Діючі речовини: лізиноприл, гідрохлоротіазид
ЗЕСТОРЕТИК 20 мг + 12,5 мг таблетки
Чому використовується Zestoretic? Для чого це?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА КАТЕГОРІЯ
Інгібітор АПФ (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту) та діуретик у поєднанні.
ТЕРАПЕВТИЧНІ ПОКАЗАННЯ
Зесторетик показаний для лікування есенціальної гіпертензії у пацієнтів, яким доцільна комбінована терапія.
Протипоказання При застосуванні Зесторетику не слід
Підвищена чутливість до лізиноприлу, до будь -якої з допоміжних речовин або до інших інгібіторів ферменту, що перетворює ангіотензин (АПФ)
Підвищена чутливість до гідрохлоротіазиду та до інших препаратів, що походять від сульфаніламідів.
Анурія.
Ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний із попереднім лікуванням інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту
Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
Другий і третій триместр вагітності (див. Особливі попередження).
Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл / хв).
Важка печінкова недостатність.
Одночасне застосування Зесторетику з продуктами, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (ШКФ <60 мл / хв / 1,73 м2)
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Зесторетик
Перед початком терапії повідомте лікаря, якщо:
- у вас стеноз аортального або мітрального клапанів / гіпертрофічна кардіоміопатія або стеноз ниркової артерії;
- у вас є такі проблеми, як діарея або блювота, подагра, проблеми з печінкою або нирками, якщо ви проходите діаліз або трансплантацію нирок або дієту з низьким вмістом солі або приймаєте десенсибілізуючу терапію для деяких алергій, наприклад, укусів комах;
- у вас були алергічні реакції, можливо, з набряком рук, ніг або щиколоток, обличчя, губ, язика та / або горла з утрудненням дихання. Повідомте свого лікаря, якщо аналогічна реакція з будь -якої причини траплялася з родичем.
- необхідне відділення крові (аферез)
- Ви приймаєте будь -яке з наступних ліків, що використовуються для лікування високого кров'яного тиску:
- антагоніст рецептора "ангіотензину II" (AIIRA) (також відомий як сартани, наприклад валсартан, телмісартан, ірбесартан), особливо якщо у вас проблеми з нирками, пов'язані з діабетом.
- аліскірен.
Ваш лікар може регулярно перевіряти функцію нирок, артеріальний тиск та кількість електролітів (наприклад, калію) у крові. Дивіться також, що повідомляється під заголовком "Протипоказання".
Також повідомте свого лікаря, якщо у вас гіпотонія (низький артеріальний тиск, що може проявлятися як відчуття слабкості або запаморочення).
Етнічна приналежність
Інгібітори перетворюючого ферменту (інгібітори АПФ) частіше викликають ангіоневротичний набряк у пацієнтів чорного кольору. до більш високої поширеності низьких концентрацій реніну в популяції чорношкірих гіпертоніків.
Літій
Поєднання інгібіторів АПФ та літію та лізиноприлу зазвичай не рекомендується (див. Взаємодії).
Дисбаланс електролітів
Як і у будь -якого пацієнта, який отримує діуретичну терапію, слід періодично визначати вміст електролітів у сироватці крові через відповідні проміжки часу.
Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть спричинити дисбаланс рідини та електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія та гіпохлоремічний алкалоз). Індикаторними ознаками водно -електролітного дисбалансу є сухість у роті, спрага, слабкість, млявість, сонливість, судоми або біль у м’язах, втома м’язів, гіпотонія, олігурія , тахікардія та шлунково -кишкові розлади, такі як нудота та блювота.
Розріджувальна гіпонатріємія може виникати у набряклих пацієнтів у спекотну погоду. Дефіцит хлориду зазвичай легкий і не потребує лікування. Було показано, що тіазиди збільшують екскрецію магнію з сечею, що може спричинити гіпомагніємію.
Тіазиди можуть зменшити екскрецію кальцію з сечею та спричинити легке та періодичне збільшення кальцію. Виражена гіперкальціємія може виявити безсимптомний гіперпаратиреоз. Перед проведенням аналізів функції паращитовидних залоз терапію тіазидами необхідно припинити.
Гіперкаліємія
У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи лізиноприл, спостерігалося підвищення рівня калію в сироватці крові. Пацієнти, яким загрожує розвиток гіперкаліємії, включають пацієнтів з нирковою недостатністю, цукровим діабетом або тих, хто одночасно лікується калійзберігаючими діуретиками, добавками калію або калійвмісними сольовими замінниками, або пацієнтами, які приймають інші препарати, у яких спостерігається підвищення рівня калію в сироватці крові (напр. гепарин). Якщо одночасне застосування вищезазначених засобів вважається необхідним, рекомендується регулярний контроль рівня калію в сироватці крові (див. Взаємодії).
Хворі на цукровий діабет
У пацієнтів з діабетом, які отримують пероральні протидіабетичні препарати або інсулін, слід ретельно контролювати рівень глікемії протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ (див. Взаємодії).
Нейтропенія та агранулоцитоз
У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, повідомлялося про нейтропенію / агранулоцитоз, тромбоцитопенію та анемію. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та за відсутності інших ускладнюючих факторів нейтропенія виникає рідко. Нейтропенія та агранулоцитоз зникають після припинення лікування інгібіторами АПФ.
Лізиноприл слід з особливою обережністю призначати пацієнтам з колагеновою хворобою, пацієнтам, які перебувають на імуносупресивній терапії, алопуринолі або прокаїнаміді, або у яких є комбінація цих ускладнюючих факторів, особливо при попередніх порушеннях функції нирок. У деяких із цих пацієнтів розвинулися важкі інфекції, які в деяких випадках не реагували на інтенсивну антибіотикотерапію. Якщо ці пацієнти отримують лікування лізиноприлом, рекомендується періодичний моніторинг кількості лейкоцитів, і пацієнтам слід вказувати повідомляти про будь -які епізоди інфекції.
Кашель
Повідомлялося про кашель при застосуванні інгібіторів АПФ. Він характерно непродуктивний, стійкий і зникає після припинення терапії.
При диференціальній діагностиці кашлю слід враховувати інгібітор АПФ.
Початкова доза може спричинити падіння артеріального тиску більше, ніж те, що згодом відбувається при продовженні лікування. Може виникнути відчуття слабкості або запаморочення; у цих випадках може бути корисним полежати. Якщо симптоми не зникають, зверніться до лікаря.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Zestoretic
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте або нещодавно приймали інші ліки, навіть ті, що відпускаються без рецепта.
Зокрема, перед початком терапії повідомте свого лікаря, якщо:
- ви приймаєте інші препарати, особливо діуретики (включаючи збереження калію), інші гіпотензивні препарати (для лікування високого кров'яного тиску), включаючи ті, що містять аліскірен, які при одночасному застосуванні можуть посилити антигіпертензивний ефект, індометацин (або інші препарати для лікування) при артриті або м’язових болях), літій (для певних психіатричних проблем), ін’єкційне золото (для лікування ревматоїдного артриту), НПЗЗ (нестероїдні протизапальні препарати), які при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ можуть зменшити антигіпертензивний ефект та при пацієнти з порушенням функції нирок можуть призвести до «подальшого зниження функції нирок; алопуринол, цитостатичні, імуносупресивні засоби та прокаїнамід, які при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ можуть збільшити ризик лейкопенії;
- у вас діабет, оскільки тіазидні діуретики можуть спричинити необхідність коригування дози протидіабетичних препаратів, включаючи інсулін;
- приймаєте ліки від артеріального тиску, що містять аліскірен, та страждаєте на цукровий діабет;
- ви приймаєте добавки калію або замінники солі, що містить калій;
- ви приймаєте ліки від артеріального тиску, що містять аліскірен, і маєте проблеми з нирками;
- приймають ліки, що викликають torsades de pointes (деякі антиаритмічні засоби, деякі антипсихотичні засоби),
- приймають нітрогліцерин та інші нітрати або інші судинорозширювальні засоби;
- приймаєте міорелаксанти (наприклад, тубокурарин хлорид)
- приймають трициклічні антидепресанти, нейролептики та анестетики,
- приймають симпатоміметики;
- ви приймаєте амфотерицин В (парентерально), карбеноксолон або стимулюючі проносні засоби;
- ви приймаєте солі кальцію;
- приймають серцеві глікозиди;
- ви приймаєте холестирамін та колестипол;
- ви приймаєте триметоприм;
- ви приймаєте соталол;
- ви приймаєте циклоспорин.
При одночасному застосуванні такі препарати можуть взаємодіяти з тіазидними діуретиками: Алкоголь - Барбітурати - Наркотики: Можливе посилення падіння тиску в положенні стоячи.
Кортикостероїди, АКТГ: посилення виснаження електролітів, особливо гіпокаліємія.
Прессорні аміни (наприклад, адреналін): можливе зниження реакції на прессорні аміни, але не таке, що виключає їх застосування.
Можливо, лікарю доведеться змінити вашу дозу та / або вжити інших запобіжних заходів:
- Якщо ви приймаєте антагоніст рецепторів ангіотензину II (AIIRA) або аліскірен (див. Також інформацію у розділі «Протипоказання» та «Заходи безпеки»).
Попередження Важливо знати, що:
У разі госпіталізації, повідомте медичний персонал і, зокрема, анестезіолога, у разі операції, про поточне лікування Зесторетиком. Також буде доцільно повідомити свого стоматолога про введення стоматологічного анестетика.
Безпека та ефективність Зесторетику у дітей не встановлені, тому препарат не слід давати дітям.
Препарат призначений тільки для особистого вживання і ніколи не повинен прийматись іншими особами.
Фертильність, вагітність та грудне вигодовування
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Скажіть своєму лікарю, якщо ви вагітні або хочете завагітніти, годуєте грудьми або хочете годувати грудьми.
Вагітність
Інгібітори АПФ:
Застосування інгібіторів АПФ не рекомендується протягом першого триместру вагітності. Застосування інгібіторів АПФ протипоказано протягом другого та третього триместру вагітності (див. Протипоказання).
Терапію інгібіторами АПФ не слід розпочинати під час вагітності.
Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом першого триместру вагітності не були остаточними; однак невелике збільшення ризику не можна виключити, особливо для серцево -судинної та центральної нервової систем. Якщо лізиноприл застосовується протягом першого триместру вагітності, пацієнтів слід поінформувати про потенційний ризик для плода.
Пацієнткам, які планують вагітність, слід негайно повідомити лікаря, оскільки слід застосовувати альтернативні антигіпертензивні засоби з доведеним профілем безпеки для застосування під час вагітності, якщо тільки продовження терапії препаратом не вважається необхідним.
Коли діагностується вагітність, слід негайно повідомити лікаря, оскільки лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і, за необхідності, розпочати альтернативну терапію. Якщо інгібітор АПФ стався з другого триместру вагітності, рекомендується ультразвукове обстеження функції нирок та черепа. Немовлят, матері яких отримували інгібітори АПФ, слід ретельно контролювати на наявність гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії (див. Протипоказання).
Гідрохлоротіазид:
Досвід застосування гідрохлоротіазиду під час вагітності, особливо протягом першого триместру, обмежений. Досліджень на тваринах недостатньо.
Гідрохлоротіазид проникає через плаценту. Виходячи з механізму дії, застосування гідрохлоротіазиду протягом другого та третього триместру вагітності може погіршити перфузію плаценти плода та спричинити такі наслідки для плода та новонароджених, як жовтяниця, порушення електролітного балансу та тромбоцитопенія.
Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування гестаційного набряку, гестаційної гіпертензії або прееклампсії через ризик зменшення об’єму плазми та гіпоперфузії плаценти без сприятливого впливу на перебіг захворювання.
Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування есенціальної гіпертензії у вагітних, за винятком рідкісних ситуацій, коли не можна застосовувати інше лікування.
Час годування
Інгібітори АПФ:
Оскільки немає даних щодо застосування лізиноприлу / гідрохлоротіазиду під час лактації, лізиноприл / гідрохлоротіазид не рекомендується, а альтернативні методи лікування з перевіреним профілем безпеки для використання під час лактації є кращими, особливо якщо грудне вигодовування новонароджених або недоношених дітей.
Гідрохлоротіазид:
Гідрохлоротіазид виділяється з грудним молоком у невеликій кількості. Високі дози тіазидних діуретиків викликають інтенсивний діурез, який може гальмувати вироблення молока. Не рекомендується використовувати Зесторетик під час годування груддю. Якщо Zestoretic приймається під час годування груддю, дози повинні бути максимально низькими. Через можливі серйозні реакції, викликані гідрохлоротіазидом у немовлят на грудному вигодовуванні, необхідно прийняти рішення, чи доцільніше припинити грудне вигодовування або Zestoretic, беручи до уваги важливість препарату для матері.
Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Як і інші гіпотензивні засоби, комбінація лізиноприлу / гідрохлоротіазиду може мати легкий або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами ".
При керуванні транспортними засобами або механізмами слід враховувати, що може виникнути запаморочення або втома.
Однак краще не виконувати ці заходи, які вимагають особливої уваги, поки не стане відомо, як переноситься препарат.
Для тих, хто займається спортом Застосування препарату без терапевтичної потреби являє собою допінг і в будь-якому випадку може визначити позитивні антидопінгові проби.
Доза, спосіб та час введення Як користуватися Zestoretic: Дозування
Ви повинні дотримуватися вказівок лікаря щодо того, як і як часто ви приймаєте таблетки.
Візьміть таблетки з невеликою кількістю води приблизно в той же час, бажано рано вранці.
Поліпшення самопочуття не повинно призводити до припинення лікування, якщо це не вимагає лікар
Істотна гіпертонія
Звичайна доза - одна таблетка, що вводиться один раз на день. Загалом, якщо бажаний терапевтичний ефект не досягається протягом 2-4 тижнів, дозу можна збільшити до 2 таблеток, що вводяться за одну добову дозу.
Дозування при нирковій недостатності
Тіазиди можуть бути невідповідними діуретиками для застосування пацієнтам з нирковою недостатністю та неефективні при кліренсі креатиніну 30 мл / хв або менше (тобто при наявності помірного або тяжкого порушення функції нирок). Зесторетик не слід застосовувати як початкову терапію. у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Пацієнтам з кліренсом креатиніну> 30 та <80 мл / хв Зесторетик слід застосовувати лише після титрування окремих компонентів.
При одночасному застосуванні рекомендована початкова доза лізиноприлу при помірній нирковій недостатності становить 5-10 мг.
Попередня терапія діуретиками
Симптоматична гіпотензія може виникнути після початкової дози Зесторетику; це частіше трапляється у пацієнтів з гіповолемією та / або з виснаженням натрію внаслідок попередньої терапії діуретиками. Діуретичну терапію слід припинити за 2-3 дні до початку терапії Зесторетиком. Якщо це неможливо, лікування слід розпочинати лише з лізиноприлу у дозі 5 мг.
Діти
Безпека та ефективність препарату Зесторетик у дітей не встановлені.
Застосування у літніх людей
Ефективність та переносимість препарату у літніх людей не відрізняються від таких у дорослих, тому корекція дози не потрібна.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Zestoretic
У разі випадкового проковтування / прийому надмірної дози Zestoretic негайно зверніться до лікаря або до найближчої лікарні
Що робити, якщо ви забули прийняти одну або кілька доз
У разі, якщо через забудькуватість прийом дози був пропущений, терапію слід продовжувати відповідно до запланованої частоти, не приймаючи жодної додаткової дози.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Zestoretic
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Як правило, Zestoretic добре переноситься.
У клінічних дослідженнях небажані ефекти, як правило, мали легкий і минущий характер; у більшості випадків не було необхідності переривати терапію. Побічні ефекти, які спостерігалися, обмежувалися тими, про які раніше повідомлялося з лізиноприлом або гідрохлоротіазидом.
Найбільш поширеними побічними ефектами (НПЗ) є запаморочення, яке зазвичай реагує на зменшення дози і рідко вимагає припинення терапії, головний біль, кашель та гіпотензія, включаючи ортостатичну гіпотензію, яка може виникнути у 1-10 % пацієнтів.
Ще рідше зустрічалися: діарея, нудота, блювота, сухість у роті, висип, подагра, серцебиття, дискомфорт у грудях, м’язові судоми та слабкість, парестезії, астенія, імпотенція, гостра ниркова недостатність та непритомність
Під час лікування лізиноприлом / гідрохлоротіазидом із такою частотою спостерігалися та повідомлялися такі побічні ефекти: дуже часто (> 10%), часто (> 1%, 0,1%, 0,01%,
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Рідко: анемія.
Дуже рідко: пригнічення кісткового мозку, тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.
Ендокринні патології
Рідко: Невідповідна секреція антидіуретичного гормону.
Порушення обміну речовин і харчування
Нечасто: подагра.
Рідко: гіперглікемія, гіпокаліємія, гіперурикемія, гіперкаліємія.
Розлади нервової системи та психічні розлади
Часто: запаморочення, головний біль, парестезія.
Рідко: порушення нюху.
Нечасто: симптоми депресії.
Патології серця і судин
Часто: ортостатичні ефекти (включаючи гіпотензію), непритомність.
Нечасто: серцебиття.
Порушення дихання, грудної клітки та середостіння
Поширені: кашель.
Шлунково -кишкові розлади
Часто: діарея, нудота, блювота.
Нечасто: сухість у роті.
Рідко: панкреатит.
Дуже рідко: ангіоневротичний набряк кишечника.
Гепатобіліарні порушення
Дуже рідко: гепатоцелюлярний та холестатичний гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність. Дуже рідко повідомлялося про випадки гепатиту, що у деяких пацієнтів переходив у печінкову недостатність. Пацієнтам, які отримують Zestoretic, у яких спостерігається жовтяниця або помітне підвищення рівня печінкових ферментів, слід припинити лікування Zestoretic і пройти відповідний медичний нагляд.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Часто: шкірні висипання.
Нечасто: гіперчутливість / ангіоневротичний набряк: ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та / або гортані (див. Розділ «Заходи безпеки»).
Дуже рідко: шкірна псевдолімфома. Повідомлялося про складні симптоми, які можуть включати одну або декілька з наступних: гарячку, васкуліт, міалгію, артралгію / артрит, позитивність антинуклеарних антитіл (АНА), підвищену швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілію та лейкоцитоз, висип, світлочутливість та інші дерматологічні захворювання прояви.
Порушення опорно -рухового апарату та сполучної тканини
Поширені: судоми м’язів.
Рідко: м’язова слабкість.
Захворювання репродуктивної системи та молочної залози
Поширені: імпотенція.
Загальні розлади та стан на місці введення
Поширені: втома, астенія.
Нечасто: скутість у грудях.
Лабораторні дослідження
Поширені: підвищення сечовини крові, підвищення креатиніну сироватки крові, підвищення рівня печінкових ферментів, зниження гемоглобіну
Нечасто: зниження гематокриту.
Рідко: підвищення рівня білірубіну в сироватці крові.
Інші побічні ефекти, про які повідомлялося з окремими компонентами і які можуть бути потенційними побічними ефектами Зесторетику, це:
Гідрохлоротіазид (частоти невідомі):
Інші побічні ефекти: пурпура, висип.
У дуже рідкісних випадках може виникнути синдром Стівенса-Джонсона.
В поодиноких випадках: гіперкальціємія, при цьому останні роблять діагностичні тести, необхідні для виявлення можливого гіперпаратиреозу. Можливі серцеві аритмії, гостра короткозорість та гостра закритокутова глаукома.
Можливі тимчасові порушення зору, сильний біль в очах, що супроводжується почервонінням. Пацієнтам з гострим болем і почервонінням очей слід негайно звернутися до лікаря; якщо не лікувати цей стан, це може спричинити постійну втрату зору
Лізиноприл
* Дуже рідко повідомлялося про те, що у деяких пацієнтів небажаний розвиток гепатиту прогресував до печінкової недостатності.
** Повідомлялося про комплекс симптомів, який може включати одну або декілька з наступних: гарячку, васкуліт, міалгію, артралгію / артрит, позитивність антинуклеарних антитіл (АНА), високу швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілію та лейкоцитоз, висип , світлочутливість або інші дерматологічні прояви.
Як і при застосуванні інших інгібіторів АПФ, повідомлялося про зорові та / або слухові галюцинації.
Дотримання вказівок, що містяться в листівці, знижує ризик небажаних наслідків.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Про побічні ефекти також можна повідомляти безпосередньо через національну систему звітності за адресою: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього препарату.
Термін придатності та утримання
Термін придатності: дивіться термін придатності, надрукований на упаковці.
Зазначений термін придатності призначений для продукту в непошкодженій упаковці, при належному зберіганні.
Попередження: не використовуйте ліки після закінчення терміну придатності, зазначеного на блістері та картонній упаковці.
Особливі умови зберігання
Таблетки слід зберігати в упаковці, щоб вони не потрапляли у світло.
Ліки не слід утилізувати через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Зберігайте цей препарат у недоступному для дітей місці.
СКЛАД
Кожна таблетка містить: діючі речовини: 21,8 мг лізиноприлу дигідрату (еквівалентно 20 мг безводного лізиноприлу), 12,5 мг гідрохлоротіазиду.
Допоміжні речовини: маніт, двоосновний кальцій фосфат дигідрат, кукурудзяний крохмаль, крохмаль попередньо желатинований, магнію стеарат.
ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА І ЗМІСТ
Таблетки.
В упаковці 14 таблеток.
В упаковці 28 таблеток.
В упаковці 42 таблетки.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ZESTORETIC 20 мг + 12,5 мг таблетки
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить:
діючі речовини: лізиноприл дигідрат 21,8 мг (еквівалентно 20 мг безводного лізиноприлу) + 12,5 мг гідрохлоротіазиду.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетки.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Зесторетик показаний для лікування первинної артеріальної гіпертензії у пацієнтів, яким доцільна комбінована терапія.
04.2 Дозування та спосіб введення
Первинна артеріальна гіпертензія
Звичайна доза - одна таблетка, що вводиться один раз на день. Як і інші ліки, що приймаються один раз на день, Зесторетик слід приймати приблизно в один і той же час.
Загалом, якщо бажаний терапевтичний ефект не досягається протягом 2-4 тижнів, дозу можна збільшити до 2 таблеток, що вводяться за одну добову дозу.
Дозування при нирковій недостатності
Тіазиди можуть бути невідповідними діуретиками для застосування пацієнтам з нирковою недостатністю та неефективні при кліренсі креатиніну 30 мл / хв або менше (тобто при наявності помірного або тяжкого порушення функції нирок). Зесторетик не слід застосовувати як початкову терапію. у пацієнтів з нирковою недостатністю.
У пацієнтів з кліренсом креатиніну> 30 та титруванням окремих компонентів.
При одночасному застосуванні рекомендована початкова доза лізиноприлу при помірній нирковій недостатності становить 5-10 мг.
Попередня терапія діуретиками
Симптоматична гіпотензія може виникнути після початкової дози Зесторетику; це частіше трапляється у пацієнтів з гіповолемією та / або з виснаженням натрію внаслідок попередньої терапії діуретиками. Діуретичну терапію слід припинити за 2-3 дні до початку терапії Зесторетиком. Якщо це неможливо, лікування слід починати тільки з лізиноприлу, у дозі 5 мг.
Педіатричне населення
Безпека та ефективність препарату Зесторетик у дітей не встановлені.
Застосування у літніх людей
У клінічних дослідженнях ефективність та переносимість лізиноприлу та гідрохлоротіазиду, що застосовувалися разом, були подібними як у літніх, так і у молодших пацієнтів з артеріальною гіпертензією.
Лізиноприл у добовому діапазоні доз 20-80 мг був однаково ефективним у пацієнтів літнього віку (65 років і старше) та у пацієнтів з гіпертонією не літнього віку. У літніх пацієнтів з гіпертонією монотерапія лізиноприлом була настільки ж ефективною для зниження діастолічного артеріального тиску, як і застосування гідрохлоротіазиду або атенололу.
У клінічних дослідженнях вік не впливав на переносимість лізиноприлу.
04.3 Протипоказання
Зесторетик протипоказаний
• у пацієнтів з підвищеною чутливістю до лізиноприлу, до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1, або до інших інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ).
• у пацієнтів з підвищеною чутливістю до гідрохлоротіазиду або до інших сульфаніламідних препаратів.
• у пацієнтів з анурією.
• у пацієнтів з ангіоневротичним набряком в анамнезі, пов’язаним із попереднім лікуванням інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту.
• у пацієнтів зі спадковим або ідіопатичним ангіоневротичним набряком.
• у другому та третьому триместрі вагітності (див. Розділи 4.4 та 4.6).
• у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
• у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.
• одночасне застосування Зесторетику з продуктами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (ШКФ 2) (див. Розділи 4.5 та 5.1).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Симптоматична гіпотензія
Симптоматична гіпотензія рідко спостерігалася у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією, але частіше виникає у пацієнта, у якого внаслідок попередньої сечогінної терапії, обмеження харчової солі, діалізу, діареї або блювоти або з вираженим реніном- спостерігався зменшення об’єму крові або гіпомагніємія. залежна гіпертензія (див. розділи 4.5 та 4.8). У таких пацієнтів слід проводити регулярні перевірки електролітів сироватки крові через відповідні проміжки часу.
У пацієнтів з підвищеним ризиком симптоматичної гіпотензії слід ретельно контролювати початок терапії та коригування дози.
Особливо слід звернути увагу на пацієнтів із серцевими захворюваннями або ішемічною церебропатією, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може спричинити інфаркт міокарда або цереброваскулярну подію.
Якщо виникає гіпотензія, пацієнта слід покласти на лежачи і при необхідності внутрішньовенно влити фізіологічний розчин. Тимчасова гіпотензивна відповідь не є протипоказанням для подальших доз препарату. Відновлюючи ефективний об’єм крові та артеріальний тиск, терапія може бути відновлена у зменшеному дозуванні; в іншому випадку можна використовувати одного чи іншого члена асоціації окремо.
У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю та нормальним або низьким артеріальним тиском можливе подальше зниження артеріального тиску при застосуванні лізиноприлу. Цей ефект є очікуваним і зазвичай не є підставою для припинення лікування. Якщо гіпотензія стає симптоматичною, може знадобитися зменшення дози або припинення застосування препарату Зесторетик.
Стеноз аортального або мітрального клапанів / гіпертрофічна кардіоміопатія
Як і інші інгібітори АПФ, Зесторетик слід з обережністю призначати пацієнтам зі стенозом мітрального клапана та обструкцією відтоку лівого шлуночка, таким як стеноз аорти або гіпертрофічна кардіоміопатія.
Подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон (РААС)
Є дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує ризик гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Тому антагоністи або аліскірен не рекомендуються (див. розділи 4.3 та 4.5).
Якщо терапія подвійним блоком вважається абсолютно необхідною, це слід робити тільки під наглядом фахівця та з ретельним і частим контролем функції нирок, електролітів та артеріального тиску.
Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Операція / анестезія
У пацієнтів, які переносять важку операцію або під час анестезії засобами, що викликають гіпотензію, лізиноприл може блокувати утворення ангіотензину II, що є наслідком компенсаторного вивільнення реніну. Якщо виникає гіпотонія, що відноситься до цього механізму, це можна виправити шляхом збільшення обсягу.
Порушення функції нирок
Тіазиди можуть не бути відповідними діуретиками при лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю і бути неефективними при кліренсі креатиніну 30 мл / хв або менше (тобто при наявності помірного або тяжкого порушення функції нирок).
Пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤ 80 мл / хв) Zestoretic не слід вводити доти, доки титрування окремих компонентів не продемонструє необхідність дозування, присутніх у комбінованій таблетці.
У пацієнтів із серцевою недостатністю гіпотензія після початку лікування інгібіторами АПФ може призвести до подальшого порушення функції нирок. У цій ситуації повідомлялося про гостру ниркову недостатність, зазвичай оборотну.
У деяких пацієнтів з двостороннім стенозом ниркової артерії або моноренним стенозом ниркової артерії спостерігалося збільшення азоту сечовини крові та креатиніну, як правило, оборотне після лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). . Якщо також присутня реноваскулярна гіпертензія, існує підвищений ризик тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності. У цих пацієнтів лікування слід розпочинати під ретельним наглядом лікаря у низьких дозах та після адекватного титрування дози. Оскільки лікування діуретиками може сприяти вищезгаданому, Ниркову функцію слід контролювати протягом перших тижнів лікування Зесторетиком.
У деяких пацієнтів з гіпертонічною хворобою без видимих судинних захворювань нирок зазвичай спостерігалося легке та тимчасове збільшення азоту сечовини крові та креатиніну в крові при одночасному застосуванні лізиноприлу з діуретиком.
Це частіше трапляється у пацієнтів з наявною нирковою недостатністю. Можливо, буде потрібно зменшити дозування та / або припинити діуретик та / або лізиноприл.
У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, функція нирок якої може залежати від системи ренін-ангіотензин-альдостерон, лікування інгібіторами АПФ може бути пов’язане з олігурією та / або прогресуючою азотемією та, рідше, з гострою нирковою недостатністю та / або смертю. У цих пацієнтів лікування інгібіторами АПФ слід вводити з особливою обережністю.
Гепатопатія
Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки мінімальні зміни водно -електролітного балансу можуть спричинити печінкову кому (див. Розділ 4.3). жовтяниця або гепатит і прогресує до фульмінантного некрозу та (іноді) смерті. Механізм цього синдрому невідомий. Пацієнтам, які отримують лізиноприл / гідрохлоротіазид, у яких розвивається жовтяниця або спостерігається значне підвищення ферментів печінки, слід припинити лікування лізиноприлом / гідрохлоротіазидом та пройти відповідне медичне спостереження. вгору.
Гіперчутливість / ангіоневротичний набряк
Ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та / або гортані повідомлявся нечасто у пацієнтів, які отримували інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, включаючи лізиноприл. Це може статися в будь -який час під час терапії. У таких випадках введення лізиноприлу слід негайно припинити та розпочати відповідний моніторинг для забезпечення повної ремісії симптомів до виписки пацієнта. Навіть у тих випадках, коли набряк вражає лише мову без дихальних розладів, пацієнти повинні тривалий час перебувати під спостереженням, оскільки лікування антигістамінними препаратами та кортикостероїдами може виявитися недостатнім.
Дуже рідко повідомлялося про смертельні події внаслідок ангіоневротичного набряку, пов'язаного з набряком гортані або язика. Обструкція дихальних шляхів може виникнути у пацієнтів із ураженням язика, голосової щілини або гортані, особливо у людей з анамнезом операції на дихальних шляхах. У цих випадках слід негайно розпочати екстрену терапію. Це може включати введення адреналіну та / або заходи для підтримки дихальних шляхів. Пацієнта слід тримати під ретельним медичним спостереженням до повного та стійкого усунення симптомів.
Інгібітори ферменту перетворення (інгібітори АПФ) викликають ангіоневротичний набряк частіше у чорношкірих пацієнтів, ніж у нечорних.
Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі, не пов’язаному з терапією інгібіторами АПФ, можуть мати підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку під час прийому інгібітора АПФ (див. Також розділ 4.3).
У пацієнтів, які приймають тіазиди, реакції гіперчутливості можуть виникати з або без анамнезу алергічних епізодів або бронхіальної астми. Повідомлялося про загострення або активацію системного червоного вовчака при застосуванні тіазидів.
Метаболічні та ендокринні ефекти
У пацієнтів з діабетом, які отримують пероральні протидіабетичні препарати або інсулін, протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ слід ретельно контролювати рівень глюкози в крові.
Тіазидна терапія може погіршити толерантність до глюкози; тому може знадобитися коригування дози протидіабетичних засобів, включаючи інсулін.
Підвищення рівня холестерину та тригліцеридів було пов’язано з діуретичною терапією тіазидами.
У деяких пацієнтів лікування тіазидами може спричинити гіперурикемію та / або подагру, проте лізиноприл може викликати збільшення сечової кислоти в сечі і, отже, послабити гіперурикемічний ефект гідрохлортіазиду.
Десенсибілізація
Пацієнти, які отримували інгібітори АПФ під час десенсибілізуючого лікування (наприклад, отрута перетинчастокрилих), страждали від анафілактоїдних реакцій. У тих же пацієнтів цих реакцій вдалося уникнути, коли інгібітор АПФ був тимчасово відмінений, але вони з’явилися знову після ненавмисного повторного введення препарату.
Анафілактоїдні реакції у пацієнтів на гемодіалізі
Застосування лізиноприлу-гідрохлоротіазиду не показано пацієнтам, які потребують діалізу при нирковій недостатності.
Повідомлялося про реакції анафілактотиду у пацієнтів, які проходили певні процедури гемодіалізу (наприклад, з мембранами з високим потоком AN 69 та під час аферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), проведених за допомогою сульфатних сульфатів декстрану), які отримували одночасно з інгібіторами АПФ. Для цих пацієнтів слід розглянути можливість використання різних типів діалізних мембран або різних типів антигіпертензивних засобів.
Анафілактоїдні реакції під час аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)
У рідкісних випадках у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) із сульфатом декстрану, розвивалися небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Ці симптоми можна уникнути, тимчасово припинивши прийом інгібіторів АПФ перед кожним сеансом аферезу.
Етнічна приналежність
Інгібітори ферменту перетворення (інгібітори АПФ) викликають ангіоневротичний набряк частіше у чорношкірих пацієнтів, ніж у нечорних.
Як і інші інгібітори АПФ, лізиноприл може бути менш ефективним у зниженні артеріального тиску у чорношкірих пацієнтів, ніж у пацієнтів негроїдної раси, можливо, через більшу поширеність низьких концентрацій реніну в популяції чорношкірих гіпертоніків.
Кашель
Повідомлялося про кашель при застосуванні інгібіторів АПФ, який зазвичай непродуктивний, стійкий і зникає після припинення терапії. При диференціальній діагностиці кашлю слід враховувати інгібітор АПФ.
Нейтропенія та агранулоцитоз
У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, повідомлялося про нейтропенію / агранулоцитоз, тромбоцитопенію та анемію. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та за відсутності інших ускладнюючих факторів нейтропенія виникає рідко. Нейтропенія та агранулоцитоз зникають після припинення лікування інгібіторами АПФ.
Лізиноприл слід з особливою обережністю призначати пацієнтам з колагеновою хворобою, пацієнтам, які перебувають на імуносупресивній терапії, алопуринолі або прокаїнаміді, або у яких є комбінація цих ускладнюючих факторів, особливо при попередніх порушеннях функції нирок. У деяких із цих пацієнтів розвинулися важкі інфекції, які в деяких випадках не реагували на інтенсивну антибіотикотерапію. Якщо ці пацієнти отримують лікування лізиноприлом, рекомендується періодичний моніторинг кількості лейкоцитів, і пацієнтам слід вказувати повідомляти про будь -які епізоди інфекції.
Вагітність
Терапію інгібіторами АПФ не слід розпочинати під час вагітності.
Пацієнткам, які планують завагітніти, слід застосовувати альтернативні антигіпертензивні засоби з доведеним профілем безпеки для застосування під час вагітності, якщо продовження терапії інгібіторами АПФ не вважається необхідним. Коли діагностовано вагітність, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити, а при необхідності - слід розпочати альтернативну терапію (див. розділи 4.3 та 4.6).
Попередня терапія діуретиками
Діуретичну терапію слід припинити за 2-3 дні до початку лікування лізиноприлом / гідрохлоротіазидом. Якщо це неможливо, лікування слід починати тільки з лізиноприлу, у дозі 5 мг.
Пацієнти з трансплантацією нирок
Оскільки немає досвіду застосування пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, цю комбінацію застосовувати не слід.
Дисбаланс електролітів
Як і у будь -якого пацієнта, який отримує діуретичну терапію, слід періодично визначати вміст електролітів у сироватці крові через відповідні проміжки часу.
Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть спричинити дисбаланс рідини та електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія та гіпохлоремічний алкалоз). Індикаторними ознаками водно -електролітного дисбалансу є сухість у роті, спрага, слабкість, млявість, сонливість, судоми або біль у м’язах, втома м’язів, гіпотонія, олігурія , тахікардія та шлунково -кишкові розлади, такі як нудота та блювота.
Розріджувальна гіпонатріємія може виникати у набряклих пацієнтів у спекотну погоду. Дефіцит хлориду зазвичай легкий і не потребує лікування. Було показано, що тіазиди збільшують екскрецію магнію з сечею, що може спричинити гіпомагніємію.
Тіазиди можуть зменшити екскрецію кальцію з сечею та спричинити легке та періодичне збільшення кальцію. Виражена гіперкальціємія може виявити безсимптомний гіперпаратиреоз. Перед проведенням аналізів функції паращитовидних залоз терапію тіазидами необхідно припинити.
Гіперкаліємія
У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи лізиноприл, спостерігалося підвищення рівня калію в сироватці крові. Пацієнти, яким загрожує розвиток гіперкаліємії, включають пацієнтів з нирковою недостатністю, цукровим діабетом або тих, хто одночасно лікується калійзберігаючими діуретиками, добавками калію або калійвмісними сольовими замінниками, або пацієнтами, які приймають інші препарати, у яких спостерігається підвищення рівня калію в сироватці крові (напр. гепарин). Якщо одночасне застосування вищезазначених засобів вважається необхідним, рекомендується регулярний контроль рівня калію в сироватці крові (див. Розділ 4.5).
Хворі на цукровий діабет
У пацієнтів з діабетом, які отримують пероральні протидіабетичні препарати або інсулін, слід ретельно контролювати рівень глікемії протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ (див. Розділ 4.5).
Літій
Поєднання інгібіторів АПФ, літію та лізиноприлу зазвичай не рекомендується (див. Розділ 4.5).
Допінг -тест
Гідрохлоротіазид, що міститься у цьому лікарському засобі, може дати позитивний результат тесту на допінг -пробу.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон
Дані клінічних досліджень показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) через спільне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з більш високою частотою таких побічних явищ, як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження ниркової функції функції (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з використанням одного препарату, активного в системі RAAS (див. розділи 4.3, 4.4 та 5.1). Уважно стежте за артеріальним тиском, функцією нирок та електролітами у пацієнтів, які отримують лізиноприл та інші засоби, що впливають на RAAS Не призначайте аліскірен з лізиноприлом пацієнтам з діабетом. Уникайте застосування аліскірену з лізиноприлом пацієнтам з нирковою недостатністю (ШКФ 2) (див. Розділ 4.3).
Інші гіпотензивні засоби
Одночасне застосування цих препаратів може посилити гіпотензивний ефект лізиноприлу / гідрохлоротіазиду.Одночасне застосування нітрогліцерину та інших нітратів чи інших судинорозширювальних засобів може ще більше знизити артеріальний тиск.
Слід уникати комбінації лізиноприлу з препаратами, що містять аліскірен (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Добавки калію, калійзберігаючі діуретики або замінники солі містить калій та інші препарати, які можуть підвищити рівень калію в сироватці крові
Виснаження калію, спричинене тіазидними діуретиками, зазвичай послаблюється калійзберігаючим ефектом лізиноприлу.
Застосування добавок калію, калійзберігаючих засобів або калійвмісних замінників солі та інших препаратів, які можуть підвищити рівень калію в сироватці крові (наприклад, гепарин, ко-тримоксазол), може призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з порушеннями функція нирок або цукровий діабет.Якщо потрібне одночасне застосування лізиноприлу / гідрохлоротіазиду та будь -якого з цих препаратів, їх слід застосовувати з обережністю та з частим контролем рівня калію в сироватці крові (див. розділ 4.4).
Літій
Під час одночасного застосування інгібіторів літію та АПФ повідомлялося про оборотне збільшення концентрації літію в сироватці крові та його токсичності.
Діуретики та інгібітори АПФ знижують нирковий кліренс літію, що призводить до високого ризику його токсичності.
Тому застосування лізиноприлу / гідрохлоротіазиду в поєднанні з літієм не рекомендується, але, якщо комбінація необхідна, слід проводити ретельний моніторинг рівня літію в сироватці крові (див. Розділ «4.4»). Перед використанням продуктів, що містять літій, ознайомтесь із відповідним Коротким описом характеристик продукту.
Золото
Нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, включаючи почервоніння, нудоту, запаморочення та гіпотензію, які можуть бути дуже важкими) частіше повідомлялися у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ після введення золота для ін’єкцій (наприклад, ауротіомалату натрію).
Інші супутні методи лікування
Індометацин може знизити антигіпертензивну ефективність одночасного застосування лізиноприлу та гідрохлоротіазиду.
Одночасне лікування тканинними активаторами плазміногену може збільшити ризик розвитку ангіоневротичного набряку.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), включаючи ацетилсаліцилову кислоту
Хронічний прийом НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2, може зменшити антигіпертензивний ефект інгібітора АПФ.
Інгібітори АПФ та НПЗЗ можуть надавати адитивний ефект на погіршення функції нирок. Ці ефекти, як правило, оборотні.
Рідко може виникати гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок, таких як люди похилого віку або зневоднені. Комбінацію слід вводити з обережністю, особливо у людей похилого віку. функціонувати на початку супутньої терапії.
Недеполяризуючі міорелаксанти (наприклад, тубокурарину хлорид)
Дію цих препаратів можна посилити гідрохлоротіазидом.
Аллопуринол
Одночасне застосування інгібіторів АПФ та алопуринолу збільшує ризик ураження нирок і може призвести до збільшення ризику лейкопенії.
Цитостатичні та імуносупресивні засоби, прокаїнамід, циклофосфамід, метотрексат
Одночасне застосування інгібіторів АПФ може збільшити ризик лейкопенії. Тіазиди можуть, зменшуючи ниркову екскрецію цитотоксичних лікарських засобів, посилювати їх мієлосупресивну дію (див. Розділ 4.4).
Препарати, що викликають torsades de pointes
Через ризик гіпокаліємії слід з обережністю вводити гідрохлоротіазид та ліки, що індукують торсаду де точки, наприклад, деякі антиаритмічні засоби, деякі антипсихотичні засоби та інші ліки, які, як відомо, викликають торсаду де точкові.
Трициклічні антидепресанти / нейролептики / анестетики
Одночасне застосування певних анестетиків, трициклічних антидепресантів та нейролептиків з інгібіторами АПФ може призвести до «подальшого зниження артеріального тиску (див. Розділ 4.4).
Симпатоміметики
Симпатоміметики можуть знижувати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.
Потенційні лікарські взаємодії
Інші антигіпертензивні засоби: можливі адитивні ефекти.
При одночасному застосуванні такі препарати можуть взаємодіяти з тіазидними діуретиками: Алкоголь - Барбітурати - Наркотики: Можливе посилення падіння тиску в положенні стоячи.
Протидіабетичні препарати
Лікування тіазидними діуретиками може погіршити толерантність до глюкози Епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та антидіабетиків (пероральних гіпоглікемічних засобів та інсуліну) може спричинити посилення ефекту зниження рівня глюкози в крові з ризиком гіпоглікемії. у перші кілька тижнів комбінованого лікування та у пацієнтів з нирковою недостатністю. У пацієнтів з діабетом може знадобитися коригування дози протидіабетичних препаратів, а потреба в інших протидіабетичних препаратах, включаючи інсулін, може залишатися незмінною або збільшуватися або зменшуватися.
Інші каліуретичні діуретики, амфотерицин В (парентерально), карбеноксолон, кортикостероїди, кортикотропін (АКТГ) або стимулюючі проносні, похідні саліцилової кислоти
Знижуючи калій ефект гідрохлоротіазиду можуть посилювати препарати, що спричиняють втрату калію та гіпокаліємію. Під час одночасного застосування стероїдів або адренокортикотропних препаратів (АКТГ) може розвинутися гіпокаліємія.
Солі кальцію (добавки кальцію або вітаміну D)
При одночасному застосуванні з тіазидними діуретиками вони можуть викликати підвищення рівня кальцію в сироватці крові, що призводить до зменшення екскреції.
Якщо потрібні добавки кальцію або вітаміну D, слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові та відповідно коригувати їх дозу.
Серцеві глікозиди
Існує підвищений ризик розвитку дигіталісної інтоксикації, пов'язаної з гіпокаліємією, спричиненою тіазидами.
Холестирамін і колестипол
Вони можуть зменшити або уповільнити всмоктування гідрохлоротіазиду. Тому сульфаніламідні діуретики слід приймати принаймні за годину до або через 4-6 годин після прийому цих препаратів.
Триметоприм
Одночасне застосування інгібіторів АПФ та тіазидів з триметопримом збільшує ризик гіперкаліємії.
Соталол
Гіпокаліємія, спричинена тіазидами, може збільшити ризик аритмій, спричинених соталолом.
Циклоспорин
Одночасне застосування інгібіторів АПФ з циклоспорином збільшує ризик ураження нирок, гіперкаліємії, гіперурикемії та подагричних ускладнень.
Пресорні аміни (наприклад, адреналін)
Тіазиди можуть знижувати артеріальну відповідь на норадреналін, але не настільки, щоб виключати його застосування в терапії як засобу, що надає тиск.
Діазоксид
Тіазиди можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.
Амантадіна
Тіазиди можуть збільшити ризик розвитку побічних реакцій, викликаних амантадином.
04.6 Вагітність та період лактації
Вагітність
Інгібітори АПФ:
Застосування інгібіторів АПФ не рекомендується протягом першого триместру вагітності (див. Розділ 4.4). Використання інгібіторів АПФ протипоказано протягом другого та третього триместру вагітності (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом першого триместру вагітності не були остаточними; однак невелике збільшення ризику не можна виключити, особливо для серцево -судинної та центральної нервової систем. Якщо лізиноприл застосовується протягом першого триместру вагітності, пацієнтів слід поінформувати про потенційний ризик для плода.
Пацієнткам, які планують завагітніти, слід застосовувати альтернативні антигіпертензивні засоби з доведеним профілем безпеки для застосування під час вагітності, якщо продовження терапії інгібіторами АПФ не вважається необхідним.
Коли діагностується вагітність, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і за необхідності розпочати альтернативну терапію.
Вплив інгібіторів АПФ у другому та третьому триместрах, як відомо, викликає токсичність для плода (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримку окостеніння черепа) та неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія) у жінок (див. Також параграф 5.3).
Виникав олігодрамніоз у матері, який, ймовірно, являв собою зниження функції нирок плода, що може призвести до контрактури кінцівок, черепно -лицьових деформацій та гіпопластичного розвитку легенів.
Якщо інгібітор АПФ відбувся з другого триместру вагітності, рекомендується ультразвукове обстеження функції нирок та черепа.
За новонародженими, матері яких приймали інгібітори АПФ, слід ретельно контролювати гіпотензію (див. Розділи 4.3 та 4.4).
У тих рідкісних випадках, коли застосування під час вагітності вважається необхідним, слід провести серійне ультразвукове сканування, щоб перевірити наявність внутрішньо амніотичних станів, якщо вплив Zestoretic відбулося протягом другого або третього триместру вагітності. У разі виявлення олігодрамніозу лікування лізиноприлом слід припинити, якщо це не вважається рятівним для матері.
Лікарі та пацієнти повинні знати, що олігодрамніоз також може бути очевидним лише після встановлення незворотних пошкоджень плоду.
Немовлята, матері яких приймали лізиноприл, також повинні ретельно спостерігатися на предмет олігурії та гіперкаліємії.
Лізиноприл, який проникає через плаценту, був видалений з кровообігу новонароджених за допомогою внутрішньочеревного діалізу з певною клінічною користю, і теоретично його можна видалити за допомогою плазмаферезу.
Гідрохлоротіазид:
Досвід застосування гідрохлоротіазиду під час вагітності, особливо протягом першого триместру, обмежений. Досліджень на тваринах недостатньо.
Гідрохлоротіазид проникає через плаценту. Виходячи з механізму дії, застосування гідрохлоротіазиду протягом другого та третього триместру вагітності може погіршити перфузію плаценти плода та спричинити такі наслідки для плода та новонароджених, як жовтяниця, електролітні порушення та тромбоцитопенія.
Продовження застосування діуретиків здоровим вагітним жінкам не рекомендується і піддає матері та плоду непотрібному ризику, включаючи жовтяницю у новонароджених, тромбоцитопенію та інші побічні реакції, про які повідомлялося у дорослих.
Немає досвіду видалення гідрохлоротіазиду, який проникає через плаценту, з кровообігу новонароджених.
Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування гестаційного набряку, гестаційної гіпертензії або прееклампсії через ризик зменшення об’єму плазми та гіпоперфузії плаценти без сприятливого впливу на перебіг захворювання.
Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування первинної артеріальної гіпертензії у вагітних, за винятком рідкісних ситуацій, коли не можна застосовувати інше лікування.
Час годування
Інгібітори АПФ:
Невідомо, чи виділяється лізиноприл у жіноче молоко, оскільки немає даних щодо застосування лізиноприлу / гідрохлоротіазиду під час лактації. Лізиноприл / гідрохлоротіазид не рекомендується, і переважні альтернативні методи лікування з перевіреним профілем безпеки для використання під час лактації, особливо при годуванні новонародженого або недоношеної дитини.
Гідрохлоротіазид:
Гідрохлоротіазид виділяється з грудним молоком у невеликій кількості. Високі дози тіазидних діуретиків викликають інтенсивний діурез, який може гальмувати вироблення молока. Не рекомендується використовувати Зесторетик під час годування груддю. Якщо Зесторетик приймається під час годування груддю, дози слід зберігати якомога меншими.
Через можливі серйозні реакції, спричинені гідрохлортіазидом у немовлят на грудному вигодовуванні, необхідно прийняти рішення, чи доцільніше припинити грудне вигодовування або застосування препарату Зесторетик, враховуючи важливість препарату для матері.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Як і інші гіпотензивні засоби, комбінація лізиноприлу / гідрохлоротіазиду може мати легкий або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами ".
При керуванні транспортними засобами або механізмами слід враховувати, що може виникнути запаморочення або втома.
04.8 Побічні ефекти
Клінічні дослідження
Як правило, Zestoretic добре переноситься. У клінічних дослідженнях небажані ефекти, як правило, мали легкий і минущий характер; у більшості випадків не було необхідності переривати терапію. Побічні ефекти, які спостерігалися, обмежувалися тими, про які раніше повідомлялося з лізиноприлом або гідрохлоротіазидом.
Найбільш поширеними побічними ефектами (НЛР) є запаморочення, яке зазвичай реагує на зменшення дози і рідко вимагає припинення терапії, головний біль, кашель та гіпотензія, включаючи ортостатичну гіпотензію, яка може виникнути у 1-10%пацієнтів.
Ще рідше зустрічалися: діарея, нудота, блювота, сухість у роті, висип, подагра, серцебиття, дискомфорт у грудях, м’язові судоми та слабкість, парестезії, астенія, імпотенція, гостра ниркова недостатність та непритомність.
Пост -маркетинг
Під час лікування лізиноприлом / гідрохлоротіазидом із такими частотами спостерігалися та повідомлялися такі побічні ефекти: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Рідко: анемія.
Дуже рідко: пригнічення кісткового мозку, тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.
Ендокринні патології
Рідко: Невідповідна секреція антидіуретичного гормону.
Порушення обміну речовин і харчування
Нечасто: подагра.
Рідко: гіперглікемія, гіпокаліємія, гіперурикемія, гіперкаліємія.
Розлади нервової системи та психічні розлади
Часто: запаморочення, головний біль, парестезія.
Рідко: порушення нюху.
Нечасто: симптоми депресії.
Патології серця і судин
Часто: ортостатичні ефекти (включаючи гіпотензію), непритомність.
Нечасто: серцебиття.
Порушення дихання, грудної клітки та середостіння
Поширені: кашель.
Шлунково -кишкові розлади
Часто: діарея, нудота, блювота.
Нечасто: сухість у роті.
Рідко: панкреатит.
Дуже рідко: ангіоневротичний набряк кишечника.
Гепатобіліарні порушення
Дуже рідко: гепатоцелюлярний та холестатичний гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність. Дуже рідко повідомлялося про випадки гепатиту, що у деяких пацієнтів переходив у печінкову недостатність. Пацієнтам, які отримують Zestoretic, у яких спостерігається жовтяниця або помітне підвищення рівня печінкових ферментів, слід припинити лікування Zestoretic і пройти відповідний медичний нагляд.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Часто: шкірні висипання.
Нечасто: гіперчутливість / ангіоневротичний набряк: ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та / або гортані (див. Розділ 4.4).
Дуже рідко: шкірна псевдолімфома.
Повідомлялося про складні симптоми, які можуть включати одну або декілька з наступних: гарячку, васкуліт, міалгію, артралгію / артрит, позитивність антинуклеарних антитіл (АНА), підвищену швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілію та лейкоцитоз, висип, світлочутливість та інші дерматологічні захворювання прояви.
Порушення опорно -рухового апарату та сполучної тканини
Поширені: судоми м’язів.
Рідко: м’язова слабкість.
Захворювання репродуктивної системи та молочної залози
Поширені: імпотенція.
Загальні розлади та стан сайту адміністрації
Поширені: втома, астенія.
Нечасто: скутість у грудях.
Лабораторні дослідження
Часто: підвищення сечовини крові, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, підвищення рівня печінкових ферментів, зниження гемоглобіну.
Нечасто: зниження гематокриту.
Рідко: підвищення рівня білірубіну в сироватці крові.
Інші побічні ефекти, про які повідомлялося з окремими компонентами і які можуть бути потенційними побічними ефектами Зесторетику, це:
Гідрохлоротіазид (частоти невідомі):
Інші побічні ефекти: пурпура, системний червоний вовчак, висип.
У дуже рідкісних випадках може виникнути синдром Стівенса-Джонсона.
В поодиноких випадках: гіперкальціємія, при цьому останні роблять діагностичні тести, необхідні для виявлення можливого гіперпаратиреозу. Можливі серцеві аритмії, гостра короткозорість та гостра закритокутова глаукома.
Лізиноприл
* Дуже рідко повідомлялося про те, що у деяких пацієнтів небажаний розвиток гепатиту прогресував до печінкової недостатності.
** Повідомлялося про комплекс симптомів, який може включати одну або декілька з наступних: гарячку, васкуліт, міалгію, артралгію / артрит, позитивність антинуклеарних антитіл (АНА), високу швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілію та лейкоцитоз, висип , світлочутливість або інші дерматологічні прояви.
Як і при застосуванні інших інгібіторів АПФ, повідомлялося про зорові та / або слухові галюцинації.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливим, оскільки воно дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. "Адреса https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Передозування
Дані про передозування у людей обмежені.
Лікування симптоматичне та підтримує. Необхідно припинити терапію зесторетиками та ретельно контролювати стан пацієнта. Терапевтичні заходи залежать від характеру та тяжкості симптомів. Слід вжити заходів для запобігання всмоктуванню та прискорення виведення препарату.
Симптоми, пов'язані з передозуванням інгібітора АПФ, можуть включати гіпотензію, кровообіг, електролітні порушення, ниркову недостатність, гіпервентиляцію, тахікардію, серцебиття, брадикардію, запаморочення, тривогу та кашель. У разі вираженої гіпотензії пацієнта слід поставити в ударне положення. Рекомендований метод лікування передозування - введення фізіологічного розчину шляхом внутрішньовенної інфузії. Якщо виникає гіпотензія, пацієнта слід покласти на спину.За наявності також може бути розглянуто лікування шляхом інфузії ангіотензину II та / або внутрішньовенної ін’єкції катехоламінів.Якщо прийом препарату був нещодавнім, вживайте заходів щодо усунення лізиноприлу (наприклад: блювота, промивання шлунка, введення ліків). Абсорбенти та сульфат натрію).
Лізиноприл можна вивести з кровообігу шляхом гемодіалізу (див. Розділ 4.4). Уникайте використання поліакрилонітрилових діалізних мембран з високим вмістом флюсу. Терапія кардіостимулятора показана при стійкій до терапії брадикардії. Життєві ознаки, електроліти сироватки крові та креатинін слід часто контролювати.
Додатковими симптомами передозування гідрохлоротіазиду є збільшення виділення сечі, пригнічення свідомості (включаючи кому), судоми, парези, серцеві аритмії та ниркова недостатність.
Якщо також вводили наперстянку, гіпокаліємія може посилити серцеві аритмії.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: інгібітори АПФ, комбінації - інгібітори АПФ та діуретики. Код ATC: C09BA03
Зесторетик-це фіксована комбінація лізиноприлу, інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та гідрохлоротіазиду, тіазидного сечогінного засобу.
У поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами можливе подальше зниження артеріального тиску.
Лізиноприл - інгібітор пептидилдіпептидази, який каталізує перетворення ангіотензину I у судинозвужувальний пептид ангіотензину II.
Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз.Інгібування АПФ призводить до зниження концентрації ангіотензину II, що призводить до зниження активності вазопресору та секреції альдостерону.
Хоча механізм, за допомогою якого лізиноприл знижує артеріальний тиск, здається, насамперед, пригніченням системи ренін-ангіотензин-альдостерон, лізиноприл також ефективний у пацієнтів з гіпертензією з низьким вмістом реніну. АПФ ідентичний кініназі II, ферменту, що розщеплює брадикінін. Залишається неясним, чи підвищений рівень брадикініну, потужного вазодилататора, відіграє роль у терапевтичному ефекті лізиноприлу.
Гідрохлоротіазид є сечогінним та антигіпертензивним засобом, який надає свою антигіпертензивну дію на механізм реабсорбції електролітів дистального відділу ниркових канальців та збільшує екскрецію хлоридів та натрію в однаковій мірі. Натріурез може супроводжуватися втратою калію та бікарбонатів. Механізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків невідомий. Тіазиди зазвичай не впливають на нормальний артеріальний тиск. Одночасне застосування інших антигіпертензивних препаратів призводить до адитивного зниження артеріального тиску.
Два великих рандомізованих контрольованих випробування (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) та VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) досліджували використання комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецептор ангіотензину II.
ONTARGET - це дослідження, проведене у пацієнтів з анамнезом серцево -судинних або цереброваскулярних захворювань або цукрового діабету 2 типу, пов'язаних із ознаками ураження органів. VA NEPHRON-D-це дослідження, проведене у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не продемонстрували значного сприятливого впливу на ниркові та / або серцево -судинні результати та смертність, тоді як у порівнянні з монотерапією спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та / або гіпотензії.
Ці результати також мають значення для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II, враховуючи їх подібні фармакодинамічні властивості.
Тому інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.
ALTITUDE (Випробування Аліскірену при цукровому діабеті 2 типу з використанням кінцевих точок серцево -судинних та ниркових захворювань) - це дослідження, метою якого було перевірити перевагу додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітора АПФ або антагоніста рецепторів ангіотензину II у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та хронічною хворобою нирок. , серцево -судинні захворювання або обидва. Дослідження було припинено достроково через підвищений ризик розвитку побічних явищ. Смерть від серцево -судинної системи та інсульт були чисельно частіше у групі аліскірену, ніж у групі плацебо, а також побічні явища та серйозні побічні явища, що становлять інтерес ( гіперкаліємія, гіпотензія та ниркова дисфункція) повідомлялося частіше у групі аліскірену, ніж у групі плацебо.
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Одночасне застосування лізиноприлу та гідрохлоротіазиду практично не впливає на біодоступність того чи іншого препарату. Встановлена асоціація біоеквівалентна двом препаратам, що вводяться одночасно.
Поглинання
Після перорального введення лізиноприлу пікові концентрації в плазмі спостерігаються протягом 7 годин, з невеликою затримкою у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Виходячи з відновлення сечі, ступінь всмоктування лізиноприлу становить приблизно 25%, з варіаціями між пацієнтами 6-60% при всіх випробуваних дозах (5-80 мг). Абсолютна біодоступність знижується приблизно на 16% у пацієнтів із серцевою недостатністю. Їжа не впливає на всмоктування Zestoretic.
Розповсюдження
Здається, що лізиноприл не зв’язується з іншими білками плазми, крім циркулюючого АПФ. Дослідження на щурах показують, що лізиноприл погано проникає через гематоенцефалічний бар’єр.
Ліквідація
Лізиноприл не метаболізується і повністю виводиться нирками у незміненому вигляді. Після багаторазових доз лізиноприл демонструє період напіввиведення 12,6 години. Кліренс лізиноприлу у здорових осіб становить приблизно 50 мл / хв. Зниження концентрації в сироватці крові показує тривалу термінальну фазу, яка не сприяє накопиченню лікарського засобу. Ця кінцева фаза, ймовірно, являє собою насичувальне зв'язування на рівні АПФ і не пропорційна дозі.
Печінкова недостатність
Порушення функції печінки у пацієнтів з цирозом печінки призводить до зменшення абсорбції лізиноприлу (приблизно на 30% на основі відновлення сечі), але до збільшення експозиції (приблизно на 50%) у порівнянні зі здоровими суб’єктами через зменшення кліренсу.
Ниркова недостатність
Порушення функції нирок зменшує елімінацію лізиноприлу, який виводиться нирками, але це зниження набуває клінічного значення лише тоді, коли швидкість клубочкової фільтрації становить менше 30 мл / хв.
Фармакокінетичні параметри лізиноприлу щодо функції нирок у різних групах пацієнтів після введення кратної дози 5 мг.
При кліренсі креатиніну 30-80 мл / хв середня AUC зросла лише на 13%, тоді як при кліренсі креатиніну 5-30 мл / хв спостерігалося 4-5-кратне збільшення.
Лізиноприл можна видалити за допомогою діалізу. Під час 4-годинного гемодіалізу плазмові концентрації лізиноприлу знижуються в середньому на 60% при діалізному кліренсі між 40 і 55 мл / хв.
Серцева недостатність
У порівнянні зі здоровими пацієнтами пацієнти з серцевою недостатністю мають більш високий вплив лізиноприлу (середнє збільшення AUC на 125%), але на основі відновлення сечовипускання лізиноприлу відзначається зменшення абсорбції приблизно на 16%.
Літні громадяни
У порівнянні з молодими людьми, у літніх пацієнтів спостерігається збільшення концентрації в крові та AUC (збільшення приблизно на 60%).
Гідрохлоротіазид
При моніторингу рівнів у плазмі крові щонайменше протягом 24 годин спостерігалося коливання періоду напіввиведення з плазми в діапазоні 5,6–14,8 годин.
Щонайменше 61% пероральної дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин. Після перорального введення гідрохлоротіазиду діуретичний ефект починається протягом 2 годин, досягає максимуму приблизно через 4 години і триває протягом 6-12 годин.Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний, але не гематоенцефалічний бар’єр.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Лізиноприл
Безпека лізиноприлу широко вивчалася на лабораторних тваринах. Оральна ЛД лізиноприлу була більшою за 20 г / кг у мишей та щурів.
Виявляється, що токсичність лізиноприлу у щурів та собак в основному пов'язана з розслабленням фармакологічних ефектів. Між терапевтичною дозою для людини та токсичною дозою для тварин був великий розрив.
Співвідношення нетоксичної дози для собак (5 мг / кг / добу) до рекомендованої для людини 40 мг / добу було у 6 разів вище у цього чутливого виду.
У людини при дозі 40 мг / добу була досягнута максимальна концентрація у плазмі крові 468 нг / мл, що значно нижче, ніж рівень у плазмі крові 11370 нг / мл, визначений за допомогою нефротоксичної дози у собак.
Основні ознаки токсичності у собак були пов'язані з порушенням функції нирок (підвищений рівень BUN і креатиніну), іноді пов'язані з дегенерацією канальців нирок. Останнє не спостерігалося у щурів, хоча відзначалося збільшення азотемії. Ці зміни функції нирок, ймовірно, являють собою попередні ниркові зміни індукованої ліками азотемії, пов'язані з фармакологічною активністю лізиноприлу. Додатковий прийом фізіологічного розчину покращує або запобігає токсичності лізиноприлу у щурів, а також у собак, додатково підтверджуючи гіпотезу про токсичність на основі механізму.
Дослідження канцерогенезу, мутагенезу та фертильності
Не було жодних доказів онкогенних ефектів, коли лізиноприл вводили самцям та самкам щурів протягом 105 тижнів у дозах до 90 мг / кг / добу (приблизно у 110 разів більше максимальної рекомендованої добової дози для людини). (чоловіки та жінки) у дозах до 135 мг / кг / добу (приблизно в 170 разів перевищує максимальну рекомендовану добову дозу для людини) і не виявляли ознак канцерогенності. Лізиноприл не виявив мутагенних властивостей у мікробному мутагенному аналізі Еймса з метаболічною активацією або без неї. Він "дав негативний результат у ранньому" аналізі мутацій за допомогою клітин легенів китайського хом'яка. Лізиноприл не викликав одноланцюгових розривів ДНК в аналізі лужного елюювання in vitro у гепатоцитах щурів.Лізиноприл також не викликав збільшення хромосомних аберацій у тесті in vitro на клітинах яєчників китайського хом'яка та в одному дослідженні кісткового мозку мишей in vivo Вплив на репродуктивну здатність спостерігався у самців та самок щурів, які отримували дозу лізиноприлу до 300 мг / кг / добу.
Тератогенез
Лізиноприл не був тератогенним у мишей, які отримували дози до 1000 мг / кг / добу (у 1250 разів перевищує максимальну рекомендовану добову дозу для людини) з 6 по 15 день вагітності.
Не спостерігалося збільшення резорбції плода при дозах нижче 100 мг / кг; при дозах 1000 мг / кг цьому запобігав додатковий прийом солі. Фетотоксичність або тератогенність у щурів, які отримували дозу лізиноприлу до 300 мг / кг / добу (у 375 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу), не спостерігалася з 6 по 17 день вагітності.
У щурів, які отримували лізиноприл з 15-го дня гестації до 21-го дня після пологів, спостерігалося зростання частоти смертей від народження між 2-м та 7-м днем після пологів. На 21-й день після пологів середня маса тіла новонароджених була нижчою. З додатковим надходженням солі до матері не було ні збільшення смертності, ні зменшення ваги при народженні. У кроликів лізиноприл не виявляв тератогенності при введенні протягом усього органогенетичного періоду у дозах до 1 мг / кг / добу за наявності додаткового споживання солі.
Останнє було використано для усунення токсичних ефектів у матері та дозволило оцінити тератогенний потенціал при максимально високому рівні дози. Було виявлено, що кролик є надзвичайно чутливим до інгібіторів перетворюючого ферменту (каптоприлу та еналаприлу), що проявляють материнські та фетотоксичні ефекти при дозах, рівних або нижчих від рекомендованої для людини терапевтичної дози.
У кроликів фетотоксичність спостерігалася при збільшенні частоти резорбції плоду при дозах 1 мг / кг / добу лізиноприлу та при збільшенні частоти неповного окостеніння при найнижчій випробуваній дозі (0,1 мг / кг / добу). Одноразова доза лізиноприлу в дозі 15 мг / кг / добу, що вводиться внутрішньовенно вагітним кроликам, на 16, 21 та 26 день вагітності, призвела до загибелі плоду від 88 до 100%.
Гідрохлоротіазид
У гострих та хронічних токсикологічних дослідженнях було виявлено, що гідрохлоротіазид має відносно низьку токсичність.
Собаки переносили щонайменше 2 г / кг перорально без ознак токсичності. Гідрохлоротіазид вводили щурам у двометровому дослідженні, мишам у дослідженні 2-го покоління та кроликам із позитивним тестом на вагітність.
Нащадки, вирощені до відлучення або дозрівання, не виявили ознак ефектів, пов’язаних з лікуванням.
Дослідження канцерогенезу, мутагенезу та фертильності
В даний час гідрохлоротіазид вивчається в американській програмі тестування канцерогенезу. Гідрохлоротіазид не виявив мутагенних властивостей in vitro в мутагенному аналізі Еймса у концентраціях до 5 мг / планшет із використанням штамів TA98 та TA100. Зразки сечі від пацієнтів, які отримували гідрохлоротіазид, не виявили мутагенної активності у тесті Еймса. деякі лікарські засоби, що викликають нерозділення та кросинговер, вимірювали на Aspergillus nidulans.
Тератогенез
Дослідження репродукції на кроликах, мишах та щурах у дозах до 100 мг / кг / добу (в 50 разів перевищує максимальну дозу для людини) не показали жодних ознак зовнішніх аномалій плоду, спричинених гідрохлоротіазидом.
Гідрохлоротіазид, що вводився у дослідженні двох поколінь на щурах у дозах 4-5-6 мг / кг / добу (приблизно в 1-2 рази від максимальної рекомендованої дози для людини), не змінював фертильність та не давав відхилень потомству при народженні.
Лізиноприл / гідрохлоротіазид
Введення лізиноприлу з гідрохлоротіазидом призводить до токсичної реакції при менших дозах, ніж при сполученні з кожною сполукою, що вводиться окремо. Оскільки токсичність кожного компонента обумовлена його терапевтичною активністю (гіпотензія) і оскільки спостерігається збільшення фармакологічної активності лізиноприлу при одночасному застосуванні з діуретиками (гідрохлоротіазид), очікувалося збільшення токсичності з двома препаратами. Хоча потенціювання токсичність, вторинна внаслідок посилення фармакологічного ефекту, спостерігалася при застосуванні високих доз, немає підстав передбачати токсичну реакцію у людини на терапевтичні дози будь -якого препарату. Безпека лізиноприлу та гідрохлоротіазиду, що вводяться у поєднанні з терапевтичними дозами, була продемонстрована у клінічних дослідженнях. Лізиноприл у поєднанні з гідрохлоротіазидом не виявив мутагенних властивостей у мікробному мутагенному тесті з використанням Salmonella typhimurium (тест Еймса) або Escherichia coli без активації або у тест на мутацію з використанням клітин легенів китайського хом'яка. Лізиноприл-гідрохлоротіазид не викликав моноелічних розривів ДНК у лужній елюційній рідині в гепатоцитах щурів in vitro. Крім того, він не спричинив збільшення хромосомної аберації в аналізі клітин яєчників китайського хом'яка in vitro або у дослідженні кісткового мозку мишей in vivo.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Маніт, двоосновний кальцій фосфат дигідрат, кукурудзяний крохмаль, попередньо желатинований крохмаль, магнію стеарат.
06.2 Несумісність
Невідомо.
06.3 Строк дії
30 місяців.
06.4 Особливі умови зберігання
Зберігайте таблетки в картонній упаковці для захисту від світла.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
Блістери з ПВХ та алюмінію
В упаковці 14 таблеток.
В упаковці 28 таблеток.
В упаковці 42 таблетки.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Особливих запобіжних заходів не потрібно
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
AstraZeneca S.p.A.
Палац Феррарі, Via Ludovico il Moro, 6 / C - Basiglio (MI)
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
"20 мг + 12,5 мг таблетки 14 таблеток" A.I.C. 027482013
"20 мг + 12,5 мг таблетки 28 таблеток" A.I.C. 027482025
"20 мг + 12,5 мг таблетки 42 таблетки" A.I.C. 027482037
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
29.01.1992/02.2008
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Листопад 2015 року
