наступне заплановане введення інших речовин або лікування, яке може збільшити ймовірність або тяжкість токсичних ефектів (через фармакодинамічні або фармакокінетичні взаємодії), вимагає ретельного індивідуального розгляду очікуваної користі та ризику. Пацієнти, які отримують такі комбінації, повинні бути ретельно обстежені на предмет симптомів токсичності і таким чином забезпечити негайне втручання. Пацієнтів, які отримують циклофосфамід та засоби, що зменшують його активацію, слід контролювати на предмет можливого зниження терапевтичної ефективності та необхідності коригування дози.
Взаємодії, що впливають на фармакокінетику циклофосфаміду та його метаболітів
Гіпоглікемічний ефект сульфонілсечовини може посилюватися, а також мієлосупресивна дія при одночасному введенні алопуринолу або гідрохлоротіазиду.
Знижена активація циклофосфаміду може змінити ефективність лікування циклофосфамідом. Речовини, що уповільнюють активацію циклофосфаміду, включають:
- Розпалювальний
- Бупропіон
- Бусульфан: Введення високих доз ендоксану Бакстеру протягом 24 годин після застосування високих доз бусульфану може призвести до зменшення кліренсу та "подовження періоду напіввиведення" циклофосфаміду.
- Ципрофлоксацин: Прийом антибіотиків на основі фторхінолонів (таких як ципрофлоксацин) перед початком лікування ендоксаном Бакстером (особливо у разі кондиціонування перед трансплантацією кісткового мозку) може знизити ефективність ендоксану бакстеру і, отже, погіршити первинна патологія.
- Хлорамфенікол: Одночасне застосування хлорамфеніколу призводить до тривалого зменшення вдвічі циклофосфаміду та уповільнення метаболізму.
- Флуконазол, ітраконазол: Відомо, що азольні протигрибкові препарати (флуконазол, ітраконазол) пригнічують циклохром Р450 метаболічну активність циклофосфаміду.
- Прасугрел
- Сульфаніламіди
- Тіотепа: Сильне інгібування біоактивації циклофосфаміду тиотепою спостерігалося у схемах хіміотерапії з високими дозами при їх застосуванні за 1 годину до прийому Ендоксану Бакстеру. Послідовність та час введення цих двох препаратів можуть бути критичними чинниками.
Збільшення концентрації цитотоксичних метаболітів може статися при:
- Аллопуринол
- Хлоралгідрат
- Циметидин
- Дисульфірам
- Гліцеральдегід
- Індуктори печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів людини (наприклад, ферментів цитохрому Р450): потенційну індукцію печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів слід враховувати у разі попереднього чи супутнього лікування речовинами, які, як відомо, індукують підвищену активність таких ферментів, як рифампіцин , фенобарбітал, карбамазепін, бензодіазепіни, фентоїн, звіробій та кортикостероїди.
- Інгібітори протеаз: одночасне застосування інгібіторів протеаз може збільшити концентрацію цитотоксичних метаболітів. використання лікування на основі НІЗТІ.
- Ондансетрон: виявлено фармакокінетичні взаємодії між ондансетроном та ендоксаном Бакстером (у високих дозах), що призводить до зниження AUC (площа під кривою) для циклофосфаміду.
Оскільки грейпфрут містить сполуку, здатну пригнічувати активацію циклофосфаміду, а отже, і її ефективність, пацієнту не слід вживати грейпфрут або грейпфрутовий сік.
Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії з невідомими механізмами, що впливають на застосування циклофосфаміду
Поєднання або подальше застосування циклофосфаміду та інших засобів зі схожою токсичністю може викликати комбіновані (основні) токсичні ефекти.
Збільшення гематотоксичності та / або імуносупресії може бути результатом поєднання ефектів циклофосфаміду та, наприклад:
- Інгібітори АПФ: Інгібітори АПФ можуть викликати лейкопенію.
- Наталізумаб
- Паклітаксел: Повідомлялося про підвищення гематотоксичності при введенні циклофосфаміду після інфузії з паклітакселом.
- Діуретики на основі тіазиду або зидовудину
Підвищена кардіотоксичність може бути результатом поєднання ефектів циклофосфаміду та, наприклад:
- Антрацикліни
- Пентостатин
- Цитарабін - введення високих доз ендоксану бакстеру та цитарабіну в один день, отже через дуже обмежений проміжок часу, може призвести до посилення кардіотоксичної дії, враховуючи, що кожна речовина вже є кардіотоксичною сама по собі.
- Променева терапія області серця.
- Трастузумаб
Підвищення легеневої токсичності може бути результатом поєднання ефектів циклофосфаміду та, наприклад:
- Аміодарон
- G-CSF або GM-CSF (фактор, що стимулює колонії макрофагів гранулоцитів, і фактор, що стимулює колонії гранулоцитів). GM-CSF.
Підвищення нефротоксичності може бути результатом поєднання ефектів циклофосфаміду та, наприклад:
- Амфотерицин В.
- Індометацин: Одночасне введення індометацину слід проводити з максимальною обережністю, оскільки гостра інтоксикація водою була виявлена в одному випадку.
Збільшення інших токсичних речовин:
- Азатіоприн: Підвищений ризик гепатотоксичності (некроз печінки) Бусульфан: збільшення частоти венооклюзійних захворювань та мукозиту.
- Інгібітори протеаз: збільшення частоти мукозиту
Інші взаємодії:
- Алкоголь: Зниження протипухлинної активності спостерігалося у тварин з раком при одночасному прийомі етанолу (алкоголю) з низькими пероральними дозами циклофосфаміду. У деяких пацієнтів алкоголь може посилювати блювотні ефекти та нудоту, викликану циклофосфамідом.
- Етанерцепт: У пацієнтів з гранулематозом Вегенера додавання етанерцепту до стандартного лікування циклофосфамідом асоціювалося з більшою частотою нешкірних солідних пухлин.
- Метронідазол: гостра енцефалопатія спостерігалася у пацієнта, який отримував циклофосфамід та метронідазол. Причинно -наслідковий зв'язок неясний. У дослідженні на тваринах комбінація циклофосфаміду та метронідазолу була пов'язана з підвищеною токсичністю циклофосфаміду.
- Тамоксифен: одночасне застосування тамоксифену та хіміотерапії може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень.
Взаємодії, що впливають на фармакокінетику та / або дію інших лікарських засобів
- Бупропіон: Метаболізм циклофосфаміду за допомогою CYP2B6 може гальмувати метаболізм бупропіону.
- Кумарини: Повідомлялося як про посилення, так і про зниження ефекту варфарину у пацієнтів, які отримували варфарин та циклофосфамід.
- Циклоспорини: у пацієнтів, які отримували комбінацію ендоксану бакстеру та циклоспорину, була виявлена нижча концентрація циклоспорину у сироватці крові, ніж у пацієнтів, які отримували лише циклоспорин. Взаємодія може призвести до збільшення частоти реакцій відторгнення.
- Деполяризуючі міорелаксанти. слід порадити анестезіолога ».
- Дигоксин, β-ацетилдигоксин: Повідомлялося, що цитостатичне лікування погіршує кишкову абсорбцію таблеток дигоксину та β-ацетилдигоксину.
- Вакцини: Оскільки циклофосфамід має імуносупресивну дію, у пацієнта може спостерігатися знижена реакція на супутні щеплення; вакцинація активними вакцинами може бути пов'язана з вакциноіндукованою інфекцією.
- Верапаміл: Повідомлялося, що цитостатичне лікування погіршує кишкову абсорбцію перорально введеного верапамілу
Попередження Важливо знати, що:
Фертильність, вагітність та годування груддю
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки
- Слід розглянути можливість проходження ендоксану Бакстера через материнську плаценту. Лікування циклофосфамідом може викликати аномалії генотипу у чоловіків та жінок.
- Якщо під час першого триместру вагітності існують будь -які ризики для життя пацієнтки, буде необхідна консультація лікаря, щоб перервати вагітність.
- Повідомлялося про вади розвитку у дітей, народжених від матерів, які отримували циклофосфамід, у першому триместрі вагітності. Однак також повідомлялося про дітей без вад розвитку, народжених жінками, що зазнали впливу в першому триместрі.
- Після першого триместру вагітності, якщо терапію неможливо відкласти і пацієнтка бажає продовжити вагітність, хіміотерапія може бути використана після інформування пацієнтки про незначний, але можливий ризик тератогенних ефектів.
- Внутрішньоутробне вплив циклофосфаміду може спричинити переривання вагітності, затримку росту плода та фетотоксичні ефекти, що виникають у новонародженого, включаючи лейкопенію, анемію, панцитопенію, важку гіпоплазію кісткового мозку та гастроентерит.
- Під час лікування препаратом Ендоксан Бакстер та до 6 місяців після закінчення лікування жінкам слід уникати вагітності, а чоловікам уникати зачаття дітей.
- Результати досліджень на тваринах свідчать про те, що підвищений ризик переривання вагітності та вад розвитку може зберігатися після припинення застосування циклофосфаміду, доки є яйцеклітини / фолікули, які зазнали впливу циклофосфаміду на будь -якій із стадій дозрівання.
- Якщо циклофосфамід використовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому цього препарату або після припинення лікування, пацієнта слід поінформувати про потенційний ризик для плода.
- Оскільки циклофосфамід проникає у грудне молоко, матерям не доведеться годувати грудьми під час терапії. Повідомлялося про нейтропенію, тромбоцитопенію, низький гемоглобін та діарею у немовлят, які годували груддю жінок, які отримували циклофосфамід.
- Чоловікам, які будуть отримувати лікування Ендоксаном Бакстером, перед початком лікування необхідно повідомити про зберігання сперми.
Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Через можливість побічних ефектів, спричинених введенням циклофосфаміду, наприклад нудота, блювота, запаморочення, помутніння зору та погіршення зору, які можуть погіршити здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами, лікар повинен буде прийняти індивідуальне рішення щодо здатності пацієнт керувати транспортними засобами або працювати з механізмами
Важлива інформація про деякі інгредієнти
Таблетки містять лактозу та сахарозу, тому у разі виявлення непереносимості цукру зверніться до лікаря перед прийомом ліків.
Дозування та спосіб застосування Як застосовувати Ендоксан Бакстер: Дозування
- Ендоксан Бакстер повинен вводити тільки медичний персонал з досвідом роботи в онкології.
- Лікування зазвичай починається з внутрішньовенних ін’єкцій. Якщо останні неможливі, можна ввести внутрішньом'язово Ендоксан Бакстер. В окремих випадках можливе внутрішньоплевральне, внутрішньочеревне або на місці застосування. Для тривалого лікування або для підтримуючої дозової терапії після регресу симптомів рекомендується пероральне введення.
- Активація циклофосфаміду вимагає метаболізму в печінці, тому введення бажано проводити перорально або внутрішньовенно.
Парентеральне застосування
- Лікарські засоби, які застосовуватимуться парентерально, перед введенням слід візуально перевірити на наявність твердих частинок та зміну кольору розчину, якщо це дозволяє розчин та контейнер.
- Внутрішньовенне введення бажано вводити як інфузію.
- Щоб зменшити ймовірність виникнення побічних реакцій, які, здається, пов'язані зі швидкістю введення (наприклад, набряк обличчя, головний біль, закладеність носа, запалення шкіри голови), лікарський засіб слід вводити або вводити дуже повільно. Крім того, тривалість інфузії повинна відповідати об’єму та типу транспортного розчину, який вводиться.
- При безпосередньому введенні розчин Ендоксану Бакстера слід відновити фізіологічним розчином (0,9% хлорид натрію). Для приготування розчину для ін’єкцій дотримуйтесь інструкцій, наведених у розділі 6.6
- Перед парентеральним введенням лікарський засіб необхідно повністю розчинити.
Дозування повинно бути адаптоване до потреб кожного окремого пацієнта з урахуванням загальних реакцій та картини крові. Якщо не передбачено інше, рекомендуються такі дози:
а) безперервне лікування: 3-6 мг / кг маси тіла (еквівалентно 120 - 240 мг / м2 поверхні тіла) внутрішньовенно;
б) терапія з інтервалом 2-5 днів: 10-15 мг / кг маси тіла (еквівалентно 400-600 мг / м2 поверхні тіла) в / в. ;
в) 10-20 -денна інтервальна терапія: від 20 до 40 мг / кг маси тіла (еквівалентно 800 - 1600 мг / м2 площі поверхні тіла) в / в.
Тривалість терапії та проміжки між введенням препарату залежать від показань, від онкологічних препаратів, можливо, пов’язаних із циклофосфамідом, від загального стану пацієнта, від лабораторних показників, зокрема від аналізу крові.
Для підтримуючої терапії вводять 50-200 мг на добу (1-4 таблетки, вкриті оболонкою), за необхідності можуть вводити більш високі дози.
Під час або безпосередньо після прийому всередину слід вживати або вводити достатню кількість рідини для стимулювання діурезу, щоб зменшити ризик токсичності сечі. Тому препарат бажано приймати вранці. Важливо стежити за тим, щоб пацієнт був забезпечений спорожнення сечового міхура через регулярні проміжки часу.
Зазначені вище дози в основному стосуються методів лікування, при яких активна речовина циклофосфамід використовується як монотерапія. Якщо Ендоксан Бакстер поєднувати з цитостатиками подібної токсичності, може знадобитися або зменшення дози, або подовження інтервальних періодів.
Можна очікувати, що застосування засобів, що стимулюють гемопоез (факторів, що стимулюють колонії, та засобів, що стимулюють еритропоез) знижує ризик розвитку мієлосупресивних ускладнень та / або сприяє полегшенню дозування за планом.
Рекомендації щодо зниження дози у пацієнтів з мієлосупресією
Рекомендації щодо коригування дози пацієнтам з печінковою або нирковою недостатністю
- Важка печінкова або ниркова недостатність вимагає зменшення дози.
- Важка печінкова недостатність може бути пов'язана зі зниженням активації циклофосфаміду. Це може змінити ефективність терапії циклофосфамідом, і це слід враховувати при визначенні дози та інтерпретації відповіді на обрану дозу.
- У пацієнтів з нирковою недостатністю, особливо у важкій формі, зниження елімінації нирками може призвести до збільшення рівня циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі крові. Це може призвести до підвищеної токсичності, і це слід враховувати при визначенні дози для цього типу пацієнтів.
- Рекомендується зменшення білірубіну в сироватці крові на 25% між 3,1 і 5 мг / 100 мл та на 50% при швидкості клубочкової фільтрації менше 10 мл / хвилину.
- Циклофосфамід та його метаболіти піддаються діалізу, хоча можуть бути відмінності у кліренсі залежно від типу використовуваної методики діалізу. У пацієнтів, які потребують діалізу, слід дотримуватися значного інтервалу між введенням циклофосфаміду та сеансом діалізу.
Літні громадяни
- У літніх людей моніторинг токсичності та необхідність коригування дози повинні відображати більш високу частоту порушень функції печінки, нирок, серця чи інших органів та супутню наявність інших захворювань або терапію іншими лікарськими засобами.
Обробка
- Поводження та приготування циклофосфаміду завжди слід виконувати відповідно до чинних вказівок щодо безпечного поводження з цитотоксичними агентами.
- Покриття таблеток запобігає прямому контакту з діючим інгредієнтом для людей, які ними користуються. Щоб запобігти ненавмисному впливу третьої сторони на діючу речовину, таблетки не слід розділяти або подрібнювати.
Приготування розчину для ін’єкцій:
Ендоксан Бакстер для внутрішньовенного введення готують у скляних пляшках типу III. Для приготування розчину для ін’єкцій до сухого порошку необхідно додати таку кількість фізіологічного розчину (0,9%хлориду натрію):
Перед парентеральним введенням речовину необхідно повністю розчинити
Речовина легко розчиняється, якщо пляшки після додавання розчинника (фізіологічного розчину) інтенсивно струшують протягом пів -однієї хвилини.
Якщо речовина не розчиняється негайно, не залишаючи залишків, рекомендується залишити розчин постояти кілька хвилин, поки він не стане прозорим. Введення розчинника у пляшку викликає надлишковий тиск, якого можна уникнути, ввівши другу стерильну голку в гумову пробку, щоб повітря виходило з пляшки.
Розчинений у воді циклофосфамід є гіпотонічним і його не слід вводити безпосередньо.
При введенні шляхом інфузії циклофосфамід можна відновити шляхом додавання стерильної води та влити його у рекомендовані внутрішньовенні розчини.
Лікарський засіб сумісний з такими розчинами для інфузій: розчин хлориду натрію, розчин глюкози, розчин натрію хлориду та розчину глюкози, розчин натрію хлориду та хлориду калію, хлорид калію та розчин глюкози.
Розчин слід ввести якомога швидше після приготування. Термін придатності розчину: від 2 до 3 годин.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато препарату Ендоксан Бакстер
- Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такі як мієлосупресія, уротоксичність, кардіотоксичність (включаючи серцеву недостатність), вено-оклюзійну хворобу печінки та стоматит. Див. Розділ 4.4.
- Оскільки специфічний антидот для циклофосфаміду не відомий, доцільно при будь -якому його застосуванні діяти з великою обережністю.
- Циклофосфамід можна діалізувати. Тому у разі передозування або випадкової інтоксикації або з метою самогубства показаний швидкий гемодіаліз. Діалізний кліренс 78 мл / хв розраховували за концентрацією неметаболізованого циклофосфаміду в діалізаті (нормальний нирковий кліренс становить приблизно 5-11 мл / хв). Друга робоча група повідомила про значення 194 мл / хв. Через 6 годин діалізу 72% введеної дози циклофосфаміду було виявлено в діалізаті.
- Серед інших реакцій передозування може спричинити мієлосупресію, переважно лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежать від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки аналізу крові та моніторинг стану пацієнта. У разі нейтропенії запобігти інфекції та почати лікування антибіотиками. Якщо розвивається тромбоцитопенія, при необхідності забезпечте заміну тромбоцитів.
- Важливо, щоб профілактика циститу проводилася разом з Уромітексаном (месною), оскільки це може допомогти запобігти або обмежити уротоксичні ефекти передозування циклофосфаміду.
У разі випадкового проковтування / прийому передозування ЕНДОКСАН БАКСТЕР, негайно повідомте про це свого лікаря або зверніться до найближчої лікарні.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Ендоксан Бакстер
Як і всі ліки, ЕНДОКСАН БАКСТЕР може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Побічні реакції клінічних випробувань
Перелік побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням циклофосфаміду, ґрунтується на постмаркетингових даних (див. Нижче).
Постмаркетингові побічні реакції
Частота базується на такій шкалі: дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥1 / 100-
* включаючи летальні наслідки
1 Наступні прояви були пов'язані з мієлосупресією та імуносупресією через циклофосфамід: підвищений ризик та тяжкість пневмонії (включаючи летальні наслідки), інші бактеріальні, грибкові, вірусні, найпростіші та паразитарні інфекції; реактивація прихованих інфекцій, включаючи вірусний гепатит, туберкульоз, вірус JC з прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією (включаючи летальні наслідки), Pneumocystis jiroveci, оперізувальний герпес, Strongyloides.
2 Гострий мієлоїдний лейкоз, Гострий промієлоцитарний лейкоз
3 Неходжкінська лімфома
4 Мієлосупресія проявляється як недостатність кісткового мозку
5 ускладнюється кровотечею
6 з тромботичною мікроангіопатією
7 Інші серцеві патології: застійна серцева недостатність, дисфункція лівого шлуночка, міокардит, кардит. Перикардіальний випіт може прогресувати до тампонади серця.
8 Інші судинні патології: почервоніння
9 Інші захворювання нирок: гемолітично -уремічний синдром (HUS)
Дотримання вказівок, що містяться в листівці, знижує ризик небажаних наслідків.
Якщо будь -який з побічних ефектів стає серйозним, або якщо Ви помітили будь -які побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції, повідомте свого лікаря або фармацевта.
Термін придатності та утримання
Термін придатності: дивіться термін придатності, надрукований на упаковці.
Термін придатності відноситься до продукту в недоторканій упаковці, правильно зберігається. УВАГА: не використовуйте ліки після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Зберігати ліки при температурі не вище + 25 ° С.
Пляшки не слід зберігати при температурі вище зазначеної, оскільки в цьому випадку може статися погіршення активного інгредієнта, що визначається жовтуватим кольором вмісту пляшки, що може набути вигляду розплавленої речовини.
Ваш лікар або медичний працівник не повинні використовувати пляшки, вміст яких має вигляд, описаний вище.
Ліки не слід утилізувати через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
ЗБЕРЕЖІТЬ ЛЕКАРСТВЕННИЙ ПРОДУКТ ДОСТУПНО ДОСТУПУ ТА ПОГЛЯДУ ДІТЕЙ
СКЛАД
Ендоксан Бакстер таблетки, вкриті оболонкою, 50 мг
Одна таблетка, вкрита оболонкою, містить:
Діюча речовина: циклофосфамід моногідрат 53,5 мг, що відповідає безводному циклофосфаміду 50 мг;
Допоміжні речовини: 85% гліцерин, желатин, магнію стеарат, тальк, двоосновний фосфат кальцію, лактоза, крохмаль кукурудзяний;
Інші компоненти (покриття): ефір етиленгліколю з монтаною кислотою, полісорбат 20, натрій кармелози, повідон, кремнезем колоїдний, макрогол 35000, карбонат кальцію, тальк, сахароза, діоксид титану.
Ендоксан Бакстер 200 мг порошок для розчину для ін’єкцій
Одна скляна пляшка типу III містить:
Діюча речовина: циклофосфамід моногідрат 213,8 мг, що відповідає безводному циклофосфаміду 200 мг;
Допоміжна речовина: немає.
Ендоксан Бакстер 500 мг порошок для розчину для ін’єкцій
Одна скляна пляшка типу III містить:
Діюча речовина: циклофосфамід моногідрат 534,5 мг, що відповідає безводному циклофосфаміду 500 мг;
Допоміжна речовина: немає.
Ендоксан Бакстер 1 г порошку для розчину для ін’єкцій
Одна скляна пляшка типу III містить:
Діюча речовина: циклофосфамід моногідрат 1,069 г, що відповідає безводному циклофосфаміду 1 г; Допоміжна речовина: немає.
ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА І ЗМІСТ
Таблетки, вкриті оболонкою, і порошок для приготування розчину для ін’єкцій.
Ендоксан Бакстер 50 мг таблетки, вкриті оболонкою: 50 таблеток у 5 блістерів по 10 таблеток
Ендоксан Бакстер 200 мг Порошок для розчину для ін’єкцій: 10 скляних флаконів типу III
Ендоксан Бакстер 500 мг Порошок для розчину для ін’єкцій: 1 скляна пляшка типу III
Ендоксан Бакстер 1 г Порошок для розчину для ін’єкцій: 1 скляна пляшка типу III
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 року.Надана інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ЕНДОКСАН БАКСТЕР
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Ендоксан Бакстер таблетки, вкриті оболонкою, 50 мг
Одна таблетка, вкрита оболонкою, містить:
Діюча речовина: циклофосфамід моногідрат 53,5 мг, що відповідає безводному циклофосфаміду 50 мг.
Допоміжні речовини: лактоза, сахароза
Ендоксан Бакстер 200 мг порошок для розчину для ін’єкцій
Одна скляна пляшка типу III містить:
Діюча речовина: циклофосфамід моногідрат 213,8 мг, що відповідає безводному циклофосфаміду 200 мг.
Ендоксан Бакстер 500 мг порошок для розчину для ін’єкцій
Одна скляна пляшка типу III містить:
Діюча речовина: циклофосфамід моногідрат 534,5 мг, що відповідає безводному циклофосфаміду 500 мг.
Ендоксан Бакстер 1 г порошку для розчину для ін’єкцій
Одна скляна пляшка типу III містить:
Діюча речовина: Циклофосфамід моногідрат 1,069 г, що відповідає безводному циклофосфаміду 1 г.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок для розчину для ін’єкцій.
Таблетка, вкрита оболонкою.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Лікування цитостатиками.
04.2 Дозування та спосіб введення
• Ендоксан Бакстер повинен вводити тільки медичний персонал з досвідом роботи в онкології.
• Лікування зазвичай починається з внутрішньовенних ін’єкцій. Якщо останні неможливі, можна ввести внутрішньом'язово Ендоксан Бакстер. В окремих випадках можливе внутрішньоплевральне, внутрішньочеревне або на місці застосування. Для тривалого лікування або для підтримуючої дозової терапії після регресу симптомів рекомендується пероральне введення.
• Активація циклофосфаміду вимагає метаболізму в печінці, тому введення бажано проводити перорально або внутрішньовенно.
Парентеральне застосування
• Лікарські засоби, що застосовуються для парентерального введення, перед введенням слід візуально перевірити на наявність твердих частинок та зміну кольору розчину, якщо це дозволяють розчин та контейнер.
• Внутрішньовенне введення бажано вводити як інфузію.
Щоб зменшити ймовірність виникнення побічних реакцій, які, здається, пов'язані зі швидкістю введення (наприклад, набряк обличчя, головний біль, закладеність носа, запалення шкіри голови), лікарський засіб слід вводити або вводити дуже повільно. Крім того, тривалість інфузії повинна відповідати об’єму та типу транспортного розчину, який вводиться.
• При безпосередньому введенні розчин Ендоксану Бакстеру необхідно відновити фізіологічним розчином (0,9% хлорид натрію). Для приготування розчину для ін’єкцій дотримуйтесь інструкцій, наведених у розділі 6.6
• Перед парентеральним введенням лікарський засіб необхідно повністю розчинити.
Дозування повинно бути адаптоване до потреб кожного окремого пацієнта з урахуванням загальних реакцій та картини крові.
Якщо не передбачено інше, рекомендуються наступні дози.
Для лікування можна розглянути наступне:
а) безперервне лікування: 3-6 мг / кг маси тіла (еквівалентно 120 - 240 мг / м2 площі поверхні тіла) i.v.
б) терапія з інтервалом 2-5 днів: 10-15 мг / кг маси тіла (еквівалентно 400-600 мг / м2 поверхні тіла) в / в.
в) 10-20 -денна інтервальна терапія: від 20 до 40 мг / кг маси тіла (еквівалентно 800 - 1600 мг / м2 площі поверхні тіла) в / в.
Тривалість терапії та проміжки між введенням препарату залежать від показань, від онкологічних препаратів, можливо, пов’язаних із циклофосфамідом, від загального стану пацієнта, від лабораторних показників, зокрема від аналізу крові.
Для підтримуючої терапії вводять 50-200 мг на добу (1-4 таблетки, вкриті оболонкою), за необхідності можуть вводити більш високі дози.
Щоб зменшити ризик токсичності сечовивідних шляхів, слід вживати або вливати достатню кількість рідини для стимулювання діурезу під час або відразу після введення. Тому препарат бажано приймати вранці. (див. розділ 4.4). Важливо стежити, щоб пацієнт регулярно спорожняв сечовий міхур. Зазначені вище дози в основному стосуються методів лікування, при яких активна речовина циклофосфамід використовується як монотерапія.
Якщо Ендоксан Бакстер поєднувати з цитостатиками подібної токсичності, може знадобитися або зменшення дози, або подовження інтервальних періодів.
Можна очікувати, що застосування засобів, що стимулюють гемопоез (факторів, що стимулюють колонії, та засобів, що стимулюють еритропоез) знижує ризик розвитку мієлосупресивних ускладнень та / або сприяє полегшенню дозування за планом.
Рекомендації щодо зниження дози у пацієнтів з мієлосупресією
Рекомендації щодо коригування дози пацієнтам з печінковою або нирковою недостатністю
• Важка печінкова або ниркова недостатність вимагає зменшення дозування.
• Важка печінкова недостатність може бути пов'язана зі зниженням активації циклофосфаміду. Це може змінити ефективність терапії циклофосфамідом, і це слід враховувати при визначенні дози та інтерпретації відповіді на обрану дозу.
• У пацієнтів з нирковою недостатністю, особливо у важкій формі, зниження елімінації нирками може призвести до збільшення рівня циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі крові. Це може призвести до підвищеної токсичності, і це слід враховувати при визначенні дози для цього типу пацієнтів.
• Рекомендується зменшення білірубіну в сироватці крові на 25% між 3,1 і 5 мг / 100 мл та на 50% при швидкості клубочкової фільтрації менше 10 мл / хвилину.
• Циклофосфамід та його метаболіти піддаються діалізу, хоча можуть бути відмінності у кліренсі залежно від типу використовуваної методики діалізу. У пацієнтів, які потребують діалізу, слід дотримуватися значного інтервалу між введенням циклофосфаміду та сеансом діалізу.
Літні громадяни
У літніх людей моніторинг токсичності та необхідність коригування дози повинні відображати більш високу частоту порушень функції печінки, нирок, серця чи інших органів та супутню наявність інших захворювань або терапію іншими лікарськими засобами.
04.3 Протипоказання
Ендоксан Бакстер не слід призначати пацієнтам з:
- гіперчутливість до активної речовини, її метаболітів або до будь -якої з допоміжних речовин
- серйозні порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які пройшли попередню терапію цитотоксичними препаратами та / або променеву терапію),
- запалення сечового міхура (цистит),
- утруднення сечовипускання;
- постійні інфекції,
- під час вагітності та лактації (див. 4.6).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Фактори ризику токсичності циклофосфаміду та їх наслідки, описані в цьому та інших розділах, можуть становити протипоказання, якщо лікарський засіб не використовується для лікування загрозливих для життя станів. У цих ситуаціях необхідна індивідуальна оцінка співвідношення очікуваної користі / ризику.
ПОПЕРЕДЖЕННЯ
Токсичність нирок та сечовивідних шляхів
• Під час лікування циклофосфамідом повідомлялося про геморагічний цистит, пієліт, уретрит та гематурію. Також можуть розвинутися виразка / некроз сечового міхура, фіброз / контрактура та вторинні пухлини.
• Уротоксичність може вимагати припинення лікування.
• Для фіброзу, кровотечі або вторинних пухлин може знадобитися цистектомія.
• Повідомлялося про випадки уротоксичності з летальним результатом.
• Уротоксичність може виникати як при короткочасному, так і при тривалому лікуванні циклофосфамідом. Повідомлялося про геморагічний цистит після одноразової дози циклофосфаміду.
• Подальша або супутня променева терапія або лікування бусульфаном може збільшити ризик геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідом.
• Як правило, цистит спочатку стерильний, але може виникнути вторинна колонізація мікробами.
• Перед початком терапії необхідно усунути або усунути різні епідемічні обструкції сечовивідних шляхів, цистит та інфекції.
• Адекватна терапія Уромітексаном (МНН: месна) або сильна гідратація можуть значно зменшити частоту та тяжкість токсичності сечового міхура.Переконайтесь, що пацієнти регулярно спорожняють міхур.
• Якщо під час лікування препаратом Ендоксан Бакстер виникає цистит, пов’язаний з мікро- або макрогематурією, припиніть терапію Ендоксаном Бакстером до нормалізації.
Зазвичай це відбувається через кілька днів після припинення прийому ліків, але цистит також може зберігатися.
• У разі важкого геморагічного циститу лікування препаратом Ендоксан Бакстер зазвичай слід припинити.
• Циклофосфамід також асоціюється з нефротоксичністю, включаючи канальцевий некроз.
• Повідомлялося про гіпонатріємію, пов’язану із збільшенням загального вмісту води в організмі, гостру інтоксикацію водою та подібний до SIADH синдром (синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормону) у зв’язку з введенням циклофосфаміду. Також повідомлялося про летальні наслідки.
• Під час лікування препаратом Ендоксан Бакстер за пацієнтами з порушеною функцією нирок слід ретельно контролювати наявність еритроцитів та інші ознаки уро / нефротоксичності (також див. "Рекомендації щодо коригування дози у пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю" розділ 4.2 "Дозування та спосіб введення").
Мієлосупресія, імуносупресія, інфекції
Загалом, Ендоксан Бакстер, як і всі інші цитостатики, слід застосовувати з максимальною обережністю у слабких або літніх людей, а також у осіб, які раніше проходили променеву терапію.
Особи з ослабленою імунною системою, такі як хворі на цукровий діабет, хронічні захворювання печінки або нирок, також повинні перебувати під ретельним наглядом.
• Лікування циклофосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді.
• Очікується виражена мієлосупресія, особливо у пацієнтів, які раніше проходили хіміо- та / або променеву терапію, або у пацієнтів з порушенням функції нирок.
• Індукована циклофосфамідом мієлосупресія може спричинити лейкопенію, нейтропенію, тромбоцитопенію (пов’язану з вищим ризиком кровотечі) та анемію.
• Сильна імуносупресія призвела до важких, іноді смертельних інфекцій. Також повідомлялося про сепсис та септичний шок. Інфекції, про які повідомляється циклофосфамідом, включають як пневмонію, так і інші інфекції бактеріального, грибкового, вірусного, протозойного та паразитарного походження.
• Латентні інфекції можна відновити. Повідомлялося про реактивацію різних інфекцій бактеріального, грибкового, вірусного, найпростішого та паразитарного походження.
• Інфекції необхідно лікувати належним чином.
• На розсуд лікуючого лікаря, в деяких випадках нейтропенії може бути показана антимікробна профілактика.
• У разі нейтропенічної лихоманки та / або лейкопенії в якості профілактики слід призначити антибіотики та / або протигрибкові засоби.
• При необхідності циклофосфамід слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції кісткового мозку та пацієнтам з вираженою імуносупресією.
• Лікування циклофосфамідом може не бути показаним, його слід припинити або зменшити дозу у пацієнтів, які страждають або розвиваються важкі інфекції.
• Теоретично зменшення кількості клітин периферичної крові та тромбоцитів та часу, необхідного для відновлення, тим більше, чим вища доза.
• Найнижча кількість лейкоцитів і тромбоцитів зазвичай спостерігається через один -два тижні після початку лікування.Кістковий мозок відновляється відносно швидко, а показники крові нормалізуються приблизно через 20 днів.
• Тому доцільно, щоб під час лікування всі пацієнти проходили ретельний гематологічний огляд з регулярним аналізом крові.
- Кількість лейкоцитів і тромбоцитів, а також значення гемоглобіну слід перевіряти перед кожним введенням і через відповідні проміжки часу, якщо це необхідно, щодня.
- Під час лікування слід регулярно перевіряти лейкоцити, з періодичністю 5-7 днів на початку лікування та кожні 2 дні, якщо кількість падає нижче 3000 / мм3 (див. Також розділ 4.2 «Дозування та спосіб введення»).
• Якщо немає суворої необхідності, Ендоксан Бакстер не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500 / мкл та / або тромбоцитами нижче 50000 / мкл.
• Також рекомендується регулярний моніторинг осаду сечі на наявність еритроцитів.
Кардіотоксичність, застосування у пацієнтів із серцевими захворюваннями
• Повідомлялося про міокардит та міопікардит під час лікування циклофосфамідом, що може супроводжуватися значним перикардіальним випотом та тампонадою серця та призвести до важкої, іноді смертельної, застійної серцевої недостатності.
• Гістопатологічне дослідження показало переважно геморагічний міокардит.
• При одноразовій дозі циклофосфаміду менше 20 мг / кг спостерігалася гостра серцева токсичність.
• Після застосування схем лікування, включаючи циклофосфамід, надшлуночкові аритмії (включаючи миготливу аритмію і тріпотіння), а також шлуночкові аритмії (включаючи тяжкі подовження інтервалу QT, пов'язані з шлуночковою тахіаритмією), повідомлялося у пацієнтів з іншими симптомами кардіотоксичності або без них.
• Було показано, що застосування високих доз циклофосфаміду у пацієнтів похилого віку та у пацієнтів, які раніше проходили променеву терапію серцевого відділу та / або супутнє лікування антрациклінами та пентостатином або іншими кардіотоксичними засобами (див. П. 4.5) може посилити кардіотоксичну дію Ендоксану Бакстера. У цьому контексті необхідно буде регулярно перевіряти електроліт і приділяти особливу увагу пацієнтам з «історією серцевих захворювань».
Легенева токсичність
• Повідомлялося про пневмонію та фіброз легенів одночасно або після лікування циклофосфамідом. Також повідомлялося про легеневі вено-оклюзійні захворювання та інші форми легеневої токсичності. Повідомлялося про легеневу токсичність, що призводить до дихальної недостатності.
• Хоча частота легеневої токсичності, пов'язаної з циклофосфамідом, низька, прогноз для хворих пацієнтів поганий.
• Пізній початок пневмонії (більше 6 місяців після початку лікування циклофосфамідом), схоже, асоціюється з особливо високою смертністю. Пневмонія також може виникнути через роки після лікування циклофосфамідом.
• Повідомлялося про гостру легеневу токсичність після одноразової дози циклофосфаміду.
Вторинні пухлини
• Як і загалом із цитостатичною терапією, лікування циклофосфамідом також несе ризик вторинного раку та його попередників як пізніх наслідків.
• Збільшує ризик розвитку раку сечовивідних шляхів, а також мієлодиспластичних змін, які частково переходять у гострий лейкоз. Інші види раку, про які повідомляється після застосування циклофосфаміду або циклофосфаміду, включають лімфому, рак щитовидної залози та саркоми.
• У деяких випадках вторинний рак розвивався через кілька років після припинення лікування циклофосфамідом. Також повідомлялося про пухлини після внутрішньоутробного опромінення.
• Ризик раку сечового міхура можна значно зменшити, запобігаючи геморагічному циститу.
Вено-оклюзійна патологія печінки
• Повідомлялося про вено-оклюзійну хворобу печінки (VOLD) у пацієнтів, які отримували циклофосфамід.
• Циторедуктивне лікування під час підготовки до трансплантації кісткового мозку, що складається з циклофосфаміду в поєднанні з інтегральним опроміненням, бусульфаном або іншими агентами, було визначено як основний фактор ризику розвитку VOLD (див. Розділ 4.5). Після циторедуктивної терапії клінічний синдром клінічно розвивається через 1-2 тижні після трансплантації і характеризується швидким збільшенням ваги, хворобливою гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією / жовтяницею.
• Однак повідомлялося про поступовий розвиток VOLD у пацієнтів, які тривалий час отримували низькі дози імуносупресивних доз циклофосфаміду.
• Як ускладнення VOLD може розвинутися гепаторенальний синдром та поліорганна недостатність. Повідомлялося про летальний результат для асоційованого з циклофосфамідом VOLD.
• До факторів ризику, які схиляють пацієнта до розвитку VOLD із застосуванням високих доз циторедуктивної терапії, належать:
- попередні порушення функції печінки
- променева терапія живота e
- низький бал продуктивності
Генотоксичність
• Ендоксан Бакстер є генотоксичним і мутагенним як для чоловічих, так і для жіночих соматичних та статевих клітин. Тому жінкам слід уникати вагітності, а чоловікам уникати зачаття дітей під час прийому Ендоксану Бакстер.
• Чоловікам слід уникати зачаття дітей до 6 місяців після припинення лікування.
• Дослідження на тваринах показують, що вплив ооцитів під час розвитку фолікулів може спричинити меншу швидкість імплантації та не ризиковану вагітність та більший ризик вад розвитку. Цей ефект слід враховувати у разі запліднення або добровільної вагітності після припинення лікування циклофосфамідом. точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може тривати більше 12 місяців.
• Сексуально активні чоловіки та жінки повинні в цей період використовувати ефективні методи контрацепції.
Див. Також розділ 4.6.
Вплив на народжуваність
• Циклофосфамід перешкоджає оогенезу та сперматогенезу, що може спричинити безпліддя обох статей.
• Розвиток безпліддя, схоже, залежить від дози циклофосфаміду, тривалості терапії та стану функцій статевих залоз на час лікування.
• Стерильність, спричинена циклофосфамідом, може бути незворотною у деяких пацієнтів.
Пацієнтки
• Тимчасова або постійна аменорея, пов’язана зі зниженням секреції естрогену та збільшенням секреції гонадотропіну, розвивається у значної частини жінок, які отримують лікування циклофосфамідом.
• Особливо для літніх жінок аменорея може бути постійною.
• Повідомлялося також про олігоменорею у зв’язку з лікуванням циклофосфамідом.
• У дівчаток, які отримували циклофосфамід у передпубертатному віці, зазвичай вони нормально розвивають вторинні статеві ознаки і мають регулярні цикли.
• Дівчатка, які лікувалися циклофосфамідом у підлітковому віці, згодом зачали дітей.
• Дівчата, які отримують циклофосфамід, які зберегли функцію яєчників після припинення лікування, мають більший ризик розвитку передчасної менопаузи (переривання циклу до 40 років).
Пацієнти чоловічої статі
• У чоловіків, які отримують циклофосфамід, може розвинутися олігоспермія або азооспермія, які, як правило, асоціюються із збільшенням секреції гонадотропіну, але нормальною секрецією тестостерону.
• Статева потенція та лібідо, як правило, не порушуються у цих пацієнтів.
• Хлопчики, які отримували циклофосфамід у передпубертатному віці, можуть нормально розвивати вторинні статеві ознаки, але можуть мати олігоспермію або азооспермію.
• Атрофія яєчок може проявлятися в різному ступені.
• Азооспермія, спричинена циклофосфамідом, є оборотною для деяких пацієнтів, хоча зворотна здатність не настає протягом кількох років після припинення терапії.
• Чоловіки, яких тимчасово стерилізували циклофосфаміди, згодом зачаті.
• Оскільки лікування препаратом Ендоксан Бакстер може збільшити ризик постійного безпліддя у чоловіків, перед початком лікування чоловіків слід поінформувати про зберігання сперми.
Анафілактичні реакції, перехресна чутливість до інших алкілуючих агентів
• Повідомлялося про анафілактичні реакції, включаючи ті, що мали смертельний результат у поєднанні з циклофосфамідом.
• Повідомлялося про можливу перехресну чутливість до інших алкілуючих агентів.
Зміна процесу загоєння рани
• Циклофосфамід може перешкоджати нормальному процесу загоєння ран.
Алопеція
• Повідомлялося про алопецію, яка може виникати частіше із збільшенням дози.
• Алопеція може прогресувати до облисіння.
• Волосся повинно відрости після лікування препаратом або навіть під час лікування, хоча воно може відрізнятися за текстурою та кольором.
Нудота і блювота
• Введення циклофосфаміду може викликати нудоту та блювоту.
• Слід розглянути поточні вказівки щодо застосування протиблювотних засобів для профілактики та поліпшення нудоти та блювоти.
• Алкоголь може посилювати блювотні ефекти та нудоту, викликану циклофосфамідом; з цих причин слід уникати вживання алкоголю у пацієнтів, які отримують циклофосфамід.
Стоматит
• Введення циклофосфаміду може викликати стоматит (мукозит ротової порожнини)
• Слід взяти до уваги діючі вказівки щодо профілактики та поліпшення стоматиту.
• Приділіть особливу увагу гігієні порожнини рота, щоб зменшити частоту стоматитів.
Діагностичні дослідження
Рівень цукру в крові слід регулярно перевіряти у хворих на цукровий діабет, щоб мати можливість негайно адаптувати протидіабетичну терапію (див. Також розділ 4.5 "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми" взаємодії ")
ЗАСТЕРЕЖЕННЯ ПРИ ВИКОРИСТАННІ
Паравенозна адміністрація
• Оскільки цитостатичний ефект Ендоксану Бакстеру настає після його активації, що відбувається переважно в печінці, існує лише мінімальний ризик пошкодження тканин у разі випадкового паравенозного введення.
Примітка:
У разі випадкового введення шляхом паравенозної ін’єкції негайно припиніть інфузію, відсмоктуйте рідину, що переноситься з нанесеною канюлею, та вживайте інших відповідних заходів, наприклад, зрошуйте ділянку сольовим розчином та знерухоміть кінцівку.
Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю
У пацієнтів з нирковою недостатністю, особливо у важкій формі, зниження елімінації нирками може призвести до збільшення рівня циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі крові. Це може призвести до підвищеної токсичності, і це слід враховувати при визначенні дози для цього типу пацієнтів. Див. Також розділ 4.2.
Застосування у пацієнтів з печінковою недостатністю
Важка печінкова недостатність може бути пов'язана зі зниженням активації циклофосфаміду. Це може змінити ефективність терапії циклофосфамідом, і це слід враховувати при визначенні дози та інтерпретації відповіді на обрану дозу. Зловживання алкоголем може збільшити ризик розвитку дисфункції печінки.
Застосування у пацієнтів з адреналектомією
Пацієнтам з недостатністю надниркових залоз може знадобитися збільшення дози заміщення кортикоїдів, якщо вони піддаються стресу внаслідок токсичності цитостатиків, включаючи циклофосфамід.
Таблетки містять лактозу, тому вони не підходять людям з дефіцитом лактази, галактоземією або синдромом мальабсорбції глюкози / галактози; вони також містять сахарозу, тому вони не підходять для людей зі спадковою непереносимістю фруктози, синдромом мальабсорбції глюкози / галактози або дефіцитом сахарази-ізомальтази.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Одночасне або наступне заплановане введення інших речовин або лікування, яке може збільшити ймовірність або тяжкість токсичних ефектів (через фармакодинамічні або фармакокінетичні взаємодії), вимагає ретельного індивідуального розгляду очікуваної користі та ризику. Пацієнти, які отримують такі комбінації, повинні бути ретельно обстежені на предмет симптомів токсичності і таким чином забезпечити негайне втручання. Пацієнтів, які отримують циклофосфамід та засоби, що зменшують його активацію, слід контролювати на предмет можливого зниження терапевтичної ефективності та необхідності коригування дози.
Взаємодії, що впливають на фармакокінетику циклофосфаміду та його метаболітів
• Гіпоглікемічний ефект сульфонілсечовини може посилюватися, а також мієлосупресивна дія при одночасному застосуванні алопуринолу або гідрохлоротіазиду.
• Зменшення активації циклофосфаміду може змінити ефективність лікування циклофосфамідом. Речовини, що уповільнюють активацію циклофосфаміду, включають:
- Апітант
- Бупропіон
- Бусульфан: Введення ендоксану Бакстеру у високих дозах протягом 24 годин після застосування високих доз бусульфану може спричинити зниження кліренсу та "продовження періоду напіввиведення" циклофосфаміду.
- Ципрофлоксацин: Введення антибіотиків на основі фторхінолонів (таких як ципрофлоксацин) перед початком лікування ендоксаном Бакстером (особливо у разі кондиціонування перед трансплантацією кісткового мозку) може знизити ефективність ендоксану бакстеру і, отже, спричинити погіршення стану первинної патології.
- Хлорамфенікол: Одночасне застосування хлорамфеніколу призводить до тривалого зменшення вдвічі циклофосфаміду та уповільнення метаболізму.
- Флуконазол, ітраконазол: Відомо, що азольні протигрибкові засоби (флуконазол, ітраконазол) пригнічують циклохром Р450 метаболічну активність циклофосфаміду.
- Прасугрел
- сульфаніламіди
- Тіотепа: Сильне пригнічення біоактивації циклофосфаміду тиотепою спостерігалося у схемах хіміотерапії з високими дозами при їх застосуванні за 1 годину до прийому Ендоксану Бакстеру. Послідовність і час введення цих двох препаратів можуть бути сприяючими факторами. Вирішальне значення.
• Збільшення концентрації цитотоксичних метаболітів може статися при:
- Аллопуринол
- Хлоралгідрат
- циметидин
- Дисульфірам
- гліцеральдегід
- Індуктори печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів людини (наприклад, ферментів цитохрому Р450): потенційну індукцію печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів слід враховувати у разі попереднього чи супутнього лікування речовинами, які, як відомо, індукують підвищення активності такі ферменти, як рифампіцин, фенобарбітал, карбамазепін, бензодіазепіни, фентоїн, звіробій та кортикостероїди.
- Інгібітори протеаз: Одночасне застосування інгібіторів протеаз може збільшити концентрацію цитотоксичних метаболітів.У пацієнтів, яким вводили циклофосфамід, доксорубіцин та етопозид (CDE), було показано, що застосування інгібіторів протеаз пов’язане з більш високою частотою інфекцій та нейтропенією ніж із застосуванням лікування на основі НІЗТІ.
- Ондансетрон: виявлено фармакокінетичні взаємодії між ондансетроном та ендоксаном Бакстером (у високих дозах), що призводить до зниження AUC (площа під кривою) для циклофосфаміду.
• Оскільки грейпфрут містить сполуку, яка може пригнічувати активацію циклофосфаміду і, отже, його ефективність, пацієнт не повинен вживати грейпфрут або грейпфрутовий сік.
Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії з невідомими механізмами, що впливають на застосування циклофосфаміду
Поєднання або подальше застосування циклофосфаміду та інших засобів зі схожою токсичністю може викликати комбіновані (основні) токсичні ефекти.
• Підвищення гематотоксичності та / або імуносупресії може бути результатом поєднання ефектів циклофосфаміду та, наприклад:
- Інгібітори АПФ: Інгібітори АПФ можуть викликати лейкопенію.
- Наталізумаб
- Паклітаксел: Повідомлялося про збільшення гематотоксичності при введенні циклофосфаміду після інфузії з паклітакселом.
- Діуретики на основі тіазидів
- Зидовудин
• Підвищена кардіотоксичність може бути результатом поєднання ефектів циклофосфаміду та, наприклад:
- Антрацикліни
- пентостатини
- цитарабін - введення високих доз ендоксану бакстеру та цитарабіну в один день, отже, за дуже обмежений проміжок часу, може призвести до посилення кардіотоксичної дії, враховуючи, що кожна речовина вже є кардіотоксичною сама по собі.
- променева терапія області серця.
- Трастузумаб
• Підвищення легеневої токсичності може бути результатом поєднання ефектів циклофосфаміду та, наприклад:
- Аміодарон
-G-CSF або GM-CSF (фактор, що стимулює колонії гранулоцитів макрофагів, і фактор, що стимулює колонії гранулоцитів).
- GM-CSF.
• Підвищення нефротоксичності може бути результатом поєднання ефектів циклофосфаміду та, наприклад:
- Амфотерицин В
- Індометацин: Одночасне введення індометацину слід проводити з максимальною обережністю, оскільки повідомлялося про гостру інтоксикацію водою.
• Збільшення інших токсичних речовин:
- Азатіоприн: Підвищений ризик гепатотоксичності (некроз печінки)
- Бусульфан: повідомлялося про більшу частоту венооклюзійних патологій та мукозиту.
- Інгібітори протеаз: збільшення частоти мукозиту.
Інші взаємодії:
• Алкоголь: Зниження протипухлинної активності спостерігалося у тварин з раком при одночасному прийомі етанолу (алкоголю) з низькими пероральними дозами циклофосфаміду. У деяких пацієнтів алкоголь може посилювати блювотні ефекти та нудоту, викликану циклофосфамідом.
• Етанерцепт: У пацієнтів з гранулематозом Вегенера додавання етанерцепту до стандартного лікування циклофосфамідом асоціювалося з більшою частотою нешкірних солідних пухлин.
• Метронідазол: гостра енцефалопатія спостерігалася у пацієнта, який отримував циклофосфамід та метронідазол. Причинно -наслідковий зв'язок неясний. У дослідженні на тваринах комбінація циклофосфаміду та метронідазолу була пов'язана з підвищеною токсичністю циклофосфаміду.
• Тамоксифен: Одночасне застосування тамоксифену та хіміотерапії може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень.
Взаємодії, що впливають на фармакокінетику та / або дію інших лікарських засобів
• Бупропіон: Метаболізм циклофосфаміду за допомогою CYP2B6 може гальмувати метаболізм бупропіону.
• Кумарини: у пацієнтів, які отримували варфарин та циклофосфамід, повідомлялося про посилення та зниження ефекту варфарину.
• Циклоспорини: у пацієнтів, які отримували комбінацію ендоксану бакстеру та циклоспорину, виявлено нижчу концентрацію циклоспорину у сироватці крові, ніж у пацієнтів, яким давали циклоспорини окремо. Взаємодія може призвести до збільшення частоти реакцій відторгнення.
• Деполяризуючі міорелаксанти: Якщо одночасно застосовувати деполяризуючі міорелаксанти (наприклад, галогеніди сукцинілхоліну), може виникнути тривале «апное», спричинене «значним і стійким пригніченням активності холінестерази. Якщо пацієнта лікували циклофосфамідом протягом 10 днів після« загальної анестезії, "слід порадити анестезіолога.
• Дигоксин, β; -ацетилдигоксин: повідомлялося, що лікування цитостатиками погіршує кишкову абсорбцію дигоксину та таблеток β -ацетилдигоксину.
• Вакцини: Оскільки циклофосфамід має імуносупресивну дію, у пацієнта може спостерігатися знижена реакція на супутні щеплення; вакцинація активними вакцинами може бути пов'язана з вакциноіндукованою інфекцією.
• Верапаміл: Повідомлялося, що цитостатичне лікування погіршує кишкову абсорбцію перорально введеного верапамілу.
04.6 Вагітність та лактація
• Слід розглянути можливість проходження ендоксану Бакстера через материнську плаценту. Лікування циклофосфамідом може викликати аномалії генотипу при введенні вагітним жінкам.
• Якщо протягом першого триместру вагітності існують будь -які ризики для життя пацієнтки, то буде необхідна консультація лікаря, щоб перервати вагітність.
• Повідомлялося про вади розвитку у немовлят, народжених від матерів, які отримували циклофосфамід протягом першого триместру вагітності. Однак також повідомлялося про дітей без вад розвитку, народжених жінками, що зазнали впливу в першому триместрі.
• Після першого триместру вагітності, якщо терапія не може бути відкладена і пацієнтка бажає продовжити вагітність, хіміотерапія може бути використана після інформування пацієнтки про незначний, але можливий ризик тератогенних ефектів.
• Внутрішньоутробне вплив циклофосфаміду може спричинити переривання вагітності, затримку росту плода та фетотоксичні ефекти, що виникають у новонародженого, включаючи лейкопенію, анемію, панцитопенію, важку гіпоплазію кісткового мозку та грастроентерит.
• Під час лікування препаратом Ендоксан Бакстер та до 6 місяців після закінчення лікування жінкам слід уникати вагітності, а чоловікам уникати зачаття дітей.
• Результати досліджень на тваринах свідчать про те, що підвищений ризик переривання вагітності та вад розвитку може зберігатися після припинення застосування циклофосфаміду, доки є яйцеклітини / фолікули, які зазнали впливу циклофосфаміду на будь -якій із стадій дозрівання. Посилання на розділ 4.4, Генотоксичність .
• Якщо циклофосфамід використовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому цього препарату або після припинення лікування (див. Розділ 4.4, Генотоксичність), пацієнта слід поінформувати про потенційний ризик для плода.
• Оскільки циклофосфамід проникає у грудне молоко, матерям не доведеться годувати грудьми під час терапії. Повідомлялося про нейтропенію, тромбоцитопенію, низький гемоглобін та діарею у немовлят, які годували груддю жінок, які отримували циклофосфамід.
• Чоловіків, які будуть отримувати лікування Ендоксаном Бакстером, слід повідомити про зберігання сперми до початку лікування.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Через можливість побічних ефектів, спричинених введенням циклофосфаміду (наприклад, нудота, блювота, запаморочення, помутніння зору та погіршення зору), які можуть погіршити здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами, лікар повинен буде приймати рішення індивідуально. здатність керувати транспортними засобами або працювати з машинами.
04.8 Побічні ефекти
Побічні реакції клінічних випробувань
Перелік побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням циклофосфаміду, ґрунтується на постмаркетингових даних (див. Нижче).
Постмаркетингові побічні реакції
Частота базується на такій шкалі: дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥1 / 100-
* включаючи летальні наслідки
1 Наступні прояви були пов'язані з мієлосупресією та імуносупресією через циклофосфамід: підвищений ризик та тяжкість пневмонії (включаючи летальні наслідки), інші бактеріальні, грибкові, вірусні, найпростіші та паразитарні інфекції; реактивація прихованих інфекцій, включаючи вірусний гепатит, туберкульоз, вірус JC з прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією (включаючи летальні наслідки), Pneumocystis jiroveci, оперізувальний герпес, Стронгілоїди.
2 Гострий мієлоїдний лейкоз, Гострий промієлоцитарний лейкоз
3 Неходжкінська лімфома
4 Мієлосупресія проявляється як недостатність кісткового мозку
5 ускладнюється кровотечею
6 з тромботичною мікроангіопатією
7 Інші серцеві патології: застійна серцева недостатність, дисфункція лівого шлуночка, міокардит, кардит.
Перикардіальний випіт може прогресувати до тампонади серця.
8 Інші судинні патології: почервоніння
9 Інші захворювання нирок: гемолітично -уремічний синдром (HUS)
04.9 Передозування
• Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такі як мієлосупресія, уротоксичність, кардіотоксичність (включаючи серцеву недостатність), вено-оклюзійну хворобу печінки та стоматит. Див. Розділ 4.4.
• Оскільки специфічний антидот для циклофосфаміду не відомий, рекомендується діяти з великою обережністю при його застосуванні.
• Циклофосфамід можна діалізувати. Тому швидкий гемодіаліз показаний у разі передозування або випадкової інтоксикації чи самогубства. Діалізний кліренс 78 мл / хв розраховували за концентрацією неметаболізованого циклофосфаміду в діалізаті (нормальний нирковий кліренс становить приблизно 5-11 мл / хв). Друга робоча група повідомила про значення 194 мл / хв. Через 6 годин діалізу 72% введеної дози циклофосфаміду було виявлено в діалізаті.
• Передозування може призвести до мієлосупресії, переважно лейкоцитопенії, серед інших реакцій. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежать від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки аналізу крові та моніторинг стану пацієнта. У разі нейтропенії запобігти інфекції та почати лікування антибіотиками. Якщо розвивається тромбоцитопенія, при необхідності забезпечте заміну тромбоцитів.
• Профілактика циститу за допомогою Уромітексану (месна) може допомогти запобігти або обмежити уротоксичні ефекти передозування циклофосфаміду.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: протипухлинні препарати, аналоги азотистої гірчиці.
Код ATC: L01AA01.
Циклофосфамід є цитостатиком групи оксазафосфоринів і хімічно пов'язаний з N-метил-біс (2-хлоретил) аміном.
Циклофосфамід інактивується in vitro та активується in vivo мікросомальними ферментами печінки в 4-гідроксициклофосфамід, який перебуває у рівновазі з власним таутомерним альдофосфамідом.
Цитотоксична дія циклофосфаміду ґрунтується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами та ДНК. Це алкілування призводить до розриву та з’єднання ланцюгів ДНК та утворення поперечних зв’язків білків ДНК. У клітинному циклі проходження через фазу G2 затримується. Цитотоксичний ефект характерний не лише для фази клітинного циклу, а й для клітинного циклу. .
Не можна виключати перехресну резистентність, особливо за структурно подібними цитостатиками, такими як іфосфамід та інші алкілуючі агенти.
05.2 Фармакокінетичні властивості
Циклофосфамід майже повністю всмоктується зі шлунково -кишкового тракту.
У людини одноразові внутрішньовенні ін’єкції міченого циклофосфаміду супроводжуються протягом 24 годин помітним зниженням плазмових концентрацій циклофосфаміду та його метаболітів, хоча визначені рівні можуть зберігатися у плазмі протягом 72 годин. в організмі.
Середній період напіввиведення циклофосфамідної сироватки становить приблизно 7 годин у дорослих та приблизно 4 години у дітей. Циклофосфамід та його метаболіти значною мірою виводяться нирками.
Рівні в крові після внутрішньовенних і пероральних доз є біоеквівалентними.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Гостра токсичність
Порівняно з іншими цитостатиками гостра токсичність циклофосфаміду відносно низька. Це було продемонстровано шляхом експериментів на мишах, морських свинках, кроликах та собаках. Після одноразової внутрішньовенної ін’єкції LD50 у щурів становив приблизно 160 мг / кг, у мишей та морських свинок - 400 мг / кг, у кроликів - 130 мг / кг, а у собак - 40 мг / кг.
Хронічна токсичність
Хронічне введення токсичних доз призвело до ураження печінки у вигляді жирової дегенерації з подальшим некрозом. Слизова оболонка кишечника не постраждала. Поріг гепатотоксичної дії становить 100 мг / кг у кроликів і 10 мг / кг у собак. В експериментах на тваринах циклофосфамід та його активні метаболіти виявляли мутагенну, канцерогенну та тератогенну дію.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Порошок для розчину для ін’єкцій: немає.
Таблетки, вкриті оболонкою: гліцерин 85%, желатин, магнію стеарат, тальк, фосфат натрію кальцію, лактоза, кукурудзяний крохмаль, макрогол 35000, карбонат кальцію, кремнезем колоїдний, повідон, натрію карамелоза, полісорбат 20, сахароза, діоксид титану, ефір етиленгліколю "монтанова кислота.
06.2 Несумісність
Розчини, що містять бензиловий спирт, можуть знижувати стабільність циклофосфаміду.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Зберігати ліки при температурі не вище + 25 ° С.
Розчин слід ввести якомога швидше після приготування.
Термін придатності розчину: від 2 до 3 годин.
Пляшки не слід зберігати при температурі вище зазначеної, оскільки в цьому випадку може статися погіршення активного інгредієнта, що визначається жовтуватим кольором вмісту пляшки, що може набути вигляду розплавленої речовини.
Не використовуйте пляшки, вміст яких має вигляд, описаний вище.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Білі скляні пляшки типу III з пробкою з бутилкаучуку та алюмінієвою кришкою.
Пухирі з ПВХ / PVDC / алюмінію.
Упаковка:
"200 мг порошку для розчину для ін'єкцій" 10 200 мг скляних флаконів типу III;
"500 мг порошку для розчину для ін'єкцій" 1 скляна пляшка типу III 500 мг;
"1 г порошку для розчину для ін'єкцій" 1 скляна пляшка типу III 1 г;
"Таблетки, вкриті оболонкою 50 мг", 5 блістерів по 10 таблеток, вкритих оболонкою 50 мг.
Не всі пачки можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Поводження та приготування циклофосфаміду завжди слід виконувати відповідно до чинних вказівок щодо безпечного поводження з цитотоксичними агентами.
Покриття таблеток запобігає прямому контакту з діючим інгредієнтом для людей, які ними користуються. Щоб запобігти ненавмисному впливу третьої сторони на діючу речовину, таблетки не слід розділяти або подрібнювати.
Приготування розчину для ін’єкцій:
Ендоксан Бакстер для внутрішньовенного введення готують у скляних пляшках типу III.
Для приготування розчину для ін’єкцій до сухого порошку необхідно додати таку кількість фізіологічного розчину (0,9%хлориду натрію):
Перед парентеральним введенням речовину необхідно повністю розчинити. Речовина легко розчиняється, якщо пляшки після додавання розчинника (фізіологічного розчину) інтенсивно струшують протягом пів -однієї хвилини.
Якщо речовина не розчиняється негайно, не залишаючи залишків, рекомендується залишити розчин на кілька хвилин, поки він не стане прозорим. Введення розчинника у пляшку викликає надлишковий тиск, якого можна уникнути, ввівши другу стерильну голку в гумову пробку, щоб повітря виходило з пляшки.
Розчинений у воді циклофосфамід є гіпотонічним і його не слід вводити безпосередньо.
При введенні шляхом інфузії циклофосфамід можна відновити шляхом додавання стерильної води та влити його у рекомендовані внутрішньовенні розчини.
Лікарський засіб сумісний з такими розчинами для інфузій: розчин хлориду натрію, розчин глюкози, розчин натрію хлориду та розчину глюкози, розчин натрію хлориду та хлориду калію, хлорид калію та розчин глюкози.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Рим
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
Ендоксан Бакстер
Таблетки, вкриті оболонкою 50 мг: AIC 015628011
200 мг порошку для розчину для ін’єкцій 10 скляних пляшок типу III 200 мг: AIC 015628062
500 мг порошку для розчину для ін’єкцій 1 скляна пляшка типу III 500 мг: AIC 015628074
1 г порошку для розчину для ін’єкцій 1 скляна пляшка типу III 1 г: AIC 015628086
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Перший A.I.C.: Вересень 1959 р.
Останнє оновлення A.I.C: жовтень 2012 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Визначення AIFA від жовтня 2012 року
-e-ruscogenina.jpg)
